STAT-G204 Chapitre III: Reproductibilité et bio-équivalence. Caroline Verhoeven

STAT-G204 Chapitre III: Reproductibilité et bio-équivalence Caroline Verhoeven

Table des matières 1 Reproductibilité Introduction Variables continues 2 Bio-équivalence Principe Etudes de bio-équivalence Tests statistiques Caroline Verhoeven STAT-G204 2 / 31

Reproductibilité et validité 1. Reproductibilité 1. Introduction précis, non valide non précis, valide non précis, non valide précis, valide Caroline Verhoeven STAT-G204 3 / 31

1. Reproductibilité 1. Introduction Qu est-ce que la reproductibilité? Les différentes mesures se font sur le même échantillon! Question qu on se pose : Les mesures sont-elles cohérentes? Exemple 1 Je me pèse 5 fois sur la même balance avec 30 secondes d intervalle : 1 2 3 4 5 poids (kg) 59,5 100,2 67,3 45,7 85,6 Ces mesures ne sont pas cohérentes Caroline Verhoeven STAT-G204 4 / 31

1. Reproductibilité 1. Introduction Types de reproductibilité Test-retest reliability : On fait et refait les mesures dans les mêmes conditions (même instrument, même expérimentateur,...) Inter-rater reliability : Chaque série de mesures est faite par un autre expérimentateur Exemple : 2 professeurs corrigent les mêmes examens Parallel-forms reliability : On fait les mesures avec 2 test équivalents Exemple : on test le QI des sujets avec 2 test équivalents Cohérence interne : corrélation entre différentes parties d un test Exemple : Lien entre les différentes questions d un test de QI Caroline Verhoeven STAT-G204 5 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Le coefficient de corrélation I On utilise souvent le coefficient de corrélation comme mesure de reproductibilité Pas la statistique idéale Caroline Verhoeven STAT-G204 6 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Le coefficient de corrélation II Exemple 2 On pèse 5 personnes 2 fois avec 2 balances différentes : balance 1 balance 2 52,5 75,0 60,2 90,4 54,3 78,6 73,2 116,4 48,2 66,4 Coefficient de corrélation r = 1 Les mesures ne sont pas les mêmes! 110 100 90 80 70 60 50 60 70 Caroline Verhoeven STAT-G204 7 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Le coefficient de corrélation intra-classe Coefficient de corrélation intra-classe (ICC) : Rapport entre la vraie variance et la variance totale. vraie variance, variance ne venant pas d une autre méthode, d un autre expérimentateur, etc... ICC= 0 : la variance totale ne vient que de la différence entre les méthodes, expérimentateur, etc... ICC= 1 : la variance totale correspond à la vraie variance. Généralement : ICC> 0,75 : très bonne reproductibilité 0,4 <ICC< 0,75 : reproductibilité moyenne à bonne l ICC sera plus grand pour des groupes hétérogènes que pour des groupes homogènes Caroline Verhoeven STAT-G204 8 / 31

Example 1. Reproductibilité 2. Variables continues 4 juges jugent 8 vins. Ils donnent un score entre 0 et 9. Voici ce qu on obtient : juge A juge B juge C juge D 1 2 0 1 1 3 3 2 3 8 1 4 6 4 3 3 6 5 5 6 7 5 5 2 8 7 7 9 9 9 9 8 Question : Des juges jugent-il des vins de la même façon? Caroline Verhoeven STAT-G204 9 / 31

Données en SPSS 1. Reproductibilité 2. Variables continues Caroline Verhoeven STAT-G204 10 / 31

Menus en SPSS I 1. Reproductibilité 2. Variables continues Analyze Scale Reliability Analysis Caroline Verhoeven STAT-G204 11 / 31

Menus en SPSS II 1. Reproductibilité 2. Variables continues Caroline Verhoeven STAT-G204 12 / 31

Menus en SPSS III 1. Reproductibilité 2. Variables continues Caroline Verhoeven STAT-G204 13 / 31

Menus en SPSS IV 1. Reproductibilité 2. Variables continues Choisir Statistics Caroline Verhoeven STAT-G204 14 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Choisir le bon modèle Two-Way Mixed : On veut comparer des expérimentateurs ou des méthodes déterminées et on a un échantillon de sujets. Exemple : On veut comparer si les mesures prises manuellement sont équivalentes aux mesures prises par un ordinateur. Two-Way Random : Les expérimentateurs/méthodes et sujets sont des échantillons aléatoires. Les expérimentateurs/méthodes sont les mêmes pour tous les sujets. Exemple : On veut pouvoir conclure si la prise de température dépend de l infirmière. One-way Random : Les expérimentateurs/méthodes et sujets sont des échantillons aléatoires. Les expérimentateurs/méthodes sont choisis aléatoirement pour chacun des sujets. Pas souvent utilisé Caroline Verhoeven STAT-G204 15 / 31

Choix du modèle en SPSS Ici : Two-Way Random 1. Reproductibilité 2. Variables continues Caroline Verhoeven STAT-G204 16 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Choisir le type d ICC Consistency : Permet de vois si les différents expérimentateurs/méthodes sont consistantes, mais pas si ils sont équivalents. Exemple : On veut voir si des jury classent de patineurs de la même manière. Absolute agreement : Les valeurs doivent être semblables pour les différents expérimentateurs/méthodes. Exemple : On veut pouvoir conclure si la prise de température dépend de l infirmière. Ici on choisit Absolute agreement Caroline Verhoeven STAT-G204 17 / 31

Résultat en SPSS 1. Reproductibilité 2. Variables continues Caroline Verhoeven STAT-G204 18 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Interprétation du résultat Single Measures : quand on fait les mesure pour l étude on considère une seule mesure par échantillon Average Measures : quand on fait les mesure pour l études on fait une moyenne sur les différents expérimentateurs/méthodes On peut obtient également un intervalle de confiance pour l ICC Ici : ICC single measures : ICC=0,733 assez bonne équivalence Caroline Verhoeven STAT-G204 19 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Utilisation de l ICC On peut utiliser l ICC pour : Test-retest reliability Inter-rater reliability Parallel-forms reliability On utilise une autre méthode pour la cohérence interne Caroline Verhoeven STAT-G204 20 / 31

1. Reproductibilité 2. Variables continues Cohérence interne On veut tester un certain concept en plusieurs parties. Exemples : Test IQ, sécurité au travail On espère que les différentes parties test la même chose l α de Cronbach test cela En général on accepte le test comme cohérent si α > 0,7 Si α trop grand cela peut vouloir dire qu il y a des redondances SPSS : Analyze Scale Reliability Analysis Caroline Verhoeven STAT-G204 21 / 31

2. Bio-équivalence 1. Principe Pourquoi s intéresser à la bio-équivalence? Exemple 3 Le brevet d un médicament vient bientôt à expiration : Le détenteur du brevet : trouver une nouvelle formule avec le même produit actif Une entreprise concurrente : vendre un médicament avec la même substance active Il faut que ces nouveaux médicaments soient bio-équivalents Caroline Verhoeven STAT-G204 22 / 31

2. Bio-équivalence 1. Principe Bio-équivalence : définition Bio-équivalence équivalence de dosage entre traitements Biodisponibilité : fraction de la substance administrée qui se trouve dans la circulation C max : Concentration maximale dans le sang/plasma après administration T max durée pour que C max soit atteint AUC : Aire sous la courbe Concentration plasmatique vs t C Cmax T max t Caroline Verhoeven STAT-G204 23 / 31

2. Bio-équivalence 1. Principe Quand utiliser la bio-équivalence? Quand peut-on faire une étude de bio-équivalence? Quand on change la méthode pour administrer le traitement ou la posologie Quand on met un médicament générique sur le marché Un étude de bio-équivalence est moins coûteuse qu une étude clinique complète Caroline Verhoeven STAT-G204 24 / 31

2. Bio-équivalence 2. Etudes de bio-équivalence Etude de bio-équivalence On compare un médicament de référence (R) et un médicament test (T ) On administre 1 dose de R et 1 dose de T aux mêmes sujets à des moments différents On prend minimums 12 sujets sains Il faut tenir compte du l effet résiduel du médicament de l essai précédent : On ne donne pas le médicament dans le même ordre à tous (RT ou TR) On exclu les sujets ayant plus de 5% de C max au deuxième moment Caroline Verhoeven STAT-G204 25 / 31

2. Bio-équivalence 2. Etudes de bio-équivalence Schéma de l étude Sujet Traitement 1 Traitement 2 1 R T 2 T R 3 T R 4 R T 5 R T 6 R T 7 T R 8 R T 9 T R 10 T R 11 R T 12 T R On détermine 2 12 fois C max et AUC Caroline Verhoeven STAT-G204 26 / 31

2. Bio-équivalence 2. Etudes de bio-équivalence Distribution log-normale Les variables C max et AUC ne sont pas normales. Elles sont log-normales Leur log ln sont normales Test classique : H 0 : µ T µ R = 0 Pas le cas ici Caroline Verhoeven STAT-G204 27 / 31

2. Bio-équivalence 2. Etudes de bio-équivalence Comparaison pour la log-normale Calcul de la moyenne : ln m = 1 N N ln ( ) 1 C max,i = N ln ( ) C max,1 C max,2 C max,n ( (Cmax,1 ) ) 1/N = ln C max,2 C max,n i=1 m : moyenne géométrique Comparaison : H 0 : ln(m T ) ln(m R ) = 0 H 0 : m T m R = 1 Caroline Verhoeven STAT-G204 28 / 31

2. Bio-équivalence 3. Tests statistiques Problèmes de puissance β = P(NRH 0 H 0 fausse), 1 β : puissance du test N grandit 1 β grandit Problèmes pour la bio-équivalence Dire qu il y a bio-équivalence alors que ce n est pas le cas. Obtenir un résultat statistiquement significatif, mais pas cliniquement significatif. Caroline Verhoeven STAT-G204 29 / 31

Régles pour le test 2. Bio-équivalence 3. Tests statistiques La règle du 80%, 20% : On teste H 0 : µ T = µ R, H a : µ T µ R non significatif. Il faut que 1 β 0,8 si on suppose une différence entre x R et µ T de 20%. La règle du 80%, 125% Il faut que 0,8 < m T /m R < 1,25 0,223 = ln(0,8) < ln(m T /m R ) < ln(1,25) = 0,223. C est le test accepté par la plupart des autorités Caroline Verhoeven STAT-G204 30 / 31

La règle du 80%, 125% 2. Bio-équivalence 3. Tests statistiques On fait 2 tests statistiques unilatéraux : H 0,1 : H a,1 : m T m R 0,8 m T m R < 0,8 m T H 0,2 : 1,25 m R m Il faut NRH H a,2 : T 0 dans les 2 cas > 1,25 m R En pratique : On calcul un intervalle de confiance de 90% pour les ln et on retransforme : ICC [0,8; 1,25] NRH 0 dans les 2 cas. Caroline Verhoeven STAT-G204 31 / 31