Les structures de reconnaissance antigénique du système immunitaire F. Forquet, L2 Biologie intégrée
Notion de Récepteur : -> structure de Reconnaissance d un motif antigénique 2 Types : - Récepteurs de l Immunité Innée qui reconnaissent des motifs conservés, accessibles et partagés par de nombreux pathogènes - Récepteurs de l Immunité Adaptative qui reconnaissent une structure spécifique du pathogène -> Transmission d un signal d activation -> Fonctions effectrices : (secrétion de molécules solubles, prolifération, anergie, activité lytique etc)
Les Récepteurs de l Immunité Innée Présents sur les cellules du système immunitaire en périphérie Macrophages, Cellules Dendritiques etc
Stratégies of reconnaissance chez les vertébrés Reconnaissance du Non-soi Microbien Détection de molécules microbiennes conservées au cours de l évolution : Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) -Structures moléculaires produites par les microorganismes mais pas par les cellules hôtes souvent des molécules de surface. (ex: LPS, PGN, zymosan, flagellin, CpG ADN non-methylé ) - produits essentiels de la physiologie microbienne la pénicilline tue les bactéries en inhibant la biosynthèse du PGN - souvent partagé par de larges groupes de microorganismes toutes les bactéries Gram - LPS toutes les bactéries Gram + acide lipoteichoic(lta)
Reconnaissance du Soi Absent Molécules du soi exprimées constitutivement sur les cellules saines de l hôte qui empêchent soit la phagocytose de ces cellules par les macrophages, soit la lyse par les cellules NK - l expression constitutive des molécules du CMH de classe I empêche la lyse par les NK - l expression de CD46 et CD55 empêchent la lyse par le Complément via C3 Reconnaissance du Soi Altéré ou Induit Détection of marqueurs anormaux du soi induits après infection, transformation apoptose ou nécrose
Les Récepteurs du système immunitaire inné Pattern Recognition Receptors (PRRs) PRR Secrétés Fonctions Mannan-binding lectin C-reactive protein Serum amyloid protein LPS-binding protein (LBP) Activation du Complément par la voie des lectines Opsonisation, activation du Complément par la voie classique Reconnaissance du LPS PRR Intracellulaires ds RNA activated protein kinase (PKR) NOD Toll like receptors (TLR) Activation de NF-κB et des MAP kinases; inhibition de la traduction et induction de l apoptose dans des cellules stressées ou infectées par un virus Activation de NF-κB et des MAP kinases; induction de l apoptose
Les Récepteurs du système immunitaire inné PRR de surface Fonctions CD14 (MΦ) Co-recepteur des TLR Récepteur au Mannose (MΦ, DC) Récepteur Scavenger (MΦ) MARCO Intégrines CD11b-c/CD18 (MΦ, DC) Récepteurs au Complément CR1,2,3 (MΦ, DC) Toll like receptors (TLR) Phagocytose Phagocytose, clearance du LPS, homéostasie des lipides endocytose du LPS, adhésion Activation du Complément, opsonisation, phagocytose mais aussi activation B Activation de NF-κB et des MAP kinases
Les peptides anti-microbiens chez la drozophile
Toll contrôle la réponse antifungique chez la Drosophile PAMP Protease Pro-Spz Spätzle Toll plasma membrane Aspergillus fumigatus Tube MyD88 Cactus Pelle? Cactus Dif nucleus Dif Drosomysin Lemaitre et. al., Cell 1996
GNBP3 PGRP : Peptidoglycan recognition protein GNBP : Gram negative binding protein
Activation of NF-κB in transfected Jurkat cells Nature 1997, 388:394
Structure des TLR IL-1R TLR Ig-like domain LRR ~ 800 aa (Leucin Rich Repeat) Box1 Box2 Box 3 domaine TIR ~200 aa (Toll-IL1R)
Les TLR des Mammifères reconnaissent des composés microbiens variés Peptidoglycan (PGN)? Lipoproteins Zymosan, LTA LPS flagellin TLR1 TLR2 TLR6 CD14 TLR4 MD2 TLR5 endosome triacylated lipoproteins diacylated lipoproteins TLR3 TLR7 TLR9 dsrna ssrna CpG DNA
Les différentes populations de cellules dendritiques expriment différents TLR Monocyte Myeloid DC Plasmacytoid DC CD8α + DC CD11b + DC 1 2 6 8 4 5 2 13 8 5 6 7 9 1 3 9 2 6 1 3 7 9 2 6 5 IL-12, TNF, IL-6 Type I interferons IL-12 IL-10
->Les récepteurs de l immunité inné (TLR) induisent une protection de l hôte vis à vis d infections bactériennes, fongiques ou virales. ->Si mutation, déletion ou inactivation de ces récepteurs augmentation de la susceptiblité de l hôte à certaines infections. ->TLR et autoimmunité ->TLR cible pour vaccination
Les bactéries Commensales peuvent activer des TLRs and induire une réponse protectrice ou réparatrice de l intestin Gut lumen Apical Epithelium M cell DC Basal flagellin TLR5 TLR5 TLRx Immature DC DC Mature DC Naïve T cell Th1 Th2 Local / systemic immunity Local IgA
Association entre Polymorphisme de la voie de transduction des TLR et maladies humaines TLR4: D299G Réponse inhibée au LPS inhalé Augmentation des infections bactériennes Gram- Read et al, J Infect Dis. 2001; Agnese et al, J Infect Dis. 2002 IRAK4: stop codon 287, 293 Augmentation des infections bactériennes Gram+ Picard et al., Science. 2003 NEMO: nonbreux polymorphismes Augmentation des infections bactériennes et virales TLR5: 392 stop codon Susceptibilité à la pneumonie causée par la bactérie flagellée Legionella pneumophila Hawn et al.,j Exp Med. 2003
Les Récepteurs de l Immunité Adaptative Présents sur les Lymphocytes B et T
Deux types de récepteurs spécifiques à l antigène : BCR TCR
L expression du BCR est restreinte aux lymphocytes B BCR = Immunoglobuline = Anticorps Ig membranaire ou secrétée Deux sites de reconnaissance de l Ag Reconnaissance directe de l Ag Epitope linéaire ou conformationnel
Expression clonale Notion de Répertoire B Grande diversité des Ig (10 9 )à cause du réarrangement des gènes de leurs régions variables
Isotypes d Ig Réponse d un AC spécifique à un épitope donné Un antigène est une mosaïque d épitopes -> Réponse Polyclonale
Fonctions effectrices : Différenciation en plasmocytes ou en cellules B mémoires Secrétion d AC -> diffusion dans l organisme Prolifération des clones B activés -> amplification de la réponse immune Réponse AC = Réponse Humorale : Neutralisation des Ag Favorise la Phagocytose Favorise la Lyse via le Complément, les cellules NK Coopération T/B
Expression restreinte aux lymphocytes T Complexe membranaire TCR Structure : Expression clonale Notion de Répertoire T Grande diversité des TCR (10 4 )à cause du réarrangement des gènes de leurs régions variables
TCR Reconnaissance par Le TCR d un peptide (= épitope linéaire) Présenté par une Molécule codée par le CMH peptide CMH
TCR / CD3
Signalling du TCR
Fonctions effectrices : Différenciation en T activés ou en cellules T mémoires Activité lytique Secrétion de cytokines Prolifération des clones T activés (ou anergie ou apoptose)
Déficits immuns: Une absence en cellules B ou T fonctionnelles induit des immunodéficiences sévères
Propriétés des récepteurs de l Immunité Innée et Adaptive Récepteurs Invariant dans le génome Codés en segments géniques Pas de Réarrangement Réarrangements nécessaires Distribution Non-clonale Clonale Reconnaissance Molécules conservées Détails de structures moléculaires -> Epitope Discrimination Soi-Non soi Sélectionnée par l évolution Selectionné dans lescellules somatiiques Action Activation Immédiate des effecteurs Activation retardée des effecteurs Réponse Molecules de Co-stimulation Expansion Clonale ou Anergie Cytokines (IL-1β, IL-6) IL-2 Chémokines (IL-8) Cytokines (IL-4, IFNγ)