Déficit héréditaire en céruléoplasmine Le rôle de la céruléoplasmine dans le métabolisme du fer a été suspecté en 1966 (1). Il a fallu attendre la description par MIYAJIMA du déficit héréditaire en céruléoplasmine (DHC) en 1987 pour confirmer de manière définitive ce rôle (2). L absence de synthèse d apocéruléoplasmine (nom donné à la protéine avant sa liaison au cuivre) se manifeste par une surcharge en fer de nombreux organes (les noyaux gris centraux, la substance noire, le noyau rouge, le noyau dentelé du cervelet, la rétine, le foie, le pancréas.). Nous décrirons tout d abord le métabolisme de la céruléoplasmine puis nous aborderons la description clinique et paraclinique du déficit héréditaire en céruléoplasmine et nous finirons par les aspects thérapeutiques. I- METABOLISME DE LA CERULEOPLASMINE. La céruléoplasmine tire son nom de sa couleur bleu ciel, conséquence directe d une forte teneur en cuivre (caereleus voulant dire bleu en latin) (3). Glycoprotéine monocaténaire de 1046 acides aminés et d une masse relative de 120085 daltons, elle migre au niveau de la zone des alpha 2 globulines (3,4,5). D un point de vue structural, chaque molécule de céruléoplasmine contient i) six atomes de cuivre; ii) des sites de liaison aux oligosaccharides de type glucosamine; iii) des motifs de liaison pour le cuivre dans sa partie carboxy-terminale (dit "copper binding") d une longueur de 350 acides aminés (2,4,5). Le gène codant pour la céruléoplasmine humaine a été localisé sur le bras q du chromosome 3 (3q25). Il s étend sur une longueur de 36 kilobases et se compose de 19 exons (6-8). Les hépatocytes sont le principal lieu de synthèse de la céruléoplasmine. Dans une moindre mesure, elle est aussi produite au niveau du plexus choroïde. La céruléoplasmine est synthétisée au niveau des microsomes hépatiques, sous forme d une apoprotéine. Ce n est qu une fois chargée de ses 6 atomes de cuivre, qu elle est excrétée dans le torrent circulatoire sous forme d holoprotéine. Quatre vingt dix pour cent de la céruléoplasmine plasmatique (350 à 450 mg/l) circule sous forme d'holoprotéine et contient donc du cuivre. L absence de cuivre n altère pas directement la synthèse de la céruléoplasmine, mais elle en augmente son instabilité et donc son turn over plasmatique (entrainant ainsi la diminution de sa demi-vie théorique de 5.5 jours). Limiter la fonction biologique de la céruléoplasmine, au seul transport du cuivre serait très réducteur (9-13). Elle est également impliquée dans le métabolisme du fer. En effet, la céruléoplamsine (comme Fet3) appartient à la famille des oxydases cuivre dépendantes. La céruléoplasmine peut oxyder, le fer ferreux (Fe II) (intracellulaire, stocké au niveau de la ferritine) en fer ferrique (FeIII). Cette étape est indispensable à la liaison du fer ferrique à la transferrine puis à son excrétion. L'existence d'une surcharge tissulaire en fer dans le DHC confirme que la céruléoplasmine joue un rôle dans l'excrétion cellulaire du fer. Du fait de cette propriété, la céruléoplasmine est aussi dénommée ferroxydase I, iron (II) : oxygene oxydoreductase. Son activité oxydase s étend à d autres substrats comme certains neuromédiateurs. Notons enfin que cette activité ferroxydase est la base du dosage spectrophotométrique classique de la céruléoplasmine. Actuellement, des dosages basés sur des méthodes immunologiques (Western-Blot, Immunoelectrophorèse, immuno diffusion radiale et immunoturbidimètrie) sont aussi disponibles.
La céruléoplasmine est aussi impliquée dans la synthèse du collagène, l angiogénèse, les mécanismes de coagulation et l'inactivation de la myeloperoxydase. Enfin, elle fait partie des protéines de l inflammation. III- MANIFESTATIONS CLINIQUES La prévalence de cette affection au Japon a été récemment évaluée. Elle est de 1/2000.000 d'habitants (14). Le premier cas a été rapporté en 1987 par Miyajima (2). Cette affection est due à des anomalies du gène de la céruléoplasmine situé sur le chromosome 3. Elle est transmise suivant un mode autosomal récessif. Huit familles porteuses de cette affection ont été rapportées dans la littérature (7, 8, 19-21). Les circonstances de découverte seront décrites à partir des 8 probants et l ensemble des manifestations cliniques à partir des 17 patients rapportés dans la littérature (les 8 probants et les 9 membres de leur famille qui étaient les frères et/ou les sœurs). Circonstances de découverte L âge des probants au moment du diagnostic était de 54.5 + 4.6 ans (extrêmes: 45-59 ans). Le sexe ratio des probants était de 1 soit 4 hommes et 4 femmes. Tous les patients (8/8) avaient des manifestations neuropsychiques au moment du diagnostic. Un diabète et/ou une rétinite pigmentaire étaient présents au moment du diagnostic 7 fois sur 8. Seul le patient de Servan et al. était indemne de rétinite et de diabète. Manifestations neurologiques Le tableau neurologique associait un syndrôme extrapyramidal et un syndrôme cérébelleux. Les descriptions cliniques dans les différentes observations étaient assez pauvres. a) Le syndrome extrapyramidal était caractérisé par la présence de dyskinésies buccofaciales et par des mouvements choréo-athétosiques. Il n a jamais été rapporté de tremblement de repos ni d akinésie. Une roue dentée était signalée une seule fois (2). Les dyskinésies bucco-faciales étaient présentes chez 9 patients sur 17 (15, 19, 21). Il s agissait soit d un blépharospasme (contraction spasmodique de l orbiculaire des paupières) (2), soit de grimaces (2, 21), soit de dyskinésies buccales (15, 19, 21). Les mouvements choréo-athétosiques (21-22) ont été rapportés 2 fois. b) Le syndrome cérébelleux se manifestait par une ataxie cérébelleuse (7,8,15,21,22) et par une dysarthrie. Il est aussi fréquent que les dyskinésies buccofaciales. La démence sous-corticale Elle asssocie : a) Un déficit des capacités intellectuelles affirmé par les tests psychométriques. Il est fréquent puisqu il était présent chez 11 patients (7, 8, 15, 20-22) b) Des troubles de la mémoire (15, 20-21) avec des souvenirs souvent imprécis surtout pour les faits récents. Les faits anciens sont, au début, relativement conservés.
c) Une désorientation temporo-spatiale (20), des troubles psychotiques sous forme d hallucinations visuelles terrifiantes (15), une confusion (20), un syndrome dépressif (19), un ralentissement psychomoteur (15, 20), des troubles du caractère (agressivité, violence verbale) (15, 21) et des troubles du comportement (15) sont plus rarement présents. Il n existait pas de troubles des fonctions cognitives (absence d aphasie, d apraxie, d agnosie). Diabète Il s agit le plus souvent de la première manifestation clinique de la maladie. Il apparaît en moyenne à l âge de 42 ans (extrêmes : 23-57). Il évolue habituellement vers l insulinodépendance après une période de 3 ou 4 années. Quatorze des 17 patients ont développé un diabète. Les membres de la famille décrite par Servan et al. n ont jamais eu de trouble du métabolisme glucidique. Le diabète précède en moyenne de 12 années les manifestations neurologiques et neuropsychiques (7, 21). Le diabète peut également être diagnostiqué après les manifestations neurologiques (23). Rétinite pigmentaire : Onze des 17 patients en étaient porteurs. Habituellement la rétinite est totalement asymptomatique. Seul le patient de Yamaguchi (24) était symptomatique et avait une hespéranopie (gène à la vision nocturne). Il s agit de la seule observation détaillée. Son acuité visuelle et sa pression oculaire étaient normales ainsi que l examen à la lampe à fente qui ne montrait pas d anomalie cornéenne. Il existait une constriction concentrique progressive bilatérale du champ visuel. Le fond d œil montrait une décoloration jaunâtre bilatérale du fundus. Le pôle postérieur était jaunâtre et homogène. La papille et les vaisseaux rétiniens étaient normaux. De nombreuses dépôts jaunâtres étaient visibles à la moyenne périphérie du fond d œil avec une atrophie de l épithélium pigmentaire de la rétine. L angiographie en fluorescence montre, à la phase précoce, des vaisseaux rétiniens trop visibles et un masquage de la fluorescence choroidienne (par les dépôts jaunâtres vus au fond d œil) au niveau du pôle postérieur. A la phase tardive, on observait une fuite très faible de la fluorescence au niveau du pôle postérieur (hyperfluorescence), un effet fenêtre (visualisation excessive de la fluorescence choroïdienne liée à l atrophie de l épithélium pigmentaire) et un masquage de la fluorescence en carte de géographie (hypofluorescence). Autre : Une galactorrhée était signalée dans l observation princeps de Miyajima (2). IV- Manifestations biologiques Le tableau biologique est assez stéréotypé. Il associe des anomalies du métabolisme du fer, du cuivre et du glucose. a) Anomalies du métabolisme du fer : Le plus souvent, il existe une anémie microcytaire mais l hémoglobine peut être normale (15, 21). Le fer est constamment bas. Le fer sérique était en moyenne de 30 + 12 µg/dl avec des extrêmes allant de 16 à 66 µg/dl. Le coefficient de saturation de la transferrine (2, 7, 19-21)
était toujours bas avec des valeurs comprises entre 8 et 13 %. La ferritine était constamment élevée avec des valeurs comprises entre 2N et 14.5 N. b) Anomalies du métabolisme du cuivre : La cuprémie était également constamment basse avec une valeur moyenne de 6.3 (limite inférieure de la normale à 70 µg/dl). La cuprurie des 24 heures était une fois élevée (2) ; 4 fois elle était normale (19-20) et 2 fois elle était basse (21). La céruléoplasmine était soit indosable soit très basse. Elle était mesurable chez un patient de Miyajima (2) et le patient d Okamoto (7). Sa valeur était respectivement de 0.008 et 0.01 g/l. c) Anomalies du métabolisme du glucose : Comme nous l avons signalé plus haut, un diabète était présent au cours de l évolution chez 16 des 17 patients. L insuline à jeûn et post prandiale ont été dosées chez respectivement 4 et 3 patients, elles étaient constamment basses (2,20). d) Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique étaient toujours normales. V- Manifestations radiologiques Le scanner cérébral mettait en évidence une hyperdensité des noyaux gris centraux, du thalamus et des noyaux dentelés du cervelet (2,7,15,19,20). Le scanner hépatique montrait une hyperdensité avec des densités comprises entre 94 et 102 Unités Hounsfield (2,21). L IRM cérébrale (2,7,8,18,19-22) montrait une hypointensité en T1 et T2 des noyaux gris centraux, du thalamus, du noyau rouge, de la substance noire et des noyaux dentelés du cervelet. L IRM hépatique notait une hypointensité en T1 et T2 (2,20-21). VI- Anatomopathologie Dix patients ont eu une histologie hépatique (2,7,15,19-22). Les résultats sont là encore assez homogènes. La surcharge en fer intéressait uniquement les hépatocytes dans certaines observations. Ailleurs, elle était hépatocytaire et küpfférienne. Il n y avait pas de surcharge en cuivre à la coloration par la rhodanine ou au Shikata. L architecture était conservée et il n existait ni fibrose ni cirrhose. Le fer hépatique était toujours élevé (2,20-21) avec des valeurs comprises entre 1.3 et 15 N. Le cuivre hépatique était normal chez 2 patients (20) et élevé chez 4 patients (2,21). Au niveau du pancréas, on note là encore d importants dépôts de fer. La surcharge en fer intéressait surtout le pancréas exocrine. La répartition de la surcharge en fer au niveau du système nerveux central était superposable à celle observée en IRM. VII- Diagnostic. a) Diagnostic positif Dans sa forme typique, le DHC associe des dyskinésies bucco-faciales, une ataxie cérebelleuse, un déficit intellectuel, une rétinite pigmentaire, une céruléoplasmine très basse ou indosable, une hyperferritinémie et un diabète. Aucun de ces signes pris séparément n est spécifique. Toute la difficulté est de penser à cette affection rare et de demander le dosage de la céruléoplasmine. En fait, cette maladie doit être systématiquement évoquée devant : a) des
mouvements anormaux et/ou une démence sous corticale, b) une rétinite pigmentaire, c) un diabète ID ou NID associé à des signes neurologiques, d) une hyperferritinémie avec un fer sérique bas ou normal et une CRP normale, e) une hypointensité T1 et T2 des noyaux gris centraux à l IRM. Si la céruloplasmine est très basse (< 0.01 g/l) voire indosable, une recherche de la mutation génétique doit être demandée et une enquête familiale réalisée. Plusieurs anomalies génétiques (mutations, insertions, délétion, décalage du site d'épissage) ont été rapportées. b) Diagnostic différentiel L association d une hyperferritinémie et d un fer sérique bas ou normal doit en premier lieu faire évoquer un syndrome inflammatoire ou une cytolyse (hépatopathie, hémolyse, myolyse). Si la CRP, les réticulocytes, les CPK et les transaminases sont normales, l hépatosidérose dysmétabolique peut se discuter. Si toutes ces étiologies ont été éliminées, il semble raisonnable de doser la céruléoplasmine surtout s il existe un diabète et/ou des manifestations neurologiques et/ou une surcharge hépatique en fer. Devant une hypocéruléoplasminémie, plusieurs diagnostics peuvent se discuter : Tableau. Etiologies des hypocéruloplasminémies 1- Maladie de Wilson. 2- Hétérozygote pour la Maladie de Wilson. 3- Insuffisance hépatocellulaire. 4- Syndrome néphrotique. 5- Malabsorption intestinale 6- Entéropathie exsudative 7- Dénutrition 8- Déficit héréditaire en céruléoplasmine (DHC). 9- Hétérozygote pour le DHC. 10- Syndrome de Menkès. Le syndrome de Menkès avant l âge de 5 ans (28) et la maladie de Wilson chez l adolescent et l adulte jeune. Malgré la diminution de la concentration de la céruléoplasmine au cours de la maladie de Wilson, on ne note pas de surcharge hépatique en fer. Les valeurs rencontrées au cours cette affection seraient suffisantes pour assurer l oxydation du fer ferreux en fer ferrique et sa sortie de l hépatocyte. La surcharge du foie et des noyaux gris centraux en fer sont des
arguments en faveur du DHC. Les hétérozygotes pour le DHC et la maladie Wilson sont toujours asymptomatiques. En présence d une surcharge hépatique en fer, toute la difficulté est d évoquer le déficit héréditaire en céruloplasmine (DHC). En effet, le tableau clinicobiologique est très différent de celui de l hémochromatose. L existence de signes neurologiques et/ou l hyposidérémie et/ou la mauvaise tolérance aux saignées doivent faire évoquer le diagnostic de DHC. Devant une surcharge en fer des noyaux gris centraux, il faut évoquer le DHC mais aussi le syndrome d Hallevorden Spatz (29), responsable d une surcharge en fer des NGC. Le diagnostic repose sur la présence de critères obligatoires : début avant l âge de 20 ans, une évolution progressive, un syndrome extrapyramidal (dystonie et/ou rigidité et/ou mouvements choréoathétosiques) et d' au moins deux des critères suivants : spasticité et/ou signe de Babinski, déficit intellectuel progressif, rétinite pigmentaire et/ou atrophie optique, comitialité, antécédents familiaux compatible avec une transmission autosomale récessive, hypodensité des noyaux gris centraux à l IRM et en particulier de la substance noire, histiocytes bleus dans la moelle osseuse et/ou lymphocytes anormaux. La ferritine et la céruléoplasmine sont normales dans ce syndrome. VIII- Traitement Aucun traitement n a fait la preuve de son efficacité. En 1997, Miyajima (30) a évalué l efficacité du Desféral chez un de ses patients de 61 ans. Le Desféral a été administré à la dose de 500 mg IV dans 100 cc de sérum physiologique en 1 h, 2 fois par semaine pendant 10 mois. Le traitement a été efficace sur le blépharospasme, les grimaces et la rigidité. Il n a eu aucun effet sur la voix et la spasticité. La céruloplasmine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique et n est pas efficace dans le traitement de cette maladie. IX- Evolution Elle se fait inexorablement vers l aggravation. Sur le plan neurologique, le déficit intellectuel s aggrave ainsi que les syndromes extrapyramidal et cérebelleux. Le patient devient grabataire. X- Conclusion Les manifestations cliniques et biologiques du déficit héréditaire de la céruléoplasmine ne sont pas spécifiques. Il faut donc évoquer systématiquement le diagnostic devant : a) des mouvements anormaux et/ou une démence sous corticale, b) une rétinite pigmentaire, c) un diabète ID ou NID associé à des mouvements anormaux et/ou une démence, d) une hyperferritinémie avec un fer sérique bas ou normal et une CRP normale, en l'absence de syndrome polymétabolique, e) une hypointensité T1 et T2 des noyaux gris centraux à l IRM.
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