A la recherche de la mémoire perdue

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1 A la recherche de la mémoire perdue La maladie d Alzheimer - Quelques chiffres La plus fréquente des maladies neurodégénératives Dans le monde 35,6 millions de personnes atteintes en 2011 Estimations pour 2030: 65,7 millions de personnes atteintes (Source: Alzheimer Disease International) En France par Aurélie Massaux, docteur en Neurosciences Environ personnes atteintes en 2010 Estimations pour 2020: 1,2 millions de personnes atteintes UTL Essonne, 2012 La maladie d Alzheimer - Maladie de la vieillesse La maladie d Alzheimer - Evolution de la longévité La maladie touche préférentiellement les personnes âgées. En 2009, la moyenne d âge des malades était de 83 ans. 25% des plus de 80 ans sont atteints nouveaux cas/an 77,8 ans pour les hommes 84,5 ans pour les femmes Au 1er janvier Nombre de centenaires Chiffres de l INSEE 16,2 % des personnes en France ont plus de 65 ans La maladie d Alzheimer - Question de santé publique La maladie d Alzheimer - Quezako? Le problème du vieillissement est devant nous Une vraie révolution silencieuse! C est une maladie neurodégénérative : les neurones dégénèrent et meurent dans différentes parties du cerveau Le diagnostic est le plus souvent trop tardif, l'âge moyen des patients diagnostiqués étant de 77 ans. Elle provoque une perte progressive des capacités intellectuelles et motrices Maladie perte d autonomie à évolution lente. La maladie touche aussi des personnes plus jeunes (forme familiale de la maladie). En 2009, on recensait malades âgés de - 65ans. La dépendance survient en 7 à 10 ans après l apparition des premiers symptômes. 1

2 La maladie d Alzheimer - Les symptômes La maladie d Alzheimer - Maladie de la mémoire? Amnésie = perte de la mémoire Aphasie = perte du langage Oui Agnosie = perte de la capacité à reconnaître des choses, des personnes et des sensations Apraxie = perte de la capacité à réaliser une activité motrice, perte du savoir-faire Avant d essayer de comprendre la maladie d Alzheimer, il faut essayer de comprendre ce qu est la mémoire La mémoire - Quezako? C est une fonction cérébrale qui permet de conserver et de restituer des informations. Le souvenir n est que l expression de la mémoire, ce n est pas la mémoire! La mémoire - Quezako? La mémoire - Quezako? Stimuli externes S E N S Stimuli internes Besoins CONTEXTE MEMOIRE Intégration Analyse Interprétation Attention Émotions Décision consciente Automatismes Réflexes Actions Mémoire et Apprentissage sont indissociables: je ne peux pas me rappeler de choses que je n ai pas apprises, ni d évènements que je n ai pas vécus. L apprentissage est la fonction par laquelle s opère l acquisition d une connaissance. La mémoire est la fonction par laquelle s opère la conservation et le retour d une information ou d une connaissance acquise antérieurement. 2

3 La mémoire - Construction d un souvenir mémoire = capacité de stocker et de restituer des informations La mémoire Une ou plusieurs? Non pas une Mémoire Oubli Acquisition Consolidation Stockage MEMOIRE mais DES Mémoires Récupération Rappel La mémoire - Classifications On peut classer les mémoires selon le facteur temps Mémoire sensorielle 5 sens Mémoire à court terme 7 items / 30 secondes Durée: quelques minutes La mémoire - Classifications On peut classer les mémoires selon le facteur temps Mémoire sensorielle 5 sens Mémoire à court terme Mémoire à long terme 7 items / 30 secondes Durée: quelques minutes Quasi-illimitée si oubli Durée: vie entière La mémoire - Classifications On peut classer les mémoires selon le type de choses à se rappeler SAVOIR QUE Mémoire déclarative SAVOIR FAIRE Mémoire procédurale La mémoire - Classifications On peut classer les mémoires selon le type de choses à se rappeler Mémoire spatiale Mémoire sémantique mémoire des faits et des relations qui les unissent (capitales, Marignan ) Mémoire épisodique ou biographique mémoire des événements spécifiques à notre vie (dates importantes, personnes, histoire familiale ) 3

4 La mémoire - Classifications On peut classer les mémoires selon leur niveau de conscience La mémoire - Classifications Une mémoire particulière tournée vers le futur, Mémoire inconsciente on parle aussi de mémoire implicite Se souvenir des actions à faire dans le futur mémoire prospective Mémoire consciente on parle de mémoire explicite sensorielle La mémoire - Les mémoires d un individu Mémoire à court terme de travail Savoir faire Mémoire procédurale implicite Mémoire spatiale MEMOIRES Savoir que Mémoire déclarative explicite Mémoire prospective Quelles structures du cerveau sont impliquées dans les processus de mémoire? Habitudes Conditionnement Apprentissage Autobiographique Sémantique Automatismes moteur Épisodique ou M de référence Mots, idées, concepts MÉMOIRE A LONG TERME La mémoire - Le cas du patient HM Dans les années 1950 La mémoire - L hippocampe situé dans le lobe temporal médian une structure indispensable à la mémoire L ablation pour soulager son épilepsie entraîne des conséquences inattendues Amnésie antérograde Point de départ des expériences de lésion chez l animal Cerveau normal Cerveau HM 4

5 Mémoire de travail Cortex frontal Hippocampe La mémoire - Tout le cerveau impliqué Mémoire associative Amygdale Hippocampe Cervelet Mémoire procédurale cortex sensorimoteur striatum cervelet Mémoire Sensorielle néocortex Mémoire Déclarative hippocampe lobe temporal médian A la recherche de la trace cellulaire d un souvenir Comment s inscrivent les souvenirs au niveau neuronal et au niveau moléculaire?? La mémoire -??? Aujourd hui encore le support cellulaire et moléculaire de l engramme reste inconnu Implique La mémoire - La plasticité cellulaire La plasticité cellulaire à la base de la mémoire un phénomène qui s appelle la PLT (potentialisation à long terme) des synthèses protéiques une synaptogénèse une neurogénèse? La mémoire - Notion de réseau La mémoire - J ai la mémoire qui flanche L oubli est un processus normal et nécessaire Une mémoire qui décline avec l âge Des pertes de mémoire suite à une anesthésie, prise de drogues ou d alcool, électrochocs Amnésies : phénomènes d oublis pathologiques Accidents (vasculaires, traumas ) Maladies (Alzheimer ) 5

6 La maladie d Alzheimer - Historique La maladie d Alzheimer Altération de la mémoire à court terme et de la mémoire à long terme Aloïs Alzheimer et sa célèbre patiente «Madame Auguste D» Première description de la pathologie en 1906 Dessins du Dr Alzheimer Obtenus en observant le cerveau de sa patiente après sa mort La maladie d Alzheimer - Historique La maladie d Alzheimer - Premiers symptômes Il y a un peu plus de 20 ans, découverte des constituants moléculaires des lésions observées dans le cerveau des malades. Depuis, découverte du mode de production d un de ces constituants moléculaires ( ) Elaboration de modèles animaux de la maladie (rats et souris transgéniques) Nombreux essais thérapeutiques en cours L hippocampe, notre carrefour des souvenirs = première région du cerveau touchée La maladie d Alzheimer - Symptômes La maladie d Alzheimer - Progression des lésions Les lésions cérébrales s'étendent ensuite à l'ensemble des aires corticales qui sont associées aux fonctions cognitives complexes (langage, réalisation de gestes, raisonnement). Le malade n'est plus autonome. C'est alors que l'on parle de syndrome «démentiel». 6

7 La maladie Alzheimer d Alzheimer => Mort cellulaire - Mort cellulaire massive massive La maladie Alzheimer d Alzheimer => Mort cellulaire - Mort cellulaire massive massive La maladie d Alzheimer - Types de mémoires touchées La maladie d Alzheimer - Désordres cellulaires La maladie d Alzheimer - Désordres cellulaires La maladie mémoire d Alzheimer Comment - Vidéo l étudier? Accumulation de peptide béta-amyloïde Plaques séniles et neurofibrilles Altération des protéines Tau conduisant à des dégénérescences neurofibrillaires Unraveling the Mystery of Alzheimer's Disease 7

8 Un diagnostic de la maladie d Alzheimer? Quand s inquiéter? 10 signes d alerte 1. Pertes de mémoire pouvant nuire aux activités quotidiennes 2. Difficultés à exécuter les tâches familières 3. Problèmes de langage 4. Désorientation dans l'espace et dans le temps 5. Jugement amoindri 6. Difficultés face aux notions abstraites 7. Objets égarés 8. Changements d'humeur ou de comportement 9. Changements dans la personnalité 10. Perte d'intérêt Parlez en à votre médecin La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? Il y a quelques années : diagnostic présomptif sur l apparition et l évolution des symptômes des 4 «A» Actuellement, le diagnostic repose sur la conjonction de 3 paramètres: signes cliniques imagerie cérébrale détection du taux de deux protéines anormales dans le LCR (liquide céphalo-rachidien) La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? Comment évalue-t-on le fonctionnement cognitif? L'examen s'effectue en deux temps : d'abord, de façon assez schématique auprès du médecin traitant, au moyen d'échelles dites globales ; puis, si le médecin traitant le juge nécessaire, au moyen de tests neuropsychologiques plus élaborés, au sein d'une structure hospitalière. La consultation mémoire permet d'évaluer de façon précise les fonctions cognitives et, en cas d'anomalies, d'en rechercher la ou les causes. 8

9 La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? Imagerie cérébrale : détermination du degré d atteinte hippocampique et corticale La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? Imagerie cérébrale : détermination de la quantité de protéines amyloïdes accumulées et leur lieu. Klunk, W.E., et al., Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B.[see comment]. Annals of Neurology, (3): p La maladie d Alzheimer - Un diagnostic? Biomarqueurs : détection du taux de deux protéines anormales dans le LCR (liquide céphalo-rachidien) Génétique et facteurs de risque Niveau faible de protéine bêta-amyloïde (AΒ1-42) Niveaux élévés de protéines Tau et de protéine Tau phosphorylée La maladie d Alzheimer - Génétique La maladie d Alzheimer - Génétique Forme familiale de la maladie d Alzheimer Forme la plus fréquente liée à l âge Environ 1% des cas d Alzheimer début de la maladie précoce, avant 55 ans mutations génétiques associées (APOE4, préséniline 1, préséniline 2, SORL1) APOE4 PCDH11X CLU CR1 PICALM ABCA7 MS4A EPHA1 CD2AP CD33 Prédisposition génétique chez certaines personnes 2011, total de 10 gènes de prédisposition ATTENTION : Facteur de susceptibilité ne veut pas forcément dire développement de la maladie! Le rôle des gènes est déterminant dans la maladie mais n en est pas la cause 60% part des gènes, 40% part environnement 9

10 La maladie La maladie d Alzheimer - Facteurs - Génétique de risque La maladie d Alzheimer - Facteurs de risque L âge: x 2 tous les 5 ans après 65 ans Sexe: femmes Les antécédents familiaux : Diabète de type II Mutations génétiques rares: amyloïde préseniline1 et/ou 2 Trisomie 21 Apolipoprotéine E: E4 Traumatisme crânien: Facteurs vasculaires et lipidiques: HTA, cholestérol Tabagisme Hypertension, obésité Célibataires: x 2 Dépression Vin forte dose Déficit vitamine D Education, activité intellectuelle Œstrogènes et AINS Facteurs génétiques Immunisation: diphtérie, polio, tétanos Activité physique Diététique : vin faible dose Caféine? Bon régime alimentaire (AG insaturés, restriction calorique) Chaque année, en France, à cas d'alzheimer seraient ainsi attribuables à ces traitements par benzodiazépines (BZD) ou apparentés, et à leurs génériques : Valium, Témesta, Xanax, Lexomil, Stilnox, Mogadon, Tranxène, etc. Etude épidémiologique parue en automne 2011 : Neuf études dont la majorité (six) va dans le sens d'une association entre la consommation sur plusieurs années de tranquillisants et somnifères et la maladie d'alzheimer. Et la thérapeutique? La maladie d Alzheimer - Thérapeutique 120 laboratoires pharmaceutiques concernés environ 150 molécules en développement dont 40 dans des phases d'essais avancées La maladie d Alzheimer - Thérapeutique Traitements actuels : La maladie d Alzheimer - Thérapeutique Renforcer la transmission en bloquant la dégradation de l acétylcholine, le neurotransmetteur de l hippocampe Diminuer les symptômes de la maladie par la prise de différentes molécules 10

11 La maladie d Alzheimer - Thérapeutique Traitements en développement : Empêcher la formation des désordres cellulaires, ou s'ils sont déjà formés, les éliminer. Un vaccin contre les peptides β-amyloïdes? Un vaccin contre les peptides β-amyloïdes? Vaccin AN-1792: stimule les défenses immunitaires Etudes du «Bapineuzumab» et du «Solanezumab» : Pas de ralentissement du déclin cognitif Attention : vaccin sur patients avec stade avancé de la maladie souris génétiquement modifiée pour développer des plaques séniles Diminution de la formation des plaques séniles Destruction des plaques déjà formées Laboratoire Affiris, vaccin le plus prometteur : Pas d'effets secondaires, bonne tolérance des patients Résultats d'efficacité attendus courant 2013 PROBLEME Tests sur l homme: graves effets secondaires. Essai arrêté en Un vaccin contre les peptides β-amyloïdes? Des inhibiteurs des enzymes responsables de la formation du peptide amyloïde? Les chercheurs sont convaincus qu'il faut étudier les vaccins sur des patients au stade débutant de la maladie Actuellement, recrutement de nombreux patients pour différentes études «Crenezumab» «Gantenerumab» Etude d'un inhibiteur de la Gamma-sécrétase : Résultats publiés en 2012, très négatifs, gros effets secondaires au traitement (cancer de la peau) Etude d'un inhibiteur de la Bêta-sécrétase : deux molécules évaluées en phase clinique de niveau II courant

12 Un vaccin contre les protéines Tau anormales? Etude d'un vaccin «Tideglusib» : Résultats publiés fin 2012 Voilà où nous en sommes aujourd hui Etude d'un vaccin expérimental : Résultats positifs publiés en février 2012 Souris transgéniques, vaccination précoce (avant l'apparition des symptômes) Effet protecteur du vaccin Thérapeutique spécifique du processus Alzheimer Prévention Prise en charge des facteurs de risque -Métabolisme (diabète, cholestérol, etc ) -Hypertension artérielle MALADIE D ALZHEIMER Cascade amyloïde + pathologie Tau Prise en charge de la symptomatologie -Déficit en acétylcholine -Inflammation locale -Déficit cognitifs Neuroprotection Interface entre prévention et traitement symptomatique alzheimertousconcernes.org/ 12

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