L antibiothérapie et les antibiogrammes

L antibiothérapie et les antibiogrammes Formation APES Jean Longtin, MD PharmD FRCPC Microbiologiste-infectiologue

Plan Comment naissent les valeurs seuil Organismes CLSI vs EUCAST Comprendre la méthodologie et savoir interpréter les résultats des antibiogrammes Résistances intrinsèques Lectures interprétatives Beta-lactamases Connaître les limitations des antibiogrammes et leurs impacts dans le suivi des antimicrobiens 2

Objectifs Comprendre la méthodologie et savoir interpréter les résultats des antibiogrammes Impact des techniques Règles qui régissent les antibiogrammes Connaître les limitations des antibiogrammes et leurs impacts dans le suivi des antimicrobiens Contexte clinique Comment choisir un antibiotique basé sur les résultats de culture. 3

Plan pour interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 4

Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 5

Laboratoire Concentration minimale inhibitrice (CMI) La plus petite concentration d antibiotique qui inhibe la croissance d une bactérie. Continuum de dilutions définies 0.003, 0.006, 0.12, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 132, 256 Breakpoint valeur seuil Définition S-I-R 6

Microdilution Puits contenant concentrations croissantes d antibiotiques Incubation 18h (37 C) Bacterial growth MIC Inhibition 0 (Control) 0,25 0,50 1 2 4 8 mg/l

Appareils automatisés Ex Vitek Microscan Phoenix Microdilution avec concentrations optimisées Ex céfazoline 4, 16 et 64 mcg/ml Ex cipro 0,5, 2 et 4 mcg/ml 8

Dilution en agar Concentration d antibiotiques DANS la gélose (1 gélose/antibio/concentration)

Kirby-Bauer Disques d antibiotique déposés sur gélose Mesure de la zone d inhibition

Epsilométrie Languette avec gradient d antibiotique Dispendieux Facile

Lire un E-test Ciprofloxacin et Yersinia pestis Résistant > 4 ug/ml Intermediaire 1-4 ug/ml Sensible < 1 Upper reading

Qui décide des BP? FDA CLSI EUCAST Japanese Society of Chemotherapy DGPS 14

EUCAST Europe pré-eucast UK Suède Norvège France Allemagne Harmonisation depuis 1997 www.eucast.org 15

Organisme qui émet des normes de laboratoire Biochimie Hématologie Microbiologie Sous-comité sur les antibiogrammes (AST) 16

EUCAST vs CLSI 17

Différences EUCAST/AST-CLSI Membres Relation vis-à-vis régulateur EUCAST Représentants de comités nationaux et professionnels Dialogue avec EMEA, ECDC CLSI Relation avec industrie Consultation Membres Décisions Consensus Vote Scientifiques, médecins, industrie et régulateurs En dispute (FDA a l autorité officielle) Financement ECDC, ESCMID, nationaux Industrie et ventes Documents de support Publié Non publié Documents Gratuits Payants 18

CLSI vs FDA CLSI n a aucune autorité Appareils doivent suivre FDA, pas le CLSI FDA utilise outcome clinique vs CMI Pas de PK/PD Si les cies sont satisfaites de la FDA, elles n appliqueront pas au CLSI (ex tigécycline) 19

Comment définir un BP? Identifier la paramètre PK visé Réviser distribution des CMI Simulations Monte Carlo Calculer la probabilité d atteindre le succès à différentes CMI Déterminer le BP pour atteindre 90% de succès. 20

Critères PK-PD Beta-lactames Conc libre > CMI pour plus de 40% au dessus de l intervalle ft >MIC Aminosides Cmax/CMI Quinolones AUC/CMI 21

BP épidémiologiques Souche sauvage Souche résistante 60 50 40 30 20 10 0 c 0.01 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 C CMI

Connaître les règles Règles cliniques Distribution des antibiotiques Absence de résistance connue Règles techniques CMI vs zone mm Règles locales - rapport 28

Cas- Urines S.aureus 10 e 8 R Pénicilline S Céfazoline S Érythromycine S Clindamycine S Vancomycine Patient allergique aux céphalosporines Choix? 29

Cas- Méningite N. meningitidis dans un LCR S Pénicilline S Ceftriaxone S Ciprofloxacine S Rifampin S Azithromycine S Chloramphénicol Patient allergique à la pénicilline 30

Cas- Pneumonie Bronchoscopie S.aureus +4 R Céfazoline R Érythromycine R Clindamycine S Vancomycine S Daptomycine S Linézolide Choix? 31

Cas - Céfazoline Urine E. coli >10e8 Ampicilline R Pipéracilline-tazo S TMP-SMX S Gentamicine R Ciprofloxacine R Ceftriaxone S Ertapénem S Pourquoi absence de céfazoline? 32

Question E. coli >10e8 Pourquoi absence de la céfazoline? A Absence de la céfazoline sur la panel du laboratoire B Oubli du laboratoire C Absence de critères CLSI D Absence des concentrations sur la carte automatisée 33

Céfazoline Les BP ont changé en 2010 (CLSI) Antérieurement S <= 8 Nouveaux S <=1 FDA approuve les appareils Les cartes automatisées n ont pas encore les concentrations appropriées De plus, il y a eu un problème transitoire en 2010 Pas de zone en mm Rétabli en 2011 2g q8h S <=2 34

Cas - pneumocoque Souche de S. pneumoniae CMI pénicilline 0.25 mcg/ml Sensible? Intermédiaire? Résistante? 35

Pneumocoques - CMI 36

Cas Antibiogramme connu S. saprophyticus 10 e 8 Antibiogramme connu Je veux traiter mon patient! 37

Cas rapport hospitalier Urine Pseudomonas aeruginosa >10e8 Ceftazidime S Pipéracilline S TMP-SMX S Gentamicine R Ciprofloxacine R Méropénem R 2 «erreurs»? 38

Hiérarchisation Groupes A : toujours B: sélectif C: supplément U: Urine 39

Règles d expertise du CLSI 41

Clin Microbiol Infect. 2011 Oct 21. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03703.x. 42

EUCAST 43

Pseudomonas aruginosa Ceftazidime S Pipéracilline S Gentamicine R Ciprofloxacine R Méropénem R Tester et ajouter Tobramycine Retirer TMP-SMX 44

Rapporter les antibiotiques Choix hospitalier Recommandations officielles Formulaire Cartes disponibles Occasion de parrainage importante les médecins ne prescriront pas un ATBX non-testés ou nonrapportés 45

Rapporter les antibiotiques Entérobactéries Céfuroxime? Clavulin? Cascade Céfazoline Ceftriaxone Carbapénèmes Rx ciblés Linézolide Tigécycline Doripénème 46

Extrapolation E. coli Urine Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Céfazoline Cefoxitin Pip-tazo Ertapénem R S S S S S Ceftriaxone? 48

Question Pneumonie Expecto S. pneumoniae Ampicilline Ceftriaxone R S Pip-tazo? 49

Extrapolation Pus superficiel (cellulite abcédée) S. aureus Cloxacilline R Vancomycine S Pip-tazo? 50

Extrapolation Comprendre le mécanisme de résistance Si production béta-lactamase Inhibiteur peuvent marcher (ex classe A) Inhibiteur peuvent empirer (ex ampc) Aucun impact (Carbapénèmase) Si modification PBP SARM, S. pneumo Inhibiteurs sans utilité 51

Cas - hémoculture Enterococcus faecalis Pénicilline Linézolide Quinupristin-dalfopristine Vancomycine Synergie Gentamicine? R R S >128 mcg/ml R S 53

Profil atypique Certaines bactéries sont reconnues pour être avec des profils atypiques ERV Fibrose kystique 54

Cas -ERV Enterococcus faecalis? Souvent S PCR et R Q-D ERV souvent faecium ERV R linézolide? 55

Limitations techniques Certaines combinaisons de germes ne peuvent se faire par KB Ex Streptococcus viridans + pénicilline = CMI Stenotrophomonas + timentin = CMI Non-entérobactéries autres que pseudo-steno-acineto-burko 56

Cas SARM LBA S.aureus +4 R Céfazoline R Érythromycine R Clindamycine I Vancomycine S Daptomycine S Linézolide 57

Cas SARM SARM et vanco DD invalide E-test surestime la CMI Vitek sous-estime la CMI Envoyer au laboratoire de référence 58

Cas pus superficiel Pt urgence Plaie bras S. aureus + 2 S. epidermidis +2 P. acnes + 1 Corynébactéries Urgentologue a débuté Pip/tazo Patient s améliore 60

Cas - expecto Patient USI Merrem pour une médiastinite Bronchoscopie Candida albicans +3 S. epidermidis +2 R Céfazoline S Vancomycine S Linézolide 61

Flores Choisir le bon résultat de culture Flore native Flore décapitée 62

E.coli Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Pip-tazo Ertapénem R S R R R S R S S 64

BLSE Bêta-lactamase à spectre étendu (R ceph3) CTX, TEM, SHV Souvent plasmidique Principales entérobactéries productrices E.coli Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis

BLSE: profil habituel Ampicilline: R Amox.-ac. clav.: S* Céfazoline: R Céfuroxime: R Cefoxitine: S Ceftriaxone: R/S* Ceftazidime: R/S* Pip-tazo: S* Imipénème: S* Méropénème: S* Ciprofloxacine: S Gentamicine: S TMP-SMX: S

BLSE: implications cliniques Ne sont plus recherchées depuis 2010 Si bêta-lactamine nécessaire: Si traitement courte durée d une infection non sévère, tenter l agent de votre choix Si traitement longue durée et infection sévère: carbapénème Potentiel de transmission E. coli ST131 CTX-M15

Citrobacter Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazolin Cefoxitin Ceftriaxone Céfépime R R R R S R S S 68

AmpC Chromosomique > Plasmidique Inductible Entérobactéries productrices Ser: Serratia Mor: Morganella Prov: Providencia En: Enterobacter F: Citrobacter freundii

AmpC: profil habituel Ampicilline: R Amox.-ac. clav.: R Céfazoline: R Céfuroxime: R Cefoxitine: R Ceftriaxone: S* Ceftazidime: S* Pip-tazo: S* Ertapénème: S* Méropénème: S Ciprofloxacine: S Gentamicine: S TMP-SMX: S

Message Bactérie productrice de bêta-lactamase de type AmpC; à moins qu elle ne soit déjà résistante aux céphalosporines de 2ème et/ou 3ème génération, l usage de ces antibiotiques doit se faire avec prudence car une résistance peut se développer en cours de traitement.

Klebsiella Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Céfépime R R R R S R S S 72

AmpC: implications cliniques Apparation des ampc plasmidiques Résistance potentielle en cours de traitement Pas ou peu de conséquences si traitement court Problématique si traitement long

Changements CLSI 2010 Auparavant Critères de dépistage Test de confirmation de BLSE Si pos: devenait R à toutes céphalos. MAIS CMI corrèle mieux que le mécanisme ampc plasmidique Faux négatifs des bactéries avec mécanismes multiples Diminution de la pression sélective sur les carbapénèmes

BP Céphalo AVANT-APRES Anciens Nouveaux (2010 à 2012) S I R S I R Céfazoline 8 16 32 2 4 8 Ceftriaxone 8 16-32 64 1 2 4 Ceftazidime 8 16 32 4 8 16 Ertapénem 2 4 8 0.5 1 2 Imipénem 4 8 16 1 2 4 Méropénem 4 8 16 1 2 4 Aztréonam 8 16 32 4 8 16

Klebsiella Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Cefepime Ertapénem R R R R R R R R R 77

Carbapénèmase Bêta-lactamases pouvant hydrolyser les carbapénèmes Souvent plasmidiques Confèrent habituellement une résistance à toutes les bêtalactamines Résistance à d autres classes d ATB souvent associée Trois types en émergence: KPC: K. pneumoniae carbapenemase NDM: New Delhi metallo-beta-lactamase OXA-48

Profil des KPC

CLSI et carbapénèmase 2007 Conscientisation de la présence des carbapénèmases Introduction du test de Hodge Interprétation et modification des antibiogrammes selon le résultat 81

Mécanisme ou CMI? 83 Daikos AAC 2009

CLSI carbapénème 2009 Dosage des carbapénèmes dans la monographie Littérature: Critère optimal: f% T>CMI Résultat Statique : 25-35% Cidie 1 à 2 log10 CFU: 35-45% 84

Épidémiologie 85

Paramètres PK utilisés 86

Nouveaux BP carbapénèmes CLSI S <= 1 mcg/ml (1gQ8h) R >= 4 mcg/ml EUCAST S <= 2 R >= 16 88

Conversion CMI - mm 89

CERA Comité d experts scientifiques sur la résistance aux antibiotiques (CERA) Pharmaciens membres Luc Bergeron Daniel Thirion 90

Conclusions 91