DM 7 Chimie organique A rendre le vendredi 8 février 2013 Probleme 1 : Agroveto :2011 Synthèse de la Venlafaxine La Venlafaxine est le nom courant du 1-[2-(diméthylamino)-1-(4-méthoxyphenyl)éthyl]cyclohexanol. Il s agit d un antidépresseur-anxiolytique apparu au milieu des années 90 et prescrit contre la dépression et le trouble panique. Première synthèse Une première synthèse de la Venlafaxine est proposée ci-après : 1. Justifier succinctement la régio-sélectivité de la réaction A B. Aucune écriture de formules n est demandée pour répondre à cette question. 2. Quel est le rôle du chlorure d aluminium AlCl 3? 3. Proposer (en le justifiant) un mécanisme pour la réaction B C. Pourquoi cette réaction estelle menée avec un large excès de diméthylamine? Pour les questions suivantes, on pourra écrire : 4. Proposer un réactif permettant la réaction C D. Écrire l équation de la réaction. 5. Proposer un réactif permettant la réaction D E. Écrire l équation de la réaction. 6. Détailler les conditions opératoires permettant de transformer E en F. 7. Proposer un schéma réactionnel (ou mécanisme simplifié) de la réaction de F avec la cyclohexanone. Une voie de synthèse alternative La voie de synthèse la plus couramment utilisée passe par un nitrile D qui est par la suite hydrogéné puis méthylé. C. Saury PC Page 1 sur 11
btention du para-methoxyphenylacétonitrile H Le protocole est le suivant : a) À une solution de para-(chlorométhyl)anisole G dans de l acétone est ajouté par petites portions du cyanure de sodium (NaCN) puis de l iodure de sodium (NaI). Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures. b) Le mélange réactionnel est filtré. La phase solide (essentiellement composée de chlorure de sodium NaCl) est jetée. c) La phase liquide est évaporée sous pression réduite de façon à éliminer l acétone. d) L huile obtenue est diluée dans un mélange bi-phasique benzène/eau. La phase organique est isolée, séchée et évaporée sous pression réduite. e) Le brut réactionnel est alors purifié par distillation sous pression réduite (T éb = 94-97 C sous une pression de 40 Pa). n mesure alors un indice de réfraction pour le produit de n D = 1,588. 8. L iodure de sodium (NaI) permet d augmenter sensiblement la vitesse de la réaction. Comment appelle-t-on un tel composé? Donner la structure de l intermédiaire réactionnel faisant intervenir NaI et expliquant l accroissement de la vitesse de réaction. 9. Pourquoi est-il indispensable d évaporer l acétone avant d effectuer la séparation liquideliquide? 10. Que contiennent la phase organique et la phase aqueuse dans la partie d) du protocole? 11. Donner une méthode permettant d assécher la phase organique. 12. Proposer un schéma détaillé d un montage de purification par distillation sous pression atmosphérique. 13. Quel est l appareil permettant de mesurer l indice de réfraction d un liquide? Que permet cette mesure quant à la caractérisation du produit? n donne les spectres IR des molécules G et H ainsi que le spectre RMN de H. (Les tables et RMN et IR sont en annexes en fin de sujet, pages 12 et 13). C. Saury PC Page 2 sur 11
Spectre infrarouge du composé G (abscisse : nombre d onde en cm 1 / ordonnée : transmittance) Spectre infrarouge du composé H synthétisé (abscisse : nombre d onde en cm 1 / ordonnée :transmittance) 14. La réalisation de ces deux spectres nous permet-elle d affirmer que la réaction s est correctement produite (du para-methoxyphenylacetonitrile a bien été obtenu à partir de para- (chloromethyl)anisole)? 15. Donner la (les) valeur(s) des nombres d onde correspondant à la liaison C Cl pour le composé G. Spectre RMN du composé H (abscisse : déplacement chimique en ppm) 16. Interpréter le spectre RMN obtenu pour le composé H. btention de J Une solution de H est refroidie à la température de 78 C. Une solution de n-butyllithium est ajoutée goutte à goutte. Le produit I obtenu n est pas isolé, mais mis à réagir directement avec une C. Saury PC Page 3 sur 11
solution de cyclohexanone qui est elle aussi ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel. L ensemble est mis au contact de l eau puis le produit J est isolé. Le n-butyllithium joue ici le rôle de base forte selon l équation suivante : C 4 H 9 Li + AH = C 4 H 10 + A + Li + (où AH/A est un couple acido-basique quelconque) 17. Écrire la structure de l anion I en justifiant précisément sa stabilité particulière. 18. La cyclohexanone possède-t-elle un ou des sites électrophiles? n peut s appuyer sur l écriture de formules mésomères pour répondre à la question. 19. Proposer un mécanisme de la réaction de I avec la cyclohexanone conduisant à l obtention de J. 20. Pourquoi est-il indispensable de respecter l ordre d introduction : H puis n-butyllithium puis cyclohexanone? Donner la structure du produit secondaire obtenu si cet ordre n est pas suivi. btention de la (-)-Venlafaxine. Données : Numéros atomiques : H : 1 ; C : 6 ; N : 7 ; : 8 La fin de la synthèse est rappelée ci-dessous : 21. Quel nom peut-on donner à la réaction K L? 22. Localiser le (les) centre(s) stéréogènes(s) du composé L obtenu. Ce dernier possède-t-il des propriétés optiques? 23. Le composé NaBH 3 CN a une réactivité similaire (mais beaucoup moins forte) à celle de NaBH 4. Pour transformer une mole de L en Venlafaxine, quelle quantité de méthanal doit on ajouter? Par cristallisation en présence d un dérivé (noté M) de l acide tartrique, il est possible d isoler la ( )-Venlafaxine avec un excès énantiomérique : ee = 98%. 24. Donner la configuration absolue des atomes de carbone asymétriques de M. Justifier brièvement. 25. Que signifie le ( ) dans le nom ( )-Venlafaxine? Avec quel appareil peut-on déterminer ce signe? 26. Le carbone asymétrique de la ( )-Venlafaxine est de configuration (R). Dessiner la ( )- Venlafaxine en utilisant la représentation de CRAM et en justifiant brièvement. 27. Un excès énantiomérique est défini par la relation suivante : (concentration de ( )-Venlafaxine) - (concentration de (+)-Venlafaxine) ee = (concentration de ( )-Venlafaxine) + (concentration de (+)-Venlafaxine) Donner alors la fraction molaire de ( )-Venlafaxine du mélange obtenu. Annexes C. Saury PC Page 4 sur 11
Table de valeurs de déplacements chimiques en RMN 1 H C. Saury PC Page 5 sur 11
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Problème 2 : La Sphingofungine F est un inhibiteur de l enzyme Serinepalmitolyl transferase qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des sphingolipides précurseurs des céramides de la peau qui restructurent la couche cornée comme un ciment et stimulent la fabrication naturelle des lipides. La Sphingofungine F dont la structure est précisée ci-dessous est un dérivé -substitué de l alanine. Une synthèse stéréosélective à partir de l acide tartrique en a été récemment publiée (G.Q. Lin et coll., J. rg. Chem. 2000, 65, 9114) ; elle est basée sur une réaction de Wittig entre les deux fragments [C1-C6] et [C7- C20]. H H H H H 2 N CH 3 Sphingofungin F B : [ C 7 -C 20 ] A : [C 1 -C 6 ] Les deux séquences réactionnelles suivantes (indépendantes) décrivent la synthèse préliminaire des deux précurseurs de A (un époxyaldéhyde) et B (un alcool primaire) correspondant respectivement aux fragments [C1-C6] et [C7-C20]. Synthèse du précurseur de A Cette synthèse est effectuée à partir du (+)-tartrate de diéthyle C énantiomériquement pur : H Et Et C : H 1- Que signifie «synthèse stéréosélective»? 2- Donner la configuration absolue des carbones asymétriques de la molécule C. Combien existe-t-il de stéréoisomères de configuration de C? Les représenter à l aide de la représentation de Cram et préciser les relations de stéréochimie qui les lient. C est mis en présence d acétone avec une catalyse acide réalisée par l acide paratoluènesulfonique (noté TsH), on obtient alors le composé D. 3- Quel est le nom de cette réaction? Quel est a priori son intérêt? Quels sont les avantages de TsH par rapport à HCl? Préciser le mécanisme de cette réaction et donner une représentation développée spatiale de D. C. Saury PC Page 7 sur 11
D est traité par de l aluminohydrure de lithium en excès pour conduire au composé E. Cette réaction permet de réduire les fonctions ester en fonction alcool. 4- En considérant LiAlH 4 comme un donneur d ions hydrures H -, proposer un mécanisme pour cette réaction. Donner la formule développée de E. 5- Comment peut-on passer de E à la molécule F représentée ci-dessous? H La fonction alcool de F est ensuite oxydée pour obtenir G selon une oxydation de Swern. Il s agit d une oxydation douce des alcools primaires et secondaires respectivement en aldéhyde et en cétone dans un milieu contenant du chlorure d oxalyle dans le DMS (diméthylesulfoxide) et de la triéthylamine. 6- Citer un autre réactif possible pour cette oxydation. Représenter G. Le composé G est ensuite dissous dans le dichlorométhane à 0 C puis opposé au composé Z ci-dessous pour conduire à la molécule H obtenue majoritairement avec une configuration E. H est alors traité par LiAlH 4 qui donne le composé I. Z : où Ph représente le groupe phényl C 6 H 5. Ph 3 P CEt 7- Proposer une synthèse de Z à partir de l acide 2-bromopropanoïque. 8- Comment appelle-t-on la réaction menant à H? Représenter la molécule H. 9- Représenter le produit I. L équipe de Sharpless, prix Nobel de chimie 2001, a mis au point une technique d époxydation énantiosélective des alcènes, utilisant un complexe chiral du titane. En appliquant cette méthode au composé I on obtient un produit J dont la configuration absolue des deux nouveaux atomes de carbone asymétriques est S. 10- Citer un réactif classique d époxydation des alcènes. 11- Représenter le produit J. J est traité par le tert-butylchlorodiméthylsilyle (TBDMSCl) en solution dans le dichlorométhane, en présence d imidazole. Il se forme alors le composé K. C. Saury PC Page 8 sur 11
TBDMSCl : Cl Imidazole : Si N NH 12- Montrer que l imidazole est un ampholyte et identifier les couples acido-basiques correspondant aux valeurs de pk A de 7,0 et 14,5 ; justifier. Montrer que les deux atomes d azote sont en fait équivalents. 13- ù se trouve le silicium dans la classification périodique? Quel est le type de réaction mise en jeu dans la formation du composé K? Représenter K. Le groupe protecteur Bn (Bn=benzyle) est ensuite ôté pour rétablir la liaison H, ce qui donne le composé L (C 16 H 32 5 Si). Le composé L est alors opposé au trioxyde de chrome dans la pyridine pour finalement conduire à la molécule A. 14- Représenter A. Quel est l intérêt du groupe TBDMS? Synthèse du précurseur de B La synthèse de l intermédiaire B nécessite l intervention du 6-iodohexan-1-ol. Ce dernier est transformé en M. La préparation du composé M fait intervenir la réaction entre le groupe caractéristique H d un alcool et le 3,4-dihydro-2H-pyrane (dont le nom systématique est 3-oxacyclohéxène) noté DHP. n étudie la réaction modèle entre le méthanol et le DHP, qui conduit à la formation d un produit d addition du méthanol sur la double liaison du DHP, que l on note H 3 C-THP. H + H 3 C-H + H 3 C-THP Réaction (1) DHP 15- Donner la structure de l espèce cationique majoritairement obtenue quand le DHP est placé au contact d un milieu acide, si l évolution du système est sous contrôle thermodynamique. Par action du méthanol en excès, en solution dans l éthoxyéthane anhydre et en présence d acide paratoluènesulfonique, le DHP est transformé en un composé H 3 C-THP de formule brute C 6 H 12 2. 16- Proposer un mécanisme pour la formation de H 3 C-THP. 17- La réaction (1) constitue une étape de protection de la fonction alcool. Justifier cette remarque. Quels sont les produits obtenus lors de la déprotection? 18- Combien de stéréoisomères sont obtenus lors de la réaction (1)? Les représenter. En quelles proportions les trouve-t-on? Justifier le raisonnement.. 19- En déduire la structure de M. C. Saury PC Page 9 sur 11
Le composé M est opposé au 3-oxononanoate de méthyle dans un mélange DMF (diméthylformamide) et acétone en présence de K 2 C 3, l ensemble est porté à reflux pour obtenir le composé N. Ce dernier est ensuite mis à reflux dans un mélange de potasse alcoolique pour former, on observe un dégagement gazeux. 20- Donner la formule topologique de N et proposer un mécanisme pour sa formation. 21- Quel est le gaz formé lors de l obtention de? Justifier les conditions utilisées pour cette étape au lieu des conditions classiques [(1) H - aq./ MeH, 25. (2) H 3 + / reflux)]. est ensuite déprotégé en milieu acide pour donner B. L analyse RMN du composé B fournit les résultats suivants : Déplacement chimique du spectre RMN du proton (dans CDCl 3, 300 MHz) : N Déplacement (ppm) intégration Allure du signal Couplage (Hz) (a) 0,87 3 H t 7,0 (b) 1,26-1,60 18 H m (c) 2,37 4 H t 7,3 (d) 3,62 2 H t 6 22- Identifier les différents groupes de protons sur la molécule B. Synthèse de la Sphingofungine F Le composé B est transformé en P : P : C 6 H 13 23- Proposer un schéma de synthèse permettant d obtenir P. P est ensuite couplé au composé A dans du THF ( tétrahydrofurane ) en présence de nbuli à 78 C. n obtient le composé Q dont la double liaison présente une configuration Z. 24- Donner la structure de Q. Comment réalise-t-on une température de -78 C en laboratoire? Br PPh 3 Par une suite d étapes non détaillées ici on prépare le composé R ci-dessous : H C 6 H 13 NH CH 3 C. Saury PC Page 10 sur 11
R : Devoir Maison MathSpé PC 2012-2013 25- Préciser les conditions expérimentales de la dernière étape conduisant à la Sphingofungine F. C. Saury PC Page 11 sur 11