Neurophysiologie cutanée Douleur, Prurit, Système Neuro-Immuno-Cutané
1. La douleur
La douleur Définition Expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associées à des lésions tissulaires réelle ou potentielles ou décrites en termes de lésions. Nociception: composante sensorielle de la douleur (sans les composantes affective, cognitive, religieuse, culturelle)
La douleur Déclenchement de la douleur Excès de stimulation (chaud, froid, pression, caustiques, anoxie...). En quantité mais aussi dans le temps ou dans l espace. Dommage tissulaire. Douleurs neurogènes par lésion des voies nerveuses (polynévrites diabétiques ). Douleurs psychogènes (fibromyalgie ). Seuil abaissé
La douleur Substances relarguées lors de dommages cellulaires Adénosine 5'-triphosphate (ATP) Bradykinine, Substance P Histamine, Sérotonine, Adrénaline, Ach Prostaglandines, leukotriènes Cytokines :TNF-α, IL-1β, IL-6 Neurotrophines : NGF H +, K + NO
La douleur Conduction de la douleur Fibres C (70%) Amyéliniques, petit diamètre, conduction lente, brûlure et douleur lente,, douleur inflammatoire. TrkA(+) et IB4(-) Lamina I et II externe IB4(+), P2X3(+) Lamina II interne NK1R(+) Lamina I NK1R(-) Lamina II IB4 = isolectine B4, marque les neurones de faible Ø contenant peu de neuropeptides Fibres Aδ (30%) Myélinisées, diamètre moyen à large, conduction rapide, douleur piquante, vive. Lamina III à V avec mécanorécepteurs
PgE2 inflammation chronique, réponse à la douleur La douleur Dommage tissulaire AINS Récepteur B2 bradykinie PgE2 Cox-2 PKC Acide Arachidonique hyperalgésie Production récepteurs B1 TNF-α, IL-1β
Exploration fonctionnelle Traitement de la douleur Antalgiques usuels (Paracétamol, AINS, Tramadol, Morphiniques) Traitements locaux: anesthésiques locaux, capsaïcine Protoxyde d azote (MEOPA) Neurostimulation ou chirurgie Anti-dépresseurs, anxiolytiques Psychothérapies Placebo Acupuncture
2. Le prurit
Le Prurit Définition Sensation spécifique (Itching) de la peau, de la conjonctive et de certaines muqueuses, désagréable, conduisant au besoin de se gratter (Scratching) 1997 : ~début de la recherche sur le prurit Siège : épithélium et membrane basale / prurit neurogène / prurit psychogène Un ensemble de médiateurs. Nombreux médiateurs peuvent sensibiliser/activer les fibres pruriceptives. Histamine +++ Voie(s) spécifique(s) : Lamina I ; f. spino-thalamique antérieur ; neurones GRPR(+) Différent de paresthésie, douleur
Siège du Prurit Les différents prurits Prurit Pruritoceptif Facteur exogène (HS I) Prurit Neuropathique Atteinte organique (sclérose en plaque) Prurit Neurogénique Stimulation au niveau SNC sans atteinte organique Prurit Psychogène Ordre psychiatrique parasitophobie
Siège du Prurit Où nait le prurit Peau, muqueuses et conjonctive Peau : 4 ème type de récepteurs sensoriels cutanés Pas 1 récepteur spécifique (moléculaire) Épiderme, semi-muqueuse (+++) Jonction dermo-épidermique Pas de prurit viscéral (poumon, œsophage )
Les médiateurs du Prurit Un ensemble de médiateurs, rôle coopératif
Les médiateurs du Prurit Histamine : médiateur le mieux connu Souvent des médiateurs de la douleur au niveau périphérique Histamine derme supérieur prurit Histamine derme profond angiooedème avec douleur (Ø prurit) Histamine pas toujours impliquée: DA : pas d effet des anti-h1, Mais plusieurs récepteurs à l histamine sont décrits (H1, H4 <-> H3) Eicosanoïdes : PgE2, PgH2 SP, CGRP, somatostatine, NGF, IL-2, IL-22, IL-31, IFN opicacés, adrénaline, sérotonine, Ach, β-endorphine, Met et Leu-enképhaline... Tryptase et autres protéases via récepteur PAR2 (Protease-Activated Receptor 2) Contrôle par endocannabinoïdes
Les médiateurs du Prurit Connexions douleur / prurit Schmelz, M. (2001). "A neural pathway for itch." Nat Neurosci 4(1): 9-10.
Les médiateurs du Prurit Le grattage active les neurones pruriceptifs si ces derniers n étaient pas préalablement activés. Neurones histaminergiques prurit. Neurones histamine-insensibles douleur. Mais le grattage inhibe les neurones pruriceptifs lorsque ces derniers ont été activés par l histamine (inhibition du prurit).
Les médiateurs du Prurit Le mastocyte, une cellule relais
Les médiateurs du Prurit
Voie du Prurit Transduction du signal Fibres C : non myélinisées, conduction lente, mécano-insensibles thermocepteurs mécanosensibles Fibre Aδ : fibre mécano-sensibles? Champ récepteur large : Ø 8,5cm Sous-population spécifique de neurones Récepteurs à l'histamine (histamine) Récepteurs PAR-2 (tryptase, Cowhage : Mucuna pruriens) Rôle du Récepteur TRPV1 (capsaïcine, thermoalgie)
Voie du Prurit Mécanisme + + + + + + + + + + + + + + +
Voie du Prurit Une voie spécifique du prurit? OUI! Au moins 2! Voie différente de celle de la douleur ou des sensibilités thermo-algique ou proprioceptive Histaminergique (fibre C), H1-R (H4-R?) Voie PAR-2 (fibre Aδ) Faisceau spino-thalamique antérieur Neurones GRPR = Gastrin-Releasing Peptide Receptor (+) : Lamina I de la ME Mais souris KO GRPR - / - inhibition partielle du prurit induit par l histamine et PAR-2 (Chen et al. Nature 2007).
Voie du Prurit Intégration cérébrale Analyse par IRMf pas de centre unique du prurit Localisation thalamique (3 ème relais) difficilement détéctable Activation aires somesthésiques mais aussi affectives et (très vite) motrices Notion de sensibilisation centrale au prurit Précunéus : activée par prurit, pas par douleur. Si on se concentre sur une tâche, inhibition du prurit
Voie du Prurit Aires cérébrales activées par un prurit Substance grise périaqueducale (PAG) Thalamus Cortex cingulaire antérieur (ACC) Insula Airs somesthésiques S1 et S2 Aires pré-motrices pré (PMA) Aires motrices suppl (SMA) Cortex préfrontal (PF) Cortex Orbitofrontale
Le Prurit Physiopathologie du prurit Sine Materia Atteinte possible à différents niveaux : peau, nerfs, moëlle épinière, cerveau Rôle non exclusif de l histamine nombreuses causes et nombreux traitements du prurit sine materia
Le Prurit Physiologique Intensité Seuil SNC T1 Temps
Le Prurit Pathologique Intensité T2 Seuil SNC Temps
Le Prurit Exploration fonctionnelle du prurit VAS (échelle analogique visuelle) Microneurographie (technique d'enregistrement de l'activité d'une fibre nerveuse périphérique) Technique d'enregistrmement du prurit ou surtout du grattage Spring test (induction par histamine ou autres) Imagerie médical Laser-echo doppler
Le Prurit Traitement topic du prurit Calamine: Gel fluide de Calamine Glycocolle: Trixera Raffinose: Tefirax PEA: Physiogel A.I. (anandamide = endocanabinoïde) Menthol: Pruritol (TRPM8) Anesthésiques locaux: EMLA Inhibiteurs de calcineurine: Protopic Capsaïcine (TRPV1) Autres: Sédax, Sédagel, Pruriced, Xeramance Plus@, doxépine, nitrate de strontium
Le Prurit Traitement général du prurit UVA Anti-H1 Naltrexone : Revia Gabapentine : Neurontin Inhibiteurs de calcineurine: Neoral Psychotropes: Atarax, Quitaxon Psychothérapies Développement d anti-h4??
Douleur et prurit Récepteurs du prurit et de la douleur Receptors Douleur Prurit C fibres + + VR-1 + + Na + Ca 2+ K + channels + + PK A and C + + Histamine-R + ++++ PgE2-R + +++ BK-R ++++ +
Douleur et prurit Différence prurit et douleur DOULEUR PRURIT Réaction retrait grattage Aggravation froid chaud Traitement antalgiques anti-prurigineux Localisation ubiquitaire peau Seuil stimuli moyens/forts stimuli minimes
3. Le Système Neuro-Immuno-Cutané
Système Neuro-Immuno-Cutané Expériences IL-1 intracérébroventriculaire Activation de l'axe HPA. Libération CRH (hypothalamus), ACTH (hypophyse) et glucocorticoïdes (surrénales) Immunodépression périphérique (en 30 min) Action de la dénervation / réinnervation sur l'épaisseur de l'épiderme Neuropathies diabétiques : mauvaise cicatrisation Psoriasis : poussée en cas de stress Du cerveau circuits neuroendocriniens et nerveux tissus immunocompétents Séparation artificielle des 3 systèmes Connexions anatomiques et fonctionnelles Utilisation des mêmes médiateurs et récepteurs : même langage Contrôle des fonctions de la peau et de l immunité par le système nerveux
Système Neuro-Immuno-Cutané Peau Cytokines Neuropeptides Cytokines Neuropeptides immunité Cytokines Neuropeptides Système Nerveux
Système Neuro-Immuno-Cutané Un même langage 30/300 connus dans la peau Substance P CGRP: calcitonin gene-related peptide VIP: vasoactive intestinal peptide Somatostatin Neuropeptide Y Neurokinins A and B PHI: peptide histidine-isoleucine Neurotensin GRP: gastrin releasing-peptide Bradykinin MSH: melanocyte stimulating hormone ACTH: adreno-cortico-trophic hormone Prolactine Enkephalins Endorphins Adrénaline Acétylcholine
Système Neuro-Immuno-Cutané Rôle des neuropeptides sur les cheveux Croissance pilaire favorisée par NGF, BDNF, NT-3, substance P Effluvium télogène induit par VIP (chute de cheveux abondante et généralisée) Effets directs sur le follicule pileux et indirects par l intermédiaire des vaisseaux sanguins Effets du CRH, du cortisol et des catécholamines sur l excrétion de sébum Evolution du nombre de cellules de Merkel en fonction des cycles du cheveux Sécrétion cutanée de neuromédiateurs
SNIC et UV Effet des U.V De La Fuente H. et al., PLoS One 2009. Gènes modulés par exposition aux UV dans des monocytes et cellules dendritiques humaines Surexpression Sous-expression Les UV agissent positivement sur la survie cellulaire, la prolifération, l adhérence cellulaire, la réponse au stress et l inflammation. Action inhibitrice sur le métabolisme ADN-ARN et le système immunitaire.
SNIC et UV Effet multiples des U.V Pigmentation, Vasodilatation, Immunosuppression, Douleurs. Sécrétion d IL-10 par kératinocytes (anti-inflammatoire) Réduction de l asthme (souris) Réduction des défenses (M. Tuberculosis, MCPyV) Production de NGF (anti-apoptotique, sensibilisation des neurones sensoriels) Effets médiés par les neuropeptides : POMC, CGRP, SP ( ) et facteurs diffusibles (NGF ) Fibres nerveuses Cellules épidermiques Cellules dermiques Cellules dendritiques Production de NGF par Kératinocytes, C. Merkel, C. Langerhans, neurites Augmentation du nombre de C. Merkel dans peaux exposées au soleil Augmentation du nombre de fibres nerveuses intra-épidermiques dans peaux photoexposées
Identification dans la glande pituitaire Production cutanée induite par les UV Mélanocytes, kératinocytes, C.Langerhans SNIC et UV POMC (précurseur) Mélanotropine (α, β, γ MSH), Adrénocorticotropine (ACTH) Lipotropine (α, β, γ LPH) β Endorphine Mélanogénèse Immuno-suppression
SNIC et maladies cutanées Implication physiopathologique des neuropeptides Neuromédiateurs ou dans ~ toutes les maladies cutanées Psoriasis, Dermatite atopique, Pelade, Vitiligo, Acné, Herpès, Pemphigus, Lupus, Dermatite séborrhéique, Rosacée, Alopécie androgénétique... Surtout celles où l inflammation et l immunité jouent un rôle important Dénervation les poussées de façon significative Amplification par certains neuromédiateurs? Perspectives Possibilités thérapeutiques théoriques Explication de la psychosomatique Neuro-cosmétiques
SNIC et maladies cutanées Neuro-Cosmétique Commercialisation plus précoce car moins de contraintes que médicaments Cosmétiques agissant sur le système nerveux cutané ou compensant les effets d un neuromédiateur Exemples : Peaux réactives: Hydra-Zen, Immulia, Sensiphase Cellulite: Lipofactor Vieillissement: Botox, Protient Lift Irritation: Physiogel A.I. Eaux thermales: Roche-Posay, Avène, Vichy, Lucas, Evaux Anti-prurigineux avec glycocolle ou menthol Happylogy, Happyderm! Hypnotherapy!
SNIC et Stress Stress Stress = réaction d adaptation à un facteur d agression (mais aussi le facteur d agression) Physique ou psychique Aigu ou chronique 3 voies de médiation vers la somatisation: Sécrétion de CRH, ACTH, cortisol, adrénaline, noradrénaline par l axe HPA Sécrétion cutanée de neuromédiateurs Réponse du système immunitaire : réparation de la barrière cutanée, Immuno-suppression
SNIC et Stress Influences psychologiques Rôle clair du stress dans le déclenchement de poussées Dermatite atopique Psoriasis Acné Herpès... Médiation de ses effets par médiateurs habituels du stress Effets psychologique plus difficiles à mettre en évidence (sauf dépression et anxiété) Intérêt des psychotropes mais aussi des psychothérapies dans le traitement des poussées de psoriasis
Système Neuro-Immuno-Cutané Système endocanabinoïde Récepteur CB1 : SNC et SNP. Récepteur CB2 : système immunitaire. Endocannabonoides : anandamide = ligand endogène de CB1 dérivé de l acide arachidonique. Production d anandamide et de 2- arachidonoylglycérol dans les glandes sébacées humaines. TTT du prurit chronique (PEA physiogel ) TTT du psoriasis
Système Neuro-Immuno-Cutané Système endocanabinoïde : rendre la peau plus heureuse? Contrôle la prolifération et différenciation kératinocytaire. Régulation des fonctions neuro-immunoendocrines cutanées. Active les sébocytes (production de sébum) via CB2. Inhibition par activation de TRPV1. Cannabidiol (non psychoactive) inhibe la production de sébum par activation de TRPV4.
Système Neuro-Immuno-Cutané Dans le cerveau Dans la peau Hypothalamus Kératinocytes CRH TRH CRH TRH Hypophyse Mélanocytes, Merkel, Kératinocytes ACTH TSH POMC/ ACTH TSH + Thyroglobuline et déionidases Surrénale Thyroïde Kératinocytes, melanocytes Cortisol T3 / T4 Cortisol (T3 / T4?)
4. exercices
Décrivez cette courbe (10 points) 35 na 25 15 5 mv -150-50 -5 50 150
Que ce passe-t-il jusqu à la perception au vu des éléments présents
Généralité sur les cellules de Merkel 1. Cellules non-proliférative, en amas ou isolées 2. Origine épithéliale 3. Couche basale de l épiderme 4. Gaine épithéliale externe des follicules 5. Complexe neurite-cellules de Merkel = mécanorécepteur à adaptation lente de type I 6. Synapse avec neurones Aβ 7. Toucher fin discriminatif, forme et texture. 8. Cellules neruroendocrines (axe HPA ). 9. Rôle régulateur sur la peau 10. Facteurs neurotrophiques