DU Carcinologie Clinique Prédispositions génétiques aux Cancers Dr Olivier Caron 15/10/2015
Génétique? D une personne («constitutionnelle») D une cellule tumorale («Somatique»)
RISQUE DE CANCER ENVIRONNEMENT = Mutagènes K TERRAIN = Patrimoine génétique HASARD = Evènements aléatoires 3
Le cycle cellulaire M (mitose) G 1 (Croissance cellulaire) G2 S (synthese) G 0 (repos) 4
SUPPRESSEURS ONCOGENES DE TUMEURS
Gènes suppresseurs Knudson et les rétinoblastomes Sporadiques et unilatéraux Familiaux et bilatéraux 6
Gènes suppresseurs Mutation n 1 NM NM Mutation n 2 MM K NN NN NN NM NM NN NN NN 7
Gènes suppresseurs Prédisposition: schéma accéléré des deux évènements. Mutation unique MM K NM NM Prédisposition dominante Phénomène récessif au niveau cellulaire 8
Impact sur la présentation familiale Nombre inhabituel de cancer Age précoce au diagnostic par rapport àl âge moyen habituel 9
Transmission autosomique dominante (AD) M N Prédisposition N N M N N N Prédisposition Prédisposition Tout apparenté au premier degré a 50% de risque d être porteur, quel que soit son sexe 10 M N N N
Transmission autosomique récessive (AR) M N M N M M N M M N N N Prédisposition Risque THÈME de transmission DU DIAPORAMA de 25%, quel que soit le sexe 11
Transmission autosomique récessive (AR) M M Prédisposition N N M N M N M N M N 12
SYNDROME Syndrome sein/ovaire Syndrome Lynch Syndrome de Li Fraumeni Polypose adénomateuse Rétinoblastome Cancer médullaire Thyroïde Cancer du rein, phéo., PG Mélanome familial GENES (Hérédité AD sauf*) BRCA1, BRCA2 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 TP53 APC, MUTYH* RB1 RET VHL, FH, MET, BHD, SDHs, MAX CDKN2A, CDK4 13
Syndromes Hérédité Tumeurs Gènes Neurofibromatose type I AD gliome NF1 Neurofibromatose type II AD neurinome NF2 Syndrome de Cowden AD sein, thyroïde PTEN Syndrome de Gorlin AD peau, médullo PTCH Ataxie télangiectasie AR leucémie ATM Syndrome de Bloom AR leucémie BLM Anémie de Fanconi AR K multiples FANC Xeroderma pigmentosum AR peau XP (A D) 14
Pénétrance? = probabilité de présenter le phénotype (avoir un ou plusieurs cancers) sachant qu'on a le génotype (être porteur d'une mutation prédisposante) Elle dépend de l'âge (augmente avec lui) Elle est complète (100%) ou incomplète 100 «Porteurs» de mutation germinale 80 Pourcentage d individus ayant un cancer du côlon (%) 60 40 20 0 0 20 40 60 80 Population générale 15
Expressivité? L'expressivité est variable (deux personnes avec la même mutation peuvent avoir des cancers d'organes différents) 16
Phénocopie? Individu: Atteint d un cancer du spectre de la prédisposition identifiée dans sa famille MAIS non porteur de la mutation familiale 17
La phénocopie: LE piège K sein 55 K sein 36 K sein 68 BRCA1 Gln855X K ovaire 50 WT BRCA1 Gln855X 18
En oncogénétique, la plupart des mutations sont dominantes à pénétrance incomplète Pénétrance souvent incomplète: Il existe des porteurs sains Sain donc des sauts «apparents»de générations «porteur sain» «porteur» atteint Cancer sporadique/ phénocopie ASCO 19
Apparition d une mutation àune génération donnée? Enfant atteint Absence d histoire familiale particulière de cancer Nouvelle (de novo) mutation se produit dans chez un individu dans un gamète parental ou juste après la fécondation (post zygotique) Transmissible àla descendance, mais pas de récurrence dans la fratrie Les mutations de novo sont fréquentes dans : Polypose adénomateuse familiale ~30% des cas VHL ~30% des cas Rétinoblastome ~50% des cas 20
Apparition d une mutation àune génération donnée? Enfant atteint Si apparue tardivement dans l embryogenèse: mutation en mosaïque 21
Mosaïque germinale: autre piège Si la mutation survient précocement dans les précurseurs des gamètes, il peut y avoir une récurrence dans la fratrie. 22
La démarche en génétique: ses objectifs ASCO 23 Mieux comprendre les raisons d apparition d un cancer chez un individu Evaluation des risques de (nouveau) cancer Proposer une surveillance adaptée à l individu et à ses apparentés
Histoire familiale: arbre Généalogique d. 70 K sein,49 d. 80 d. 85 d. 52 K sein, 41 62 67 55 65 59 52 35 30 26
Vérification de l histoire familiale Arbre selon l interrogatoire Après vérification K utérus K ovaire 43 K os 59 K prostate 54 K sein 45 Adénome prostate 54 27
Arbre généalogique «dynamique» Histoire initiale 2 ans plus tard K côlon 50 K côlon 50 K endomètre 44 Polypes côlon 48 28
Suspicion prédisposition héréditaire Arguments d orientation Agrégation inhabituelle de cas de cancer dans la même branche familiale / un même individu Age précoce au diagnostic Certains cancers exceptionnels Proposer une consultation avec un oncogénéticien INCA: http://www.ecancer.fr/soins/prises en chargespecifiques/oncogenetique/ 29
30
Suspicion prédisposition héréditaire Evaluation «statistique» des risques de cancer Proposition de surveillance Lorsque certains critères sont remplis: Proposition d une analyse de génétique constitutionnelle 31
La pratique des consultations et des tests d oncogénétique est encadrée par la Loi de Bioéthique (n 2011 814 du 7 juillet 2011) et ses décrets d application (Décrets n 2013 527; arrêté du 27 mai 2013) Obligation d information sur les caractéristiques de la maladie recherchée, les moyens de la détecter, du degré de fiabilité des analyses, possibilités de prévention et de traitement. Respect de l autonomie des personnes (consentement) Confidentialité des résultats (le médecin prescripteur communique les résultats dans le cadre d une consultation médicale individuelle) 32
Test d un cas atteint («cas index») Personne la plus susceptible d être porteuse de l éventuelle prédisposition: Atteinte de cancer Cancer le plus précoce Côlon 42 A tester pour rechercher une mutation familiale inconnue = cas index Côlon 38 Côlon 45 Proposant = 1ère 1 personne vue en consultation 33
Analyse moléculaire La plupart des prédispositions connues correspondent àdes gènes suppresseurs de tumeurs Quelques exceptions oncogènes: MET, RET, CDK4, MAX 34
Analyse moléculaire Gène suppresseur de tumeur: mutation perte de fonction: nécessité d analyser tout le gène Oncogène: mutation gain de fonction: analyse partielle du gène suffisante 35
Analyse d un gène Extraction d ADN Amplification de la région d intérêt 6 mois Séquençage Interprétation Validation 36
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Corrélation Génotype/Phénotype? La position de la mutation dans le gène conditionne la clinique et guide l analyse Exons 10, 11 MEN2A RET Exons 13, 14, 15 CMT familial Exons 15, 16 MEN 2B Délétion du gène entier: maladie de Hirschprung Phénomène plutôt rare dans les prédispositions au cancer 38
Effet fondateur? Sur-représentation d une mutation spécifique d un gène donné dans une population issue d un même ancêtre commun Par exemple: population ashkénaze, Finlandaise, basque, vosgienne 39
Délais actuels pour obtenir un résultat: environ 6 mois pour le cas index mais tout change.. 40
Accélérer le processus? Next Generation Sequencing Délai de réponse < 1 mois pour plusieurs gènes 41
Amplification Metzger, Nat Rev Genetics, 2010
Enorme volume de données
Résultats? 3 issues possibles Analyse Mutation 44
Résultats «positifs» cas index Prédisposition avérée (Confirmation sur 2 prélèvement) Evaluation du risque d autres cancers Prise en charge en conséquence (surveillance, chirurgie prophylactique etc) Test pré symptomatique disponible pour les apparentés 45
Test présymptomatique Cadre légal spécifique Ne peut être prescrit que par un généticien Consultation d information Accompagnement psychologique 46
Test présymptomatique Résultat négatif «vrai» négatif risque de la population générale Résultat positif : prise en charge ++++ Prise en charge spécifique 47
Analyse Mutation Pas de mutation 48
Résultats «négatifs»cas index = absence d identification de mutation délétère Expliqués par: o Soit absence réelle de prédisposition o Soit mutation indétectable dans le gène étudié o Soit Implication d un autre gène o Soit sujet analysé atteint d un cancer sans être porteur de la prédisposition familiale Absence de mutation Absence prédisposition héréditaire 49
Analyse Mutation Pas de mutation Variant de signification inconnue 50
Résultats cas index : variant de signification inconnue = «UV»ou «VSI» Non utilisable en clinique Pas de test présymptomatique chez les apparentés Classement de «probablement neutre» à «probablement délétère» par: Impact fonctionnel / Test fonctionnel disponible Impact sur l épissage Co ségrégation du variant avec les cancers Cohérence avec le phénotype tumoral 51
Variant de signification inconnue Pour les gènes MMR / BRCA, décision nationale de classement: database on line 52
Au delà des prédispositions majeures Mutation / variation génétique avec pénétrance faible Multigénisme? Non utilisable en clinique à l heure actuelle Teri A. Manolio et al., Nature, 2009,461, 747 753 53
Suspicion clinique de prédisposition Poursuite des investigations en fonction d avancées technologiques et scientifiques Indication d analyse génétique constitutionnelle Adaptation thérapeutique Chirurgie Radiothérapie Chimio «classique» Nouvelles classes Apparenté porteur? Oui Possibilité de test présymptomatique chez tous les apparentés Non Oui Mutation délétère identifiée? Non Prédisposition non exclue; Test des apparentés impossible Surveillance spécifique de tous les apparentés proches Apparenté rassuré, surveillance de la population générale Sur-risque de cancer: prise en charge spécifique adaptée (surveillance, prophylaxie)
55
K sein 79 Leucémie 54 65 K col 60 K sein 78 68 Poumon 55 30 24 MdH 22 56
Sein ovaire typique BRCA1 : Val1713X Colon 60 Ovaire 63 Sein 32 Sein 36 Sein 72 57
Sein «sporadique» BRCA1 : Pro1464fs 5 frères et 8 sœurs BP Sein bilat 28 58
Sein BRCA2 : Glu1562X Leucémie 87 Cancer généralisé Sein 58 Sein 30 Thyroïde 60 Colon 70 BP Colon 44 BP Pancréas 31 59
Sein Seul BRCA1 et BRCA2 WT Poumon Cancer généralisé < 40 Sein bilat 51 55 Sein 37 60
Lynch/Amsterdam II MSH2: c.242+3a>t Oropharynx 54 Voies biliaires 51 Colon 42 et 50 Endomètre 49 61
Lynch MSH6: Val1192fs Personne adoptée Prostate 72 Endomètr e 72 Colon 59 Sein 65 Endomètre 65 62
Polypose «sporadique» atténuée et tardive Cancer colique: MSS et IHC normale APC: Glu1156fs Colon 46 + 50 polypes adénomateux 63
Polypose familiale atténuée et tardive DCD AVC 55 ans DCD 96 ans Polypose atténuée 45 Polypose atténuée 47 coloscopie négative coloscopie négative MUTYH: Tyr165Cys biallélique 64
Li Fraumeni typique P53: Arg248Trp TC 30 Sein 35 5 frères et sœurs BP Osteosarcome 15 LMNH 18 Sein 26 Sein 22 Col uterus 65
Li Fraumeni atypique P53: Arg110Leu 4 frères et sœurs BP Vessie 80 Mélanome 65 Sein 69 Ovaire 69 Rectum 74 Colon 66 Sein 75 66
Li Fraumeni atypique P53: Arg282Trp Vessie 7 frères et sœurs BP Colon 55 Colon 3 frères et sœurs BP Sein bilat 26/27 67
Sd de Li Fraumeni: critères cliniques de Chompret I Patient avec tumeur du spectre LFS, diagnostiquée avant l âge de 46 ans : Sarcome tissus mous ou osseux Tumeur cérébrale Cancer du sein pré-ménopausique Corticosurrénalome Leucémie Carcinome pulmonaire bronchiolo alvéolaire ET Au moins un apparenté au premier ou second degré avec tumeur du spectre LFS diagnostiqué avant 56 ans (hormis cancer du sein si cas index atteint de cancer du sein) II III OU Patient avec tumeurs multiples dont deux appartiennent au spectre LFS (cancers du sein multiples exclus) ; au moins une étant diagnostiquée avant l âge de 46 ans OU Patient avec corticosurrénalome ou tumeur des plexus choroïdes, quelle que soit l histoire familiale ou cancer du sein <30 ans.
2 règles d or Toujours débuter les investigations par la personne ayant développé le cancer le plus évocateur de la prédisposition Vérifier les histologies, dans la mesure du possible
Pour résumer L identification des prédispositions permet de mieux prendre en charge: Son patient: pour sa surveillance / prophylaxie ultérieure pour adapter son traitement Les apparentés du patient: Proposer une prise en charge adaptée Rassurer les non porteurs La technologie nous permet d avoir des résultats de plus en plus rapide à moindre coût : élargissement probable des tests Emergence de nouveaux gènes, à n utiliser que si l impact des mutations est connue. 70