santé publique Chloramphenicol Romain Volmer

Antibiorésistances et santé publique Chloramphenicol Romain Volmer ENVT 27/03/2009 r.volmer@envt.fr

Antibiorésistances = problème majeur découverte utilisation clinique résistance

Antibiorésistances = problème majeur Augmentation de la fréquence des bactéries antibiorésistantes Peu ou pas d antibiotiques nouveaux mis sur le marché D après Spellberg, et al., CID 2004

Antibiorésistances en médecine vétérinaire Préoccupation importante dans la pratique! Prise en compte à deux niveaux : échelle individu : échec thérapeutique échelle population : diffusion de l antibiorésistance Préoccupation majeure en santé publique! Bactéries antibiorésistantes : animal homme

Vétérinaire et antibiorésistances : rôle en santé publique Peut-il y avoir transmission i de bactéries antibiorésistantes de l animal à l homme? Quel est l impact de l utilisation des antibiotiques Quel est l impact de l utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire sur la santé humaine?

Plan du cours Rappels 1) Mécanismes et supports génétiques de la résistance aux antibiotiques 2) Transmission d antibiorésistances de l animal lanimal à l homme? discussion à partir d exemples 3) Conséquences pour la pratique de la médecine vétérinaire

Activité antibiotique : rappels Pour qu un antibiotique soit actif, il faut : 1) qu il pénètre à l endroit où il doit agir 2) qu il ne soit ni modifié, ni détruit 3) qu il se fixe à sa cible différentes cibles = différentes familles d antibiotiques 4) qu au site d action daction la concentration et le temps d exposition dexposition soient suffisants connaissances de pharmacocinétique

Différents types de résistance Résistance naturelle : constantes et constitutives à l intérieur d un taxon Résistance acquise : consécutives à l utilisation d antibiotiques définition du spectre d un antibiotique

Spectre des antibiotiques Target book - Antimicrobial Reference Guide @ http://www.bayerdvm.com

Mécanismes de résistance 1) Imperméabilité aux antibiotiques 2) Inactivation enzymatique de l antibiotique 3) Modification de la cible

Résistance : imperméabilité Porines et résistance membrane externe LPS LPS peptidoglycan membrane interne D après Raetz et Whitfield, Annual Review of Biochemistry 2002

Résistance : imperméabilité Pompes efflux h, Nature 2000 D après Walsh

Résistance : inactivation enzymatique Entrée de la pénicilline Membrane externe β-lactamase Membrane interne, Nature 2000 D après Walsh

Résistance : inactivation enzymatique Aminosides id enzymes bactériennes D après Walsh, Nature 2000

Résistance : modification de la cible M M M M M M β-lactamine transpeptidase ou PBP M M M transpeptidase inactive M M M transpeptidase modifiée ou PBP

Résistance : modification de la cible G M G M G M G M Vancomycine vanh pyruvate + D-Lac D-Ala + vana G M G M

Origine des résistances 1 Mutations ou acquisition de gènes exogènes = permanent et aléatoire Traitement antibiotique 2 Pression de sélection 3 bactérie résistante

Support génétique des résistances Mutations dans les gènes endogènes Mutation 1 Mutation 2 Acquisition de gènes exogènes ex : plasmide possédant un gène de résistance à l ampicilline AmpR

Acquisitions de séquences exogènes Furuya & Lowy, Nature Reviews Microbiology 2006

Résistance croisée / Polyrésistance résistance croisée : résistance à un antibiotique résistance à toute la famille β-lactamine β-lactamine transpeptidase transpeptidase modifiée polyrésistance : acquisition d une résistance à plusieurs antibiotiques de familles différentes KanR NeoR TetR AmpR

Sélection de bactéries résistantes TOUTES les bactéries sensibles à l antibiotique subissent la pression de sélection! bactéries pathogènes ET bactéries commensales ou pathogènes opportunistes présentes en permanence dans l organisme soumises à chaque traitement antibiotique à la pression de sélection capables d échanger des gènes de résistances avec des bactéries pathogènes

Antibiorésistance chez l animal Situation similaire à celle chez l homme cause d échecs thérapeutiques Peu de données quantitatives pour les animaux de compagnie Surveillance accrue des bactéries commensales ou pathogènes opportunistes t en filière de production

Réseau de surveillance des antibiorésistances chez l animal

Transmission d antibiorésistances de l animal à l homme? Voies de transmission potentielles

Transmission par voie alimentaire Bactéries antibiorésistantes bactéries pathogènes responsables d infections alimentaires bactéries commensales Résidus antibiotiques : aliments et environnement pression de sélection sur la flore bactérienne humaine (cf. temps d attente)

Transmission d antibiorésistances de l animal à l homme? Exemples traités dans ce cours : Salmonella Typhimurium : souche multirésistante DT104 Staphylococcus aureus : souches résistantes à la méthicilline Enterococcus faecalis : souches résistantes à la vancomycine

Salmonellose Zoonose : fréquence +++ Contamination alimentaire Symptômes divers : digestifs + extra-intestinaux Traitement antibio pas toujours nécessaire, mais quand nécessaire : antibiogramme Agent responsable : Salmonella Enteritidis > S. Typhimurium Antibiorésistance : Salmonella Typhimurium >> S. Enteritidis

Salmonelles antibiorésistantes Apparition progressive de résistances : 1980 aujourd hui Souches multirésistantes ex. Salmonella Typhimurium DT104 Ampicilline, Chloramphenicol, Streptomycine, Sulfonamides, Tetracycline Gènes de résistance sur le chromosome Res 2001 Cloeckaert et Schwartz, Vet. R

Salmonella Typhimurium DT104 1980 : détecté en GB chez bovins Aujourd hui : répartition mondiale + Nombreuses espèces animales infectées +/- symptômes Cas en Ecosse 2003 et al., Vet. Record 2 SMITH-PALMER e

Salmonella Typhimurium DT104 Transmission animal homme? OUI : salmonellose = zoonose alimentaire OUI : Salmonella Typhimurium DT104 présente dans les aliments à lorigine l origine de contaminations humaines Salmonella Typhimurium DT104 multirésistante due à l utilisation d antibiotiques en agriculture et médecine vétérinaire? FORTE ASSOCIATION = argument suffisant pour prendre des mesures

Salmonella Typhimurium DT104 Menace : acquisition d autres gènes de résistance - fluoroquinolone - céphalosporine de 3e génération

Transmission d antibiorésistances de l animal à l homme? Exemples traités dans ce cours : Salmonella Typhimurium : souche multirésistante DT104 Staphylococcus aureus : souches résistantes à la méthicilline Enterococcus faecalis : souches résistantes à la vancomycine

Staphylocoques antibiorésistants Préoccupation majeure en médecine humaine : MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) Infection nosocomiale et communautaire Mécanisme de résistance : gène meca transpeptidase modifiée β-lactamine transpeptidase modifiée

Staphylocoques antibiorésistants chez les animaux En médecine vétérinaire : cheval, bovins, chien, chat Prévalence : manque de données Pourcentage d isolements de staphylocoques réalisés au Queen Mother Hospital for Animals, Royal Veterinary College, London, UK Homme Chien Chat Environnement nez bouche nez bouche nez bouche MRSA 12 6 2 3 0 0 2 MSSA 22 8 0 3 3 1 2 SI 0 1 9 15 0 1 1 SI + MSSA 0 0 2 1 0 0 0 total CoPS 34 15 13 22 3 2 5 Loeffler et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005

Staphylocoques antibiorésistants chez les animaux Origine? Hypothèse : transmission homme animal

Staphylocoques antibiorésistants & zoonoses Transmission animal homme : oui infection des chevaux favorisée par le séjour à la clinique vétérinaire portage ou symptômes classiques rôle de réservoir des espèces animales pas encore démontré

Transmission d antibiorésistances de l animal à l homme? Exemples traités dans ce cours : Salmonella Typhimurium : souche multirésistante DT104 Staphylococcus aureus : souches résistantes à la méthicilline Entérocoques : souches résistantes à la vancomycine

Entérocoques résistants à la vancomycine bactérie commensale du tube digestif résistance naturelle et acquise à de nombreux antibiotiques responsable d infection opportunistes et nosocomiales chez l homme : traitement t gentamicine i + ampicilline illi ou gentamicine + vancomycine 1986 : problème! détection d entérocoques résistants à la vancomycine vancomycine = antibiotique de dernier recours contre les staphylocoques MRSA et les entérocoques multirésistants

Entérocoques résistants à la vancomycine Deux membres de le famille des glycopeptides : Vancomycine = antibiotique dernier recours en médecine humaine Avoparcine = additif alimentaire utilisé en Europe à partir de 1976 pour les porcs et les volailles Question posée : L avoparcine utilisée en élevage est-elle à l origine de l apparition des entérocoques résistants à la vancomycine isolés chez l homme? Réponse difficile : principe de précaution retrait en 1998 de l avoparcine comme additif

Avoparcine à l origine d entérocoques résistants chez l homme? x existence de résistances à la vancomycine aux USA où l avoparcine jamais utilisée en élevage diminuation de la fréquence des entérocoques résistants à la vancomycine depuis l interdiction de l avoparcine en élevage x souches d entérocoques spécifiques d hôtes et souches isolées d animaux pas stabilisées dans la flore intestinale humaine durée suffisante pour qu il y ait transfert du gène de résistance d entérocoques animaux à des souches humaines (résultats chez humains volontaires) gènes de résistance identiques retrouvés chez l homme et l animal

Transmission d antibiorésistances de l animal à l homme? Chez l animal : Une certitude : antibiothérapie antibiorésistance Conséquences antibiorésistances chez l homme? une association : OUI un lien direct, causal : OUI, dans certains cas Etudes descriptives, mais données quantitatives nécessaires

Traitements antibiotiques chez l animal Types But Voie Cible Animaux malades? d antibiothérapie Thérapeutique Thérapie Injection, oral, nourriture, boisson Métaphylactique Prophylaxie, Injection, thérapie oral, nourriture, boisson Individu ou groupe Groupe Oui ; mais dans groupe, présence possible animaux sains ou subcliniques Quelques uns Prophylactique Prophylaxie Nourriture Groupe Non, sauf quelques subcliniques éventuels Subthérapeutique Stimulateur Nourriture Groupe Non de croissance + prophylaxie interdiction totale depuis le 1 er janvier 2006

Bon usage des antibiotiques Rôle important du vétérinaire dans la prévention des antibiorésistances! rôle n 1 du vétérinaire en santé publique Privilégier ilé i les mesures de prophylaxie : sanitaire i + vaccins Utiliser des antibiotiques quand cest c est nécessaire Spectre des antibiotiques, bactéries habituellement sensibles Antibiogramme

Bon usage des antibiotiques Etablir des lignes directrices : diagnostic antibiotiques de première intention antibiogramme mesures de prévention de la diffusion des antibiorésistances

Bon usage des antibiotiques Mesures supplémentaires à mettre en place : suivi de l utilisation d antibiotiques (cf. registres d élevage) informer sur l existence et la prévalence des souches résistantes : réseaux de surveillance à renforcer bien définir les risques liés à l arrêt prématuré et à l automédication

Conclusion La bactérie responsable de la maladie n est pas la seule à subir la pression antibiotique : bactéries commensales aussi!! Transfert de résistance : rôle des éléments génétiques éti mobiles Considérer deux échelles pour l antibiorésistance : individu : échec thérapeutique collectivité : perte de l activité d une famille collectivité : perte de l activité d une famille d antibiotique

Our grandparents lived during an age without antibiotics. So could many of our grandchildren WHO Report on Infectious Diseases 2000