Pharmacocinétique UE6 - ICDM
Pharmacocinétique/Pharmacodynamie Dose administrée Concentration plasmatique Effet Effet de l organisme sur le Principe Actif Effet du Principe Actif sur l organisme Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Pharmacocinétique C est l étude descriptive et quantitative du devenir du PA dans l organisme auquel il est administré A = Absorption D = Distribution M = Métabolisme E = Excrétion = Elimination
= principe actif 3. Concentration plasmatique 4. Distribution Effet Organe cible 1. Prise du principe actif 5. Métabolisation = foie + intestin 6. Excrétion = reins + foie
1. Passage transmembranaire Au cours de son passage dans l organisme, le PA doit franchir des barrières cellulaires et tissulaires Pour passer du milieu extérieur à la circulation sanguine générale (= absorption) Pour passer de la circulation sanguine à l intérieur des tissus cibles (= distribution)
Transcellulaire diffusion passive Concerne la forme non ionisée d une substance. Flux de passage J: Perméabilité Pm: J = Pm * A (Ce-Ci) Pm = Dm * log(p/d) Transport actif Diffusion facilitée Endocytose Inter ou para cellulaire: filtration
Etat d ionisation La diffusion passive ne concerne que la forme non ionisée Acide faible dans un milieu acide (estomac) : peu ionisé diffusion passive +++ dans un milieu basique: ionisé! passage par diffusion passive Base faible Dans un milieu acide: ionisé! passage par diffusion passive Dans un milieu basique (intestin): peu ionisé diffusion passive +++
2. Biodisponibilité F C est la fraction de la dose administrée qui arrive intacte dans la circulation systémique et la vitesse à laquelle elle y arrive. La biodisponibilité dépend de l absorption de la dégradation pré-systémique
Biodisponibilité par voie orale Paroi intestinale Intestin Veine cave Foie Circulation générale EPP intestinal EPP hépatique
QCM Concernant l effet de premier passage (EPP) A. l EPP est plus faible par voie transdermique que par voie orale B. l EPP diminue la quantité de principe actif disponible C. l EPP augmente la vitesse de passage du principe actif dans la circulation systémique D. un principe actif qui a une absorption de 70% et un EPP de 50% a une biodisponibilité de 35% E. la biodisponibilité absolue est toujours inférieure ou égale à 100% F. toutes les propositions précédentes sont inexactes
Réponses A B D E
3. Distribution C est le passage du médicament depuis la circulation sanguine vers le tissu où il aura l action recherchée Pour être transporté dans le sang, le PA est fixé à des protéines plasmatiques Pour rentrer dans le tissu, il va falloir que le PA se détache de ces protéines de transport et se fixent sur les protéines tissulaires
Donc la distribution dépend de La fixation aux protéines plasmatiques et tissulaires Les caractéristiques physico chimiques du PA Le débit sanguin au niveau du tissu/organe Circulation sanguine Tissu/organe Protéine plasmatique PA protéine tissulaire, récepteur
La fixation non spécifique et réversible Liaison hydrophobe Loi d action de masse: Ka = K1/K2 en mol-1 PA + protéine K1 K2 (PA-protéine) Le % de fixation dépend de : - Ka pour les protéines plasmatiques et membranaires - nombre de sites de fixation sur les protéines - concentration de la/les protéines fixatrices
QCM Concernant la distribution tissulaire des principes actifs A. Leur lipophilie est un facteur limitant B. Leur fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant C. Leur fixation aux protéines plasmatiques est non spécifique et réversible D. Elle est augmentée par des transporteurs d efflux E. Elle est restreinte dans les tissus et organes peu vascularisés F. Elle dépend du ph de l estomac G. Toutes les propositions précédentes sont inexactes
réponses B E A: faux, une molécule lipophile a une bonne diffusion tissulaire, même si son affinité pour les protéines plasmatique est élevée C: faux, non spécifique et réversible D: faux, diminuée F: faux, le ph de l estomac n a pas de rapport, ici on est dans la circulation sanguine
Quantification de la distribution Vd = volume de distribution = volume virtuel dans lequel devrait être distribué le PA pour être à une concentration identique à celle du sang En L ou L/kg Indicatif de l intensité de la distribution d un PA dans les organes
4. Métabolisme Une fois que le PA a réalisé son action, il faut l éliminer et/ou le rendre inactif Pour faciliter son élimination, on peut modifier le PA en lui faisant subir des transformations pour le rendre plus polaire, plus hydrosoluble: c est la métabolisation La métabolisation est surtout hépatique (et intestinale)
Phase I = fonctionnalisation Introduction de groupements hydrophiles sur le PA Enzymes impliquées: oxygénases (CYT P450), réductases, enzymes hydrolytiques Phase II = conjugaison Fixation d un substrat endogène sur un groupement fonctionnel d un métabolite de phase I ou d un PA Enzymes impliquées: glucurony-transférase, sulfotransférase, N-acétyl transferase Un PA subit une ou des transformations pour être! Activé (pro drogues)! Pour être éliminé plus facilement +++
Les cytochromes P450 Ce sont des enzymes hépatiques qui métabolisent les PA Enzymes de phase I (oxygénases) Système enzymatique le + important pour les xénobiotiques Polymorphisme d expression, nombreuses iso-enzymes: 3A4, 2D6, 2C9, 2C19 Inductibles/inhibés par certaines substances! + tabac, alcool, millepertuis! - jus de pamplemousse, antifongiques
Proportion des différentes iso-enzymes dans les hépatocytes CYT P450 dans le foie 36 26 CYP 3A4-5 CYP 1A2 7 17 12 CYP 2C CYP 2D6 CYP 2E1 Autres 2 3A4-5 > 2C > 1A2 > 2E1 > 2D6
Implication des iso-enzymes dans le métabolisme des principes actifs implications dans le métabolisme des PA 14 11 33 CYP 3A4-5 CYP2D6 14 CYP 2C9 23 CYP 1A2 CYP 2C19 3A4-5 > 2D6 > 2C9 > 1A2 > 2C19
Métaboliseurs lents Cytochromes peu efficaces donc ils éliminent très lentement la molécule Risque d accumulation du médicament (toxicité) Métaboliseurs rapides Cytochromes très efficaces, ils éliminent très vite la molécule Risque d inefficacité du médicament
QCM Dans le métabolisme des médicaments, les réactions de phase I: A. Sont des réactions de conjugaison B. Correspondent à l introduction d un groupement hydrophile sur le principe actif C. Peuvent impliquer des glucuronyl transférases D. Peuvent impliquer des sulfo-transférases E. Peuvent impliquer des N-acétyl transférases F. Toutes les propositions précédentes sont fausses
réponses B A: de fonctionnalisation C,D,E: enzymes de phase II
QCM A propos des cytochromes P450: A. Ils représentent le système enzymatique le plus important pour les xénobiotiques B. Ils possèdent de nombreuses iso-enzymes C. Ils possèdent un polymorphisme d expression D. Les réactions de phase I impliquent principalement le cytochrome 3A4 E. En cas d induction enzymatique, la concentration en métabolites augmente F. Ils sont à l origine d interactions médicamenteuses G. Toutes les propositions précédentes sont fausses
réponses A B C D E F
5. Excrétion Le PA métabolisé par le foie est relargué dans la circulation sanguine Au niveau des néphrons rénaux, le PA va passer du sang vers l urine pour être éliminé L excrétion est essentiellement rénale (et hépatique par voie biliaire) Rénale " dérivés hydrosolubles Biliaire " dérivés liposolubles
Néphron Glomérule Tubule rénal 1. Filtration glomérulaire 120 ml/min Non sélectif Unidirectionnel Formes ionisées ou non Concerne la fraction libre (la fraction protéique est un facteur limitant) 2. Sécrétion tubulaire Actif = saturation + compétition Interactions médicamenteuses Vaisseau sanguin Excrétion = FG + ST - RT Tube collecteur 3. Réabsorption tubulaire - passive (forme non ionisée) - active Dépend du pka du PA et du ph urinaire
Quantifier l excrétion Clairance = volume de sang épuré d une substance par unité de temps. Caractérise l intensité de l élimination Clm = Clh Cle = Clr Cl = Clh + Clr Dose * F = Cl * SSC Clairance élevée = élimination rapide Clairance faible = élimination lente
On évalue la fonction rénale par mesure de la clairance à la créatinine (sécrétée uniquement par le rein). Estimation de la clairance de la créatinine avec la formule de Cockcroft et Gault: Cette formule ne marche pas bien sur les personnes âgées ou obèses A partir de la clairance de la créatinine, on classe les insuffisances rénales. N: > 80 ml/min IR légère : 50-80 ml/min IR modérée: 30-50 ml/min IR sévère: <30 ml/min
Ratio d extraction Cl = E * Q (Q: débit sanguin dans l organe) Qh = 1500 ml/min Qr= 1100 ml/min donc Clh < 1500 ml/min donc Clr < 1100 ml/min Demi-vie d élimination = temps au bout duquel la moitié du PA a été éliminée T1/2 = ln2 / Kel = 0,693 / Kel Kel = Cl/Vd T1/2 = 0,693 * Vd/Cl Dépend de la clairance et de la distribution. T1/2 faible = clairance élevée La T1/2 sert à déterminer le rythme d administration des médicaments.
QCM Concernant l excrétion rénale des principes actifs: A. Elle est augmentée par la sécrétion tubulaire B. Elle est diminuée par la réabsorption tubulaire C. La filtration glomérulaire est influencée par la lipophilie D. La FG est influencé par la fixation aux protéines plasmatiques E. La FG est influencée par l ionisation F. Toutes les propositions précédentes sont fausses
réponses A B D C, E: faux, la FG est non sélective
Fin Bon courage!