Le sommeil dans le syndrome Prader Willi L expérience de Necker

Symposium Ventilation non invasive au long cours chez l enfant 19 juin 2014 Le sommeil dans le syndrome Prader Willi L expérience de Necker Marta Fernandez-Bolanos Unité de ventilation noninvasive et du sommeil de l enfant Hôpital Necker Paris

Les troubles du sommeil dans le syndrome de Prader Willi

Troubles du sommeil dans le syndrome de Prader Willi La somnolence diurne excessive (SDE) Très fréquent sur des critères subjectifs (questionnaires) et objectifs (TILE, actimétrie) [Greenswag et al 1987, Clift et al 1994, Helbing- Zwanenburg et al 1993] Observée généralement lors de situations passives Corrélation controversée avec le poids Etiologie inconnue Relatif aux troubles respiratoires pendant le sommeil? (obstructifs, centraux) Hypersomnie primaire? (narcolepsy-like syndrome)

Troubles respiratoires du sommeil dans le syndrome de Prader Willi Syndrome d apnées-hypopnées obstructives (SAOS) Facteurs de risques: obésité, hypotonie, dysmorphie craniofaciale Fréquence élevée confirmée par plusieurs études N=224, 80% avait SAOS (25% SAOS sévère) [Sedki et al 2014] Hypoventilation centrale Apnées centrales > témoins [Schulter et al 1997] Réponse inadéquate à hypoxie et hypercapnie Défaillance hypothalamique [Arens et al 1996] Absence du gène Necdin [Zanella et al 2008]

Prader Willi et troubles respiratoires du sommeil Auteur (année) Patients (n) Age (ans) IMC (kg/m 2 ) IAH (n/h) Commentaires O Donoghue (2005) 13 1.5-28 IMC z-score > 2 chez 64% > 10/h chez 69% > 15/h chez 46% corrélation entre SDE + IAH + SpO 2 min + IMC Festen (2006) 53 2.1-7.2 Médiane 17.7 Médiane 5.1/h [2.8-8.7] AHI (surtout centrales) non aggravé par GH Lin (2007) 30 1-19 IMC z-score > 2 chez 43% Moyenne 5.8 ± 3.7/h corrélation entre AHI + SpO 2 + BMI Williams (2007) 37 1.5 24 9.1 ± 5.8 IMC1.88 ± 1.43 Moyenne 20/h Médiane 8/h 16 traités avec GH pas d effets sur le sommeil Sedki (2014, epub) 224 enfants > 1/h chez 80% >10/h chez 25% adéno-amygdalectomie efficace mais SAOS résiduel

Troubles respiratoires du sommeil dans le syndrome Prader Willi IAH Réponse ventilatoire au CO 2 Schulter et al. 1997

Expérience Paris, Rome, Nice Données du sommeil (n=92) Moy ± SD Range Durée totale de sommeil (DTS, heures) 6.7 ± 1.9 1.1 11.5 IAH (n/h) n (%) de patients avec IAH: Index d apnées centrales (n/h) < 1.5 (n,%) 1.5 5 (n,%) > 5 (n,%) SpO 2 moyenne (%) SpO 2 minimale (%) N (%) patients avec une SpO 2 minimale 90% % de temps de sommeil avec SpO 2 < 90% N (%) patients avec 2% du temps de sommeil avec SpO 2 < 90% Index de désaturation (ID, n/h) N (%) patients avec un ID 1.4/h 5.6 ± 17.6 39 (42%) 33 (36%) 20 (22%) 0.6 ± 1.4 96 ± 4 87 ± 6 55 (69%) 2.3 ± 9.4 15 (17%) 6 ± 2 50 (56%) 0 168 0-10 77 99 71 97 0 81 0 181

Expérience Paris, Rome, Nice Age (ans) Traitement par GH Chirurgie ORL Ventilation noninvasive < 2 (n=37) 24 (65%) 5 (14%) 3 (8%) 2 4 (n=10) 8 (80%) 2 (20%) 2 (20%) 5 10 (n=17) 12 (70%) 3 (18%) 2 (12%) 11 20 (n=9) 3 (33%) 0 2 (22%) > 20 (n=18) 1 (0.5%) 0 7 (39%) Population totale (n=92) 48 (52%) 10 (11%) 16 (17%)

Corrélation de l âge et de l IMC avec l IAH et la SpO 2 IAH (n/h) SpO 2 min (%) SpO 2 <90% (% temps total de sommeil) ID (n/h) Age NS r= -0.354 p= 0.0015 NS NS IMC NS r= -0.377 p= 0.0007 NS NS IMC z-score r= +0.369 p= 0.027 NS r= +0.368 p= 0.03 r= +0.355 p= 0.04

Le traitement du SAOS, améliore-t-il la SDE? Perte de poids Possible? Amélioration nette du SAOS mais persistance de la SDE [Harris et al 1985,1996] Pression Positive Continue Amélioration du SAOS ± amélioration de la SDE [Clift et al 1994, Vigontzas et al 1995] Chirurgie ORL Amélioration controversée du SAOS et de la SDE [Stacy et al 2012, Hiroe et al 2000]

Le traitement du Prader Willi par l hormone de croissance (GH) L Hormone de croissance (GH) améliore La croissance linéaire Le ratio masse graisse/maigre La mobilité Le comportement La qualité de vie

Le traitement du Prader Willi par l hormone de croissance (GH) Effet controversé sur les TRS Amélioration du SAOS après GH [Haqq et al 2003] Pas d effet [Festen et al 2003] Aggravation du SAOS et même morts subites par complications respiratoires nocturnes [Eiholzer et al 2005, Stafler et al 2008] Recommandations actuelles Etude de sommeil (PSG) avant et 6 mois après le début du TT par GH [Miller et al 2006]

Troubles respiratoires du sommeil dans le syndrome Prader Willi Conclusion Les troubles respiratoires du sommeil peuvent causer une SDE dans le Prader Willi mais ils n expliquent pas per se la SDE Patients PW avec SDE mais sans TRS [Kaplan et al 1991] Persistance de la SDE malgré un traitement efficace des TRS

Le syndrome de Prader Willi comme hypersomnie primaire

Le Prader Willi serait-il une hypersomnie primaire? Critères diagnostiques de la narcolepsie SDE Cataplexie Paralysie du sommeil Hallucinations hypnagogiques/ hypnapompiques Troubles de la structure du sommeil (SOREM) Diminution/absence d oréxine

Le Prader Willi serait-il une hypersomnie primaire? Critères diagnostiques de la narcolepsie SDE : oui Cataplexie : rarement rapporté [Helbing-Zwanenburg et al 1993, Clift et al 1994] Exacerbation de l hypotonie préexistante? Paralysie du sommeil : non Hallucinations hypnagogiques/ hypnapompiques : non

Le Prader Willi serait-il une hypersomnie primaire? Troubles de la structure du sommeil Haute prévalence de SOREM pendant la nuit et les siestes [Vela-Bueno et al 1987, Hertz et al 1993] Latence raccourcie du sommeil REM [Lin et al 2007] Episodes de sommeil REM plus fréquents [Vgontzas et al 1997] Augmentation du temps de sommeil N1 [Lin et al 2007] Diminution/absence d orexine Peu d études avec peu de patients [11 articles sur Pubmed] Controversé [Mignot et al 2002, Nevsimalova et al 2005, Fronczec et al 2005]

Le traitement pharmacologique de l hypersomnie, améliore-t-il la SDE? Modafinil [2 articles sur PubMed] N=9, âge médian 16 ans score médian d Epworth 14 (ESD >11) latence moyenne d endormissement aux TILE 5 min dose initiale 100 mg/ jour amélioration de la SDE dans tous les patients sans effets secondaires [De Cock et al 2011] Case report, fille, 7-9 ans ESD + cataplexie, moyenne au TILE 4.5 min dose initiale 50 mg/jour + siestes, augmentée jusqu à 150mg/jour Amélioration de la SDE + cataplexie [Weselacke et al 2014]

Le Prader Willi serait-il une hypersomnie primaire? Conclusion Peu d arguments objectifs Il est plausible que la SDE soit due à une déficience en oréxine (dysfonction de l hypothalamus) mais il ne semble pas que ce soit une narcolepsie per se Absence d autre signes cliniques (cataplexie?)

Le sommeil dans le Prader Willi L expérience de Necker

Objectif de l étude 1. Analyser la prévalence des TRS dans notre population de Prader Willi 2. Analyser la structure du sommeil (sommeil REM)

Méthodologie PSG nocturne 6 EEG 2 EOG 2 EMG Polygraphie respiratoire Capnographie

Population étudiée (N=11) Patients Age (ans) Sexe IMC (kg/m 2 ) GH ATCD d adéno amygdalectomie SDE RE 2.1 G 16.8 Non Non Non LJ 3.8 G 16.7 Non Non Non MA 5.0 G 17.3 Non Oui Non ER 6.8 G 26.2 Non Oui Non GU 11.4 G 19.0 Non Non Non BL 11.4 F 22.3 Oui Non Non MC 13.6 F 42.1 Oui Oui Oui DT 14.4 G 18.6 Oui Non Fatigue DA 15.7 F 38.7 Oui Non Oui TC 16.3 F 33.8 Non Non Oui LA 18.1 G 25.8 Oui Oui Non Moyenne ± écart type 10.8 ± 5.2 7G / 4F 25.2 ± 9.2 5 Oui 6 Non 4 Oui 7 Non 4 Oui 7 Non

Paramètres du sommeil Patients Age (ans) Sexe IMC (kg/m 2 ) GH Chir ORL SDE Light off Latence (min) Lat REM (min) TTS (h:min) Effic (%) RE 2.1 G 16.8 Non Non Non 21:30 0 44 6:52 85 LJ 3.8 G 16.7 Non Non Non 20:00 0 108 9:42 97 MA 5.0 G 17.3 Non Oui Non 20:47 0 71 9:47 87 ER 6.8 G 26.2 Non Oui Non 20:56 60 153 7:23 91 GU 11.4 G 19.0 Non Non Non 22:15 0 40 7:37 81 BL 11.4 F 22.3 Oui Non Non 22:23 4 69 7:04 93 MC 13.6 F 42.1 Oui Oui Oui 22:00 6 85 6:41 72 DT 14.4 G 18.6 Oui Non Fatigue 21:02 12 151 7:32 75 DA 15.7 F 38.7 Oui Non Oui 23:00 20 229 7:18 95 TC 16.3 F 33.8 Non Non Oui 22:00 0 22 6:42 78 LA 18.1 G 25.8 Oui Oui Non 22:30 0 60 7:31 93 Moy ± ecart type 10.8± 5.2 7G 25.5 5 Oui 4 Oui 4 Oui 21:40 ± 0:53 17 ± 22.2 99.6 ± 69.5 7:29 ± 0:43 85.5 ± 8.9

Structure du sommeil Patients Age (ans) Sexe IMC (kg/m 2 ) GH Chir ORL SDE N1 (%) N2 (%) N3 (%) REM (%) RE 2.1 G 16.8 Non Non Non 19.9 43.7 8.7 27.2 LJ 3.8 G 16.7 Non Non Non 6.0 45.0 34.9 14.1 MA 5.0 G 17.3 Non Oui Non 10.4 45.5 23.5 20.4 ER 6.8 G 26.2 Non Oui Non 17.2 37.2 31.4 14.2 GU 11.4 G 19.0 Non Non Non 10.5 50.3 13.8 25.2 BL 11.4 F 22.3 Oui Non Non 12.0 50.4 29.2 18.4 MC 13.6 F 42.1 Oui Oui Oui 6.7 43.1 22.9 19.9 DT 14.4 G 18.6 Oui Non Fatigue 16.7 63.2 18.1 24.6 DA 15.7 F 38.7 Oui Non Oui 18.8 55.0 18.0 1.8 TC 16.3 F 33.8 Non Non Oui 10.2 39.9 8.5 17.5 LA 18.1 G 25.8 Oui Oui Non 12.6 46.3 21.2 28.4 Moy ± ecart type 10.8± 5.2 7G 25.5± 9.2 5 Oui 4 Oui 4 Oui 12.9 ± 4.5 46.7 ± 7.2 20.9 ± 8.3 19.2 ± 7.2

Index d apnées - hypopnées Patients Age (ans) Sexe IMC (kg/m 2 ) GH Chir ORL SDE IAH (n/h) IAH obstructives (n/h) IA centrales (n/h) RE 2.1 G 16.8 Non Non Non 2.5 0.9 1.6 LJ 3.8 G 16.7 Non Non Non 0.0 0.0 0.0 MA 5.0 G 17.3 Non Oui Non 0.7 0.2 0.5 ER 6.8 G 26.2 Non Oui Non 7.2 6.4 0.8 GU 11.4 G 19.0 Non Non Non 4.2 2.2 2.0 BL 11.4 F 22.3 Oui Non Non 45.6 2.5 43.0 MC 13.6 F 42.1 Oui Oui Oui 3.9 3.0 0.9 DT 14.4 G 18.6 Oui Non Fatigue 3.3 3.1 0.3 DA 15.7 F 38.7 Oui Non Oui 2.9 2.8 0.0 TC 16.3 F 33.8 Non Non Oui 18.1 16.2 1.9 LA 18.1 G 25.8 Oui Oui Non 1.7 1.6 0.1 Moy ± ecart type 10.8± 5.2 7G 25.5 ± 9.2 5 Oui 4 Oui 4 Oui 8.2 ± 13.3 3.5± 3.8 4.6 ± 12.7

Gazométrie nocturne Patients Age (ans) Sexe IMC (kg/m 2 ) GH Chir ORL SDE Index desat (n/h) SpO 2 (%) PtcCO 2 (mmhg) Min Moy Moy Max RE 2.1 G 16.8 Non Non Non 2.3 90 97 41 43 LJ 3.8 G 16.7 Non Non Non 6.6 80 97 42 45 MA 5.0 G 17.3 Non Oui Non 2.9 89 97 36 39 ER 6.8 G 26.2 Non Oui Non 5.7 82 96 42 48 GU 11.4 G 19.0 Non Non Non 0.3 93 97 40 45 BL 11.4 F 22.3 Oui Non Non 18.8 87 96 38 42 MC 13.6 F 42.1 Oui Oui Oui 1.9 82 96 38 46 DT 14.4 G 18.6 Oui Non Fatigue 3.2 91 96 44 50 DA 15.7 F 38.7 Oui Non Oui 3.2 90 95 43 45 TC 16.3 F 33.8 Non Non Oui 12.1 82 95 37 41 LA 18.1 G 25.8 Oui Oui Non 1.1 85 96 44 49 Moy ± ecart type 10.8± 5.2 7G 25.5± 9.2 5 Oui 4 Oui 4 Oui 5.3 ± 5.3 86 ± 4 96 ± 1 40 ± 3 45 ± 3

Conclusion - 1 Obésité et SDE prévalence faible avant l adolescence (1/6) Prévalence élevée après l adolescence (4/5) Dans notre population obésité et SDE sont liés: effet de la puberté?

Conclusion - 2 En général couche-tôt (21:40 ± 0:53) Présence de troubles de la structure du sommeil avec Une latence d endormissement raccourcie Une latence au sommeil REM raccourcie Un temps passé en N1 trop long [Lin et al 2007] Ces troubles ne sont pas liés à L âge L IMC Un traitement par GH Une plainte de SDE

Conclusion - 3 Fréquence élevée d un SAOS modéré avec nombreuses désaturations ou hypoxémie notamment > 7 ans Pas d hypercapnie (hypoventilation alvéolaire) Efficacité de l amygdalectomie et d une PPC sur le SAOS

Conclusion - 4 Il est important d explorer le sommeil de ces enfants de manière systématique par Questionnaires PSG Test itératif de latence à l'endormissement Pour pouvoir détecter des troubles respiratoires et une hypersomnie et intervenir de manière précoce

Merci pour votre attention Unité de ventilation noninvasive et du sommeil de l enfant Hôpital Necker Pr. Brigitte Fauroux Dr. Alessandro Amaddeo Dr. Johan Moreau Sonia Khirani Adriana Ramirez Jorge Olmo Centre de sommeil Hôpital St. Antoine Pr. Bernard Fleury Dr. Xuân-Lan Nguyên-Platin