Sixièmes recommandations. pour la pratique clinique. de la prise en charge des cancers du sein. de Nice - St Paul de Vence.

Sixièmes recommandations pour la pratique clinique de la prise en charge des cancers du sein de Nice - St Paul de Vence. Joseph Gligorov 1,2,3,4, Frédérique Penault-Llorca 1,2,3,5, Matti Aapro 3,6, Lydie Aimard 2,3,7, Jean- Pierre Alfonsi 3,8, Fabrice André 1,2,3,9, Martine Antoine 2,3,4, Eric Charles Antoine 2,3,10, David Azria 2,3,11, Pierre Azuar 3,12, Thomas Bachelot 2,3,13, Emmanuel Barranger 2,3,14, Yazid Belkacemi 2,3,15, Jean-Pierre Bellocq 3,16, Mario Campone 2,3,17, Luc Ceugnart 2,3,18, Anne Charrasse 3,19, Jean-Marc Classe 2,3,20, Henri Clavé 2,3,21, Krishna Clough 1,2,3,22, David Coeffic 2,3,23, Monique Cohen 2,3,24, Paul Henri Cottu 2,3,25, Bruno Cutuli 3,23, Bruno Coudert 2,3,26, Florence Dalenc 2,3,27, Emile Daraï 3,4, Marc Debled 2,3,28, Suzette Delaloge 2,3,9, Christine Desmedt 2,3,29, Veronique Dieras 2,3,25, Jean-Marc Ferrero 3,14, Alain Fourquet 2,3,25, Gilles Freyer 3,30, Pierre Fumoleau 3,26, Béatrice Gairard 3,31, Christian Garbar 3,32, Anthony Goncalves 2,3,24, Jean-Marc Guinebretière 2,3,25, Jean-Claude Hammou 2,3,33, Jean-Michel Hannoun-Levi 2,3,14, Christophe Hennequin 1,2,3,34, Gilles Houvenaeghel 2,3,24, Pierre Kerbrat 3,35, Fabrice Lecuru 2,36, Anne Lesur 3,37, Christelle Levy 3,38, Elisabeth Luporsi 3,37, Aurélie Maran-Gonzales 2,3,11, Marie-Ange Mouret-Reynier 2,3,5, Thierry Petit 2,3,39, Martine Piccart 3,29, Jean-Yves Pierga 2,3,25, Xavier Pivot 3,40, Pascal Pujol 2,3,11, Nina Radosevic-Robin 2,3,5, André Robidoux 3,41, Henri Roché 1,2,3,27, Luc Rotenberg 2,3,42, Philippe Rouanet 2,3,11, Roman Rouzier 2,3,25, Elisabeth Russ 2,3,43, Rémy Salmon 2,3,44, Benjamin Sarfati 3,9, Anne Vincent-Salomon 2,3,25, Daniel Serin 3,45, Jean-Philippe Spano 2,3,4, Marc Spielmann 1,2,3,9, Richard Villet 3,46, Daniel Zarca 2,3,47, Laurent Zelek 2,3,48, Moïse Namer 1,2,3,14,21. 1

1. Comité scientifique et d organisation des RPC de Nice St Paul de Vence 2015. 2. Experts des groupes de travail des RPC de Nice St Paul de Vence 2015. 3. Membres du jury d expert des RPC de Nice St Paul de Vence 2015. 4. APHP ; IUC ; Paris VI-Sorbonne Université ; Paris, France. 5. Centre Jean Perrin ; Université d Auvergne ; Clermont-Ferrand, France. 6. Clinique de Genolier ; Genolier, Suisse. 7. Hôpital Européen ; Marseille, France. 8. Centre Hospitalier de Bastia ; Bastia, France. 9. Gustave Roussy ; Paris XI-Université Paris Saclay ; Villejuif, France. 10. Institut du Sein Henri Hartmann ; Neuilly sur Seine, France. 11. Institut du Cancer Montpellier ; Université Montpellier 1 ; Montpellier, France. 12. Centre Hospitalier Générale de Grasse Clavary ; Grasse, France. 13. Centre Léon Bérard ; Université Lyon 1 ; Lyon, France. 14. Centre Antoine Lacassagne ; Université Nice Sophia Antipolis, Nice, France. 15. APHP ; Paris XII-Université Paris Est, Créteil, France. 16. CHRU Strasbourg ; Université de Strasbourg, Strasbourg, France. 17. Institut de Cancérologie de l Ouest René Gauducheau ; Université d Angers, Nantes, France. 18. Centre Oscar Lambret ; Université Lille 1 ; Lille, France. 19. Centre Hospitalier Princesse Grace ; Monaco, Monaco. 20. Institut de Cancérologie de l Ouest René Gauducheau ; Université de Nantes, Nantes, France. 21. Clinique Saint Georges ; Mougins, France. 22. Institut du Sein ; Paris, France. 23. Clinique Courlancy ; Reims, France. 24. Institut Paoli-Calmettes ; Université ; Aix Marseille Université ; Marseille, France. 25. Institut Curie-Huguenin ; Paris V-Paris Sorbonne ; Paris, France. 26. Centre Georges-François Leclerc ; Université de Bourgogne ; Dijon, France. 27. IUC Toulouse-Oncopole ; Université Toulouse III ; Toulouse, France. 28. Institut Bergonié ; Bordeaux II-Université de Bordeaux ; Bordeaux, France. 29. Centre Jules Bordet ; Université Libre de Bruxelles ; Bruxelles, Belgique. 30. Centre Hospitalier Lyon Sud ; Université Lyon 1 ; Lyon, France. 31. Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg ; Université de Strasbourg ; Strasbourg, France. 32. Institut Jean Godinot ; Université de Reims Champagne Ardenne ; Reims, France. 33. SELARL Pathologie docteur Jean-Claude Hammou; Nice, France. 34. APHP ; Paris VII-Sorbonne Paris Cité ; Paris ; France. 35. Centre Eugène Marquis ; Université de Rennes I ; Rennes, France. 36. APHP ; Paris V-Paris Sorbonne ; Paris, France. 37. Institut de Cancérologie de Loraine Alexis Vautrin ; Université de Loraine ; Nancy, France. 38. Centre François Baclesse ; Université de Caen Normandie ; Caen, France. 2

39. Centre Paul Strauss ; Université de Strasbourg ; Strasbourg, France. 40. CHRU Jean Minjoz; Université de Franche-Comté ; Besançon, France. 41. Centre Hospitalo-Universitaire de Montréal ; Université de Montréal, Montréal, Canada. 42. Radiologie Paris Ouest ; Paris, France. 43. Centre de Pathologie SCP ; Paris, France. 44. Clinique des Peupliers, Paris, France. 45. Institut Sainte Catherine ; Avignon, France. 46. Hôpital des Diaconesses ; Paris, France. 47. Institut Français du Sein ; Paris, France. 48. APHP ; Paris XIII-Sorbonne Paris Cité ; Bobigny, France. Les organisateurs et le comité scientifique des cours et RPC de Nice-St Paul de Vence remercient l ensemble des experts ayant participés au travail, les membres du jury pour leur implication, et les participants au cours pour leurs échanges interactifs. 3

1. Justification et contexte Le cancer du sein demeure le cancer le plus fréquent et le plus mortel chez la femme en France et dans la plupart des pays industrialisés malgré d importants progrès portant sur le diagnostic précoce, la caractérisation biologique de la maladie et les modalités de sa prise en charge. Comme les autres cancers, la prise en charge des cancers du sein nécessite une approche pluridisciplinaire coordonnée entre différentes spécialités médicales dont l objectif est une prise en charge optimale tant sur le plan des bénéfices attendus des traitements que sur celui de la réduction des effets secondaires à court et moyen terme. Si la mise en œuvre de ces connaissances et de ces pratiques est plus facile dans les structures spécialisées dans la prise en charge des cancers du sein, une partie importante de la prise en charge de ces patients atteints est réalisée par des spécialistes devant prendre en charge d autres pathologies cancéreuses. L amélioration des pratiques à l échelle d un système de soins passe donc non seulement par l implémentation des connaissances concernant une pathologie dans le cadre de programmes de formation médicale continue, mais également l actualisation de référentiels de bonnes pratiques qui lorsqu ils sont méthodologiquement valides et suivis améliorent la qualité des soins et peuvent impacter la survie des patients pris en charge. Du 21 au 24 janvier 2015, a eu lieu la 14 ème édition des cours francophones biennales sur le cancer du sein non métastatique de Nice-St Paul de Vence et la 6 ème édition des Recommandations pour la pratique clinique de la prise en charge des cancers du sein de Nice-St Paul de Vence (RPC). Les cours ont réuni près de 500 participants et 73 experts ont participés au jury concernant l évaluation des nouvelles RPC. 2. Méthodologie La méthode d élaboration des RPC repose sur l analyse des données de la littérature et l expertise des cliniciens prenant en charge les patientes atteintes de cancer. Le comité d organisation scientifique a veillé au choix des thèmes étudiés, des experts sélectionnés et le bon déroulement des RPC. Choix des thèmes par le comité scientifique : 4

o Recommandations sur la prise en charge des biopsies et des pièces o Recommandations sur la chirurgie d exérèse à visée conservatrice et de reconstruction o Recommandations sur les indications et les techniques de la radiothérapie post chirurgicale o Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein, récepteurs hormonaux positifs o Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein, HER2 positifs o Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein, triples négatifs Désignation des experts par le comité scientifique en partenariat avec des représentants de la société française de sénologie et de pathologie mammaire. Formulation des questions cliniques par les experts et validation par le comité scientifique. Recherche des données : les données scientifiques ont été recherchées de façon systématique dans la base Medline à l aide d équations de recherche standardisées, ainsi que dans les bases de données des principaux congrès en cancérologie traitant de la prise en charge des cancers du sein (SFSPM, EBCC, ABC, ESMO, ESTRO, ASCO, ASTRO, San Antonio Breast Cancer Symposium). Sélection des données : les méta-analyses et les essais randomisés ont été retenus en priorité par les experts. Lorsque les données référencées étaient peu nombreuses, des résultats d études de phase 2 ou de travaux rétrospectifs ont été considérés. Analyse et synthèse méthodique des données par les cliniciens au cours de 3 réunions physiques et 12 téléconférences et/ou web-réunions. Rédaction de l argumentaire et des recommandations par les cliniciens. Les recommandations sont gradées et accompagnées des niveaux de preuve de la littérature selon les recommandations de la HAS 2013 (tableau 1). La possibilité d un accord d expert (sans niveau de preuve suffisant) est également possible si les experts et le comité scientifique considèrent que la question est d importance pour la pratique clinique et/ou le développement de futurs essais. 5

Tableau 1. Grade des recommandations et niveau de preuve scientifique fourni par la littérature Grade de recommandation A Preuve scientifique établie B Présomption scientifique C Faible niveau de preuve scientifique Niveau de preuve Scientifique Niveau 1 - essais comparatifs randomisés de forte puissance ; - méta-analyse d essais comparatifs randomisés ; - analyse de décision fondée sur des études bien menées. Niveau 2 - essais comparatifs randomisés de faible puissance ; - études comparatives non randomisées bien menées ; - études de cohortes. Niveau 3 - études cas-témoins. Niveau 4 - études comparatives comportant des biais importants ; - études rétrospectives ; - séries de cas ; - études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale). Les études ont été mises en cohérence avec les données légales existantes (AMM, ATU). Lorsqu il n y a pas de données légales, le groupe de travail a estimé que l usage du produit concerné est conforme à la qualité requise des soins. Présentation de la méthodologie et des propositions de réponse aux questions des différents groupes à un jury d experts lors du cours de St Paul de Vence en janvier 2015. Lors de cette 6 ème édition, nous avons également fait voté le public afin d évaluer l adhésion potentielle des recommandations émises avec la pratique ou les attentes des praticiens. Les caractéristiques des experts votants et du public, ainsi que l évaluation de la qualité du cours ayant précédé les recommandations sont représentés dans le tableau 2. Rédaction et publication des recommandations. 6

Diffusion des recommandations aux acteurs de soins prenant en charge les patientes atteintes ou à risque de cancer du sein, ainsi qu aux patientes prises en charge qui souhaitent être informé de l état d avancement des réflexions des experts. Tableau 2. Caractéristiques du jury d experts et des participants au cours au moment de la présentation des conclusions du groupe de travail RPC 2015. Modalités d exercice d experts Participants au cours Secteur publique 33% 62% Secteur privé participant au service public 42% 23% Secteur privé 18% 15% Spécialité Chirurgien oncologue 29% 29% Anatomopathologiste 10% 3% Oncologue radiothérapeute 7% 18% Oncologue médical 44% 29% Radiologue 2% 9% Autres spécialités 7% 12% Êtes-vous satisfaits du niveau du cours précédent les recommandations? oui (89%) ; non (0%) ; abstention (11%) oui (89%) ; non (2%) ; abstention (9%) 3. Recommandations sur la prise en charge des biopsies et des pièces (D Coeffic, C Desmedt, F Lecuru, A Maran-Gonzales, L Rotenberg, P Rouannet, E Russ) Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 1. Une biopsie «de référence» est indispensable avant la prise en charge de toute lésion mammaire suspecte (accord d experts) 2. Le nombre de prélèvements nécessaire au diagnostic (pertinence de l échantillonnage), doit tenir compte des caractéristiques de l imagerie et du mode de prélèvement (accord d experts) 97% 97% 3% 3% 91% 90% 9% 0% 0% 10% Les experts ont souhaité attiré l attention des praticiens sur la nécessité de prélèvements anatomopathologique avant tout geste de prise en charge des cancers du sein (reco 1). 7

Ces prélèvements nécessitent de tenir compte des caractéristiques de l imagerie (reco 2) doivent être multiples en cas de lésions multiples (reco 14), et doivent préciser leur caractère contributif ou non en fonction de celle-ci (reco 4), nécessitant de fait, une transmission écrite entre le radiologue et le pathologiste (reco 3). Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 14. En cas de lésions multiples, on ne peut pas se contenter de biopsier la lésion la plus volumineuse (avis d experts) 4. Le compte-rendu anatomo-pathologique doit mentionner le caractère contributif ou non d une biopsie mammaire (atteinte de la cible, échantillon représentatif) (accord d experts) 100% 91% 0% 3% 0% 6% 83% 83% 11% 11% 6% 6% Prise en charge des biopsies et des pièces 3. Une transmission écrite entre le radiologue et le pathologiste doit préciser le caractère contributif et concordant des prélèvements réalisés (balistique, échantillonnage, concordance des résultats) (accord d experts) facteurs prédictif sur l un des prélèvements, suffit à envisager une thérapeutique les ciblant. Il est également important de caractériser les différentes lésions en IHC, surtout si la lésion la plus volumineuse est triple négative, afin de ne pas sous-traiter une autre lésion qui serait HER2 et/ou RH positive (reco 15). 95% 80% 0% 4% 5% 16% Si une évaluation initiale du statut des RH et HER2 a été réalisée sur la pièce initiale, il est important de réévaluer ce statut en cas de négativité sur la biopsie initiale (reco 6), mais optionnel en cas de statut HER2 et/ou RH positif (reco 5) car dans ce cas, la positivité d un de ces deux Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 5. Il n y a pas d indication à une évaluation systématique à nouveau du statut des récepteurs hormonaux et de HER2 sur la pièce opératoire, en cas d évaluation initiale sur une biopsie (accord d experts) 6. Il faut évaluer à nouveau le statut des récepteurs hormonaux et de HER2 sur la pièce opératoire, en cas de carcinome infiltrant de grade 3 de phénotype triple-négatif sur la biopsie initiale (accord d experts) 61% 49% 26% 51% 13% 0% 83% 87% 8% 10% 8% 3% 8

Prise en charge des biopsies et des pièces 15. En cas de lésions multiples et si la lésion la plus volumineuse est triple négative (IHC), il faut caractériser en IHC les autres lésions (accord d experts) 75% 86% 25% 0% 0% 14% L analyse de la pièce opératoire par l anatomopathologiste nécessite une collaboration parfaite entre les deux débutant par l accès aux éléments du dossier clinique (reco 10), la bonne indication de l orientation de la pièce d exérèse (reco 7), des berges (reco 8), et de recoupes ou pelage s il y a eu lieu. Toutefois, il n y a pas d indication systématique à un pelage des marges d exérèse ou de recoupes (reco 9). Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 10. Un pathologiste ne doit pas interpréter un prélèvement de pathologie mammaire en l absence d accès au dossier clinique (accord d experts) 7. Il faut systématiquement orienter la pièce d exérèse chirurgicale au bloc opératoire avant envoi pour examen pathologique (accord d experts) 71% 53% 13% 29% 16% 18% 100% 100% Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 8. Les berges glandulaires sur la pièce d exérèse chirurgicale, doivent être précisées au bloc opératoire avant envoi pour examen anatomopathologique (accord d experts) 9. Il faut systématiquement «peler» les marges d exérèse afin de diminuer le taux de reprise chirurgicale (accord d experts) 93% 38% 3% 0% 3% 63% 17% 11% 43% 44% 40% 44% Les prélèvements adressés en anatomopathologie, doivent être inclus en totalité une pièce ne renfermant que des lésions infra-cliniques (reco 12), dans les autres cas, la méthodologie d analyse de la pièce d exérèse, doit en plus de poser un diagnostic précis, permettre au mieux l analyse des berges glandulaires (reco 11). 9

Prise en charge des biopsies et des pièces Prise en charge des biopsies et des pièces 11. Les méthodes de prélèvement par l anatomopathologiste doivent privilégier l examen des berges glandulaires (sections parallèles au plan profond) (accord d experts) 12. Il faut systématiquement inclure en totalité une pièce ne renfermant que des lésions-infra cliniques (macroscopiquement non identifiables) (avis d experts) 73% 80% 0% 5% 27% 15% 71% 78% 0% 11% 29% 11% Il est important de noter que toutes ces recomendations reposent sur des accords d expert, et que dans la grande majorité des cas, le vote de la salle correspond à celui du jury, en dehors de celui de la reco 8, lié à un taux d absention de la salle important. 4. Recommandations sur la chirurgie d exérèse à visée conservatrice et de reconstruction (M Antoine, E Barranger, L Ceugnart, JM Classe, JM Guinebretiere, JM Hannoun-Levi, G Houvenaeghel, MA Mouret-Reynier, R Salmon, B Sarfati,) Depuis plusieurs années, l évolution des modalités d imagerie tant dans le diagnostic initial de la maladie, que lors du suivi, ainsi que la médiatisation des facteurs de risque et des modalités de prise en charge «préventive» des femmes à risque de cancers du sein à amener à confronter en pratique les praticiens à de nouvelles modalités chirurgicales. En ce qui concerne la chirurgie radicale prophylactique controlatérale en cas de cancer du sein diagnostiqué au préalable, de plus en plus de femmes demandent ce geste même en l absence de facteurs de risque génétiques retrouvés. Le jury comme la salle, ne recommandent pas cette pratique (reco 1) (accord d experts). 10

Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 1. En l absence de sur risque de cancer contro latéral (absence de mutation délétère et/ou de risque élevé) la mastectomie prophylactique controlatérale à la demande de la patiente est licite après validation en RCP (accord d experts) 33% 26% 42% 68% 25% 6% Dans le cadre de la prise en charge chirurgicale d un cancer pour laquelle la question de la mastectomie se pose, il est rappelé la nécessité d une synthèse du dossier d imagerie et d histologie en RCP (reco 5) (accord d expert). La réalisation d un traitement conservateur en cas de lésions multiples d exérèse monobloc impossible n est pas recommandée (reco 6) (niveau 3B). Chirurgie d exérèse à visée conservatrice Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 5. La synthèse multi disciplinaire du bilan radiologique pré opératoire (mammographie, échographie +/- IRM) et histologique est recommandée avant le traitement (accord d experts) 6. Lorsque l exérèse monobloc de lésions multiples (multifocales multicentriques) n est pas réalisable, un traitement conservateur est licite si techniquement faisable (niveau 3) 76% 86% 8% 9% 16% 5% 23% 21% 26% 36% 51% 43% Les experts ont également défini les conditions de réalisation d une mastectomie avec conservation de l étui cutané et de la plaque aréolo-mamelonnaire (reco 3) (niveau 2B), de façon moins consensuelle celles concernant la possibilité d un second traitement conservateur incluant une ré-irradiation en cas de second cancer dans un sein déjà traité (reco 13) (niveau 3B), et la possibilité dans certains cas de réaliser une mastectomie de clôture avec reconstruction mammaire immédiate après chimiothérapie et radiothérapie (reco 2) (niveau 3B). Enfin, concernant les techniques de reconstruction, la technique du lipofilling peut être utilisée en cas de chirurgie conservatrice du sein (reco 4) (niveau 3B). 11

Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 3. La mastectomie avec conservation de l étui cutané et de la PAM peut être proposée, en cas de cancer invasif ou in situ avec les précautions suivantes (niveau 2) Un bilan radiologique avec IRM (lésion infiltrante), Et une distance > 2 cm par rapport à la PAM, Et une analyse spécifique du tissu rétro aréolaire, Et une exérèse maximaliste du tissu rétro aréolaire 86% 64% 7% 32% 7% 4% Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 13. Un 2nd traitement conservateur (chirurgie et re irradiation) peut être proposée dans les situations suivantes : (niveau 3) Délai entre primo tumeur et rechute > 24 mois Caractéristiques histologiques de la rechute permettant de proposer un traitement conservateur Demande de la patiente 50% 50% 25% 30% 25% 20% Chirurgie d exérèse à visée conservatrice Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 2. La mastectomie de clôture avec RMI après chimiothérapie et radiothérapie est une séquence thérapeutique optionnelle validée (niveau 3) 4. Le lipofilling après traitement conservateur peut être proposé (niveau 3) 49% 90% 23% 7% 28% 3% 70% 100% 7% 0% 22% 0% Concernant l exploration axillaire, les experts ont précisé de nouveau les indications et non indications de la technique du ganglion sentinelle qui est : licite pour des cancers sans envahissement ganglionnaire suspecté en préopératoire et dont la taille est évaluée jusqu à 5cm (reco 10) (niveau1), même en cas de tumeur multifocale et multicentrique (reco 7) (niveau 2B), éventuellement dans un second temps après chirurgie d exérèse conservatrice (reco 8) (niveau 2B), mais pas après traitement néoadjuvant en cas d atteinte ganglionnaire axillaire initiale prouvée (reco 9) (niveau 1A), ni en cas d une nouvelle exploration axillaire en cas de rechute locale (reco 14) (niveau 4C). La salle à voter différemment pour cette dernière recommandation. Par ailleurs, les experts ont retenu la technique OSNA, comme une alternative valide à l examen extemporané du ganglion sentinelle (reco 11) (niveau 2B), et ne retiennent plus le curage axillaire comme le traitement standard complémentaire en cas de ganglion sentinelle positif (reco 12) (niveau 2B). 12

Chirurgie d exérèse à visée conservatrice Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 10. En l absence d argument d envahissement ganglionnaire axillaire, une taille tumorale jusqu à 5 cm n est pas une contre indication à la technique du ganglion sentinelle (niveau 1) 7. La technique du ganglion sentinelle en cas de tumeurs multiples (multifocales multicentriques) est possible (niveau 2) 100% 67% 0% 17% 0% 17% 72% 50% 17% 35% 10% 15% Chirurgie d exérèse à visée conservatrice Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 8. La technique du ganglion sentinelle à la suite d une chirurgie d exérèse conservatrice est licite (niveau 2) 9. Il n est pas recommandé de réaliser la technique du ganglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante en cas d envahissement ganglionnaire prouvé en pré thérapeutique (niveau 1) 56% 80% 22% 15% 22% 5% 100% 100% Chirurgie d exérèse à visée conservatrice Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 14. L intérêt d une exploration chirurgicale axillaire lors du traitement d une récidive locale infiltrante d un cancer du sein traité initialement par chirurgie conservatrice avec geste axillaire initial n est pas démontré (niveau 4) 11. La technique OSNA est une alternative valide à une analyse extemporanée pour l analyse des ganglions sentinelles (niveau 2) 80% 33% 20% 67% 71% 50% 5% 25% 24% 25% Chirurgie d exérèse à visée conservatrice 12. En cas de micro métastase des GS après mastectomie un curage axillaire complémentaire reste le traitement de référence (niveau 2) 21% 50% 64% 41% 14% 9% 13

5. Recommandations sur les indications et techniques de la radiothérapie post chirurgicale (D Azria, YBelkacémi, M Cohen, A Fourquet, C Hennequin) Plusieurs recommandations ont été émises en ce qui concerne la radiothérapie de l aisselle. Il n y a pas d accord sur l équivalence du traitement de l aire axillaire entre la radiothérapie et la chirurgie (reco 2) (niveau 2B), et encore moins sur l indication systématique d une radiothérapie du creux axillaire en cas de ganglion sentinelle micro métastatique sans reprise de curage (reco 3) (accord d experts). Indication et techniques de la Indication et techniques de la 2. Le traitement de l aire axillaire (N0 clinique) par radiothérapie est équivalent à un curage axillaire (niveau 2B) 3. En cas de GS micrométastatique non suivi de curage axillaire, on doit systématiquement irradier l aire axillaire (accord d experts) 43% 33% 37% 56% 20% 11% 12% 38% 73% 50% 15% 12% Après traitement néoadjuvante suivi de traitement conservateur, il n y a pas d indication systématique à une radiothérapie ganglionnaire que le ganglion sentinelle avant traitement soit négatif (reco 4) (niveau 3B), ou que le statut ganglionnaire après traitement néoadjuvant soit pn0 (reco 5) (niveau 3B). Indication et techniques de la Indication et techniques de la 4. Après chimiothérapie néoadjuvante suivi de traitement conservateur (GS négatif avant traitement néoadjuvant) la radiothérapie ganglionnaire ne doit pas être systématique (niveau 3B) 5. Après chimiothérapie néoadjuvante suivi de traitement conservateur (GS positif ou pas de GS et ypn0) la radiothérapie ganglionnaire doit être systématique (niveau 3B) 79% 91% 11% 9% 11% 0% 63% 49% 6% 23% 31% 28% 14

En cas de mastectomie, s il y a une indication d irradiation ganglionnaire, elle doit systématiquement être associée à une irradiation pariétale (reco 8) (niveau IA). Si la mastectomie est associée à une reconstruction mammaire avant la radiothérapie, alors les experts recommandent que les paramètres radiobiologiques conventionnels ne soient pas modifiés (reco 9) (accord d experts), et n est pas un obstacle donc à la radiothérapie conformationnelle en modulation d intensité (reco 10) (niveau 3B). Cette technique est toutefois considérée comme optionnelle (reco 11) (niveau 2B). Indication et techniques de la Indication et techniques de la 8. Après mastectomie, en cas d indication d irradiation ganglionnaire, l irradiation pariétale est systématique (niveau IA) 9. Une reconstruction mammaire réalisée avant la radiothérapie, ne nécessite pas une modification des paramètres radiobiologiques conventionnels (fractionnement, volumes..) (accord d experts) 94% 100% 3% 0% 3% 0% 62% 50% 8% 50% 31% 0% Indication et techniques de la Indication et techniques de la 10. Une reconstruction mammaire réalisée avant la radiothérapie, n est pas un obstacle à la réalisation d une radiothérapie conformationnelle en modulation d intensité (RCMI) (niveau 3B) 11. La radiothérapie conformationnelle en modulation d intensité (RCMI) est une technique optionnelle (niveau 2B) 63% 67% 37% 33% 67% 60% 7% 10% 26% 30% En ce qui concerne d autres techniques de radiothérapie, les experts et la salle étaient d accord pour retenir que la radiothérapie hypofractionnée ne devait pas être généralisé comme technique (reco 1) (niveau 1B). 15

Indication et techniques de la 1. On ne doit pas généraliser à toutes les situations l irradiation hypofractionnée de l ensemble de la glande mammaire (niveau 1) 96% 90% 0% 10% 4% 0% Les experts et la salle recommandent également que la radiothérapie externe partielle accélérée et la radiothérapie per-opératoire du sein exclusive, soient pour l instant proposées dans le cadre d essais uniquement (recos 12 et 13) (niveau 2B). Indication et techniques de la Indication et techniques de la 12. Une radiothérapie externe partielle et accélérée ne peut pas être proposée hors essais (niveau 2B) 13. Une radiothérapie per-opératoire du sein à visée exclusive ne peut pas être proposée hors essais (niveau 2B) 41% 69% 44% 12% 15% 19% 66% 65% 29% 22% 6% 13% En ce qui concerne la radiothérapie concomitante à un traitement systémique, il est possible d associer radiothérapie du sein et des aires ganglionnaires et trastuzumab (reco 6) (niveau 3B), ainsi que les inhibiteurs de l aromatase (reco 7) (niveau 2B). Indication et techniques de la Indication et techniques de la 6. Le trastuzumab peut être associé en concomitant avec la radiothérapie adjuvante incluant les aires ganglionnaires (niveau 3B) 7. Un traitement par IA peut être associé en concomitant avec la radiothérapie adjuvante (niveau 2B) 83% 100% 17% 0% 83% 88% 8% 13% 8% 0% 16

Indication et techniques de la 14. Tout patient ayant eu une irradiation doit être obligatoirement surveillé pendant 5 ans par l équipe de radiothérapie (accord d experts) 67% 78% 33% 22% Enfin, les experts rappellent que la législation en France impose une surveillance obligatoire pendant 5 ans par l équipe de radiothérapie ayant réalisé le traitement (reco 14) (accord d experts). 6. Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein RH positifs. (T Bachelot, P Cottu, M Debled, S Delaloge, JC Hammou, A Vincent- Salomon, L Zelek) Plusieurs recommandations ont porté sur les indications et modalités des traitements adjuvants dans la population de patientes ayant été opérées d un cancer du sein invasif RH positif. Tout d abord, les experts soulignent le fait que certains cancers pt1abn0 n ont peut-être aucune indication à un traitement adjuvant (reco 2) (accord d experts). Par ailleurs, en ce qui concerne les critères d indication de chimiothérapie adjuvante, ni l âge des patientes (reco 3) (niveau 3), ni la taille tumorale (reco 4) (niveau 2), ni le Ki67 (reco 1) (accord d experts) ou une atteinte ganglionnaire «limitée» (reco 6) (niveau 1) à eux seuls. Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 2. Certains cancers infiltrants pt1ab N0 ne nécessitent aucun traitement systémique adjuvant (niveau 3) 3. L âge jeune (< 40 ans) à lui seul ne justifie pas une chimiothérapie adjuvante (hors comorbidités)? (niveau 3) 85% 77% 11% 22% 4% 2% 93% 86% 7% 11% 0% 3% 17

Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 1. Le Ki67 à lui seul n est pas un biomarqueur valide pour la décision de chimiothérapie en cas de cancer du sein RE+ ; Her2- ; pn0? (accord d experts) 4. Le critère T1/T2 à lui seul ne justifie pas une indication de chimiothérapie (tumeurs RE+ ; Her2- ; pn0)? (niveau 2) 73% 92% 23% 8% 5% 0% 71% 92% 21% 4% 8% 4% Prise en charge des cancers du sein RH+ 6. Une atteinte ganglionnaire pn1 justifie à elle seule une indication de chimiothérapie adjuvante (niveau 1) 33% 40% 58% 56% 8% 5% De ce fait, si certaines situations cliniques ne nécessitent pas de façon absolu un complément d analyse par un test génomique de décision de chimiothérapie, elles le justifient (reco 5) (niveau 1B). Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 5. Les situations de cancer pt1c-t2 ; pn0 ; grade 2 ; RE+ ; Her2- nécessitent un complément d analyse par un test génomique pour décision de chimiothérapie (niveau 1B) 5. Les situations de cancer pt1c-t2 ; pn0 ; grade 2 ; RE+ ; Her2- justifient un complément d analyse par un test génomique pour décision de chimiothérapie (niveau 1B) 37% 54% 57% 35% 7% 11% 50% 73% 30% 25% 20% 2% En ce qui concerne la prise en charge antihormonale en situation adjuvante, pour les femmes non ménopausées, si l association d un agoniste de la LHRH au tamoxifène doit systématiquement être proposée en cas d atteinte ganglionnaire (reco 10) (niveau 2), en revanche, ni les experts ni la salle, ne considèrent que l association d un agoniste de la LHRH à un inhibiteur de l aromatase, soit un traitement standard des cancers du sein de la femme non ménopausée (reco 11) (niveau 2). 18

Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 10. On doit proposer un agoniste de la LHRH en association au tamoxifène en situation adjuvante chez les femmes de moins de 35 ans N+ (niveau 2) 65% 63% 31% 34% 4% 3% 11. L association IA-agonistes de la LHRH peut elle être considérée comme un traitement antihormonal standard possible en situation adjuvante chez les patientes non ménopausées (hors contre-indication au tamoxifène)? (niveau 2) 34% 15% 59% 82% 7% 3% En ce qui concerne la durée du traitement antihormonal en situation adjuvante, les experts concluent à l absence de bénéfice de la prolongation au-delà de 5 ans d un traitement antihormonal par inhibiteurs de l aromatase (reco 7) (accord d experts). En revanche, après 5 ans de traitement par tamoxifène, il est important de proposer aux patientes la prolongation d un traitement antihormonal par tamoxifène ou letrozole en cas d atteinte ganglionnaire (reco 8) (niveau 1). Prise en charge des cancers du sein RH+ 7. Il n est pas démontré de bénéfice à prolonger le traitement antihormonal après 5 années de traitement par IA? (accord d experts) 82% 100% 12% 0% 6% 0% En revanche, en l absence d atteinte ganglionnaire, les experts considèrent que la prolongation du traitement antihormonal au-delà de 5 ans, ne doit pas être systématiquement proposée (reco 9) (niveau 1). Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 8. Les patientes RE+ ; Her2- ; pn+ ayant reçu 5 ans de Tamoxifène doivent se voir proposer un traitement antihormonal pouvant aller jusqu à 10 ans avec : Poursuite par letrozole si ménopausée, Poursuite par Tamoxifene si non ménopausée (niveau 1) 83% 87% 14% 11% 3% 2% 9. Les patientes RE+ ; Her2- ; pn- ayant reçu 5 ans de Tamoxifène doivent systématiquement se voir proposer un traitement antihormonal pouvant aller jusqu à 10 ans avec : Poursuite par letrozole si ménopausée, Poursuite par Tamoxifene si non ménopausée (niveau 1) 14% 4% 86% 92% 0% 4% 19

Prise en charge des cancers du sein RH+ 12. Chez les femmes ménopausées, des indications pour un bisphosphonate en situation adjuvante (hors ostéoporose) existent (niveau 2) 16% 11% 50% 83% 34% 6% En ce qui concerne l utilisation des bisphosphonates en situation adjuvante en dehors de l indication d ostéoporose, ni les experts, ni la salle ne considèrent qu il faille proposer un traitement par bisphosphonates en situation adjuvante (reco 12) (niveau 2). Prise en charge des cancers du sein RH+ 13. Il est possible de proposer un traitement antihormonal néoadjuvant de première intention en cas de tumeur volumineuse RE+ forts faiblement proliférante chez une femme ménopausée. (niveau 3) 97% 94% 0% 3% 3% 3% En situation néoadjuvante, il y a un intérêt à l utilisation des traitements antihormonaux en cas de tumeur potentiellement très hormonosensible chez une femme ménopausée (reco 13) (niveau 3). En situation métastatique, les experts rappellent que le choix préférentiel en situation métastatique est l utilisation d un traitement antihormonal en l absence de crise viscérale (reco 14) (accord d experts). En situation d hormono-résistance secondaire à un traitement par inhibiteurs de l aromatase, l association everolimustraitement antihormonal est une option valide (reco 15) (niveau 1B). Prise en charge des cancers du sein RH+ Prise en charge des cancers du sein RH+ 14. Un traitement anti-hormonal doit toujours être le premier choix thérapeutique en cas de rechute métastatique d un cancer du sein RE+ ; Her2- en l absence de crise viscérale. (accord d experts) 15. En cas d hormono-résistance secondaire à 1 traitement par IA, l association de everolimus à une hormonothérapie est une option valide.(niveau 1B) 64% 88% 33% 12% 3% 0% 92% 100% 4% 0% 4% 0% 20

7. Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein. (L Aimard, M Campone, B Coudert, V Diéras, C Garbar, T Petit, JP Spano) Il est rappelé que la positivité du statut HER2 a été défini en France par le GEFPICS (reco 1) (accord d experts). Prise en charge des cancers du sein 1. Les dernières recommandations du GEFPICS pour la détermination du statut HER2 (2014) sont la référence enfrance. (accordd experts) En ce qui concerne l impact de la taille tumorale sur l indication du traitement 100% 78% 0% 22% adjuvant en cas de cancer sans atteinte ganglionnaire, les experts recommandent une chimiothérapie adjuvante avec trastuzumab à partir d une taille tumorale de 5 mm (reco 6) (niveau 3), mais pas d indication systématique pour des tumeurs de moins de 5 mm (reco 7) ( accord d experts). Prise en charge des cancers du sein Prise en charge des cancers du sein 6. En l absence d envahissement ganglionnaire, une taille tumorale pt1b suffit à poser l indication d un traitement adjuvant associant chimiothérapie et trastuzumab. (niveau 3) 7. En l absence d envahissement ganglionnaire, une taille tumorale pt1a ne suffit pas à poser l indication d un traitement adjuvant associant chimiothérapie et trastuzumab. (accordd experts) 84% 97% 16% 0% 0% 3% 100% 75% 0% 22% 0% 3% La durée du traitement adjuvant par trastuzumab doit être de 12 mois (reco 3) (niveau 1), mais il n y a pas à ce jour d arguments démintrant l impact du trastuzumab seul, sans chimiothérapie (reco 9) (niveau 1). Les experts ne recommandent pas l utilisation systématique des anthracyclines dans le schéma adjuvant pour des tumeurs à partir de 10 mm (reco 4) (niveau 1), et considèrent que l association docetaxel-carboplatine est une option tout à fait recevable en cas de contreindication à l utilisation des anthracyclines (reco 5) (niveau 2). 21

Prise en charge des cancers du sein Prise en charge des cancers du sein 3. En situation adjuvante, la durée de prescription du trastuzumab doit être de 12 mois pour toutes les patientes. (niveau 1) 9. En phase adjuvante, l indication de trastuzumab sans chimiothérapie n a pas fait la preuve de son intérêt. (niveau 1) 92% 100% 3% 0% 5% 0% 92% 87% 0% 5% 8% 8% Prise en charge des cancers du sein Prise en charge des cancers du sein 4. En dehors d une contre-indication, la chimiothérapie doit comporter une anthracycline pour une tumeur pt1c. (niveau 1) 5. Si une chimiothérapie adjuvante avec anthracycline est contre indiquée pour une tumeur pt1c, l association docetaxel + carboplatine est une option. (niveau 2) 30% 53% 56% 41% 15% 6% 91% 68% 4% 23% 4% 10% ` Prise en charge des cancers du sein 8. En cas de tumeur pt1b ou de patiente avec des comorbidités, 4 cycles de l association docetaxel + cyclophosphamide ou 12 injections hebdomadaires de paclitaxel sont des options en association avec le trastuzumab. (accord d experts) 86% 94% 0% 3% 14% 3% En cas de tumeur <10 mm ou de comorbidités rendant l utilisation des anthracyclines risquée, 4 cycles de docetaxel-cyclophosphamide ou 12 administrations hebdomadaires de paclitaxel sont des options recevables (reco 8) (accord d experts) En situation métastatique, le traitement de première ligne est le double blocage pertuzumabtrastuzumab associé à un taxane : docetaxel (reco 10) (niveau 1), ou le paclitaxel hebdomadaire (reco 11) (accord d exeprts). L association d un traitement antihormonal à ce double blocage n est pas recommandé à l initiation du traitement (reco 15) (niveau1), mais peut être une option de maintenance après une chimiothérapie à base de taxanes avec ce double blocage (reco 16) (accord d experts). 22

Prise en charge des cancers du sein Prise en charge des cancers du sein 10. Un double blocage trastuzumab + pertuzumab associé au docetaxel est indiqué pour toutes les patientes en première ligne métastatique, non préalablement exposées au trastuzumab ou avec un intervalle libre 12 mois par rapport à la fin du traitement adjuvant par trastuzumab. (niveau 1) 80% 89% 0% 5% 20% 5% 11. Le paclitaxel hebdomadaire associé au double blocage trastuzumab + pertuzumab est une alternative acceptable en première ligne métastatique. (accord d experts) 100% 85% 0% 15% Prise en charge des cancers du sein Prise en charge des cancers du sein 15. En phase métastatique, l association en première intention d un traitement antihormonal avec le double blocage trastuzumab + pertuzumab n a pas fait la preuve de son intérêt. (niveau 1) 93% 84% 7% 16% 16. En phase métastatique, un traitement antihormonal associé au double blocage trastuzumab + pertuzumab est une option en traitement de maintenance après l arrêt de la chimiothérapie associée au double blocage pour les tumeurs RH+. (accord d experts) 73% 86% 18% 4% 9% 11% En cas de rechute précoce après traitement adjuvant ou de progression après une première ligne comportant du trastuzumab avec une chimiothérapie, le traitement de référence est le T-DM1 (reco 12) (niveau 1) Prise en charge des cancers du sein 12. Le T-DM1 est le traitement de référence en cas de rechute précoce (< 6 mois) après traitement (néo)adjuvant et après une première ligne ayant comporté l association chimiothérapie + trastuzumab (+/- pertuzumab). (niveau 1) 94% 92% 6% 8% Les experts préconisent le maintien d une thérapie antiher2 pendant toute la durée de prise en charge «active» de la maladie métastatique (reco 14) (niveau 2), et de ce fait, après progression sous T-DM1 plusieurs options sont valides (reco 13) (niveau 2). 23

Prise en charge des cancers du sein 14. Il est nécessaire de maintenir une thérapie anti- HER2 pendant toute la durée du traitement en phase métastatique. (niveau2) Prise en charge des cancers du sein 13. Après progression sous T-DM1, les options suivantes sont valides, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. (niveau 2) Chimiothérapie + trastuzumab Capecitabine + lapatinib Trastuzumab + lapatinib 81% 90% 19% 10% 65% 87% 9% 8% 26% 5% Enfin, en situation néoadjuvante, les experts ne retiennent pas l indication d un double blocage en situation néoadjuvante (reco 2) (niveau 2). Prise en charge des cancers du sein 2. Actuellement, il n existe pas d indication de double blocage HER2 en situation néoadjuvante. (niveau 2) 72% 75% 22% 25% 6% 0% 8. Recommandations sur la prise en charge globale des cancers du sein triple négatifs. (A Goncalves, EC Antoine, F Dalenc, JY Pierga, N Radosevic-Robin) La définition des cancers du sein triple négatifs correspond à une définition anatomopathologique (reco 1) (accord d experts). L analyse anatomopathologique ne nécessite pas l évaluation de l infiltrat lymphocytaire qui n impacte pas la prise en charge (reco 3) (accord d experts). Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 1. Les cancers du sein triple-négatifs sont définis par les seules caractéristiques suivantes RE=0 RP=0 HER2-négatif (0, 1 ou 2+ et HIS négatif) (accord d experts) 3. L évaluation de l infiltration lymphocytaire tumorale, à ce jour, n impacte pas la prise en charge thérapeutique systémique (accord d experts) 94% 54% 6% 35% 0% 12% 93% 96% 7% 4% 24

Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 2. Parmi les cancers du sein triple-négatifs, on distingue des sous-types histologiques morphologique (carcinome adenoide kystique, sécrétoire, adeno-squameux de bas grade) qui ne relèvent pas de principe d une chimiothérapie adjuvante (accord d experts) 100% 97% 0% 3% En revanche, la caractérisation des types histologiques est utile car certains peuvent ne pas relever de principe d une chimiothérapie adjuvante (reco 2) (accord d experts). Par ailleurs, si le diagnostic de cancer du sein triple négatif doit orienter vers une consultation d oncogénétique systématique pour une patiente âgée de moins de 51 ans (reco 4) (accord d experts), il n y a pas de raisons de modifier les indications de chirurgie conservatrice dans cette population en dehors de l existence d un statut mutationnel positif connu (reco 5) (niveau 3). Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 4. Le diagnostic d'un cancer du sein triple-négatif avant 50 ans implique une consultation oncogénétique systématique avec recherche de mutation BRCA (accord d experts) 5. Le caractère triple-négatif d un cancer du sein localisé ne doit pas modifier les indications de chirurgie conservatrice (niveau 3) 96% 84% 4% 13% 0% 3% 100% 88% 0% 4% 0% 8% En ce qui concerne la chimiothérapie des cancers du sein triples négatifs, on considère que toute tumeur à partir de 5 mm (en dehors des types histologiques particuliers évoqués ci-dessus (reco 2)) à une indication de chimiothérapie (reco 6) (accord d experts). Toutefois, même s il y aura une indication de chimiothérapie adjuvante, il n y a pas d indication à une stratégie de chimiothérapie néoadjuvante préférentielle en cas de cancers du sein triple négatif opérable d emblée par chirurgie conservatrice (reco 9) (accord d experts). 25

Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 6. Une chimiothérapie adjuvante doit être discutée pour un cancer du sein triple négatif dans les pt1b pn0 (accord d experts) 94% 89% 6% 0% 0% 11% 9. Dans un cancer du sein triple négatif, pouvant bénéficier d un traitement conservateur et ayant une indication de chimiothérapie adjuvante certaine, une chimiothérapie première doit être privilégiée par rapport à un traitement chirurgical premier (accord d experts) 25% 45% 54% 50% 21% 5% La chimiothérapie adjuvante doit comporter en l absence de contre-indication des anthracyclines et des taxanes (reco 7) (niveau 3), et un schéma de tyope «dosedense» est envisageable dans ce cas même si tous les experts ne pensent pas qu il faille le discuter (reco 8) (niveau 3). Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 7. Dans un cancer du sein triple négatif, la chimiothérapie adjuvante optimale doit toujours associer anthracyclines et taxanes en l absence de contre-indications (niveau 3) 8. Dans un cancer du sein triple négatif, la chimiothérapie adjuvante «dose-dense» doit être discutée (niveau 3) 80% 84% 4% 4% 16% 12% 50% 74% 31% 19% 19% 7% Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 11. Dans un cancer du sein triple négatif, la chimiothérapie néoadjuvante doit comporter un sel de platine (accord d experts) 13% 11% 79% 79% 8% 11% Les sels de platine ne sont pas systématiquement indiqués en situation néoadjuvante (reco 11) (accord d experts), même chez une patiente porteuse d une mutation BRCA (reco 10) (accord d experts). La réponse complète histologique étant un facteur pronostique, en cas de maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante bien menée, il n y apas d indication à un traitement adjuvant avec une autre chimiothérapie (reco 12) (accord d experts). 26

Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs Prise en charge des cancers du sein triplenégatifs 10. Dans un cancer du sein avec mutation BRCA, la chimiothérapie néoadjuvante doit comporter un sel de platine (accord d experts) 12. Dans un cancer du sein triple négatif ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante optimale et en l absence de réponse complète histologique, il n y a pas d indication de traitement adjuvant (accord d experts) 25% 33% 67% 58% 8% 8% 77% 77% 0% 18% 23% 5% En revanche, l utilisation des sels de platine est une option dès la première ligne thérapeutique en situation métastatique chez les patientes porteuses d une mutation BRCA (reco 13) (niveau 3). Prise en charge des cancers du sein BRCA mutés 13. Dans un cancer du sein métastatique muté BRCA un sel de platine est une option à considérer dès la première ligne (niveau 3) 74% 73% 13% 23% 13% 3% 27