Chapitre 2 : Neurotransmissions et cibles des médicaments Neurotransmission : transmission de l information entre les cellules nerveuses elles-mêmes, ainsi qu entre ces cellules ou neurones et les autres cellules de l organisme. De nombreux médicaments modifient les neurotransmissions en se liant à des cibles variées : o récepteurs des neuromédiateurs ou neurotransmetteurs o transporteurs membranaires de neuromédiateurs o enzymes de synthèse et de dégradation des neuromédiateurs Ces médicaments agissent soit au niveau des cellules du système nerveux central (SNC), soit au niveau des cellules du système nerveux périphérique (SNP). Le système nerveux c est 10 à 100 milliards de neurones interconnectés qui, par leur capacité de communication, coordonnent toutes les fonctions de l organisme + 85% de cellules gliales (rôle de soutien) que sont les astrocytes, les cellules microgliales, les cellules épendymaires et les oligodendrocytes. 1. Système nerveux La diversité des neurones Fonctions anatomiques : o corps cellulaire et dendrites : réception de l information par contacts synaptiques avec les neurones environnants o axone : transmission de l information Grand nombre et grande diversité de neurones, mais nombre restreint de neuromédiateurs et de mécanismes intracellulaires de signalisation. L intégration neuronale des informations Intégration neuronale des informations grâce aux contacts synaptiques et aux neuromédiateurs libérés. Fonctionnement continu : les neurones sont stimulés en permanence Récepteurs responsables de l activation des neurones : o récepteurs-canaux ou canaux ioniques caractérisés par une réponse très rapide o récepteurs couplés aux protéines G caractérisés par une réponse plus lente La stimulation des récepteurs-canaux peut génèrer: o un PPSE (potentiel postsynaptique excitateur) correspondant à une dépolarisation de la membrane dendritique produite par stimulation des récepteurs-canaux à perméabilité cationique, principalement dans le SNC, les récepteurs ionotropes du glutamate o un PPSI (potentiel postsynaptique inhibiteur) correspondant à une hyperpolarisation de la membrane dendritique produite par une stimulation des récepteurs-canaux à perméabilité anionique, principalement les récepteurs GABA-A dans le SNC. La stimulation des récepteurs couplés aux protéines G produit une modulation des signaux initiés par stimulation des récepteurs-canaux. Exemples : RCPG Gs AC activée camp PKA activée conductance potassique dépolarisation du potentiel d action
RCPG Gi AC inhibée camp PKA inactive conductance potassique Hyperpolarisation du potentiel d action 1.1. Le système nerveux central o Psycholeptiques Dépriment le psychisme Hypnotiques ex : les barbituriques Anxiolytiques ou tranquillisants mineurs qui diminuent l anxiété en potentialisant la stimulation des récepteurs GABA-A. Ex : benzodiazépines Neuroleptiques ou tranquillisants majeurs. Ex : phénothiazines Régulateurs de l humeur, essentiellement les sels de lithium, utilisés dans les cas de psychose maniaco-dépressive o Psychoanaleptiques Stimulent le psychisme noo-analeptiques qui stimulent la vigilance (ex : cocaïne, amphétamine) Antidépresseurs qui stimulent l humeur (ex : IMAO, imipraminiques) o Psychodysleptiques Perturbent le psychisme Hallucinogènes et onirogènes (ex : LSD, mescaline, cannabinoïdes, amphétamines) Stupéfiants (morphine, héroïne, cocaïne) Alcools et dérivés (éthanol, éther) Remarque : les antipsychotiques, «contre les psychoses», est un terme historique aujourd hui préféré au terme neuroleptique. 1.2. Le système nerveux périphérique
Il existe 4 types de fibres nerveuses : o voies sensitives Information délivrée de la périphérie vers le centre (centripète) Constituées en périphérie d un neurone unique avec le corps cellulaire dans les ganglions rachidiens (rachis de la moelle épinière) et l axone partant des tissus périphériques où se fait la stimulation. Sécrétion des neuromédiateurs au niveau de la moelle épinière : glutamate et neuropeptides comme la substance P o voies motrices Neurones moteurs dont le corps cellulaire est situé dans le SNC, majoritairement au niveau de la moelle épinière Innervation majoritairement des muscles striés Médiateur important : acétylcholine avec intervention de récepteurs nicotiniques (récepteur avec canal ionique : entrée de sodium dans la cellule) o voies sympathiques Constituées de 2 neurones : un cholinergique dont le corps cellulaire se situe dans le SNC (moelle épinière ou majoritairement le bulbe) qui sécrète au niveau des ganglions sympathiques de l Ach (récepteurs nicotiniques), et l autre adrénergique dont l extrémité innerve les vaisseaux, le cœur par la sécrétion de NA (récepteurs muscariniques α et β- adrénergiques) o voies parasympathiques Constituées de 2 neurones cholinergiques successifs se relayant dans les ganglions parasympathiques 1 e neurone : corps cellulaire localisé dans le pont ou la moelle épinière, axone très long par rapport au neurone des voies sympathiques 2 e neurone : corps cellulaire dans les ganglions parasympathiques souvent inclus dans l organe innervé, et donc axone est très court Médiateur : Ach Récepteurs nicotiniques au niveau ganglionnaire et récepteurs muscariniques au niveau des organes innervés 1.3. Les voies sympathiques et parasympathiques o Voies sympathiques Neurone préganglionnaire court Corps cellulaires pratiquement tous situés au niveau de la moelle épinière thoracique et lombaire Neurone relativement court : ganglions sympathiques localisés majoritairement dans la chaîne ganglionnaire paravertébrale au niveau thoracique Innervation : yeux (dilatation/mydriase), glandes lacrymales et salivaires (inhibition du larmoiement et de la salivation), les vaisseaux sanguins (constriction), les bronches (dilatation), le cœur (accélération), les glandes sudoripares (stimulation) foie, estomac, pancréas, intestin grêle, gros intestin, rectum, vessie, organes reproducteurs Neuromédiateur : noradrénaline (récepteurs α et β adrénergiques) o Voies parasympathiques Neurone préganglionnaire long
2 zones anatomiques pour les corps cellulaires préganglionnaires : bulbe rachidien : yeux, glandes lacrymales et salivaires, poumons, cœur, estomac, pancréas, gros intestin moelle épinière au niveau sacré : rectum, vessie, organes reproducteurs Nerf parasympathique le plus important : nerf pneumogastrique ou vague ou X qui innerve les poumons, le cœur, l estomac, le pancréas et le gros intestin cf fig 10.9 p 262 Les transmissions synaptiques Jonction neurone-neurone = synapse Jonction neurone moteur-muscle squelettique = jonction neuromusculaire dont la membrane postsynaptique, riche en récepteur nicotiniques de l Ach, est appelée plaque motrice. La majorité des synapses sont chimiques, même s il existe quelques synapses électriques. Les neuromédiateurs ont une courte durée de vie. Ils sont rapidement dégradés dans la fente synaptique (ex : Ach par l AchE), diffusent ou sont réabsorbés par le neurone pré-synaptique. Le neuromédiateur peut rétroagir sur l extrémité présynaptique pour rétroagir positivement ou négativement sur sa propre sécrétion. Cette stimulation est assurée par stimulation des autorécepteurs pré-synaptiques. 1.4. La synthèse et le stockage des neuromédiateurs o NM peptidiques : Codé au niveau du génome. Transcription du gène, puis l ARNm donne naissance à un précurseur qui va être découpé pour donner naissance à un NM. Long cheminement du corps cellulaire jusqu à l axone. o NM non peptidiques : synthèse dans le cytoplasme du neurone, stockage dans des vésicules puis libération en même temps que NM peptidique.
1.5. L exocytose des NM o NM non peptidiques Stockés dans de petites vésicules Arrivé d un potentiel de basse fréquence entraîne l ouverture des canaux calciques sensibles au potentiel, produisant une augmentation de Ca 2+ autour des vésicules fusion de la membrane vésiculaire et de celle axonale. Ce phénomène d exocytose est très rapide, de l ordre de 0,2 ms. o NM peptidiques Stockés dans de grosses vésicules, processus plus lent, de l ordre de 50 ms ou plus. Les protéines de la fusion membranaire Interaction des vésicules avec la membrane pré-synaptique par l intermédiaire de protéines : la synaptobrévine, la synaptotagmine, la syntaxine et la SNAP-25. Il existe 2 toxines (endopeptidases) importantes capables d interagir avec ces protéines : o Toxine tétanique (Clostridium tetani) qui se fixe sur la synaptobrévine o Toxine botulique (Clostridium botulinum) qui se fixe sur la synaptobrévine, la synaptotagmine, la syntaxine et la SNAP-25. On observe un blocage de la sécrétion des NM blocage de la sécrétion ACh avec des traitements anti-rides ou lors de traitement de certains torticolis Toxine botulique, de type A (Botox, Dysport ) ou de type B (Neurobloc ) Cf : fig 10.14 p271 et encart 10.5 p272 Régulation de l exocytose par les autorécepteurs o autor présynaptique : RCPG présynaptique Gi (α) AC AMPc PKA inactive canaux calciques peu phosphorylés influx Ca 2+ exocytose RCPG présynaptique Gi (βγ) βγ-canaux Ca v 2 influx Ca 2+ exocytose o autor somato-dendritiques (cf fig 10.15 p273) RCPG Gi (α) AMPc PKA inactive conductance potassique hyperpolarisation PA RCPG Gs AMPc PKA activée conductance potassique dépolarisation PA 1.6. La recapture des NM (cf. p276) Il existe deux types de transporteurs de NM : o Transporteurs à 12 hélices transmembranaires pour Adr, NA, sérotonine, dopamine et GABA o Transporteurs à glutamate : c est une protéine à 8 hélices transmembranaires Les NM peptidiques sont rarement réabsorbés, ils sont dégradés par des protéases. Leurs métabolites (AA) sont réabsorbés pour synthétiser de nouveaux NM Dégradation de ACh acide acétique + choline (seule la choline est recaptée au niveau présynaptique) Uptake ou reuptake (terme anglophone pour capture ou recapture)
Les inhibiteurs des transporteurs sont utilisés comme anti-dépresseurs (effets à long terme) Tricyclique non sélectif : Imipramine, Tofranil Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : Fluoxétine, Prozac 1.7. La dégradation des NM Les peptidases sont très peu sélectives. Racécadotril, Tiofran : inhibiteurs des endopeptidases des enképhalines (dérivés morphoniques), utilisés comme anti-diarrhéique et anti-sécrétoire. Acétylcholine estérase : Donépézil, Aricept MAO et COMT (catécholamine-o-méthyl transférase) IMAO : antidépresseur, antihypertenseur et utilisés contre la maladie de Parkinson 1.8. Cibles potentielles de l augmentation et de la diminution des neurotransmissions Le choix des cibles (localisation) Passage de la barrière hémato-encéphalique, passage des médicaments du sang vers l espace entourant les neurones 2 endothéliums des vaisseaux + les cellules gliales. o Augmentation de la neurotransmission ou de son effet peut-être obtenue par : Un agoniste exogène sélectif du rec du NM Un PA potentialisant la signalisation engendrée par les NM Un agoniste des R pré synaptiques Un inhibiteur de la recapture ou du catabolisme du NM Un précurseur métabolique du NM Un agoniste des R somato dendritiques participant à la genèse du potentiel d action axonal ou un antagoniste des récepteurs somatodendritique régulant négativement le potentiel d action. o Diminution de la neurotransmission, obtenue par différents mécanismes Un antagoniste sélectif du R des NM Un principe actif inhibant la signalisation engendrée par le NM (ex : inh de PDE pour les médiateurs stimulant un rec inactivant l AC) Un antagoniste des récepteurs présynaptiques à effet de rétrocontrôle positif ou un agoniste de récepteurs présynaptiques à effet de rétrocontrôle négatif Un inhibiteur des enzymes de synthèse du NM diminuant la quantité de médiateur disponible Un antagoniste des R somato dendritiques participant à la genèse du potentiel d action axonal ou un agoniste des récepteurs somatodendritique régulant négativement le potentiel d action. 1. Système nerveux... 1 1.1. Le système nerveux central... 2 1.2. Le système nerveux périphérique... 2 1.3. Les voies sympathiques et parasympathiques... 3 1.4. La synthèse et le stockage des neuromédiateurs... 4 1.5. L exocytose des NM... 5 1.6. La recapture des NM (cf. p276)... 5 1.7. La dégradation des NM... 6 1.8. Cibles potentielles de l augmentation et de la diminution des neurotransmissions... 6