LE POINT SUR LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES DU RISQUE DE LEUCEMIE AUTOUR DES SITES NUCLEAIRES

LE POINT SUR LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES DU RISQUE DE LEUCEMIE AUTOUR DES SITES NUCLEAIRES LAURIER Dominique Institut de Protection et de Sûreté Nucléaire, IPSN/DPHD/SEGR. B.P.6, F-92265 Fontenay-aux-Roses Cedex. En Novembre 1983, dans une émission intitulée "Windscale, the nuclear laundry", une chaîne de télévision locale annonçait un nombre élevé de cas de leucémies chez les enfants résidant à Seascale, village situé à trois kilomètres de l'usine de Sellafield en Angleterre. Une commission d'enquête était alors mise en place, qui confirmait l'existence de cet excès l'année suivante. Depuis, de nombreuses études épidémiologiques se sont attachées à l'analyse du risque de leucémie chez les jeunes (0-24 ans) à proximité de sites nucléaires. Aujourd'hui, après treize ans d'accumulation de résultats, la question d'un risque accru de leucémies à proximité de sites nucléaires reste très controversée et l'annonce d'un nouvel agrégat ou la publication de nouveaux résultats reçoit systématiquement une large couverture médiatique. Le but de cette revue est de résumer les principaux résultats obtenus internationalement. Il faut distinguer deux types d'études épidémiologiques qui répondent à deux questions différentes. La première question est "La fréquence de leucémie à proximité de sites nucléaires est-elle plus élevée qu'elle ne devrait l'être?". Cette première question a été abordée par des études de type descriptif, dites études de "clusters". La seconde question, consécutive à la première, peut s'énoncer par "Quels sont les facteurs associés à ces concentrations de cas de leucémies?". Elle a fait l'objet d'études de type analytique, principalement des études cas-témoins. I. Etudes descriptives Tout d'abord, il faut rappeler que la leucémie chez les jeunes est une maladie rare (de l'ordre de 450 nouveaux cas par an en France chez les moins de 15 ans). Cette faible fréquence induit une forte variabilité de la distribution des cas dans le temps et dans l'espace qui rend difficile les études portant sur des zones de petite taille, comme c'est le cas des études autour des sites nucléaires. La fréquence des leucémies peut être quantifiée, soit à partir du nombre de décès (études de mortalité), soit à partir du nombre de nouveaux diagnostics (études d'incidence). 1

De ce point de vue, les études d'incidence sont a priori préférables, car plus de deux leucémies infantiles sur trois peuvent aujourd'hui être guéries grâce à l'amélioration des traitements. Les études descriptives sont souvent dites "études de clusters", c'est-à-dire qu'elles cherchent à mettre en évidence une concentration élevée de cas de leucémies à proximité de sites nucléaires. Il faut avant tout souligner les limites de ce type d'études. Elles s'appuient sur le comptage d'un nombre de cas dans une zone sur une période donnée (par exemple le nombre de cas répertoriés d'après les statistiques nationales de mortalité par unité administrative), mais ne considèrent, en général, aucune information individuelle (depuis combien de temps ces individus résidaient-ils dans la zone?, existe-t-il des antécédents familiaux?...). Cette caractéristique fait qu'elles sont sujettes à certains biais reconnus (pas de contrôle de la migration des sujets, par exemple). De plus, elle portent généralement sur un petit nombre de cas, observés dans des zones de taille réduite, ce qui pose des problèmes d'interprétation des résultats. Schématiquement, la méthodologie est toujours la même. Elle consiste en un découpage en zones basées sur la distance au site considéré (zones concentriques de rayon croissant ou régions administratives). Dans chacune des zones, le nombre de cas survenus sur une période donnée est comptabilisé. Le nombre de cas attendus est estimé en multipliant un taux de référence (taux national ou taux d'une région éloignée de tout site nucléaire) par la taille de la population résidente (généralement estimée par extrapolation à partir des recensements). L'existence d'un excès de cas peut alors être testée en comparant le nombre de cas observés au nombre de cas attendus. Description schématique de la méthodologie d une étude de Cluster 1. Définition de zones par la distance autour du point source supposé RR = Σ Observés RR Σ Observés Σ Attendus 2. Comptage du nombre de cas observés par zone 3. Calcul du risque relatif (RR) dans chacune des zones 4. Eventuellement, test de tendance de l évolution du risque avec la distance Au sein de ces études descriptives, on peut distinguer les études locales, s'intéressant à un site en particulier, et les études multi-sites, considérant simultanément plusieurs sites. 2

I.1. Etudes descriptives locales. Le premier agrégat de leucémies a été observé en 1984, à proximité de l'usine de Sellafield en Angleterre ; sept cas étaient enregistrés entre 1955 et 1984 chez les jeunes de moins de 25 ans résidant dans le village de Seascale, là où moins d'un cas était attendu [Black 1984]. Par la suite, de nombreuses autres études se sont intéressées à la situation autour de Sellafield. L'agrégat de cas semble être confiné au village de Seascale. La persistance de cet excès a été confirmée sur la période 1984-92 [COMARE 1996]. Deux ans plus tard, un second agrégat était signalé en Ecosse, à proximité de l'usine de retraitement nucléaire de Dounreay (5 cas observés entre 0 et 24 ans pour 0,6 cas attendu sur la période 1979-1984 dans un rayon de 12,5 km) [Heasman et al 1986]. L'existence de cet agrégat a été confirmée sur la période 1968-1993 [Sharp et al 1996]. En 1987, Roman et al. signalent un excès de leucémies dans un rayon de 10 km autour des usines d'armement atomique d'aldermaston et Burghfield (41 cas observés entre 0 et 14 ans pour 28,6 cas attendus sur la période 1972-1985) [Roman 1987]. En 1994, Bithell et al. réanalysent la situation dans cette zone, sur une plus longue période (1966-1987) et un rayon plus large (25 km). Les auteurs retrouvent un faible excès de leucémies à proximité de l'usine de Burghfield (219 cas observés pour 198,7 attendus), mais considèrent que ce résultat peut être l'effet du hasard [Bithell et al 1994]. Deux ans plus tard, un quatrième agrégat est signalé en Grande-Bretagne, à proximité de la centrale d'hinkley Point (19 cas enregistrés entre 0 et 24 ans pour 10,4 cas attendus sur la période 1964-1986 dans un rayon de 12,5 km) [Ewings et al 1989]. Cet excès n'était plus observé lorsque le nombre de cas attendus était estimé à partir des taux régionaux et non plus à partir des taux nationaux. L'existence de cet agrégat n'a pas été confirmée par la suite [Bithell et al 1994]. Aux Etats-Unis, plusieurs études locales ont été effectuées entre 1985 et 1990 à proximité de sites nucléaires, qui se sont avérées négatives ou ont signalé des agrégats qui n'ont pas été confirmés. En France, quatre études effectuées entre 1989 et 1995 ont examiné la mortalité par leucémie chez les moins de 25 ans à proximité de l'usine de retraitement de La Hague (Nord-Cotentin) : aucun excès de mortalité n'était observé [Dousset 1989, Viel et Richardson 1990, Hill et Laplanche 1992, Hattchouel et al. 1995]. De 1993 à 1997, trois études d'incidence ont été effectuées chez les 0-24 ans résidant dans un rayon de 35 km autour de l'usine de La Hague [Viel et al. 1993, Viel et al. 1995, Guizard et al. 1997]. Au total, 33 cas ont été enregistrés sur la période de 1978 à 1996. Un risque élevé mais non significativement a été observé dans la zone des 10 km autour de l'usine (4 cas observés pour environ 2 cas attendus). Une étude de 3

mortalité et une étude d'incidence ont été publiées autour du site de Marcoule (Gard) [De Vathaire et al. 1997, Bouges et al. 1999]. Il n'a pas été observé d'excès de leucémie ni de gradient avec la distance. En Allemagne, une concentration de cas de leucémies significativement élevée a été détectée dans le village d'elbmarch, à quelques kilomètres de la centrale de Krümmel. Sur la période 1990-1991, cinq nouveaux cas ont été diagnostiqués chez des enfants de moins de 15 ans, là où 0,12 cas étaient attendus [Grosche 1992]. I.2. Etudes descriptives multi-sites Les études multi-sites permettent de replacer les résultats des études locales dans un cadre plus général. Ces études portent sur des effectifs importants, de quelques dizaines à plusieurs milliers de cas, ce qui, comparativement aux études locales, permet de leur assurer une meilleure puissance statistique. La première étude effectuée en Grande-Bretagne en 1989, concluait à une augmentation de la mortalité par leucémie chez les moins de 25 ans résidant à proximité de sites nucléaires [Cook-Mozaffari et al 1989]. Cinq ans plus tard, Bithell et al. ont repris cette analyse sur l'ensemble du territoire anglais (29 sites), et sur des données d'incidence [Bithell et al 1994]. Cette étude, sans doute la plus importante effectuée à ce jour, portait sur près de 4000 cas de leucémie, avec une méthodologie statistique améliorée. Les auteurs concluaient à l'absence d'augmentation de la fréquence de leucémies autour des sites nucléaires anglais, à l'exception des usines de Sellafield et de Burghfield [Bithell et al 1994]. Ecosse, une étude récente basée sur une méthodologie identique, conclut également à l'absence d'augmentation de l'incidence de leucémies autour des sites nucléaires, à l'exception de l'usine de Dounreay [Sharp et al 1996]. Aux Etats-Unis, une étude de grande ampleur, conduite par le National Cancer Institute, a été publiée en 1991. Cette étude compare la mortalité par cancer entre 107 comtés comprenant une installation nucléaire et 292 comtés témoins. Au total, 1390 décès par leucémie chez des jeunes ont été considérés. Cette étude ne montre pas d'augmentation de la mortalité par leucémies chez les jeunes dans les comtés où sont implantés des sites nucléaires [Jablon et al 1991]. Il faut néanmoins noter une limitation importante de cette étude, due à la taille des unités géographiques considérées ; en effet, si un excès est attendu à proximité d'un site nucléaire donné, il est peu probable que cet excès soit visible sur l'ensemble du comté où est localisé le site. 4

D'autres études de mortalité effectuées depuis au Canada [McLaughlin et al 1993] en France [Hill et al 1992, Hattchouel et al 1995] ou au Japon [Iwasaki et al 1995] ne montrent aucune augmentation du risque de leucémie à proximité des sites nucléaires En Allemagne, une étude d'incidence ne montre pas d'excès de cas de leucémies chez les moins de 15 ans résidant à moins de 15 km d'un site nucléaire. Une augmentation du risque était observée chez les moins de 5 ans résidant à moins de 5 km des sites entrés en fonctionnement avant 1970, mais les auteurs l'attribuent à une incidence particulièrement faible dans les zones témoins sélectionnées [Michaelis et al 1992]. I.3. Etudes descriptives hors sites nucléaires Parmi les études multi-sites mentionnées ci-dessus, trois ont considéré également la fréquence de leucémies à proximité de sites envisagés pour la construction d'une installation nucléaire, mais qui n'ont pas été retenus (c'est-à-dire en l'absence de tout rejet radioactif). Dans ces trois études, les auteurs concluent à une fréquence de leucémies aussi élevée à proximité de ces sites potentiels qu'à proximité des sites nucléaires en activité [Cook-Mozaffari et al 1989, Michaelis et al 1992, Bithell et al 1994]. Des excès de leucémies ont été signalés en l'absence de tout site nucléaire. Par exemple en Allemagne, sur la base des données du registre national des cancers de l'enfant, dix exemples d'excès de cas significatifs ont été détectés loin de tout site nucléaire entre 1980 et 1993. En particulier, cinq cas de leucémie infantile ont été enregistrés de 1987 à 1989 dans le village de Sittensen (à plus de 40 km du premier réacteur nucléaire) là où seulement 0,4 cas étaient attendus [Grosche 1992]. Certaines études effectuées en Grande-Bretagne font même ressortir une tendance "naturelle" à l'agrégation des cas de leucémies [Draper 1991]. II. Recherche des facteurs explicatifs A partir de 1990, des études analytiques vont s'attacher à rechercher les facteurs associés à un risque élevé de leucémie qui pourraient expliquer les excès observés. En général, les études mises en places sont des études cas-témoins ou des études radio-écologiques. La majorité des études descriptives ayant abouti à la mise en évidence d'agrégats de cas autour d'un site nucléaire ont débouché sur le lancement d'une ou de plusieurs études analytiques. L'hypothèse d'un effet génétique a été avancé en 1990 par Gardner et al. dans le cadre de l'étude de l'agrégat de Sellafield. Dans cette étude cas-témoins, les auteurs avaient observé que les pères des enfants leucémiques avaient une dosimétrie externe avant conception 5

supérieure à celle des pères des enfants témoins non leucémiques. L'hypothèse alors avancée par les auteurs était que l'exposition des pères aux radiations avant la conception provoquait des mutations au niveau des cellules germinales qui entraînaient ensuite une augmentation de la fréquence de leucémies dans la descendance [Gardner et al 1990]. Cette hypothèse n'a pas été confirmée par plusieurs études plus récentes et est aujourd'hui abandonnée. L'hypothèse d'une association avec l'exposition environnementale aux rayonnements ionisants a été approchée par des études cas-témoins et des études radioécologiques. Un travail complet de reconstitution des doses et du risque de leucémie associé a été effectué en Grande Bretagne autour du site de Sellafield [COMARE 1996]. Cette étude a pris en compte les différentes voies de contamination (exposition externe, contamination interne) ainsi que l'ensemble des différentes sources possibles d'exposition aux rayonnements, en plus des rejets normaux de l'usine. A partir de cette reconstitution de dose, le nombre de cas attendus à Seascale, attribuable à l'ensemble de l'exposition radioactive (exposition médicale, radioactivité terrestre et cosmique, retombées d'essais atomiques et de Tchernobyl, rejets de routines d'autres sites...) a été estimé à 0,46. Il est de 0,05 pour ce qui est des rejets de routine issus de l'usine de Sellafield (à comparer aux 12 cas enregistrés à Seascale entre 1955 et 1992). La conclusion des auteurs est donc que l'excès de leucémies observé dans le village de Seascale ne peut être expliqué par l'exposition environnementale aux radiations [COMARE 1996]. En France, une étude radioécologique a été effectuée à proximité de l'usine de La Hague. Le nombre estimé de cas de leucémie radioinduite chez les 0-24 ans attribuable au rejets des installations nucléaires locales est très faible en regard de l'incidence de leucémie observée sur la même période par les études épidémiologiques [Groupe Radioécologie Nord-Cotentin 1999]. D'autre part, rappelons que des agrégats de leucémies ont été mis en évidence dans des zones éloignées de tout site nucléaire. L'ensemble de ces éléments conduit au rejet de l'hypothèse d'une relation causale entre l'exposition radioactive environnementale à proximité d'installations nucléaires et le risque de leucémie chez les jeunes. Pour expliquer l'existence de concentrations de cas de leucémies à proximité de certaines installations nucléaires, l'hypothèse d'une transmission infectieuse (virus ou réponse à un agent infectieux non spécifique) favorisée lors des importants brassages de population inhérents à la construction de ces grands sites industriels a été avancée. Un flux de population migrante dans des zones rurales permettrait la mise en contact d'individus à fort potentiel infectieux avec des sujets susceptibles et entraînerait ainsi une augmentation locale de la fréquence de leucémies. Plusieurs études étayent actuellement cette hypothèse, en particulier des travaux récents suggèrent que cette hypothèse serait compatible avec l'explication de 6

l'excès de leucémies observé en Grande Bretagne dans le village de Seascale [Kinlen 1993, Dickinson et al 1999]. Conclusion Les études descriptives effectuées depuis 1984 ont montré l'existence d'agrégats de cas de leucémies chez les jeunes à proximité de certaines installations nucléaires (au moins pour les usines de retraitement de combustible nucléaire de Sellafield et de Dounreay). Néanmoins, les études multi-sites rejettent l'hypothèse d'une augmentation de la fréquence de leucémies chez les jeunes à proximité des sites nucléaires en général. D'autre part, des agrégats de leucémies ont également été mis en évidence en dehors de tout site nucléaire ou autour de sites potentiels. Si les études analytiques mises en place pour rechercher les causes de tels excès de cas à proximité de sites nucléaires ont abouti à rejeter certaines hypothèses, elles n'ont à l'heure actuelle pas permis d'apporter d'explication aux agrégats observés. Plusieurs études castémoins de grande envergure sont en cours pour rechercher les facteurs de risque des leucémies de l'enfant. En particulier, une étude nationale allemande s'intéresse spécifiquement à la problématique de l'agrégation des cas de leucémies et de leur survenue à proximité de sites nucléaires. On peut espérer que les résultats de ces études permettront d'apporter des éléments d'explication aux agrégats de leucémies observés chez les jeunes. Références Bithell JF, Dutton SJ, Draper GJ, Neary NM. Distribution of childhood leukaemias and non-hodgkin's lymphomas near nuclear installations in England and Wales. Br Med J 1994; 309: 501-505. Black D (Chairman of the Independent Advisory Group). Investigation of the possible increased incidence of cancer in West Cumbria. Londres, HMSO, 1984. Bouges S, Daures J, Hebrard M. Incidence des leucémies aiguës, lymphomes et cancers thyroïdiens chez les enfants de moins de 15 ans vivant autour du site nucléaire de Marcoule de 1985 à 1995. Rev Epidémiol Santé Publ 1999; 47: 205-217. Committee on Medical Aspects of Radiation in the Environment (COMARE). The incidence of cancer and leukaemia in young people in the vicinity of the Sellafield site, West Cumbria: Further studies and an update of the situation since the publication of the report of the Black Advisory Group in 1984: Fourth report. Department of Health 1996. Cook-Mozaffari PJ, Darby SC, Doll R, Forman D, Hermon C, Pike C, Vincent T. Geographical variation in mortality from leukaemia and other cancers in England and Wales in relation to proximity to nuclear installations, 1969-78. Br J Cancer 1989; 59: 476-485. De Vathaire C, De Vathaire F, Bourguignon M. Etude de la mortalité par cancer entre 1968 et 1994 autour du site nucléaire de Marcoule. Rencontre des CLI de France. Nimes, France, 1997. Dickinson HO, Parker L. Quantifying the effect of population mixing on childhood leukaemia risk: the Seascale cluster. Br J Cancer 1999; 81: 144-151. Dousset M. Cancer mortality around La Hague nuclear facilities. Health Phys. 1989;56:875-884. 7

Draper GJ. The geographical epidemiology of childhood leukaemia and non-hodgkin lymphomas in Great Britain 1966-83. Studies on medical and population subjects N 53. OPCS, HMSO, London, 1991. Ewings PD, Bowie C, Philips MJ, Johnson SAN. Incidence of leukaemia in young people in the vicinity of Hinkley Point nuclear power station 1959-86. Br Med J 1989; 299: 289-293. Gardner MJ, Snee MP, Hall AJ, Powell CA, Downes S, Terell JD. Results of case-control study of leukaemia and lymphoma among young people near Sellafield nuclear plant in West Cumbria. Br Med J 1990; 300: 423-429. Grosche B. Leucémies infantiles dans le voisinage des centrales nucléaires en Allemagne. Symposium sur les agrégats de leucémie, Ottawa, Canada, Mars 1992. Actes du Symposium, Commission de Contrôle de l'energie Atomique Pub., Ottawa, 1992: 19-25. Groupe Radioécologie Nord-Cotentin. Synthèse : Estimation des niveaux d'exposition aux rayonnements ionisants et des risques de leucémies associés de populations du Nord-Cotentin. Fontenay-aux-Roses, France: Institut de Protection et de Sûreté Nucléaire, 1999. Guizard AV, Spira A, Troussard X, Collignon A. Incidence des leucémies de 0 à 24 ans dans le Nord Cotentin. Rev Epidemiol Sante Publique 1997; 45: 530-5. Hattchouel JM, Laplanche A, Hill C. Leukaemia mortality around French nuclear sites. Br J Cancer 1995; 71: 651-653. Heasman MA, Kemp IW, Urquhart JD, Black R. Childhood leukaemia in Northern Scotland. Lancet 1986; 1: 266. Hill C, Laplanche A. Mortalité autour d installations nucléaires françaises entre 0 et 24 ans. Coll. Grandes Enquêtes, Coédition Editions INSERM/Douin, Paris, 1992. Iwasaki T, Nishizawa K, Murata M. Leukaemia and lymphoma mortality in the vicinity of nuclear power stations in Japan, 1973-1987. J Radiol Prot 1995; 15: 271-288. Jablon S, Hrubec Z, Boice JD. Cancer in population living near nuclear facilities. A survey of mortality nation wide and incidence in two states. J Am Med Assoc 1991; 265: 1403-1408. Kinlen LJ. Epidemiological evidence for an infective basis in childhood leukaemia. Br J Cancer 1995; 71: 1-5. McLaughlin JR, Clarke EA, Nishri ED, Anderson TW. Childhood leukaemia in the vicinity of Canadian nuclear facilities. Cancer Causes Control 1993; 4: 51-58. Michaelis J, Keller B, Haaf G, Kaatsch P. Incidence of childhood malignancies in the vinicity of West German nuclear power plants. Cancer Causes Control 1992; 3: 255-263. Roman E, Beral V, Carpenter L, et al. Childhood leukaemia in the West Berkshire and Basingstoke and North Hampshire District Health Authorities in relation to nuclear establishments in the vicinity. Br Med J 1987; 294: 597-602. Sharp L, Black RJ, Harkness EF, McKinney PA. Incidence of childhood leukaemia and non-hodgkin's lymphoma in the vicinity of nuclear sites in Scotland, 1968-93. Occup Environ Med 1996; 53: 823-831. Viel JF, Richardson S. Childhood leukaemia around the La Hague nuclear waste reprocessing plant. BMJ. 1990;300:580-581. Viel JF, Richardson S, Danel P, Boutard P, Malet M, Barrelier P, Reman O, Carre A. Childhood leukemia incidence in the vicinity of La Hague nuclear-waste reprocessing facility (France). Cancer Causes. Control. 1993;4:341-343. Viel JF, Pobel D, Carré A. Incidence of leukaemia in young people around the La Hague nuclear waste reprocessing plant: a sensitivity analysis. Stat Med 1995; 14: 2459-72. 8