ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON. Année Thèse n

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON Année Thèse n EFFETS INDESIRABLES ET INTOXICATIONS DUS A L UTILISATION DE MEDICAMENTS À BASE DE PERMETHRINE CHEZ LE CHAT. ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE THESE Présentée à l UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 28 mai 2008 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par DELHAYE Damien Né le 20 avril 1983 à Roubaix 1

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5 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Jacques DESCOTES Du Centre Hospitalier Universitaire de Lyon, Qui nous a fait l honneur de présider notre jury de thèse, Qu il trouve ici l expression de nos hommages respectueux. A Monsieur le Professeur Philippe BERNY, De l Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui nous a apporté son soutien et son aide tout au long de ce travail, Qu il trouve ici l expression de notre profonde reconnaissance. A Madame le Professeur Claude CHAUVE, De l Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui a accepté de juger notre travail et de participer à notre jury de thèse, Qu elle trouve ici l expression de nos sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Xavier PINEAU, Du Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon, Qui nous a apporté beaucoup de conseils, d aide, de temps et de soutien, Qu il trouve ici l expression de notre profonde reconnaissance. A toute l équipe du C.N.I.T.V. et du C.P.V.L. : Florence, Laurence, France, Stéphane, Tristane, Béatrice, merci pour votre accueil, votre sympathie, votre aide et votre participation à nos travaux. A l Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, qui nous a permis d utiliser les données de pharmacovigilance pour notre étude. 5

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7 A mes parents, qui m ont toujours encouragé dans le choix de mes études. Merci d avoir cru si fort en moi. A Sébastien et Ghislain, à votre réussite qui m a permis de croire que pour moi aussi, c était possible. A Nathalie, à l espoir de revoir notre famille unie, cet espoir qui m a aider à tenir le coup dans les moments difficiles. A mes grands parents, tantes, oncles, cousines et cousins. Merci pour la confiance que vous m avez accordée, quand moi-même j en manquais. A toute la famille Malavas, qui m a accueilli les bras ouvert, et qui m a permis de sortir un peu de Marcy, de m aérer les idées dans les belles montagnes de l Ardèche. Merci pour votre accueil et pour votre gentillesse. A tous les amis que je me suis faits à l E.N.V.L., Marie(s!!!), Brunette, Do, Lulu, Sandra, Plane, Ché, Spartou, Marc, Greg, Anaïs, et tous ceux qu il conviendrait de noter ici. La place manque sur le papier, mais pas dans le cœur. Merci à vous tous, qui avez rendu la vie à Marcy bien agréable. A Emilie et François-Emmanuel, à Noé et à son petit frère Maël. A Manue et Benoît. Merci pour votre amitié et votre soutien. A l équipe des vieux du S.S.J., Olivier, P tibeubeu, Hélène et Tibo (et Suzanne!), Tiko, même à 700 kilomètres, nous avons su garder contact. Merci pour vos petits passages à Marcy, et pour votre soutien. Enfin et surtout, à Julien, aux liens si forts qui nous lient depuis nos débuts à Faidherbe. A cet après-midi si cruel de juin, qui m a marqué à jamais. Sans toi, sans ce que tu m as dit ce jour là, j aurais tout abandonné. Je te devais déjà mon diplôme, je te dois maintenant mon grade de Docteur Vétérinaire. Merci pour l intensité de ton amitié, pour ton soutien, pour ta générosité. A Annie, pour votre accueil et votre générosité, et pour la confiance que vous m avez accordé. A tous ceux que j aurais aimé remercier ici, aux arbres que j aurai épargnés en me retenant de le faire A vous tous, mille fois, merci. 7

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9 A Isa. «Les anges parfois ont un chien, et les chiens parfois ont un ange» J ai eu la chance d être adopté à la fois par le chien et par l Ange. Merci pour ta présence, ton amour, et pour la vie que nous allons partager ensemble. 9

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11 Table des matières Table des illustrations... Introduction... PREMIERE PARTIE : Etude générale des antiparasitaires externes à base de perméthrine... I. La perméthrine : un insecticide de synthèse... A. Histoire des pyréthrinoïdes... B. Structure et nomenclature de la perméthrine... 1) Structure des pyréthrines naturelles... 2) Structure et nomenclature des pyréthrinoïdes... II. La perméthrine : mécanisme d action... A. Action de la perméthrine au niveau membranaire... B. Autres sites d action de la perméthrine... 1) Action de la perméthrine au niveau synaptique... 2) Action de la perméthrine au niveau neurohormonal... C. Mise à profit de l action de la perméthrine dans les traitements antiparasitaires externes... III. Propriétés biologiques de la perméthrine chez les carnivores... A. Absorption et distribution... B. Biotransformations et élimination des métabolites... 1) Biotransformations... 2) Elimination... C. Toxicité de la perméthrine chez le chat... 1) Clinique de l intoxication chez le chat... 2) Hypothèses expliquant la sensibilité accrue du chat à la perméthrine... 3) Discussion... 4) Notions de traitement des intoxications... 5) Moyens actuels mis en œuvre pour remédier aux intoxications du chat

12 DEUXIEME PARTIE : Etude épidémiologique des intoxications à la perméthrine chez le chat... I. Méthodes... A. Présentation du C.N.I.T.V.... B. Présentation du C.P.V.L.... 1) La pharmacovigilance... 2) L A.N.M.V.... C. Fonctionnement de la pharmacovigilance commune à tous les médicaments vétérinaires... D. Synthèse des données de l enquête sur les cas d intoxication par de la perméthrine chez le chat... II. Résultats et analyse... A. Epidémiologie générale... 1) Le sexe... 2) L âge... 3) Le poids... 4) La race... B. Les circonstances de l intoxication... 1) La formulation... 2) La présence ou non d un chien dans le foyer... 3) Connaissance de la contre-indication... 4) Application du médicament sur conseil du vendeur... 5) Contact entre un chien traité et le chat... 6) Le site de vente du médicament responsable de l intoxication... C. Symptomatologie de l intoxication... 1) Symptômes observés... 2) Durée d évolution... 3) Issue des intoxications... D. Traitement des intoxications

13 TROISIEME PARTIE : Impact des mesures décidées lors de la commission de pharmacovigilance de mars I. Etude de la présence de la contre-indication d utilisation chez le chat sur les R.C.P., les notices du D.M.V. et les emballages des produits... A. Présence de la contre-indication sur les R.C.P.... 1) Informations contenues dans les R.C.P. au 6 décembre ) Evolution des informations contenues dans les R.C.P.... B. Présence de la contre-indication sur les notices du D.M.V.... C. Présence de la contre-indication sur les emballages des spécialités concernées... 1) Description des emballages des spécialités sous forme de spot-on... 2) Description des emballages des spécialités sous forme de sprays... D. Discussion... II. Etude de l impact des mesures prises en mars 2003 sur le nombre d intoxications... A. Evolution du nombre d intoxications de chats par des spécialités à base de perméthrine depuis janvier B. Analyse des données et discussion... 1) Evolution du nombre global de déclarations... 2) Evolution du nombre de cas graves... 3) Evolution de la part des déclarations portant sur les spot-on et sur celles portant sur les sprays... Conclusion... Annexes... Bibliographie

14 Table des illustrations Liste des figures Figure 1 : Chrysanthemum cinerariaefolium...page 25 Figure 2 : structure des pyréthrates (issus de l acide pyréthrique)...page 27 Figure 3 : structure des chrysanthémates (issus de l acide chrysanthémique)...page 28 Figure 4 : structure moléculaire de la perméthrin...page 29 Figure 5 : modélisation en trois dimensions de la molécule de perméthrine...page 30 Figure 6 : Schéma de la membrane neuronale au repos...page 32 Figure 7 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à sodium...page 33 Figure 8 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à potassium...page 33 Figure 9 : Schéma de la membrane neuronale : action des pompes Na/K/ATPases...page 34 Figure 10 : Schéma de la membrane neuronale après rétablissement des concentrations ioniques...page 34 Figure 11 : réaction d hydrolyse de la perméthrine...page 40 Figure 12 : traitement général des convulsions chez les carnivores domestiques...page 47 Figure 13 : logo du Centre National d Information et de Toxicologie Vétérinaire...page 57 Figure 14 : répartition du nombre d appels reçu au C.N.I.T.V. en fonction du département de résidence de l interlocuteur...page 58 Figure 15 : logo du Centre de Pharmacovigilance de Lyon...page 60 Figure 16 : Place du C.P.V.L. au sein de la Pharmacovigilance en France...page 61 Figure 17 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction de l âge...page 67 Figure 18 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction du poids...page 69 Figure 19 : répartition des intoxications en fonction de la présentation...page 71 Figure 20 : répartition du nombre d intoxications en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer...page 73 Figure 21 : représentation graphique de la répartition des intoxications en fonction des circonstances d application...page 74 14

15 Figure 22 : représentation graphique de la répartition des intoxications après application sur conseil du vendeur en fonction du site de vente...page 76 Figure 23 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication en fonction du site de vente... page 78 Figure 24 : représentation graphique de la répartition des ventes de spot-on à base de perméthrine en fonction du site de vente, sur les pipettes vendues en page 79 Figure 25 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication par des spot-on en fonction du site de vente...page 79 Figure 26 : représentation graphique de la fréquence des symptômes observés lors de notre étude...page 83 Figure 27 : répartition des cas suivant la durée de la phase clinique de l intoxication...page 84 Figure 28 : répartition des cas d intoxication en fonction de l issue de l intoxication...page 85 Figure 29 : représentation graphique de la part des différentes associations d anticonvulsivants administrées dans le cadre des intoxications des chats par de la perméthrine...page 88 Figure 30 : produits utilisés lors du nettoyage des chats intoxiqués...page 89 Figure 31.1 : photographies de symboles...page 102 Figure 31.2 : photographies de symboles...page 103 Figure 31.3 : photographies de symboles...page 103 Figure 31.4 : photographie d un symbole...page 103 Figure 32.1 : photographies de notices...page 104 Figure 32.2 : photographies de notices...page 104 Figure 32.3 : photographies de notices...page 105 Figure 32.4 : photographies de notices...page 105 Figure 33 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles portant sur des antiparasitaires externes contenant de la perméthrine...page 110 Figure 34 : représentation graphique de la part des déclarations relatives à des sprays et spot-on à base de perméthrine par rapport à toutes les déclarations concernant des chats...page

16 Figure 35 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles concernant les chats en général et les chats traités avec des sprays et spot-on contenant de la perméthrine...page 113 Figure 36 : représentation graphique de la part des cas graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine...page 114 Figure 37 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles relatives à des chats ayant reçu des sprays et à des spot-on contenant de la perméthrine...page 116 Figure 38 : représentation graphique de la part des sprays et des spot-on dans les déclarations concernant des chats traités par des médicaments contenant de la perméthrine...page 117 Figure 39 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine...page 118 Figure 40 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine...page 118 Figure 41 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine...page 120 Figure 42 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine...page

17 Liste des tableaux Tableau 1 : Classement de quelques pyréthrines...page 29 Tableau 2 : répartition des cas déclarés en fonction du sexe...page 66 Tableau 3 : répartition des cas déclarés en fonction de l âge...page 67 Tableau 4 : répartition et fréquence des cas déclarés en fonction de l âge comparées à la fréquence théorique...page 68 Tableau 5 : répartition des cas déclarés en fonction du poids...page 69 Tableau 6 : répartition des cas déclarés en fonction de la présentation...page 71 Tableau 7 : Répartition des cas déclarés en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer...page 72 Tableau 8 : répartition des cas déclarés en fonction du statut de connaissance de la contre-indication d application sur les chats...page 73 Tableau 9 : répartition des cas déclarés pour lesquels il a été conseillé d administrer la spécialité au chat, en fonction du statut du vendeur...page 75 Tableau 10 : répartition des cas déclarés en fonction du site de vente...page 78 Tableau 11 : pourcentages de ventes en fonction du site de vente, pendant l année XXXX (données de l A.N.M.V.)...page 78 Tableau 12 : répartition et fréquence des cas déclarés (spot-on uniquement) en fonction du site de vente...page 79 Tableau 13 : répartition et fréquence des cas déclarés relatifs à des spot-on en fonction du site de vente, comparées à la fréquence théorique...page 80 Tableau 14 : fréquence des symptômes décrits dans les déclarations de cas...page 83 Tableau 15 : répartition des cas déclarés en fonction de la durée d évolution de l intoxication...page 84 Tableau 16 : répartition des cas déclarés en fonction de l issue de l intoxication...page 85 Tableau 17 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous les médicaments confondus, et pour les médicaments contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 108 Tableau 18 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page

18 Tableau 19 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous Les médicaments confondus, et pour les sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 109 Tableau 20 : nombre de cas graves et non graves parmi les déclarations portant sur des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 119 Liste des annexes Annexe 1 : formulaire de notification téléphonique d effet indésirable de médicament vétérinaire...page 126 Annexe 2 : formulaire de déclaration d effet indésirable chez l animal susceptible d être dû à un médicament vétérinaire...page 130 Annexe 3 : questionnaire téléphonique d enquête de pharmacovigilance...page 132 Annexe 4 : Extraits des R.C.P. et des notices de DMV relatives aux antiparasitaires externes pour carnivores domestiques à base de perméthrine...page

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21 INTRODUCTION La perméthrine est un insecticide pyréthrinoïde de synthèse de type 1, utilisée dans divers produits de santé animale tels que des shampooings, des sprays et des spot-on. L utilisation des sprays et des spot-on est devenue une habitude chez les propriétaires d animaux de compagnie. Ceci, ainsi que la volonté croissante d automédication des particuliers envers leurs animaux, est sans doute à l origine d une présentation maintenant commune de ces produits non plus seulement chez le vétérinaire, mais aussi en pharmacie, dans les grandes surfaces et les animaleries, les laissant ainsi à la disposition du grand public sans aucun accompagnement du moindre conseil professionnel. Pourtant, l utilisation de la perméthrine n est pas sans risque pour la santé animale. En effet, cette molécule présente une toxicité non négligeable, chez le chat, aux doses présentes dans les sprays et spot-on. En 2007, le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon (C.P.V.L.) a enregistré 488 déclarations d intoxications à la perméthrine chez le chat, portant dans la très grande majorité des cas sur des effets convulsifs, avec parfois comme issue le décès de l animal. Ces appels n étant que des déclarations spontanées, et une grande partie des vétérinaires praticiens étant habituée à traiter ces intoxications sans avoir recours aux conseils du C.P.V.L. et du Centre National d Information et de Toxicologie Vétérinaire (C.N.I.T.V.), ces 488 déclarations ne représentent très certainement qu une partie infime de la totalité des cas d intoxications ; cette supposition ne fait qu accroître l importance d une information claire, objective, et inévitable que devraient recevoir les particuliers ayant recours aux médicaments contenant de la perméthrine. Ces différents points ont d ailleurs été à l origine d une saisie de la Commission de Pharmacovigilance Vétérinaire, dont les conclusions du rapport d expertise ont été rendues publiques par l AFSSA (Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Aliments) en Dans notre étude, nous nous arrêterons d abord sur le fonctionnement de la perméthrine en tant qu antiparasitaire ainsi que sur les explications quant à sa toxicité chez le chat présentes dans la bibliographie ; nous essayerons ensuite de comprendre, en nous fondant sur une étude de pharmacovigilance que nous avons menée du 1 er avril 2007 au 30 juin 2007, les circonstances de ces intoxications ainsi que les gestes thérapeutiques effectués par les praticiens ; nous étudierons, enfin, l impact sur la fréquence de ces intoxications qu a eu le rapport d expertise de l AFSSA. 21

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23 PREMIERE PARTIE : Etude générale des antiparasitaires externes à base de perméthrine 23

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25 I. La perméthrine : un insecticide de synthèse A. Histoire des pyréthrinoïdes Les pyréthrines naturelles (pyréthroïdes) regroupent un ensemble de principes actifs d origine végétale, dont les propriétés insecticides sont connues depuis au moins le milieu des années 1800 (HANSEN (2006)), extraits de la fleur de Chrysanthème insecticide ou Pyrèthre de Dalmatie, plus particulièrement de Chrysanthemum cinerariaefolium (cf. figure 1) (BEUGNET (2004), VALENTINE (1990)). Jusqu en 1940, elles ont servi à la lutte contre les insectes, aux côtés d autres insecticides naturels d origine végétale ou minérale (arsenicaux, fluorures). Figure 1 : Chrysanthemum cinerariaefolium 25

26 Après la seconde guerre mondiale, les pyréthrines, trop instables à la lumière, ont été délaissées au profit d insecticides organiques tels que les organophosphorés, organochlorés ou carbamates, plus performants mais aussi moins chers et plus stables. A partir de 1970, l Homme a pris conscience de la toxicité environnementale de ces derniers insecticides de seconde génération, ainsi que de leur toxicité marquée notamment pour les Vertébrés. Il est donc revenu à l utilisation des pyréthrines, et a corrigé leur photolabilité par synthèse organique (DURAND (1993), VALENTINE (1990)). Ainsi, la première pyréthrine de synthèse (pyréthrinoïde) a vu le jour en 1973 (MEYER (1999)). L action rapide et à faible dose des pyréthrinoïdes, justifiant leur dénomination d «insecticide de choc», ainsi que leur toxicité relativement faible chez les mammifères, a motivé l intérêt croissant porté sur eux. Par la suite, d autres synthèses organiques ont permis d accroître leur photostabilité et leur activité insecticide. Suivant les groupements ajoutés lors de la synthèse organique, deux grands types de pyréthrinoïdes ont vu le jour : les pyréthrinoïdes de type II qui possèdent un groupement α- cyané, et les pyréthrinoïdes de type I qui n en possèdent pas. La perméthrine, à laquelle nous nous intéresserons maintenant, est un pyréthrinoïde de type I, dont les noms de code sont NDRC-143, OMS-1221, RU ou FMC Lors de sa synthèse, 4 stéréoisomères sont formés, dont 2 seulement sont toxiques (BEUGNET (2004), DURAND (1993), HANSEN (2006)). Ceci sera étudié plus précisément par la suite. 26

27 B. Structure et nomenclature de la perméthrine Afin de comprendre la structure de la perméthrine, nous nous pencherons d abord sur les pyréthrines naturelles. 1) Structure des pyréthrines naturelles Dans l extrait naturel de fleurs de Chrysanthème insecticide, sont présents les esters de deux acides voisins (acides chrysanthèmique et pyréthrique) et de trois alcools dérivant d un cycle cyclopentanone substitué. En se référant à l acide à l origine de la formation des pyréthrine, on distingue donc deux types de structures : les pyréthrates (cf. figure 2) et les chrysanthémates (cf. figure 3) Figure 2 : structure des pyréthrates (issus de l acide pyréthrique) 27

28 Figure 3 : structure des chrysanthémates (issus de l acide chrysanthémique) Le «R» représenté à l extrémité droite de ces molécules, issu des alcools, peut être un groupement méthyl, un groupement éthyl, ou un groupement éthylène. De cette manière, on obtient 3 chrysanthémates et 3 pyréthrates. Ces 6 molécules, particulièrement instables à la lumière solaire, composent l ensemble des principes actifs que l on nomme pyréthrines naturelles. Les chimistes ont donc, à partir de ces modèles, cherché à améliorer à la fois leurs performances insecticides et leur photostabilité (DURAND (1993)). 2) Structure et nomenclature des pyréthrinoïdes Les pyréthrinoïdes de première génération sont produits à partir de 1960, et voient essentiellement accroître leur pouvoir insecticide. Ils ne possèdent pas de groupement α- cyané, ce qui les différencie des pyréthrinoïdes de seconde génération. 28

29 Pyréthrines naturelles Pyréthrinoïdes de type I Pyréthrinoïdes de type II Pyréthrine I Pyréthrine II Cinerine I Cinerine II Jasmoline I Jasmoline II Alléthrine Bifenthrine Perméthrine Phénothrine Resméthrine Sumithrine Téfluthrine Tétraméthrine Cyfluthrine Cyhalothrine Cyperméthrine Deltaméthrine Fenvalérate Fluméthrine Fluvalinate Tralométhrine Tableau 1 : Classement de quelques pyréthrines La perméthrine ne possède pas de groupement cyané, c est une pyréthrinoïde de première génération (cf. tableau 1) dont la formule chimique semi-développée ainsi que la représentation en trois dimensions sont présentées ci-après (cf. figures 4 et 5) : Figure 4 : structure moléculaire de la perméthrine 29

30 Atome blanc : hydrogène Atome bleu : carbone Atome rouge : oxygène Atome vert : chlore Figure 5 : modélisation en trois dimensions de la molécule de perméthrine La présence des deux cycles benzènes stabilise la liaison ester, conférant à la molécule une moindre photolabilité. Sa synthèse produit 4 stéréoisomères dont les isomères (1R, cis) et (1R, trans) sont plus toxiques, en raison de la conformation de la liaison ester. 30

31 II. La perméthrine : mécanisme d action L activité insecticide de la perméthrine est étroitement liée à sa configuration spatiale, lui permettant d intervenir au contact des sites sensibles de l insecte. L intégrité de la fonction ester de la molécule joue ici un rôle indispensable, il est important de le noter afin de mieux comprendre par quel mécanisme les effets indésirables sont peu présents chez la plupart des mammifères. La configuration des stéréoisomères (1R, cis) et (1R, trans) par rapport aux stéréoisomères (1S, cis) et (1S, trans) est davantage conforme à la structure des sites sensibles de l insecte, ce qui explique leur activité insecticide plus importante. La perméthrine joue son rôle insecticide au niveau du système neurologique des insectes. Elle agit à différents niveaux, par des modes d actions différents que nous allons étudier ici. 31

32 A. Action de la perméthrine au niveau membranaire La perméthrine agit principalement au niveau des canaux à sodium présents sur les membranes des cellules nerveuses. Afin de mieux comprendre l action de la perméthrine au niveau membranaire, il est nécessaire de revenir sur le fonctionnement de la membrane neuronale. Les canaux ioniques jouent un rôle essentiel dans la fonction de la membrane nerveuse : il existe au repos une différence de potentiels d environ -70mV entre la face externe et la face interne de ces membranes ; ceci est permis par la présence importante d ions sodium (Na + ) dans le milieu extracellulaire, et d ions potassium (K + ) dans le milieu intracellulaire (cf. figure 6). : ion Sodium : ion Potassium : canal à Sodium : canal à Potassium : pompe Na/K/ATPase Figure 6 : Schéma de la membrane neuronale au repos Lors d un stimulus, les courants locaux peuvent être à l origine d un potentiel d action, qui correspond à une inversion de polarité de la membrane de -70mV à +50mV. Ceci est permis par l existence des canaux à sodium d une part, et des canaux à potassium d autre part. Lors de la présence d un stimulus, les canaux à sodium s ouvrent, laissant entrer les ions Na + dans la cellule : c est la dépolarisation (cf. figure 7). 32

33 Figure 7 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à sodium Puis ces canaux se referment et se trouvent momentanément inactivés, pendant que les canaux à potassium s ouvrent à leur tour pour permettre la sortie des ions K + vers le milieux extracellulaire : c est la repolarisation de la membrane (cf. figure 8). : canal à Sodium inactivé Figure 8 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à potassium 33

34 Des pompes Na/K/ATPases interviennent également dans cette repolarisation en rétablissant les concentrations en sodium et en potassium dans les milieux extracellulaires et intracellulaires, moyennant une dépense en énergie sous forme d A.T.P. (Adénosine TriPhosphate) (cf. figure 9). ATP ATP : adénosine tri-phosphate Figure 9 : Schéma de la membrane neuronale : action des pompes Na/K/ATPases Après un laps de temps constant, les canaux à sodium sont à nouveau fonctionnels, et la membrane neuronale, revenue à l état dit de repos, est prête à réagir à un nouveau stimulus (cf. figure 10). Figure 10 : Schéma de la membrane neuronale après rétablissement des concentrations ioniques 34

35 Les canaux à sodium sont le site d action majeur de la perméthrine : cette dernière augmente, en agissant auprès de ces canaux, la perméabilité de la membrane cellulaire au sodium, prolongeant donc le flux d ions Na + lors de la stimulation de la cellule nerveuse. De cette manière, le temps moyen d ouverture des canaux à sodium est multiplié environ par dix (BURGAT-SACAZE (1993), DORMAN et BEASLEY (1991), DURAND (1993), RICHARDSON (2000), WHITTEM (1995)). La perméthrine possède également une action inhibitrice sur les pompes ATPases Na+/K+ dépendantes, ayant pour effet un retard à la repolarisation, et sur les pompes ATPases Ca2+/Mg2+ dépendantes. Cette dernière action inhibitrice a pour conséquence une baisse du seuil d excitabilité de la membrane, la rendant donc plus facilement excitable (BURGAT- SACAZE (1993), DORMAN et BEASLEY (1991), DURAND (1993)). Enfin, par l action inhibitrice de la perméthrine sur ces pompes ATPases, il y a indirectement un effet d épuisement rapide en A.T.P., principale source d énergie de la cellule nerveuse (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993)). En présence de perméthrine, le temps de dépolarisation est donc plus long. 35

36 B. Autres sites d action de la perméthrine 1) Action de la perméthrine au niveau synaptique. La perméthrine possèderait également une action secondaire, au niveau synaptique, sur les récepteurs GABA, les récepteurs nicotiniques de l Acétyl-choline, et les récepteurs de l acide kaïnique. Ces actions correspondent, respectivement, en : o une inhibition de la transmission GABA-ergique (qui, en temps normal, a un rôle inhibiteur ; on a donc levée de ce rôle inhibiteur), o une inhibition indirecte de la libération d Acétyl-choline, o enfin, une libération d amino-acides excitateurs qui a pour conséquence une dépolarisation encore prolongée de la membrane, aboutissant à un épuisement énergétique cellulaire et à la mort neuronale. Ces effets potentialisent l action de la perméthrine au niveau membranaire (BURGAT- SACAZE (1993), DURAND (1993)). Ils seraient nettement plus présents lors de l utilisation de pyréthrinoïdes de type II (VOLMER (2004)). 2) Action de la perméthrine au niveau neurohormonal L action de la perméthrine au niveau neurohormonal est mal connue. Elle est à l origine d une libération par les cellules neurosécretrices de neurohormones naturelles, notamment de catécholamines, de glucose sanguin et de lactate. Ceci a été prouvé pour d autres pyréthrinoïdes tels que la cisméthrine et la deltaméthrine. Par ces différentes actions, la perméthrine est à l origine d une perte énergétique progressive des cellules nerveuses (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993)). 36

37 C. Mise à profit de l action de la perméthrine dans les traitements antiparasitaires externes. D un point de vue clinique, la perméthrine est douée d une rémanence de plusieurs semaines sur le tégument. Elle agit par contact ou par ingestion sur les insectes ainsi que sur les acariens. Son passage au travers de la cuticule des arthropodes est rapide et sans obstacle. Le mode d action de la perméthrine, comme celui des pyréthrinoïdes en général, est proche de celui des organochlorés, intervenant sur les ganglions cérébraux des insectes et provoquant un effet dit «knock-down» (qui correspond à la chute de l insecte) suivi d une phase d hyperexcitation aboutissant à la mort de l insecte (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993), KECK (1992), MEYER (1999)). Cette molécule est également assez volatile, ce qui a pour conséquence un effet répulsif sur les insectes volants (moustiques ou phlébotomes). Enfin, chez les mammifères, la perméthrine et les pyréthrinoïdes en général sont relativement peu toxiques. Ceci s explique par les propriétés biologiques des pyréthrinoïdes et par leur métabolisation rapide chez les mammifères. Nous nous attarderons dans la partie qui suit sur ces étapes (DORMAN et BEASLEY (1991), WHITTEM (1995)) ; de plus, on note un rôle important de la température corporelle: en effet, l action de la perméthrine au niveau des canaux à sodium est plus élevée à basse température (ceci aura une importance dans le traitement éliminatoire des intoxications), la température corporelle des mammifères étant de 37 C en moyenne et celle des insectes de 25 C environ, il s en suit une activité neurotoxique accrue chez les insectes (VOLMER (2004)). Pour finir, lors d administration par voie cutanée, la molécule a tendance à diffuser de manière radiale dans l épiderme, diffusant donc sur la surface corporelle sans rôle systémique majeur. Ces caractéristiques ont favorisé le développement des médicaments sous forme de sprays et de spot-on, formes galéniques particulièrement adaptées au traitement des ectoparasitoses des carnivores domestiques. 37

38 La dose létale moyenne (DL50) des pyréthrines chez le rat a été évaluée entre 260 et plus de 600mg/kg. Par voie cutanée, la DL50 de la perméthrine serait même supérieure à 1350mg/kg chez le rat (ou supérieure à 2500mg/kg selon SESSINI (1992)), et de plus de 4500mg/kg chez le lapin (HANSEN (2006)). Chez le chat, la DL50 par voie cutanée serait évaluée à 100mg/kg (HANSEN (2006),NICHOLAS et al (2007)). Par voie orale, la DL50 chez le rat serait de 584 à 5000mg/kg, et de 490mg/kg à 4000mg/kg chez la souris en fonction de l excipient. En effet, plus l excipient est huileux, plus la DL50 sera faible. Chez le chien, cette DL50 par voie orale a été évaluée comme étant supérieure à 1600mg/kg. Chez le chat, elle serait de 200mg/kg (CNOCKAERT (1995), HANSEN (2006), LORGUE et al. (1987), SESSINI (1992)). Ces données n étant, chez les carnivores domestiques, que des estimations, il convient de rester prudent à leur propos. Les différences importantes entre les valeurs avancées selon les auteurs ne fait qu accroître cette prudence. Il en ressort tout de même une toxicité faible sur les mammifères, exception faite du chat. Ainsi, chez la majorité des mammifères, et notamment chez le chien, la perméthrine constitue un traitement efficace contre les ectoparasites tels que les puces et les tiques, avec un effet knock-down extrêmement intéressant dans le traitement des dermatites par allergie aux piqûres de puces (DURAND (1993), MILHAUD et al(1983)). En effet, la rapidité d action de la molécule sur les puces ne permet pas à la puce d effectuer son repas sanguin, et donc empêche la puce d excréter sa salive hautement allergène dans le derme du chien. L effet répulsif sur les insectes volants peut être également intéressant, même si la plupart des formulations pour animaux de compagnie ne possèdent pas cette indication dans l A.M.M. (autorisation de mise sur le marché), dans la prévention des maladies dont les agents pathogènes sont transmis par les insectes volants (notamment le phlébotome vecteur de la Leishmaniose chez le chien). 38

39 III. Propriétés biologiques de la perméthrine chez les carnivores A. Absorption et distribution La perméthrine est une molécule lipophile. Cette caractéristique lui permet une absorption par voie digestive, notamment lorsque l animal lèche le poil traité par la préparation antiparasitaire. Une autre voie d absorption est la voie cutanée, lorsque la préparation utilisée est présentée sous forme de spot-on, de spray ou de shampoing (cette dernière présentation possède en général une concentration bien plus faible en perméthrine que les deux premières). Cependant, par voie cutanée, la progression en profondeur de la molécule est bloquée, ou du moins très fortement ralentie, et on observe une progression radiale ; ceci est mis à profit dans le traitement antiparasitaire externe, toute la surface corporelle de l animal étant alors traitée. Il faut noter également, lors d utilisation d un spray contenant de la perméthrine, une possible absorption par voie respiratoire, par inhalation de l insecticide. L importance de la vascularisation des muqueuses respiratoires et leur faible épaisseur font que l insecticide est extrêmement rapidement présent dans la circulation sanguine, et les effets sont quasiment instantanés. Enfin, expérimentalement, il a été montré que par voie veineuse, les insecticides pyréthrinoïdes sont aussi toxiques chez les carnivores que chez les insectes. Après absorption, la perméthrine entre dans le compartiment sanguin en majorité sous forme libre et diffuse dans les organes et les tissus, dont le système nerveux et le tissu adipeux. (DURAND (1993), THIEBAUT (1985), WHITTEM (1995)) 39

40 B. Biotransformations et élimination des métabolites 1) Biotransformations Par des mécanismes de dégradation et de conjugaison, il se forme de très nombreux métabolites de la perméthrine. Quatre-vingts métabolites ont été identifiés. Les dégradations suivent deux grandes voies métaboliques, qui sont d une part des réactions d oxydation par hydroxylation des chaînes linéaires et des cycles aromatiques (intervention des monooxygénases à P450 dans les microsomes hépatiques), d autre part des réactions d hydrolyse de la fonction ester (intervention des estérases hépatiques) (cf. figure 11). Le clivage de la fonction ester, dont l importance a été expliquée précédemment, inactive la propriété insecticide de la molécule, et donc par la même occasion l activité de la perméthrine auprès du système nerveux des carnivores. Les molécules en configuration trans étant plus rapidement hydrolysées, on explique ici le caractère plus toxique du stéréoisomère (1S, cis). Figure 11 : réaction d hydrolyse de la perméthrine La combinaison des réactions d oxydation et d hydrolyse aboutit à une détoxification rapide de la perméthrine chez la plupart des Mammifères ; l absence de ces réactions chez les insectes explique leur forte sensibilité. 40

41 Par la suite, les métabolites formés sont le substrat de réactions de conjugaisons. Les groupements alcools, acides et phénols connaissent notamment une glucuronoconjugaison dans les cellules hépatiques. Ces processus aboutissent à la formation de composés simples hydrosolubles facilement éliminés par voie rénale. Par ces considérations, on comprend pourquoi, lorsque la molécule est administrée par voie respiratoire ou veineuse, la toxicité est plus marquée. En effet, il n y a alors pas de passage par le foie préalable à celui par le système nerveux central (effet de premier passage hépatique). (BURGAT et BEASLEY (1993), DURAND (1993), MEYER (1999), VALENTINE (1990), WHITTEM (1995)) 2) Élimination Lors d administration de perméthrine par voie digestive, l élimination des métabolites se fait à la fois par voie digestive et par voie rénale. Les stéréoisomères en cis sont principalement éliminés par voie fécale, alors que les stéréoisomères en trans sont métabolisés, conjugués à des molécule glucosées, et éliminés par voie rénale. La biodégradabilité importante et la faible bioaccumulation de la perméthrine en font donc un antiparasitaire externe de choix, en raison premièrement de sa faible toxicité chez les Mammifères, et deuxièmement par l absence de réactions de détoxification rapide chez les insectes (DURAND (1993), WHITTEM (1995)). 41

42 C. Toxicité de la perméthrine chez le chat 1) Clinique de l intoxication chez le chat De nombreuses publications, notamment des lettres de déclarations d'effets indésirables rédigées par les vétérinaires, décrivent les symptômes rencontrés lors d'intoxications de chats par la perméthrine. Les signes majoritairement décrits sont des troubles nerveux, à savoir des trémulations musculaires, des convulsions, une hyperesthésie, et une ataxie. Des troubles digestifs tels que des vomissements, diarrhées et de l'anorexie, ainsi que de l'hypersalivation, sont un peu moins souvent décrits. Plus rarement, des troubles cardiovasculaires et cardiorespiratoires sont cités, ainsi que des signes divers tels qu'une prostration, une agressivité, une mydriase ou de l'hyperthermie. L'évolution parfois mortelle est reconnue par la majorité des sources, en général liée à des troubles cardiorespiratoires. (BOUGH (2000), GRAY (2000), KECK (1997), KECK et DURAND (1995), MARTIN et CAMPBELL (2000), NICHOLAS et al (2007) RICHARDSON (2000), VANDAELE (2004), VOLMER et al (1998), WIHTTEM (1995), WOODWARD (2005)). La mortalité est chiffrée par certains auteurs, pour une valeur de 10.5% de la population féline intoxiquée (MUGUET-CHANOIT (2007), SUTTON et al (2007)) En général, les troubles apparaissent dans l'heure, parfois dans les quelques heures (jusqu à 24 heures) qui suivent l'application de la solution antiparasitaire sur le chat (HUGNET et KECK (1992), MEYER (1999)). L'évolution de ces troubles est assez courte, de 24 à 72h selon les auteurs (BOUGH (2000), MARTIN et CAMPBELL (2000), RICHARDSON (2000), VOLMER et al (1998), WHITTEM (1995)). 42

43 Une étude au Royaume-Uni, en 2007, précise la dose toxique présumée de la perméthrine chez le chat. Cette étude a pour fondement une enquête de pharmacovigilance sur les cas enregistrés par le Centre Antipoison de Londres (Veterinary Poisons Information Service). La dose toxique par exposition cutanée sur les chats est évaluée entre 50 et 100mg/kg. Cette dose est atteinte avec l administration d un millilitre d un spot-on concentrée à 45% de perméthrine, pour un chat de 4.5kg (HANSEN (2006), HUGNET et KECK (1992), NICHOLAS et al (2007)). En France, les spot-on contiennent en moyenne une solution de concentration semblable. Le volume de ces spots on varie de 0.5ml pour les très petites espèces canines, à 8ml pour les chiens de grande taille. 2) Hypothèses expliquant la sensibilité accrue du chat à la perméthrine La prise de conscience de la sensibilité particulière du chat à la perméthrine est relativement récente. En 1991, il est observé que les chats présentent des effets indésirables suite à l administration de pyréthrinoïdes, et notamment de perméthrine. La toxicité de ces molécules est mise alors au même niveau que celle observée chez les petits chiens ; elle est mise sur le compte du surdosage, principalement lors de l utilisation de sprays antiparasitaires (DORMAND et BEASLEY (1991), KECK (1991)). En 1992, les publications du professeur G. KECK proposent toujours l hypothèse d une sensibilité semblable des chats et des chiens de petits formats à la perméthrine. Le professeur G. KECK suppose également que le stress lié à la manipulation des chats lors de ces traitements est en partie à l origine de leur apparente sensibilité accrue aux antiparasitaires externes (HUGNET et KECK (1992), KECK (1992)). En 1993, la molécule est toujours indiquée dans le traitement des parasitoses externes chez le chat (BURGAT-SACAZE (1993)). Deux ans plus tard, il est avancé que le jeune âge des chats, ainsi que la longueur du poil de certains sujets, a une influence importante dans la 43

44 sensibilité du chat à la perméthrine. Il est également émis l idée que la tendance qu a l espèce féline à se lécher le poil est à l origine d une absorption digestive. Cette absorption digestive explique que les effets indésirables soient plus importants (KECK et DURAND (1995)) La même année, T. WHITTEM émet l idée que les chats présentent une déficience dans la fonction de glucuronoconjugaison hépatique. Cette déficience serait à l origine d un retard à l élimination rénale des métabolites de la perméthrine, et de leur accumulation dans les tissus adipeux et nerveux. Ceci expliquerait alors la sensibilité du chat à cette molécule. Cependant, la toxicité de la perméthrine chez le chat reste faible comparé à celle des organochlorés et organophosphorés (WHITTEM (1995)). On peut expliquer cette observation par l hydrolyse de la fonction ester qui est tout de même assurée, il y aurait donc abolition suffisamment rapide des principaux effets neurotoxiques de la perméthrine. En 1997, l importance des déclarations au Centre Antipoison Vétérinaire d effets indésirables de la perméthrine chez le chat est mise sur le compte d un biais classique lors de la mise sur le marché de nouveaux médicaments, à travers l étonnement des vétérinaires face à des effets indésirables non connus. Il est cependant reconnu que la formulation en spot on, présentant une concentration beaucoup plus importante de perméthrine, est dangereuse chez le chat (KECK (1997)). L utilisation de cette présentation est par la suite contre-indiquée dans cette espèce. Certains laboratoires avaient devancé cette contre-indication en modifiant l appellation de leurs produits (par exemple, Defender ND est devenu Defendog ND en 1992). En 1999 puis en 2000, l idée d une déficience dans le métabolisme, particulièrement dans la glucuronoconjugaison, est reprise. Il semble depuis admis, même si ce n est encore qu une hypothèse, que cette déficience soit à l origine d une accumulation des métabolites en partie dans les tissus nerveux (MEYER (1999), RICHARDSON (2000)). En 2002, l AFSSA saisit la Commission Nationale de Pharmacovigilance Vétérinaire, afin d étudier les effets indésirables liés à l utilisation de spécialités antiparasitaires externes à base de perméthrine en présentation spot-on chez les carnivores. Cette commission rend son en mars Ses conclusions comportent notamment des directives afin d informer les propriétaires de chats quant à la contre-indication des présentations spot-on contenant de la perméthrine chez le chat (KECK (2003b)). 44

45 3) Discussion Il nous paraît important ici de nuancer cette dernière hypothèse s appuyant sur la déficience métabolique du chat pour la glucuronoconjugaison, car la bibliographie semble sur ce point contradictoire. Il est exposé depuis longtemps comme une certitude que la liaison ester au cœur de la molécule de perméthrine, comme pour tous les pyréthrinoïdes, est l élément majeur dans les propriétés neurotoxiques de cet insecticide. Il est exposé également que la faible toxicité de la perméthrine chez les mammifères vient essentiellement de la lyse rapide de cette liaison ester (BOUGH (2000), BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993), RICHARDSON (2000), VALENTINE (1990), VOLMER (2004)). Or, l hypothèse avancée aujourd hui pour expliquer la sensibilité particulière du chat à la perméthrine s appuie sur un défaut en enzymes de glucuronoconjugaison (BOUGH (2000), GFELLER (2004), MEYER (1999), MUGUET-CHANOIT (2007), SUTTON (2007), WHITTEM (1995)) enzymes qui n interviennent pourtant qu après l hydrolyse de la liaison ester. Pour approfondir cette hypothèse, certaines sources avancent l accumulation des métabolites de la perméthrine, qui ne seraient pas éliminés en raison de cette absence de glucuronoconjugaison (MEYER (1999), WHITTEM (1995)). D autres sources, pourtant, disent ces métabolites inactifs sur le système nerveux (DURAND (1993)). Aucune source, à ce jour, n établit de manière sure la toxicité des métabolites de la perméthrine. De plus, aucune étude n a confirmé la déficience hépatique du chat en enzymes de glucuronoconjugaison. Il convient donc de rester prudent quant à la confiance à accorder à cette hypothèse. 45

46 4) Notions de traitement des intoxications Dans la bibliographie, les témoignages des vétérinaires quant au traitement de ces intoxications se rejoignent. Nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, à la marche à suivre d un point de vue non spécifique lors de l admission d un animal présentant des troubles convulsifs. a. Gestion des troubles neurologiques Avant d investiguer l étiologie des crises convulsives présentées par l animal, il est fortement conseillé de s attarder sur la stabilisation de l état de l animal. Voici une approche thérapeutique rencontrée dans la bibliographie (cf. figure 12) (PLATT, OLBY (2004)) : 46

47 Crises convulsives Diazépam (0,5-2,0 mg/kg IV ou IR) oui Persistance des convulsions? non Répétition 3 fois ou Diazépam en perfusion (0,5-2 mg/kg/h IV dans NaCl 0,9%) Relais : phénobarbital (2-4 mg/kg IV ou IM) oui Persistance des convulsions après 15 à 30 minutes? non Répétition 2 fois oui Persistance des convulsions? non PROTOCOLE REFRACTAIRE Investigation sur l étiologie des convulsions Phenobarbital en perfusion 2-4mg/kg/h (max : 24mg/kg/24h) Persistance des convulsions? oui non Propofol (4-8mg/kg IV bolus) ou Pentobarbital (2-15 mg/kg IV bolus) Persistance des convulsions? oui non Pentobarbital en perfusion (1-5mg/kg/h IV) ou Propofol en perfusion (6-12mg/kg/h IV) ou Isoflurane 1-2% MAC Figure 12 : traitement général des convulsions chez les carnivores domestiques 47

48 Dans la bibliographie propre aux intoxications des chats par les spécialités à base de perméthrine, il est généralement admis que le diazépam, lorsqu il est utilisé seul, n est pas réellement efficace face à des convulsions (BEUGNET (2004), HANSEN (2006), MEROLA et DUNAYER (2006)). Par contre, face à des trémulations musculaires sans réel état convulsif, il peut se révéler être intéressant. La posologie adaptée varie selon les auteurs : certains l administre à une posologie de 0.5 à 1 mg/kg (MUGUET-CHANOIT (2007), SUTTON et al. (2007), WHITTEM (1995)), tandis que d autres le conseillent à une posologie allant jusque 3 mg/kg (KECK (1997)). En cas d effets paradoxaux au diazépam présentés par l animal, il convient d administrer selon certaines sources de l acépromazine ou du phénobarbital (MARTIN et CAMPBELL (2000)). Cependant, d autres auteurs contre-indiquent les phénothiazines, et donc l acépromazine, probablement du fait de leur rôle dans l abaissement du seuil épileptogène (BEUGNET (2004)). En cas d état convulsif réel, il apparaît nécessaire d associer le diazépam à des barbituriques ou de l isoflurane en anesthésie gazeuse (BEUGNET (2004), GFELLER et MESSONIER (2004), HANSEN (2006), MARTIN et CAMPBELL (2000), MEYER (2006)). Certains auteurs parlent aussi d associer au diazépam du propofol (MEROLA et DUNAYER (2006), MUGUET-CHANOIT (2007), RICHARDSON (2000), VOLMER (2004)). Les posologies utilisables en ce qui concerne le phénobarbital varient un peu selon les sources. En effet, certains auteurs le conseillent à une posologie d emblée de 5mg/kg par voie intraveineuse en bolus deux fois à 20 minutes d intervalle, ou en perfusion de 2 à 4 mg/kg/h sans dépasser 24 mg/kg/j (MUGUET-CHANOIT (2007)), alors que d autres le conseillent à partir d une posologie de 2 mg/kg, en l augmentant jusqu à 5 mg/kg si nécessaire, deux fois à 20 minutes d intervalle (PLUMB (2005)). Quant au pentobarbital, la quantité à administrer varie de 3 à 15 mg/kg par voie intraveineuse lente (PLUMB (2005)). Si, d après les auteurs, toutes ces molécules ne semblent pas être réellement efficaces dans la gestion des crises convulsives liées à des intoxications à la perméthrine, ils se 48

49 rejoignent sur l efficacité d une molécule qui apparaît comme étant beaucoup plus efficace : il s agit du méthocarbamol. Ce dernier s utilise à une posologie de 55 à 220 mg/kg, dont un tiers à la moitié doit être administré par voie intraveineuse en bolus à 2ml/minute maximum, puis le reste administré au besoin, selon l état convulsif de l animal, sans aller au-delà de 330mg/kg/j. Cette molécule est connue pour avoir un effet myorelaxant central. (BEUGNET (2004), HANSEN (2006), MEROLA et DUNAYER (2006), MEYER (1999), RICHARDSON (2000), SUTTON et al. (2007), VOLMER (2004)). En cas de trémulations musculaires, certains auteurs préconisent également l utilisation du méthocarbamol à une posologie de 44 mg/kg (RICHARDSON (2000), WHITTEM (1995)). Malheureusement, en France à ce jour, cette molécule n est pas disponible en médecine vétérinaire, et sa présentation en médecine humaine n est pas adaptée dans le traitement des intoxications des chats par de la perméthrine. En Grande Bretagne, les vétérinaires ont besoin de se rapprocher des circuits de distribution des médicaments de médecine humaine pour pouvoir se procurer le méthocarbamol sous forme injectable, commercialisé sous le nom de Robaxin V. Ils peuvent par contre se procurer plus simplement le méthocarbamol sous forme de comprimés, administrable selon l état de l animal intoxiqué par voie orale ou par voie rectale. Dans ce dernier cas, il sera nécessaire de diluer le comprimé dans une solution de Ringer Lactate ou de chlorure de sodium (BOUGH, 2000). b. Traitement éliminatoire Tous les auteurs sont d accords sur le fait qu il est nécessaire, une fois les signes neurologiques maîtrisés, d éliminer le contenu du spot-on ou du spray présent sur le pelage de l animal. Cette partie du traitement a deux intérêts dans la gestion des chats intoxiqués : - elle limite l éventuelle pénétration trans-cutanée de la perméthrine encore présente au contact de l épiderme ; - elle restreint la contamination orale par léchage du pelage, ceci ayant un rôle primordial dans la prévention des récidives observées sur les chats pour lesquels cette étape aura été négligée. 49

50 Dans la bibliographie, on retrouve donc de manière récurrente l incitation à effectuer une décontamination du pelage. Il est conseillé d entreprendre cette décontamination avec un détergent doux tel que du savon ou un shampoing, ainsi que de l eau tiède. En effet, l eau chaude aurait pour effet d accélérer le passage transcutané de la perméthrine ; à l inverse, l eau trop froide provoquerait une hypothermie de l animal, entraînant l exacerbation des troubles neurologique. De plus, le nettoyage est plus efficace à l eau tiède. Ce nettoyage doit être suivi rapidement d un séchage correct du pelage du chat, sans quoi l hypothermie causée par le nettoyage sera accrue (BOUGH (2000), HANSEN (2006), MEROLA et DUNAYER (2006), MEYER (1999), MUGUET-CHANOIT (2007), RICHARDSON (2000), SUTTON et al. (2007), VOLMER (2004)). En supplément, dans une moindre mesure, certains auteurs préconisent, en cas d absorption par voie orale de la spécialité à base de perméthrine, l utilisation de charbon végétal activé à une posologie de 2g/kg, le charbon jouerait alors son rôle d adsorbant au niveau digestif et limiterait le passage de la perméthrine dans le sang(gfeller et MESSONIER (2004), MARTIN et CAMPBELL (2000), WHITTEM (1995)). Certains conseilleraient la tonte du point d application suivie de l application d alcool sur la zone tondue. Il est possible, si le chat le supporte, de lui imposer le port d une collerette afin d empêcher le léchage et donc la contamination orale, surtout si la décontamination cutanée ne peut pas être réalisée correctement (MUGUET-CHANOIT (2007)). c. Traitement de soutien Une fois les signes neurologiques stabilisés et la décontamination cutanée effectuée, il est nécessaire d entreprendre un traitement de soutien afin d accélérer la rémission totale des signes et de prévenir les complications. Il convient tout d abord de contrôler la température corporelle du chat. En effet, comme nous l avons précisé ci-dessus, l hypothermie qui fait suite au nettoyage du chat est à l origine d une exacerbation des troubles neurologiques. A l opposé, les troubles neurologiques en eux-mêmes, qu ils consistent en des convulsions ou juste en des trémulations musculaires, auront pour conséquence une augmentation de la température 50

51 corporelle, directement liée à l activité musculaire anormalement élevée. C est pourquoi il est important de réguler la température du chat, ce qui demande l hospitalisation de l animal. (GFELLER et MESSONIER (2004), SUTTON et al. (2007), WHITTEM (1995)). Certains auteurs préconisent également, en supplément, la mise en place d une fluidothérapie, justifiée par la nécessité de maintenir un état correct d hydratation du chat, mais aussi de protéger les tubules rénaux des métabolites de la myoglobine, dont la présence dans la circulation augmente avec l importance de l activité musculaire. (BOUGH (2000), HANSEN (2006), MEROLA et DUNAYER (2006), MEYER (1999), RICHARDSON (2000), VOLMER (2004)). L utilisation de l atropine est plutôt controversée : certains auteurs s y opposent délibérément (BOUGH (2000)) alors que d autres l indiquent en cas de salivation importante liée à l amertume du médicament (GFELLER et MESSONIER (2004)). L atropine n a de toute manière pas valeur d antidote dans les intoxications par des pyrétrhinoïdes. Il peut être intéressant également de surveiller la glycémie de l animal, qui aura tendance à chuter. Dans ce cas, il conviendra d administrer par voie veineuse une solution de dextrose (VOLMER (2004)). Certains auteurs préconisent, lors de l hospitalisation de l animal, de surveiller particulièrement l apparition de séquelles. Ces dernières seraient essentiellement un œdème cérébral, des dommages cérébraux irréversibles, des traumatismes, un œdème pulmonaire, ainsi que, comme nous l avons déjà énoncé plus haut, une néphropathie (RICHARDSON (2000), WHITTEM (1995)). Enfin, il est conseillé, si cela n a pas encore été fait, de séparer les chiens traités des chats, afin d empêcher tout nouveau contact du chat avec la perméthrine qui pourrait être à l origine d une nouvelle phase d intoxication (MARTIN et CAMPBELL (2000)). 51

52 5) Moyens actuels mis en œuvre pour remédier aux intoxications du chat En 1992, il est décidé de supprimer, sur les indications présentes dans les A.M.M. des formulations à base de perméthrine concentrée (sprays et spot-on dans une moindre mesure à cette époque), l indication pour traitement des ectoparasitoses félines. Aucune contreindication ne figure encore sur les A.M.M. ni sur les notices d utilisation. Dés 1999, il apparaît que la vente des formulations à base de perméthrine en dehors des cabinets et cliniques vétérinaires est problématique, dans le sens où le consommateur ne reçoit pas l information concernant les effets indésirables rencontrés chez le chat. Une enquête aux Etats-Unis, la même année, informe que si tous les produits comportent l indication «Do not use on cats» (ne pas utiliser chez le chat), beaucoup moins comportent une indication portant sur le risque d intoxication au contact d un chien récemment traité («Cats which actively groom or engage in close physical contact with recently treated dogs may be at risk of toxic exposure»), et une seule et unique présentation commerciale comporte un filigrane représentant un chat barré. La fréquente utilisation de ces produits chez le chat est mise sur le compte d un problème de confusion, lié à la similarité entre les présentations de ces produits et celles de pipettes contenant du fipronil ou de l imidaclopride, inoffensives chez le chat. En effet, les emballages sont souvent semblables, l indication est la même (lutte contre les puces et les tiques) ainsi que la fréquence d utilisation. Enfin, en plus de ces similitudes, certains noms de produits contenant ou non de la perméthrine ont la même sonorité. Ainsi, il est proposé d insister sur la toxicovigilance et d informer davantage les consommateurs ; l indication d une marche à suivre quant à la décontamination du poil et de la peau est également suggérée (GRAY (2000), MEYER (1999)). En 2003, la commission française de pharmacovigilance insiste, dans l avis C.N.P.V.- 01 du 18 mars, sur la nécessité d organiser une campagne d information par les exploitants 52

53 sur les distributeurs, afin qu ils informent les futurs utilisateurs «de la contre-indication absolue concernant le chat et la conduite à tenir en cas de problème». Dans cet avis, il est également préconisé d améliorer la lisibilité de la contre-indication sur les emballages, avec une forte symbolique et une taille de caractère suffisamment grande. Enfin, l idée est avancée d ajouter des mentions concernant la gravité des effets indésirables et du potentiel effet létal de l intoxication ; la possibilité d ajouter, sur l emballage et sur la notice, la marche à suivre lors d intoxication est également évoquée (KECK (2003a)). Le rapport d expertise de cette commission conclue sur le fait que si les indications et contre-indications apparaissant sur les emballages sont explicites, il est nécessaire de les uniformiser et de les renforcer (KECK (2003b)). Ainsi, en France, ce n est qu en 2004 que la commission d A.M.M. valide les modifications d étiquetage des spécialités à base de perméthrine concentrée, la contreindication absolue de l utilisation de ces spécialités chez le chat. Par la suite et jusqu à aujourd hui, la seule indication obligatoire reste la contreindication absolue de l utilisation de ces antiparasitaires chez le chat, ainsi que le filigrane représentant un chat barré. On note toujours, au 15 janvier 2008, par rapport aux différents points mis en accusation quant aux trop fréquentes utilisations de spot-on et de sprays à base de perméthrine chez le chat, un problème de similarité entre les formulations à base de perméthrine et celles qui sont à base d autres insecticides ou insectifuges ; il reste également quelques noms de spécialités ayant une sonorité très proche de spécialités utilisables chez le chat, nous y reviendrons dans la troisième partie de notre étude. La diversité des points de vente (les antiparasitaires externes faisant l objet d une dérogation permettant leur vente libre dans tout point de vente), laissant aux consommateurs l accès libre à ces spécialités toxiques chez le chat, ne permet toujours pas de leur proposer systématiquement une information orale et des conseils d utilisation au moins à la hauteur de la gravité des effets indésirables présentés par les chats intoxiqués. 53

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55 DEUXIEME PARTIE : Etude épidémiologique des intoxications à la perméthrine chez le chat 55

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57 I. Méthodes A. Présentation du C.N.I.T.V. Figure 13 : logo du Centre National d Informations Toxicologiques Vétérinaires ( Le C.N.I.T.V., Centre National d Informations Toxicologiques Vétérinaires, association à but non lucratif, a été créé en Son financement est assuré par les cotisations de vétérinaires adhérents, sans aucune subvention publique. L objectif premier du C.N.I.T.V. est de répondre 24 heures sur 24, tout au long de l année, aux demandes téléphoniques et écrites portant sur les intoxications d'animaux domestiques et sauvages. Ainsi, le Centre apporte, en s adaptant au statut du demandeur (vétérinaire praticien, particulier, agriculteur ), de nombreux renseignements tels qu une aide au diagnostic, une aide au traitement, une idée sur un pronostic ou sur un risque Tous les cas d intoxications sont ensuite validés, et saisis dans une base de donnée spécifique : le logiciel VTox. En dehors de cette activité, le Centre a un rôle de formation vétérinaire, universitaire et post-universitaire. En effet, par son contact permanent avec les praticiens, il permet d ajuster constamment l enseignement de la toxicologie par rapport à la réalité du terrain. Il permet également de former, en proposant un enseignement optionnel sur la toxicologie clinique, des étudiants volontaires qui participent au fonctionnement direct du Centre en assurant la réponse téléphonique aux demandes de renseignements de la part des praticiens et des particuliers. 57

58 Parallèlement, le Centre apporte une certaine aide à l industrie phytosanitaire ou chimique, grâce à un suivi des cas et des dossiers. Enfin, il permet de prévenir, par l'information, les risques d'intoxications des animaux domestiques et sauvages. Tout cela est permis grâce à la formation d une base de données informatique accessible qui se complète en permanence par des déclarations d intoxications, ainsi que grâce à une bibliographie riche, stockée et indexée par un service de documentation interne au Centre. Ainsi, la bibliographie regroupe plus de documents indexés et consultables sur place, cas cliniques informatisés dans le logiciel VTox (au 1er juin 2007). Ces informations permettent de répondre à appels par an environ, dont 80% concernant les animaux de compagnie, et 10% concernant les animaux de production. Ces appels sont issus de toute la France en comprenant les DOM-TOM, avec une répartition liée à l implantation géographique des vétérinaires praticiens, ceux-ci représentant 80% des interlocuteurs du Centre (cf. figure 14). Figure 14 : répartition du nombre d appels reçu au C.N.I.T.V. en fonction du département de résidence de l interlocuteur ( 58

59 Le C.N.I.T.V. est en partenariat avec : - le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon (C.P.V.L.) : à ses début, le Centre avait, en plus des objectifs pré-cités, celui de répondre aux questions de pharmacovigilance chez l'animal. Depuis 2001, l'agence Nationale du Médicament Vétérinaire a confié cette tache, ainsi que la surveillance des effets indésirables, au C.P.V.L. (dont nous expliquerons plus tard le fonctionnement). Cependant, en dehors des heures ouvrables du C.P.V.L., le C.N.I.T.V. assure cette mission. - le Laboratoire de toxicologie de l E.N.V.L. : lors des appels reçus par le Centre, il arrive fréquemment que les interlocuteurs demandent des renseignements quant aux analyses toxicologiques et les prélèvements adaptés à ces analyses. Le Centre les conseille dans leurs choix, et aide parfois à l interprétation des résultats obtenus. - le SIAMU (Service d'urgences vétérinaires de l'e.n.v.l.), auquel le C.N.I.T.V. peut fournir 24h/24 les informations nécessaires à la gestion des urgences toxicologiques. - les laboratoires vétérinaires départementaux, auprès desquels le Centre joue un rôle de conseils quant aux analyses toxicologiques sur les espèces domestiques et sauvages. - les centres antipoison humains ; en effet, le Centre est membre du réseau Rhône- Alpes-Auvergne de toxicovigilance et fait partie de la Société de Toxicologie Clinique. - d'autres associations, comme l'association de Coordination Technique Agricole (ACTA), les centres de toxicovigilance animale en Europe (Italie, Belgique, Espagne) et en Argentine, l'agence de l'environnement et de la Maîtrise de l'energie (ADEME) (Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (page consultée le 1/12/2007), CNITV, [en ligne] Adresse UEL : 59

60 B. Présentation du C.P.V.L. Figure 15 : logo du Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon ( 1) la pharmacovigilance La pharmacovigilance consiste en la surveillance des effets indésirables observés sur les animaux ou sur les personnes qui ont été ou sont en contact avec un médicament vétérinaire. Depuis le 2 juillet 1999, la notification des cas de pharmacovigilance vétérinaire est devenue obligatoire en France (décret ). Depuis 2003, de nouveaux décrets élargissent le champ de la pharmacovigilance et précisent son rôle. C'est l'a.n.m.v. (Agence Nationale du Médicament Vétérinaire) qui est chargée d'organiser cette surveillance. 2) l'a.n.m.v. L'Agence fonctionne grâce au relais des centres de pharmacovigilance situés dans les Écoles Nationales Vétérinaires (cf. figure 16). Le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon (C.P.V.L.) à l'e.n.v.l. s'est créé de cette manière. Ce dernier poursuit donc le travail effectué pendant 25 ans par le C.N.I.T.V., bénéficiant de son expérience dans le domaine de la pharmacovigilance. 60

61 AFSSA A.N.M.V. Agence nationale du médicament vétérinaire EMEA Agence européenne du médicament vétérinaire E.N.V.L. Clinique Laboratoire de toxicologie Unité pédagogique de Pharmacie C.P.V.L. Industries pharmaceutiques vétérinaires Pharmaciens Médecins Propriétaires d animaux Vétérinaires praticiens Figure 16 : Place du C.P.V.L. au sein de la Pharmacovigilance en France ( Le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon reçoit les notifications d'effets indésirables de médicaments vétérinaires. Ces dernières sont transmises par les professionnels de la santé. Le Centre doit alors évaluer et expertiser ces notifications. Il transmet ensuite les informations recueillies et expertisées à l'a.n.m.v.. Il assure, également, la formation à la pharmacovigilance des professionnels concernés. Les notifications sont recueillies 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 (par téléphone ou par courrier). Pendant l'appel, l'interlocuteur reçoit des conseils sur le traitement à réaliser face à l'effet indésirable auquel il est confronté, ainsi que sur le pronostic. C'est d'ailleurs la différence majeure entre la pharmacovigilance vétérinaire française et celle des autres pays européens, pour lesquels les notifications sont uniquement administratives. Cette proposition de conseils et renseignements, unique, additionnée à la disponibilité à toute heure, permet la collecte d'un nombre important de notifications spontanées, nombre qui est d'ailleurs en hausse de plus de 10% chaque année. 61

62 Le fonctionnement du C.P.V.L. repose sur la présence de vétérinaires experts en pharmacovigilance, qui assurent le traitement des cas. Ils disposent d'une expérience relative à l'évaluation et à l'expertise des données, ce qui permet de collaborer efficacement avec l'a.n.m.v. ainsi qu'avec tous les membres de la profession vétérinaire en France et en Europe. Les membres du C.P.V.L. sont également nommés dans la Commission Nationale de Pharmacovigilance et participent au sein du groupe de travail de pharmacovigilance de l'agence Européenne du Médicament. Le C.P.V.L. dispose d'une base de données bibliographique (Alexandrie ) qui permet la consultation sur place des documents. Il dispose également d'une base de données spécifique (Sentinel ) qui possède plus de cas de pharmacovigilance, auxquels il faut ajouter les 8500 cas concernant des médicaments vétérinaires enregistrés dans le logiciel VTox avant la mise en service de Sentinel. Ce système informatique est à forte valeur ajoutée : les cas notifiés au C.P.V.L. sont analysés et validés avec une méthode standardisée. Plusieurs industriels utilisent le même logiciel. Le C.P.V.L. travaille également avec le Laboratoire de toxicologie et les enseignants de pharmacie-toxicologie de l'e.n.v.l. ; ceci permet un travail synergique et donc d une grande efficacité grâce à la complémentarité des compétences (Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (page consultée le 1/12/2007), Pharmacovigilance, [en ligne] Adresse UEL : 62

63 C. Fonctionnement de la pharmacovigilance commune à tous les médicaments vétérinaires Dans la majorité des cas, les décalartions se passent de la manière suivante : lorsqu un appel arrive au C.P.V.L. (ou au C.N.I.T.V. en dehors des heures ouvrables), la personne répondant à l appel complète un formulaire de notification téléphonique d effet indésirable sur médicament vétérinaire, présenté en annexe 1. Cette fiche comporte, après avoir été complétée, le nom du médicament administré, ainsi qu un descriptif rapide des effets indésirables présents au moment de la déclaration téléphonique, énoncés par le notificateur de l intoxication (souvent le vétérinaire praticien). Elle comporte également un espace réservé à la notification du traitement mis en œuvre par le notificateur avant la déclaration téléphonique. Le reste du formulaire concerne l évolution du cas, lors de rappels téléphoniques notamment. Le formulaire de notification téléphonique est validé par les permanents du C.P.V.L. et enregistré dans une base de données informatique (Sentinel ) ; un deuxième formulaire intitulé «déclaration d effet indésirable chez l animal susceptible d être dû à un médicament vétérinaire» (présenté en annexe 2) est ensuite envoyé au notificateur, dans l attente d un renvoi du formulaire complété de sa main. Ce formulaire permet de préciser les renseignements sur la spécialité vétérinaire à l origine des effets indésirables (numéro d A.M.M., numéro de lot ). Il comporte également un espace permettant au notificateur de décrire les effets indésirables, l évolution de ces effets, et le traitement réalisé. Il permet enfin de discerner les cas graves d intoxications, à l issue desquelles l animal est décédé. Notons qu il existe également un circuit de déclaration spontanée écrite. Les données enregistrées sont transmises en intégralité à l A.N.M.V., et une copie est transmise aux firmes concernées. Environ 50% des notificateurs renvoient au C.P.V.L. le formulaire qu ils ont reçu. Dans le cadre de notre étude, nous avons effectué une enquête téléphonique afin d obtenir d avantage d informations et de suivis sur les cas d intoxications de chats par les médicaments contenant de la perméthrine. 63

64 D. Synthèse des données de l enquête sur les cas d intoxication par la perméthrine chez le chat. L enquête de pharmacovigilance menée dans le cadre de l élaboration de cette thèse a été réalisée du 1 er avril 2007 au 30 juin Il a été décidé de commencer l enregistrement des cas au premier avril 2007, date correspondant à la période où les infestations des foyers par les puces reprennent de l importance, et donc au début du traitement des carnivores domestiques avec des antiparasitaires externes. Nous avons choisi d arrêter l enregistrement au 30 juin 2007 pour deux raisons : - d abord, le nombre excessif d intoxications au cours des mois de juillet et août habituellement enregistrées les années précédentes laissait présager un travail trop important que nous n aurions que difficilement pu gérer ; - ensuite, le notificateur étant dans plus de 9 cas sur 10 le vétérinaire traitant, nous aurions été confrontés au problème des nombreux remplacements pendant les mois de juillet et août, et donc au problème de la difficulté à recontacter les notificateurs et à obtenir des informations fiables. Les cas d intoxications chez les chats par des spécialités à base de perméthrine, spray ou spot-on, ont été extraits de la base de données par un système de publipostage. Ce système a permis l impression de fiches de synthèse des données, intitulées «enquête pharmacovigilance perméthrine chat», présentées en annexe 3. Celles-ci comportent dans un premier temps le numéro de fichage du C.P.V.L., reporté également sur les formulaires précités. Ce numéro a permis notamment de porter sur les fiches de synthèse les renseignements déjà présents sur les formulaires de notification téléphonique et de déclaration d effet indésirable. Les fiches de synthèse comportent également les coordonnées du notificateur, qui ont permis de contacter téléphoniquement ces derniers afin de compléter les renseignements non présentés sur les formulaires, ainsi que de préciser les circonstances d intoxication, telles que le lieu d achat du médicament ou la connaissance de l utilisateur quant à la contre indication d utilisation du médicament chez le chat. Ensuite, ces fiches présentent un descriptif synthétique des symptômes observés, du traitement mis en œuvre et de la réponse au traitement, ainsi que l issue de l intoxication, sous forme de cases à cocher afin d écourter le 64

65 temps de communication, de garder toute l attention du notificateur, et donc d obtenir des renseignements fiables. Une dernière partie est attribuée à des remarques particulières du notificateur quant au cas d intoxication. Nous avons choisi ce contact téléphonique afin d optimiser le suivi des différents cas ; en effet, le taux de retour des fiches de déclaration d effets indésirable n étant que de 50% environ, nous avons supposé que le taux de retour d un questionnaire écrit envoyé par courrier postal aurait été trop faible, et que nous aurions donc perdu un nombre important de données. De plus, le contact téléphonique évite, à l opposé d un contact écrit, un malentendu quant à la réponse désirée. Ceci n a fait qu augmenter la fiabilité des réponses obtenues. Nous avons tâché, lors de l interrogatoire, de ne pas orienter nos interlocuteurs dans leurs réponses, afin de limiter au maximum cet éventuel biais. De cette manière, nous avons pu nous renseigner, pour chaque cas d intoxication sur : o La démographie (le sexe, l âge, le poids et la race de l animal intoxiqué) ; o Les circonstances de l intoxication, décrites comme étant : La formulation (spot-on ou spray) utilisée, La présence ou non d un chien dans le foyer, renseignant indirectement sur la possibilité d une confusion entre les traitements de différents animaux, Application en toute connaissance de la contre-indication, Application sans connaître la contre-indication, Contact entre un chien traité et le chat, Application sur conseil du vendeur du médicament ; o Le lieu d achat du médicament à base de perméthrine (vétérinaire, pharmacie, grande surface ou animalerie) ; o Les symptômes présentés par l animal intoxiqué ; o Le traitement mis en place par le propriétaire et le vétérinaire ; o L issue de l intoxication (guérison, décès, euthanasie) ainsi que la durée d évolution des symptômes. Nous avons ensuite pu analyser ces données. 65

66 II. Résultats et analyse A. Données démographiques 1) Le sexe Parmi les 172 cas d intoxications que nous avons enregistrés, nous avons pu obtenir l information sur le sexe pour 129 chats. La répartition des sexes s est présentée de la manière suivante (cf. tableau 2) : Nombre de cas Pourcentage correspondant Mâles % Femelles % Tableau 2 : répartition des cas déclarés en fonction du sexe Le rapport Femelles/Mâles est de 1.11 ; ce rapport étant proche de 1, on peut supposer que la population exposée aux intoxications à la perméthrine est homogène par rapport au sexe. Cependant, cette supposition n a de valeur que si l on considère que la population féline en France est composée à part égale de femelles et de mâles, ce qui est généralement admis. 66

67 2) L âge Nous avons pu obtenir l âge du chat intoxiqué pour 147 cas. Nous avons distingué les chatons de moins de 1an, les jeunes chats de 1 à 2 ans, les adultes de 2 à 4 ans et de 4 à 8 ans, puis les chats âgés de plus de 8ans. Voici la répartition des intoxications observée (cf. tableau 3, figure 17) : Nombre de cas Pourcentage correspondant Moins de 1 an % 1 an à 2 ans % 2 ans à 4ans % 4 ans à 8 ans % Plus de 8 ans % Tableau 3 : répartition des cas déclarés en fonction de l âge 35,00% 30,00% 30,61% pourcentage 25,00% 20,00% 15,00% 19,73% 14,97% 20,41% 14,29% 10,00% 5,00% 0,00% moins de 1 an 1an à 2ans 2ans à 4ans 4ans à 8ans plus de 8ans âge Figure 17 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction de l âge 67

68 Bien que ne connaissant pas la répartition de la population féline française en fonction de l âge, nous avons supposé qu avant 4 ans, la mortalité des individus influence peu sur le nombre d individus par classe d âge, et donc qu il y a autant de chats de moins de 1 an que de chats ayant entre 1 et 2ans, et deux fois moins que de chats ayant entre 2 et 4ans. Nous avons donc analysé statistiquement les résultats obtenus, en comparant la fréquence théorique par classe d âge d intoxications de chats ayant entre 0 et 4 ans, à la fréquence observée d intoxications dans ces mêmes classes d âge (cf. tableau 4): Age nombre observé de cas fréquence observée fréquence théorique moins de 1 an 29 30,21% 25,00% 1 à 2 ans 22 22,92% 25,00% 2 à 4 ans 45 46,88% 50,00% Tableau 4 : répartition et fréquence des cas déclarés en fonction de l âge comparées à la fréquence théorique L analyse statistique montre qu il n y a pas de différence significative, pour chaque classe d âge et pour l analyse globale, entre le fréquence de cas observés et la fréquence théorique (p>0.1). L âge n influence donc pas significativement sur la sensibilité des chats à la perméthrine, ce qui remet en cause l hypothèse quant à la sensibilité accrue des jeunes individus en raison de leur poids plus faible, et donc à la fréquence plus importante de surdosage sur ces individus (KECK (1997), KECK, DURAND (1995)). Enfin, il est fort possible que la diminution du nombre d intoxications dans les âges avancés (4 à 8 ans, plus de 8 ans) soit liée à la diminution du nombre d individus dans ces classes d âges, elle-même liée à la mortalité plus élevée chez les chats âgés. Il semble donc que l âge n ait pas d influence sur la fréquence d intoxication, et donc sur la sensibilité des chats à la perméthrine. 68

69 3) Le poids Dans 142 cas, nous avons obtenu l information relative au poids du chat intoxiqué. Nous avons classé les différents cas par tranche de 2 kg : les chats de moins de 2 kg, les chats pesant entre 2 et 4 kg, et les chats de plus de 4 kg. La répartition suivante a été observée (cf tableau 5, figure 18): Nombre de cas Pourcentage correspondant Moins de 2 kg % Entre 2 kg et 4 kg % Plus de 4 kg % Tableau 5 : répartition des cas déclarés en fonction du poids 50,00% 45,00% 40,00% 35,00% 45,77% 47,18% pourcentage 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% 7,04% moins de 2kg entre 2kg et 4kg plus de 4kg poids Figure 18 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction du poids 69

70 Encore une fois, nous n avons pas l information sur la représentation de la population féline française en fonction du poids. Cependant, et suivant les hypothèses émises dans le passé, on aurait pu s attendre à une nette supériorité du nombre d intoxications chez les chats de faible poids, facilitant le surdosage. Cette dernière idée rejoint celle du précédent paragraphe concernant l âge des individus intoxiqués : Il ne semble pas que les jeunes chats de plus faible poids soient davantage représentés dans les intoxications que nous avons enregistrées. 4) La race Cette information a été demandée dans le but de vérifier, au vu de l ensemble des données enregistrées, si une race féline est plus particulièrement touchée par les intoxications à la perméthrine, et donc plus sensible à cette molécule. La très grande majorité des chats intoxiqués dans notre étude étaient des chats de maison (nommés chats européens par tous les vétérinaires), qui sont les plus représentés dans la population féline française. Quelques cas concernent des chats de race : 5 chats de race Siamois, 4 chats de race Persan, 2 chats de race Maine Coon, un chat de race Chartreux, un chat de race Abyssin et un chat croisé Birman et Ragdoll ont été intoxiqués par des antiparasitaires à base de perméthrine dans notre étude. Il semble évident que le nombre de données dans notre étude est nettement insuffisant pour émettre la moindre hypothèse quant à la sensibilité plus grande d une race par rapport à une autre. Cependant, aucune race ne semble surreprésentée dans notre étude. 70

71 B. Les circonstances de l intoxication 1) La formulation Nous avons pu obtenir les informations quant à la présentation utilisée dans 167 cas sur les 172 enregistrés. La répartition suivante a été observée (cf. tableau 6, figure 19) : Présentation utilisée Nombre de cas Pourcentage correspondant Spot-on % Spray % Tableau 6 : répartition des cas déclarés en fonction de la présentation 29 spot-on spray 138 Figure 19 : répartition des intoxications en fonction de la présentation Nous n avons pas pu obtenir, de la part des laboratoires, les chiffres relatifs à la vente de sprays et à la vente de spot-on. De plus, ces chiffres auraient été difficilement interprétables, puisqu une présentation en spray vendue peut traiter plusieurs animaux, et qu une présentation spot-on vendue peut traiter 3, 4 ou 6 animaux en fonction du nombre de pipettes dans l étui. 71

72 Nous pouvons néanmoins remarquer qu il existe a priori une préférence globale des propriétaires de chats au traitement sous forme de spot-on (déclaré comme étant plus simple à administrer) ; ceci influence certainement la répartition des intoxications observée en fonction des présentations. Il est à noter, surtout, que les présentations sous forme de spot-on sont nettement plus concentrées que les présentations sous forme de spray, les spot-on ont donc une toxicité potentiellement plus importante. Par opposition, on peut rappeler que le mode d administration des antiparasitaires en spray implique une application de la solution en zone directement accessible au léchage par le chat, ainsi que l inhalation (bien que les gouttelettes émises par les sprays soient vraisemblablement trop volumineuses et trop lourdes pour atteindre les voies respiratoires profondes) ; il semble alors logique de considérer que ce mode d administration est en faveur d une absorption digestive plus importante. Cette affirmation reste néanmoins à atténuer, car les pipettes d antiparasitaires sont très fréquemment administrées en zone accessible au léchage, en raison de la souplesse particulière qu ont les chats. 2) La présence ou non d un chien dans le foyer Un des items du questionnaire était relatif à la présence ou non d un chien dans le foyer. Cette information nous a semblé intéressante, car elle renseigne indirectement des circonstances de l achat du produit. En effet, lors des déclarations faites auparavant au C.P.V.L., il est apparu qu il n est pas rare que le consommateur applique sur son chat une pipette entière, ou quelques gouttes d une pipette, après avoir traité le ou les chiens de son foyer. Nous avons voulu connaître réellement la tendance que laissait supposer cette information. Les chiffres suivants ont été observés (cf. tableau 7, figure 20) : Nombre de cas Pourcentage correspondant Présence d un chien dans le foyer % Absence de chien dans le foyer, ou non % connaissance de l information Tableau 7 : Répartition des cas déclarés en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer 72

73 57 présence d'un chien dans le foyer 115 absence de chien dans le foyer, ou non connaissance de l'information Figure 20 : répartition du nombre d intoxications en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer Nous pouvons remarquer que la présence d un chien dans le foyer semble, dans un premier abord, influencer l application de l antiparasitaire destiné aux chiens sur le chat. Cette supposition est à atténuer, car nous n avons aucune donnée sur la représentation de la population féline française en fonction de la présence de chien dans le foyer. 3) Connaissance de la contre-indication Nous nous sommes intéressés, afin de mieux comprendre les circonstances des intoxications, à la connaissance du propriétaire sur la contre-indication d utilisation de ces produits sur les chats. L information nous a été communiquée de manière fiable pour 133 cas d intoxications. Nous avons obtenu les chiffres suivants (cf. tableau 8, figure 21) : Application : Nombre de cas Pourcentage correspondant malgré la contre-indication 8 6,02 % sans connaître la contre-indication 97 72,93 % par contact avec un chien traité 6 4,51 % sur conseil du vendeur 22 16,54 % Tableau 8 : répartition des cas déclarés en fonction du statut de connaissance de la contreindication d application sur les chats 73

74 en toute connaissance de la contre-indication sans connaissance de la contre-indication par contact avec un chien traité 97 sur conseil du vendeur Figure 21 : représentation graphique de la répartition des intoxications en fonction des circonstances d application Dans une grande majorité des cas, on remarque que le manque de connaissance sur les propriétés toxicologiques de la perméthrine est à l origine du problème. Une proportion nettement plus faible correspond à l application du produit malgré une information correcte donnée à l acheteur. En effet, dans ces cas enregistrés lors de notre étude, le propriétaire a été informé oralement de la contre-indication, ou a reconnu l avoir lue sur l emballage avant l utilisation du médicament. Cette circonstance d intoxication est un peu surprenante, cependant une explication logique a été donnée pour presque chaque cas : l application du produit sur le chat a été effectuée par une personne différente (un enfant ou un conjoint) de celle ayant acheté le produit. Il est à noter, tout de même, que dans un cas, la personne ayant appliqué le médicament sur le chat était pleinement consciente de la contreindication. Il apparaît de manière tout à fait évidente que le manque d informations reçues par les propriétaires est la cause principale des intoxications qui nous intéressent. La présence seule 74

75 de la contre-indication «ne pas utiliser chez le chat», et d un symbole représentant une silhouette de chat barrée, semblent insuffisantes. Une première solution demandée à la fois par les propriétaires et par les vétérinaires notificateurs des cas d intoxication est de rendre plus visible ces informations contenues sur l emballage des médicaments. La possible indication «ce médicament peut avoir des effets mortels chez le chat» a été évoquée par quelques notificateurs ; cette mention, nous le verrons dans la troisième partie de notre étude, est déjà présente sur quelques emballages et notices. Une deuxième solution, qui ne remplacerait pas l information écrite mais la complèterait, serait d associer à la vente du médicament une explication orale sur l importance de ne pas appliquer l antiparasitaire sur les chats. Cette solution impliquerait une réforme du circuit de distribution de ces produits. En effet, dans le cas d une vente en grande surface ou en animalerie, un tel mode d information n est pas envisageable ; dans le cas de la vente en pharmacie, nous verrons dans le paragraphe suivant que la situation est encore plus délicate. 4) Application du médicament sur conseil du vendeur Sur les 22 cas d intoxication pour lesquels le vendeur a conseillé expressément l application d une formulation à base de perméthrine sur un chat, nous avons pu connaître le statut du vendeur pour 21 cas ; la répartition correspondante était la suivante (cf. tableau 9, figure 22) : statut du vendeur Nombre de cas Pourcentage correspondant pharmacien 19 90,48 % vendeur de grande surface ou animalerie 2 9,52 % Tableau 9 : répartition des cas déclarés pour lesquels il a été conseillé d administrer la spécialité au chat, en fonction du statut du vendeur 75

76 2 pharmacien vendeur de grande surface ou animalerie 19 Figure 22 : représentation graphique de la répartition des intoxications après application sur conseil du vendeur en fonction du site de vente Les conseils d application d un médicament à base de perméthrine sur un chat viennent donc essentiellement de vendeurs en pharmacies. Dans certains cas, les notificateurs nous ont indiqué que le propriétaire, voyant la contre-indication inscrite sur l emballage, a questionné le pharmacien sur l importance à y accorder ; les pharmaciens ainsi interrogés certifiaient que la contre-indication était liée à la non-réalisation d essais cliniques du produit sur les chats, mais qu aucune donnée clinique ne pouvait expliquer cette contre-indication. Ainsi, il semble que les pharmaciens sont insuffisamment informés sur les risques particuliers de la perméthrine chez le chat. Il conviendrait de leur apporter une information spécifique sur ce sujet, ou de compléter leur formation professionnelle dans le domaine du médicament vétérinaire. A l heure actuelle, il semble que le vétérinaire ainsi que le personnel de sa structure d exercice, soient les plus aptes à proposer au propriétaire de chat un antiparasitaire externe inoffensif pour l animal. 76

77 5) Contact entre un chien traité et le chat Enfin, dans peu de cas, un contact entre le chat et un chien traité a été à l origine de l intoxication du chat. Même si cette situation ne concerne que 6 cas d intoxication, ce qui semble relativement faible comparé à la présence d un chien dans le foyer de 115 des chats de notre étude, elle n en reste pas moins à considérer dans l information à donner aux propriétaires quant aux précautions d emplois de ces médicaments chez l espèce cible. A nouveau, en s appuyant sur les précédentes explications, le vétérinaire semble le mieux à même d informer le propriétaire d un chat et d un chien sur les précautions à prendre. 6) Le site de vente du médicament responsable de l intoxication Nous avons désiré questionner le notificateur sur le site de vente, afin de vérifier si le circuit de vente a une influence sur le nombre d intoxications. Les formulations spot-on ou spray sont disponibles : en structure vétérinaire, où le vétérinaire ou son assistant connaissent la contreindication du médicament chez le chat, et où le conseil oral est aisé. en pharmacie, où le professionnel n a pas systématiquement reçu au cours de sa formation les connaissances portant sur la toxicité de la perméthrine chez le chat, et où le conseil oral est possible. en grande surface ou en animalerie, où les médicaments sont disponibles en rayons et où les propriétaires d animaux peuvent se procurer des spécialités à base de perméthrine sans aucun conseil oral. 77

78 Nous avons obtenu, pour 123 cas, l information quant au site de vente. Les résultats ont été les suivants (cf. tableau 10, figure 23) : Site de vente Nombre de cas Pourcentage correspondant structure vétérinaire 19 15,45 % pharmacie 75 60,98 % grande surface ou animalerie 29 23,58 % Tableau 10 : répartition des cas déclarés en fonction du site de vente structure vétérinaire pharmacie grande surface ou animalerie 75 Figure 23 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication en fonction du site de vente On remarque que la majorité des intoxications est due à une spécialité achetée en pharmacie. Ces données ne sont interprétables que si on les compare à la répartition des ventes selon leur site de distribution. Nous avons obtenu ces informations, pour les spot-on (les chiffres nous ont été donnés par nombre de pipettes vendues, ce qui exclut le biais des nombres différents de pipettes par étui présenté à la vente), auprès de l Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, pour l année 2006 (nous considérerons que les chiffres de vente n ont pas évolué de manière significative d une année sur l autre, et que ces proportions ont été semblables durant notre étude) (cf. tableau 11, figure 24) : Site de vente 78 Pourcentage de vente structure vétérinaire 62.6 % pharmacie 32.8 % grande surface ou animalerie 4.6 % Tableau 11 : pourcentages de ventes de pipettes en fonction du site de vente, sur les pipettes vendues en 2006 (données de l A.N.M.V.)

79 4,6% 32,8% structure vétérinaire pharmacie 62,6% grande surface ou animalerie Figure 24 : représentation graphique de la répartition des ventes de spot-on à base de perméthrine en fonction du site de vente, sur les pipettes vendues en 2006 (données de l A.N.M.V.) Afin de comparer nos données avec les chiffres que nous a transmis l A.N.M.V., nous avons dû nous restreindre aux cas d intoxications de chat par des pipettes contenant de la permethrine (cf. tableau 12, figure 25). Site de vente Nombre de cas Pourcentage correspondant structure vétérinaire 19 19,0 % pharmacie 63 63,0 % grande surface ou animalerie 18 18,0 % Tableau 12 : répartition des cas déclarés (spot on uniquement) en fonction du site de vente 18,0% 19,0% structure vétérinaire pharmacie grande surface ou animalerie 63,0% Figure 25 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication par des spot-on en fonction du site de vente 79

80 Dans l hypothèse où le site de vente n influence pas sur le nombre d intoxications, la fréquence théorique d intoxication par site de vente doit être égale à la fréquence de vente de spécialités à base de perméthrine pour chaque site de vente. Nous avons donc comparé statistiquement la fréquence observée d intoxication par des spot-on à la fréquence théorique (cf. tableau 13) : Site de vente Nombre de cas Pourcentage correspondant Fréquence théorique structure vétérinaire % 62.6 % Pharmacie % 32.8 % grande surface ou animalerie % 4.6 % Tableau 13 : répartition et fréquence des cas déclarés relatifs à des spot-on en fonction du site de vente, comparées à la fréquence théorique Nous avons effectué des analyses statistiques comparant les fréquences théoriques et les nombres d intoxications observées par site de vente deux à deux, c'est-à-dire : - les chiffres concernant les structures vétérinaires face à ceux concernant les pharmacies, - les chiffes concernant les pharmacies face à ceux concernant les grandes surfaces et animaleries, - et enfin les chiffres concernant les structures vétérinaires face à ceux concernant les grandes surfaces et animaleries. Nous avons, pour cela, utilisé le test statistique de comparaison d une distribution à une fréquence théorique (test statistique du Chi2). Nous avons ainsi démontré dans notre étude : - qu il y a significativement plus d intoxications liées à des médicaments vendus en pharmacies que d intoxications liées à des médicaments vendus en structures vétérinaires (p = 6.065x10-16 ) - qu il y a significativement plus d intoxications liées à des médicaments vendus en grandes surfaces ou animaleries que d intoxications liées à des médicaments vendus en pharmacies (p = ) 80

81 Nous n avons malheureusement pas pu comparer les chiffres concernant les structures vétérinaires à ceux concernant les grandes surfaces et animaleries, les effectifs théoriques étant inférieurs à 5 (condition nécessaire à l utilisation du test statistique du Chi2) Afin de faire parler un peu plus clairement les chiffres que nous avons observés, nous avons calculé le rapport du pourcentage de vente sur la fréquence d intoxications observée. Nous avons ensuite comparé ces rapports, et nous avons calculé d après nos données que, toutes proportions de vente considérées (et donc pour une même quantité de spot-on vendus) : - les pharmacies sont à l origine de 6.33 fois plus d intoxications que les vétérinaires - les grandes surfaces et animaleries sont à l origine de fois plus d intoxications que les vétérinaires - les grandes surfaces et animaleries sont à l origine de 2.04 fois plus d intoxications que les pharmacies En conclusion de cette étude statistique, nous pouvons donc déduire que les spot-on contenant de la perméthrine vendus en grandes surfaces ou en animaleries sont plus souvent responsables d intoxication de chats que des spot-on vendus en pharmacies ; ces derniers étant plus souvent responsables d intoxication de chats que des spot-on vendus dans des structures vétérinaires. Ainsi, comme nous le supposions auparavant, les vétérinaires sont les professionnels les plus à même de limiter la mauvaise utilisation des spot-on contenant de la perméthrine. En effet, les intoxications liées à ces spot-on, lorsqu ils sont vendus dans une pharmacie, sont plus nombreuses (6.33 fois plus selon notre étude). Cependant, elles le sont moins que lorsque les spot-on sont vendus en libre-service dans une grande surface ou dans une animalerie (2.04 fois moins selon notre étude) : on peut supposer qu une partie des pharmaciens contre-indiquent, ou au moins n indiquent pas, l utilisation de ces médicaments chez le chat, ce qui n est a priori pas le cas en ce qui concerne les responsables et les employés des grandes surfaces et des animaleries. 81

82 C. Symptomatologie de l intoxication 1) Symptômes observés Nous avons pu obtenir l information quant aux symptômes présentés par les chats intoxiqués dans 159 cas (cf. tableau 14, figure 26). Conformément à ce que nous avons trouvé dans la bibliographie, la symptomatologie liée aux intoxications à la perméthrine chez le chat est majoritairement nerveuse, le signe clinique le plus couramment observé étant la présence de myoclonies. Celles-ci ont été observées dans la quasi-totalité des cas. Dans un peu moins d un quart des cas, de réelles convulsions ont été observées par le vétérinaire. Il convient de préciser, ici, que la majorité des vétérinaires affirmaient avoir observé, lors de l appel de déclaration d effet indésirable, des convulsions. Lorsque nous les avons interrogés à nouveau par la suite dans le cadre de nos travaux, nous avons insisté sur la distinction entre de simples myoclonies et des convulsions à proprement parler, ce qui a permis d affiner le tableau symptomatologique présenté en premier abord par le notificateur. On remarque, au vu des différentes fréquences de symptômes observés lors de notre étude, que les troubles digestifs et cardiorespiratoires sont beaucoup plus rares que les signes nerveux ; cette observation rejoint précisément ce qui est décrit dans la bibliographie. Quelques symptômes observés et décrits par les vétérinaires sont surprenants : il s agit de l hypothermie, observée chez 7 chats intoxiqués, et du myosis, décrit pour 5 chats. En ce qui concerne les chats ayant présenté de l hypothermie, aucun n a présenté de phase de coma. Cette hypothermie ne s explique donc pas de cette manière. En revanche, on peut supposer que la température de ces chats a été prise après que les chats ont été lavés. Cette hypothermie serait donc iatrogène, consécutive au contact prolongé du chat avec une eau froide ou tiède. Concernant le myosis observé chez 5 chats, nous supposons qu ils sont liés à l administrations d anticonvulsivants. 82

83 Symptômes observés Nombre de chats Pourcentage correspondant Myoclonies ,97% Hyperesthésie 51 32,08% Salivation 41 25,79% Ataxie 39 24,53% Convulsions 37 23,27% Mydriase 33 20,75% Prostration 16 10,06% Agressivité 15 9,43% troubles dig. (digestifs) 8 5,03% Hypothermie 7 4,40% Myosis 5 3,14% Prurit 5 3,14% Coma 4 2,52% troubles C.R. 4 2,52% (cardiorespiratoires) Hyperthermie 4 2,52% Cécité 2 1,26% Tableau 14 : fréquence des symptômes décrits dans les déclarations de cas 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% pourcentage 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% myoclonies hyperesthésie salivation ataxie convulsions mydriase prostration agressivité troubles dig. hypothermie myosis prurit coma troubles C.R. hyperthermie cécité symptômes Figure 26 : représentation graphique de la fréquence des symptômes observés lors de notre étude 83

84 2) Durée d évolution Nous avons pu obtenir des informations fiables quant à la durée de la phase clinique de l intoxication pour 128 chats de notre étude. Nous avons classé les données selon les classes suivantes : moins de 24h, entre 24h et 48h, entre 48h et 72h, et enfin plus de 72h. Nous avons choisi ces classes par rapport aux données bibliographique, qui décrivent des intoxications qui se déroulent la plupart du temps sur un à trois jours ; nous avons ensuite confronté ces données à celles que nous avons obtenues lors de notre étude (cf. tableau 15, figure 27). durée de Nombre de cas Pourcentage correspondant l'intoxication moins de 24h 20 15,62% 24 à 48h 49 38,28% 48 à 72h 37 28,90% plus de 72h 22 17,18% Tableau 15 : répartition des cas déclarés en fonction de la durée d évolution de l intoxication 45,00% 40,00% 38,28% pourcentage 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 15,62% 28,90% 17,18% 10,00% 5,00% 0,00% moins de 24h 24 à 48h 48 à 72h plus de 72h durée d'évolution Figure 27 : répartition des cas suivant la durée de la phase clinique de l intoxication 84

85 Nous avons pu remarquer au cours de notre étude que si, effectivement, la majorité des signes cliniques observés lors des intoxications ont régressé au bout de 24h à 72h, un pourcentage non négligeable de chats (un peu plus de 17%, soit plus d un chat sur six) ont présenté une phase clinique d une durée supérieure à 72h et parfois jusqu à 10 jours. Cette information est importante à prendre en compte, puisque lors des appels reçus par le C.P.V.L. en dehors des cas de notre étude, les vétérinaires sont souvent étonnés de la durée possible de la phase clinique de ces intoxications. 3) Issue des intoxications Nous avons obtenu l information quant à l issue des cas d intoxications enregistrés lors de notre étude pour 139 chats. Les résultats suivants ont été observés (cf. tableau 16, figure 28) : Issue Nombre de cas Pourcentage correspondant guérison ,49 % décès 10 7,19 % euthanasie 6 4,32 % Tableau 16 : répartition des cas déclarés en fonction de l issue de l intoxication 10 6 guérison décès euthanasie 123 Figure 28 : répartition des cas d intoxication en fonction de l issue de l intoxication 85

86 On remarque que, dans notre étude, le taux global de mortalité lors des intoxications de chats à la perméthrine est de 11,51%, ce qui correspond à peu près aux données auxquelles nous nous attendions, au vu des cas déjà enregistrés par le C.P.V.L. et de la bibliographie ; en effet, la mortalité était évaluée à 10%. Cependant, nous remarquons qu une partie non négligeable des animaux décédés ont en réalité été euthanasiés. Ces euthanasies ont été réalisées par les vétérinaires pour différentes raisons : - découragement face à la longueur de la phase clinique de l intoxication que ça soit de la part du vétérinaire ou du propriétaire (d où la nécessité d informer les vétérinaires qu il n est pas rare d avoir une phase clinique supérieure à 72h, au bout de laquelle le chat s en sort habituellement sans séquelle) - découragement face à l intensité des signes cliniques (convulsions, coma), que ça soit de la part du vétérinaire ou du propriétaire - impossibilité de la part du propriétaire de financer les soins et l hospitalisation du chat intoxiqué. Il nous semble intéressant, à ce stade de notre exposé, de relater les propos d un vétérinaire ayant déclaré l un des cas de notre étude : le chat avait reçu de la perméthrine sous forme de spot-on en milieu de semaine et a rapidement présenté des troubles nerveux. Le chat a été présenté au vétérinaire, puis hospitalisé, avec un traitement éliminatoire et symptomatique. Au bout de 24 à 48h (en fin de semaine, donc), l état du chat a évolué sous la forme d un coma. Ne voyant aucune évolution durant le week-end, le vétérinaire a tenté de joindre plusieurs fois, sans réussite, les propriétaires de l animal dans le but de décider, avec leur accord, l euthanasie du chat. Le lundi matin, alors que les propriétaires ont téléphoné à la clinique vétérinaire afin de prendre des nouvelles sur l évolution de l intoxication, le chat était éveillé et réactif, bien que présentant encore des trémulations musculaires et de l hyperesthésie. Lorsque nous avons contacté le vétérinaire dans le cadre du suivi de pharmacovigilance relatif à notre étude, ce dernier a insisté sur l apprentissage qu il avait tiré de ce cas : en cas d intoxication d un chat par de la perméthrine, «il ne faut surtout pas baisser les bras». 86

87 D. Traitement des intoxications Nous avons étudié le traitement mis en place par les vétérinaires lors de l admission d un chat intoxiqué par de la perméthrine (cf. figure 29). Concernant le traitement des convulsions, dans 79 cas de notre étude, le vétérinaire a utilisé du diazépam seul. Un alpha2-agoniste (médétomidine ou xylazine) a été utilisé lors de 37 cas d intoxication. 28 cas ont fait suite à une injection de diazépam n ayant pas eut d effet sur les signes neurologiques. Parmi ces 28 cas, 8 ont reçu conjointement de la kétamine. Dans les 9 cas où le diazépam n a pas été administré avant l alpha2-agoniste, 3 chats ont reçu, en supplément, de la kétamine. 6 chats n ont donc reçu que l alpha2-agoniste (médétomidine ou xylazine). Un barbiturique a été administré 15 fois. Dans 13 cas, il s agissait de pentobarbital. Le pentobarbital a été injecté pour deux d entre eux en première intention. Dans les deux autre cas, le vétérinaire a administré du phénobarbital. Lors de 9 intoxications, les chats ont reçu une association de tilétamine et de zolazépam. Dans 2 cas, enfin, les chats ont reçu du propofol et 3 chats ont reçu de l acépromazine. Deux des notificateurs ont indiqué que le chat avait eu pour traitement une anesthésie générale, nous n avons pas pu obtenir davantage de précision. 87

88 Medetomidine/ xylazine Autres associations Diazepam + barbituriques Diazepam + Medetomidine/ xylazine + kétamine Diazepam Diazepam + Medetomidine/ xylazine Figure 29 : représentation graphique de la part des différentes associations d anticonvulsivants administrées dans le cadre des intoxications des chats par de la perméthrine Concernant le nettoyage, nous avons pu obtenir l information dans 166 cas d admission de chats intoxiqués (cf. figure 30). Sur ces 161 chats intoxiqués, 57 ont été lavés grâce à un shampoing physiologique, 42 avec du liquide vaisselle, 22 avec du savon et 5 avec de l eau claire. Pour 36 chats, les modalités de nettoyage ne sont pas connues. Enfin, dans 4 cas, le vétérinaire a préféré ne pas laver le chat. 88

89 pas de nettoyage 2% nettoyage NP 21% shampoing 36% eau claire 3% savon 14% liquide vaisselle 24% Figure 30 : produits utilisés lors du nettoyage des chats intoxiqués Parmi ces 166 chats, 4 ont présenté une récidive après traitement. On explique ces récidives par une ré-intoxication du chat lorsqu il se lèche, et que le poil n a pas été suffisamment nettoyé. Trois des chats ayant montré une récidive avaient été lavés au liquide vaisselle, et un au shampoing : le nettoyage semble donc avoir été insuffisant. Deux d entre eux ont été lavés à nouveau au moment de la récidive. Il est difficile d affirmer, au vu de ces données, qu un nettoyant est plus efficace qu un autre. En effet, d une part le nombre de données est nettement insuffisant, d autre part le nettoyage dépend également de l opérateur, et pas uniquement du nettoyant. 89

90 En supplément du traitement des convulsions et du nettoyage, on note une administration de diurétiques dans 37 cas. Dans 16 cas, le vétérinaire a préféré administrer de l atropine ou du glycopyrrolate en raison de l hypersalivation présentée par le chat. Enfin, dans 5 cas, le vétérinaire a administré au chat des corticoïdes, notamment lors de troubles respiratoires. Il est difficile de juger de l efficacité de chaque traitement. En effet, les vétérinaires n ont que rarement pu nous donner les posologies qu ils ont utilisées. Nous pouvons tout de même citer les traitements effectués pour lesquels l issue de l intoxication a été le décès ou l euthanasie de l animal : Parmi les chats morts naturellement, 4 n avaient reçu que du diazépam. L un avait reçu à la fois du diazépam et de l acépromazine, et un autre avait reçu l association du diazépam avec du pentobarbital. Enfin, un des chats est décédé plusieurs jours après l intoxication, d un défaut de coagulation qui n a vraisemblablement aucun lien avec la perméthrine. Parmi les chats qui ont été euthanasiés (en général faute de réponse au traitement), l un n avait reçu que du diazépam. Deux chats avaient reçu du diazépam et de la médétomidine ; trois autres avaient reçu du diazépam et du pentobarbital. L un de ces trois derniers avait reçu, en supplément, du propofol. Il semble donc, comme il est indiqué dans la littérature, que le diazépam utilisé seul est souvent insuffisant : en effet, dans 28 cas, son utilisation n a pas amélioré de manière satisfaisante l état du chat. Il semblerait que l utilisation de pentobarbital ne permet pas toujours une régression suffisante des troubles. Il est cependant possible que ce qui a motivé le praticien à administrer aux chats de notre étude du pentobarbital était l importance des troubles neurologiques présentés par le chat ; il serait normal, dans ce cas, de retrouver davantage de mortalité lorsque le pentobarbital est utilisé. 90

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93 TROISIEME PARTIE : Impact des mesures décidées lors de la commission de pharmacovigilance de mars

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95 I. Étude de la présence de la contre-indication d utilisation chez le chat sur les R.C.P., les notices du D.M.V. et les emballages des produits Lors de notre étude, quatorze spécialités se sont révélées êtres responsables d intoxications de chats. Parmi ces quatorze spécialités, l une n était plus commercialisée au jour de l étude ; nous n en parlerons donc pas. Les treize autres spécialités, qui regroupent en réalité la quasi-totalité les antiparasitaires externes à base de perméthrine destinés aux chiens commercialisés en France au moment de notre étude, sont les suivantes (citées par ordre alphabétique) : - Advantix ND, commercialisé par le laboratoire Bayer - Defendog ND, commecialisé par le laboratoire Virbac - Dognet spray ND, commercialisé par le laboratoire Omega Pharma - Dognet spot-on ND, commercialisé par le laboratoire Omega Pharma - Duowin Contact ND, commecialisé par le laboratoire Virbac - Duowin Spray ND, commecialisé par le laboratoire Virbac - Ectoline On ND, commercialisé par le laboratoire Francodex - Ectoline ND (spray), commercialisé par le laboratoire Francodex - Lotion spray antiparasitaire pour chien à la perméthrine ND, commercialisé par le laboratoire Friskies - Solution spot-on chien à la perméthrine ND commercialisé par le laboratoire Friskies - Pulvex ND, commercialisé par le laboratoire Shering Plough Vétérinaire - Pustix Duo (spot-on) ND, commercialisé par le laboratoire Biocanina - Pustix Duo (spray) ND, commercialisé par le laboratoire Biocanina 95

96 On peut déjà citer qu il existe d autres spécialités vendues notamment en grande surface, pour lesquelles aucune intoxication n a été signalée lors de notre enquête. Ceci est sûrement à relier au faible chiffre de vente de ces spécialités, et à la tendance que semblent avoir les vétérinaires à caractériser les spécialités achetées en grande surface d «anti-puces friskies». Nous citerons ces spécialités par la suite. Nous allons nous intéresser dans cette partie à la présence de l information relative à la contre-indication d utilisation du médicament chez le chat sur les différents supports d informations mis à disposition des laboratoires, c est-à-dire : - le R.C.P. (Résumé des Caractéristiques du Produit), accessible à la fois au vétérinaire et au consommateur - la notice figurant dans le D.M.V. (Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires), et sur laquelle s appuie le vétérinaire praticien pour sa prescription - l emballage du produit, auquel est confronté le consommateur. A. Présence de la contre-indication sur les R.C.P. Le R.C.P. est en principe le texte de référence quant aux indications et contreindications thérapeutiques d un médicament. Nous avons effectué un relevé des informations contenues dans les R.C.P. qui nous intéressent à la fin de l année 2007 (le 6 décembre 2007) afin de pouvoir faire correspondre ces informations aux données que nous avons enregistrées lors de notre enquête (annexe 4). Cependant, nous avons remarqué une mise à jour des informations contenues dans ces R.C.P. entre le 3 janvier et le 13 janvier ) Informations contenues dans les R.C.P. au 6 décembre Parmi les spécialités auxquelles nous nous intéressons, plusieurs ne possèdent pas de R.C.P. (Lotion spray antiparasitaire pour chien à la perméthrine ND, de Friskies ; l Ixopux ND 96

97 des laboratoires ICC ; ainsi que les «spray antiparasitaires pour chien à la perméthrine ND» des diverses firmes «Vétocanis», «Vétoline», «VitalVéto», «LVM» et «Baccara»). Le R.C.P. relatif à l Advantix ND (Bayer) apparaît comme étant très complet en ce qui concerne la toxicité de la perméthrine chez le chat. En effet, en plus de la mention «ne pas utiliser chez les chats», le texte cite l issue parfois fatale de l intoxication. Enfin, il conseille de tenir à l écart des chats les chiens traités, le temps que la zone d application soit sèche ; il mentionne également la nécessité de consulter un vétérinaire en cas d exposition accidentelle du chat au produit. Le R.C.P. du Pulvex ND (Shering Plough Vétérinaire) contient la contre-indication d utilisation du produit sur les chats. Aucun des autres R.C.P. consultés au jour de notre étude (1/01/08) ne possède une partie contre-indiquant l utilisation du produit sur les chats. Le seul élément allant éventuellement dans le sens de cette contre-indication est l absence d indication chez le chat. 2) Evolution des informations contenues dans les R.C.P. Du 3 janvier au 13 janvier 2008, les R.C.P. des spécialités sous forme de spot-on que nous avons déjà citées, à l exception de celui du Dog-net spot ND, ont été mis à jour et comportent maintenant tous, dans le paragraphe relatif aux contre-indications, l indication «Ne pas utiliser chez le chat». Plusieurs d entre eux comportent maintenant également les risques encourus par le chat s il est exposé à la spécialité, ainsi que la nécessité de shampooiner ou laver à l eau savonneuse les chats exposés avant de les emmener chez le vétérinaire. Ces modifications semblent être directement liées au rapport d expertise publié suite à la Commission de Pharmacovigilance de mars 2003, relative à la toxicité des spécialités sous forme de spot-on chez le chat. Il est dommage que le délai entre la publication du rapport d expertise de cette Commission et la modification des R.C.P. des produits soit si long. Cependant, nous ne pouvons que nous réjouir d assister à une évolution des R.C.P. allant dans le sens d une meilleure information quant à la toxicité de la perméthrine chez le chat. 97

98 B. Présence de la contre-indication sur les notices du D.M.V. Notons de prime abord que ni l Ectoline-On ND (Francodex), ni l Ectoline Spray ND (Francodex), ni l Ixopux ND (laboratoires ICC), ni les Lotion spray et Solution spot-on antiparasitaires chien à la perméthrine ND (friskies), ni les divers Spray antiparasitaires pour chiens à la perméthrine ND, ne sont répertoriés dans l édition 2007 du D.M.V. Il s agit des spécialités destinées à la vente en grandes surfaces et animaleries. Les informations présentées dans le R.C.P. de l Advantix ND (Bayer) sont présentes au mot près dans la notice contenue dans le D.M.V.. La notice du D.M.V. concernant le Pulvex ND (Schering Plough Vétérinaire) possède aussi une mention relative à une contreindication absolue de l utilisation de l antiparasitaire chez le chat. Les notices du Defendog ND (Virbac), du Dognet spot ND (Omega Pharma), du Duowin Spray ND (Virbac), du Pustix Duo ND spray et spot-on (Biocanina) possèdent les termes «ne pas utiliser sur les chats». Or, pour ces médicaments, les R.C.P. ne contenaient aucune mention au 6 décembre 2007 sur la contre-indication qui nous occupe. Les notices du Dognet spray ND (Omega Pharma) et du Duowin Contact ND (Virbac) ne possèdent, dans l édition 2007 du D.M.V., aucune contre-indication quant à l utilisation des produits sur les chats, si ce n est l indication de ces produits chez l espèce canine seule. Nous pouvons supposer, puisque les R.C.P. d une grande partie de ces produits ont été mis à jour récemment, que les notices qui figureront dans les éditions futures du D.M.V. seront complétées également. 98

99 C. Présence de la contre-indication sur les emballages des spécialités concernées Dans le cadre de notre enquête, nous nous sommes rendus dans les lieux de vente des médicaments à base de perméthrine sous forme de spot-on et de sprays dans le courant du mois de janvier Nous exposerons ici distinctement ce que nous avons observé en ce qui concerne les spot-on d une part, et les sprays d autre part. 1) Description des emballages des spécialisés sous forme de spot-on Nous pouvons déjà indiquer que nous avons recensé une spécialité en plus de celles que nous avons observées dans notre étude : il s agit de l Ixopux ND, commercialisé par les Laboratoires Vétérinaires ICC. Sur l emballage de l Advantix ND et de la solution antiparasitaire Friskies, le symbole représentant un chat barré est présent en noir et blanc. Il semble donc que le consommateur peut ne pas le remarquer, puisqu il n attire pas l attention autant qu un symbole en couleurs. Sur l Advantix ND, on note cependant que le symbole est de taille plus importante, avec à ses côtés l indication écrite «Ne pas utiliser sur le chat». Sur l emballage de la solution antiparasitaire Frikies, l indication «Ne pas utiliser chez le chat» est inscrite en gras dans le paragraphe portant sur les contre-indications, à l écart du symbole. La lisibilité de la contreindication sur ces deux emballages est donc assez médiocre. Il est à noter que nous avons trouvé à la vente, lors de notre recensement, la spécialité Ectoline-On ND sous forme de spoton, pour laquelle il ne figure sur l emballage que le symbole en noir et blanc, sans aucun texte faisant référence à la contre-indication chez le chat. Il s agit, en réalité, d un emballage qui n est plus produit à ce jour, puiqu un nouvel emballage plus complet a été mis au point. L emballage du Pustix Duo ND est lui aussi assez peu lisible en ce qui concerne la contre-indication : le symbole qui y figure, s il est de taille assez importante, est en rouge et orangé. Cette teinte monochrome attire assez peu l attention. A ses côtés, on peut lire l inscription en majuscules rouges sur fond blanc «Ne pas administrer chez le chat». La 99

100 lisibilité de la contre-indication est un peu meilleure que sur les spécialités précédentes, mais nous semble tout de même insuffisante. Les emballages de l Ixopux ND et du Pulvex spot ND, quant à eux, possèdent un symbole en rouge et noir imprimé en plusieurs fois sur l emballage (notamment sur chaque partie détachable comportant une pipette). A ces symboles s ajoute, dans le cas de l Ixopux ND, l indication «Ne pas utiliser sur le chat» écrite sur fond rouge, en dessous du symbole figurant sur le devant de l emballage. Sur le Pulvex spot ND, la phrase «Ne pas utilisée chez les chats» est même précédée du mot «Important», ce qui donne un peu plus de valeur à la contre-indication. Si les indications portées sur les emballages de l Inopux ND et du Pulvex spot ND semblent correctes et assez lisibles, celles contenues sur les emballages des autres spécialités comportent des informations supplémentaires : - sur l emballage du Duowin contact ND, le symbole est en couleur et de taille importante, et surplombe une inscription «Ne surtout pas appliquer sur les chats», portant ainsi un peu plus d importance sur la contre-indication ; - dans le cas du nouvel emballage de l Ectoline-On ND, le symbole est en couleur sur l étui cartonné de la pipette, l indication «Ne pas utiliser sur le chat» est en majuscules et en gras, suivi d une information en caractères d imprimerie gras également, portant sur la nécessité de séparer le chien traité des autres animaux pendant une durée de 6 heures ; - l emballage du Dog-net Spot ND, lui, nous semble le plus complet : en effet, sur le devant, le symbole est en couleur et de grande taille, surplombant également l inscription «Ne pas utiliser sur le chat» sur fond rouge. Au dos de la boite, on peut lire «Ne pas utiliser chez le chat : peut entraîner des convulsions pouvant être mortelles.» Un dernier point dans les contre-indications prévoit l application du produit sur un chat, et indique «En cas d exposition accidentelle, lors de la survenue des effets indésirables : laver le chat avec un shampooing ou de l eau savonneuse et consulter rapidement votre vétérinaire». Ainsi, les emballages de ces trois dernières spécialités présentent chacun un point intéressant, et celui du Dog-net Spot ND est particulièrement complet. 100

101 2) Description des emballages des spécialités sous forme de sprays Lors de notre recensement, nous avons découvert deux spécialités qui ne figurent pas dans notre enquête : il s agit de deux «Spray antiparasitaire pour chien à la perméthrine ND» des laboratoires Vétocanis pour le premier, et Vétoline pour le second. En ce qui concerne les symboles présents sur les emballages des sprays à base de perméthrine, deux spécialités nous semblent particulièrement critiquables : il s agit des sprays des laboratoires Vétocanis et Vétoline. En effet, le symbole figurant sur chacun des deux flacons de ces spécialités représente une tête de chat de couleur bleue foncé, sur laquelle est dessinée une croix noire. La lisibilité de ce symbole nous semble particulièrement médiocre. Sur le flacon de chacune de ces spécialités, est inscrit en caractères gras dans les contreindications «Ne pas utiliser sur les chats», ainsi que, plus loin, le conseil d isoler le chien traité des autres animaux pendant les 6 heures qui suivent l application. Le flacon du Duowin ND est quant à lui contenu dans une boite en carton, sur laquelle figure à la fois un symbole en couleurs rouge et noire très lisible, ainsi que l indication «Ne pas utiliser chez le chat». Sur le flacon en lui-même, seul le symbole, identique à celui de la boite, figure. C est assez dommage, car il est fort possible que l acheteur du flacon jette la boite en carton ; alors la seule information restante portant sur la contre-indication est le symbole, sans contre-indication textuelle associée. Sur les flacons du Defendog ND et du Dog-net ND, figurent à la fois un symbole en couleurs très lisible et de taille correcte, et l indication «Ne pas utiliser chez le chat». En ce qui concerne le flacon de l Ectoline Spray ND et de la Lotion spray Friskies, ils comportent eux aussi un symbole très lisible, et par deux fois (l une aux côtés du symbole, l autre dans le paragraphe portant sur les contre-indications) l indication «Ne pas utiliser sur les chats». En ce qui concerne la Lotion Friskies, on peut juste déplorer que dans le paragraphe portant sur les contre-indications, la contre-indication concernant le chat est mise au même titre que celles concernant les chiots de moins de trois mois, les chiens malades et les chiens convalescents. Par contre, sur le flacon de l Ectoline Spray ND, la contre-indication concernant le chat est inscrite en majuscules, et suivie d une note relative à la nécessité de ne pas laisser le chien traité au contact d autres animaux pendant les 6 heures suivant l application. 101

102 D. Discussion Nous avons remarqué, au cours de cette enquête, que de nombreux points déjà critiqués à la fois dans la bibliographie et dans le rapport d expertise de l AFSSA en mars 2003, étaient toujours à d actualité au jour de notre étude. Certains ne peuvent très certainement pas être modifiés : c est notamment le cas du mode et de la fréquence d administration, très semblables à ceux des antiparasitaires externes ayant l A.M.M. chez le chat. D autres auraient pu faire l objet d un effort de la part des laboratoires : c est le cas de la similarité des emballages : nous pouvons citer notamment l Ectoline-On ND (contenant de la perméthrine) qui a exactement la même présentation et les mêmes couleurs d emballage que l Ectocycle ND (utilisable chez le chat), ce qui prête à confusion. C est surtout le cas de la sonorité fortement proche entre certaines spécialités adaptées aux chats, par rapport à des spécialités contenant de la perméthrine. Nous pouvons citer, de manière non exhaustive, l Advantix ND (contenant de la perméthrine) par rapport à l Advocate ND ou à l Advantage ND ; l Ectoline-On ND (contenant de la perméthrine) par rapport à l Ectocycle ND ; ou encore les nombreuses «Solution antiparasitaire pour chien à la perméthrine ND» par rapport aux «Solutions antiparasitaires pour chat ND». Nous avons également noté qu il existe une grande disparité entre les symboles présents sur les emballages. Certains présentent, selon nous, un réel risque de passer inaperçus aux yeux des propriétaires de chats. Nous avons présenté, ci-dessous, les différents symboles que nous avons rencontrés (cf. figures 31.1, 31.2, 31.3, 31.4) : - symboles présents en noir et blanc sur les emballages : Figure 31.1 : photographies de symboles 102

103 - symboles dont les couleurs les rendent peu lisibles : Figure 31.2 : photographies de symboles - symboles les plus lisibles, en noir et rouge : Figure 31.3 : photographies de symboles Le symbole suivant, très lisible, est présent sur plusieurs emballages. Il nous semblerait judicieux, de la part des laboratoires, de s entendre sur son utilisation par chacun d entre eux. Figure 31.4 : photographie d un filigramme 103

104 Enfin, il existe une grande disparité, comme nous l avons déjà vu plus haut, entre les inscriptions textuelles relatives à la dangerosité de la perméthrine chez le chat. Voici les différents textes que nous avons pu observer (cf. figures 32.1, 32.2, 32.3, 32.4): - certains laboratoires se contentent de contre-indiquer l utilisation chez le chat, au même titre que les autres contre-indications : Figure 32.1 : photographies de notices - d autres insistent sur cette contre-indication, en jouant sur la taille ou la couleur des caractères ou en utilisant des adverbes évocateurs : Figure 32.2 : photographies de notices 104

105 - D autres signalent, en plus de la contre-indication, qu il est nécessaire d isoler le chien traité pendant 6 heures : Figure 32.3 : photographies de notices - Un laboratoire, enfin, prévoit à la fois la cohabitation d un chien et d un chat, et l application accidentelle du produit sur un chat, et donne les informations relatives aux premiers soins à apporter au chat : Figure 32.4 : photographies de notices Il nous a semblé que cette dernière notice est très complète, et il nous paraîtrait intéressant, sur ce point également, que les différents laboratoires et l A.N.M.V. (qui attribue les A.M.M.) se mettent d accord pour la reporter sur chaque emballage de médicament à base de perméthrine. 105

106 Pour conclure cette discussion, il convient d insister sur le point suivant : nous avons précisé plus haut que les R.C.P. sont les références en matière de renseignements sur les produits. Malheureusement, leur modification semble nécessiter des délais très importants. Légalement, les laboratoires ne peuvent pas reporter sur les notices ainsi que sur le D.M.V. des indications et des contre-indications ne figurant pas sur les R.C.P.. Ils l ont pourtant réalisé, en citant sur les emballages et sur certains des articles du D.M.V. relatifs à ces spécialités à base de perméthrine, la contre-indication concernant leur utilisation chez les chats. Ceci est bien-entendu à l origine d une anomalie, les notices devenant alors plus complètes que les articles relatifs à ces spécialités dans le D.M.V. (qui n a cependant qu une valeur commerciale), et surtout plus complètes que les R.C.P.. Nous pouvons cependant nous réjouir que les laboratoires aient complété les contre-indications de leurs notices et de leurs emballages avant que les R.C.P. correspondant ne soient modifiés, afin de répondre au nombre croissant de chats intoxiqués par ces spécialités. 106

107 II. Etude de l impact des mesures prises en 2003 sur le nombre d intoxications A. Evolution du nombre d intoxications de chats par des spécialités à base de perméthrine depuis janvier 2001 Nous nous sommes intéressés à l évolution du nombre de déclarations d intoxications de chats par des médicaments à base de perméthrine, afin de nous rendre compte de l impact des conclusions émises par l AFSSA en mars 2003 suite à la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire (KECK (2003a), KECK (2003b)). Nous avons étudié le nombre annuel de déclarations au C.P.V.L.. Ainsi, nous avons pris en compte dans notre étude les cas déclarés à partir de janvier 2001, date à laquelle le C.P.V.L. a été fondé, et date à partir de laquelle les déclarations sont devenues obligatoires. Notre étude s arrête au 31 décembre 2007, afin d homogénéiser les périodes d enregistrement. Nous avons obtenu, à partir de la base de données du logiciel Sentinel, les résultats suivants (cf. tableau 17) : 107

108 année Tous médicaments Médicaments à base de perméthrine déclarations décès déclarés déclarations décès déclarés Tableau 17 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous les médicaments confondus, et pour les médicaments contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.) Nous avons ensuite considéré séparément les déclarations faisant référence à un médicament présenté sous forme de spot-on, et celles concernant un médicament présenté sous forme de spray (cf. tableau 18) : année Spot on Spray déclarations décès déclarés déclarations décès déclarés Tableau 18 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.) On remarque, au vu de ces tableaux, que la somme des déclarations concernant les spot-on et de celles concernant les sprays ne correspond pas exactement au nombre de déclarations concernant tous les médicaments à base de perméthrine. Ceci est lié au fait que le C.P.V.L., chaque année, a enregistré quelques déclarations concernant des médicaments à base de perméthrine, qui ne sont ni spot-on, ni spray. Il s agit souvent de poudres ou de shampooings, auxquels nous ne nous intéresserons pas ici. Nous pouvons donc corriger le premier tableau de la manière suivante (cf. tableau 19) : 108

109 année Tous médicaments Médicaments à base de perméthrine déclarations décès déclarés déclarations décès déclarés Tableau 19 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous les médicaments confondus, et pour les sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.) C est ce tableau que nous utiliserons par la suite dans notre étude. B. Analyse des données et discussion 1) Évolution du nombre global de déclarations Dans un premier temps, nous nous sommes arrêtés sur l évolution, par année, du nombre de déclarations portant sur les médicaments à base de perméthrine. Nous avons obtenu la représentation graphique suivante (cf. figure 33) : 109

110 nombre de déclarations année Figure 33 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles portant sur des antiparasitaires externes contenant de la perméthrine Nous notons une diminution marquante du nombre de déclarations en Cette diminution peut être reliée à différents facteurs : en effet, au début de l année 2003 a été publié le rapport de l AFSSA suite à la commission de pharmacovigilance. On peut supposer que cette publication a eu pour conséquence une diminution du nombre d applications d antiparasitaires externes à base de perméthrine sur les chats. Cette hypothèse parait surprenante, lorsque l on s attarde sur le nombre de déclarations enregistrés les années suivantes : la répercussion du rapport d expertise de l AFSSA apparaîtrait alors très fugace. Une seconde hypothèse pourrait expliquer cette diminution du nombre d effets indésirables déclarés en Cette hypothèse s appuie sur l existence d un biais : la météorologie. En effet, en 2003, la France a connu une période de canicule. Cette canicule a sans doute eu des répercussions sur l activité des puces ou sur la sortie des chats, et donc sur l infestation des chats domestiques. Une diminution de cette infestation a vraisemblablement entraîné une diminution du traitement des chats contre les parasites externes, et donc une diminution en proportion du nombre d effets indésirables observés suite à l administration des antiparasitaires externes. Des facteurs non étudiés dans notre travail agissent donc probablement sur le nombre annuel de déclarations. 110

111 Par contre, en faisant abstraction de l année 2003, on remarque globalement une hausse du nombre de déclarations entre 2001 et Cette observation a quatre explications possibles : - les médicaments à base de perméthrine sont de plus en plus appliqués sur les chats, malgré la contre-indication - les médicaments à base de perméthrine se vendent de plus en plus, et les déclarations d effets indésirables augmentent en proportion - les vétérinaires déclarent de plus en plus les cas observés lorsqu ils reçoivent des chats intoxiqués par des médicaments à base de perméthrine - enfin, il y a eu multiplication des spécialités sous forme de spot-on, plus concentrées, et donc à l origine de davantage d effets indésirables faisant l objet de déclarations. Nous verrons, par la suite, que la dernière hypothèse joue vraisemblablement un rôle majeur dans l augmentation des déclarations que l on observe. Il est possible que la vente de ces médicaments ait également augmenté, au vu de l augmentation du nombre de présentations par les différents laboratoires : en effet, en 2003, il n existait en France que 8 spécialités (15 si l on compte les dénominations «petit chien» / «grand chien») sous forme de spot-on. En 2007, au jour de notre étude, il en existe 10 (23 si l on compte les dénominations «petit chien» / «grand chien»). Nous avons comparé, pour approfondir cette étude, le nombre de déclarations annuelles concernant des chats traités avec de la perméthrine par rapport à toutes les déclarations ayant fait suite à l administration de médicaments vétérinaires sur les chats. Nous avons obtenu le graphique qui suit (cf. figure 34) : 111

112 pourcentage 55,00% 50,00% 45,00% 40,00% 35,00% 50,88% 49,87% 49,41% 47,09% 44,57% 42,30% 38,56% 30,00% 25,00% année Figure 34 : représentation graphique de la part des déclarations relatives à des sprays et spot-on à base de perméthrine par rapport à toutes les déclarations concernant des chats On remarque que relativement à l ensemble des déclarations concernant des chats, les intoxications par les médicaments à base de perméthrine sont de moins en moins représentées d année en année. A nouveau, on note une diminution en La diminution globale de la représentation des déclarations concernant la perméthrine utilisée chez les chats trouve comme explication la plus plausible le fait que les vétérinaires, fréquemment confrontés à cette intoxication, en connaissent parfaitement les modalités de traitement, et donc ne ressentent pas le besoin de contacter le C.P.V.L. pour une aide thérapeutique. Il est donc fort probable que les vétérinaires déclarent de moins en moins les cas d intoxications de chats par de la perméthrine qu ils reçoivent. Une autre explication pourrait être qu il y a davantage de déclarations concernant d autres médicaments. Cette hypothèse semble confirmée par le graphe suivant (cf. figure 35) : 112

113 1200 nombre de déclarations déclarations concernant les chats déclarations concernant les chats traités avec de la perméthrine année Figure 35 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles concernant les chats en général et les chats traités avec des sprays et spot-on contenant de la perméthrine Il apparaît effectivement, ici, que la diminution de la part des déclarations concernant des chats traités par de la perméthrine est liée à l augmentation des déclarations concernant des chats traités par des médicaments contenant d autres principes actifs. Il faut cependant rester prudent, car il est également fort probable que les vétérinaires connaissent de mieux en mieux le réseau de pharmacovigilance, et déclarent davantage les effets indésirables qu ils rencontrent suite à l utilisation de médicaments vétérinaires. Ceci s accorderait avec la tendance globale qu a le C.P.V.L. à recevoir davantage de déclarations d année en année. Nous pensons donc qu il y a un effet combiné de la connaissance du vétérinaire quant aux intoxications des chats par de la perméthrine (les incitant à moins déclarer les cas qu ils rencontrent) et de leur tendance à déclarer davantage les effets indésirables suite à l utilisation d autres médicaments vétérinaires qu ils rencontrent ; cet effet combiné pourrait s exprimer dans le sens des observations que nous avons effectuées. 113

114 2) Évolution du nombre de cas graves Nous nous sommes ensuite intéressés à l issue des cas ayant fait l objet de déclarations entre 2001 et Dans le système de pharmacovigilance vétérinaire, par convention, les cas d utilisation de médicaments hors A.M.M. à l issue desquels l animal est décédé sont appelés «cas graves». Nous entendrons donc par la suite, lorsque nous évoquerons des cas graves, que l animal est décédé suite au contact avec la perméthrine. Relativement aux déclarations concernant des chats traités par des médicaments à base de perméthrine, nous avons obtenu la figure qui suit (cf. figure 36) : 12,00% pourcentage 10,00% 8,00% 6,00% 4,00% 6,63% 8,04% 8,70% 8,26% 10,05% 8,35% 8,00% 2,00% 0,00% année Figure 36 : représentation graphique de la part des cas graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine On peut difficilement interpréter l évolution de la proportion de cas graves sur notre période d étude. Hormis les données concernant l année 2001 et celles concernant l année 2005, cette proportion semble constante. Cependant, on peut remarquer que la proportion moyenne de cas graves est de 8,29%. Cette valeur est nettement inférieure à celle que nous 114

115 avons observée dans notre étude entre le 1 er avril 2007 et le 30 juin 2007 : en effet, nous avions observé une proportion de 11.51% de cas graves. Cette différence s explique par le fait que notre étude effectuée entre avril et juin 2007 a fait l objet d un rappel téléphonique systématique, au bout de 7 à 21 jours après la notification, des vétérinaires ayant effectué les déclarations. Nous avons donc réalisé un suivi téléphonique, avec un taux de non-réponse nettement inférieur à celui obtenu avec le système de suivi postal. La proportion de cas graves enregistrés dans la base de donnée du C.P.V.L. est donc minorée, et le résultat obtenu lors de notre étude entre avril et juin 2007 nous apparaît comme étant plus représentatif de la réalité. Cependant, il semble convenable d exposer un autre biais concernant la proportion de cas graves. En effet, les chats semblent présenter une sensibilité à la perméthrine variable d un individu à l autre. Il est donc fort possible que les vétérinaires déclarent les cas d intoxication essentiellement lorsqu ils sont confrontés à un cas difficile à gérer, dans le but d obtenir des conseils quant au traitement de l intoxication. La proportion de cas graves observée dans notre étude est donc peut-être majorée par ce biais. 3) Évolution de la part des déclarations portant sur les spot-on et de celles portant sur les sprays Enfin, nous avons étudié distinctement les déclarations concernant des médicaments présentés sous forme de spot on, des déclarations concernant des médicaments présentés sous forme de sprays. La représentation graphique des données brutes est la suivante (cf. figure 37): 115

116 nombre de déclarations spot on spray année Figure 37 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles relatives à chats ayant reçu des sprays et à des spot-on contenant de la perméthrine On remarque, au fil des années, une augmentation des déclarations concernant des spot-on, avec en parallèle une diminution de celles concernant des sprays. Ceci est également visible sur la représentation suivante (cf. figure 38) 116

117 pourcentage 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% spray spot on 0% année Figure 38 : représentation graphique de la part des sprays et des spot-on dans les déclarations concernant des chats traités par des médicaments contenant de la perméthrine Ainsi, la proportion de déclarations portant sur des spot-on est passée de moins de 70% à plus de 80% des déclarations portant sur des intoxications de chats traités par de la perméthrine. Cette observation s explique, comme nous y avons fait allusion précédemment, par le développement des présentations sous forme de spot-on par les laboratoires, aux dépens des présentations sous forme de sprays. Ceci n est qu une supposition, puisque les chiffres de vente ne sont pas connus. En considérant indépendamment les déclarations concernant des spot-on et celles concernant des sprays, et en distinguant les cas graves et des cas non graves, nous obtenons les deux graphiques suivants (cf. figures 39, 40) 117

118 nombre de déclarations année cas graves cas non graves Figure 39 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine 400 nombre de déclarations cas graves cas non graves année Figure 40 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine 118

119 Sur ces représentations et pour les raisons déjà citées, il ne faut pas tenir compte de la diminution du nombre de déclarations en On observe sur ces graphiques que le nombre de cas graves semble proportionnel au nombre de déclarations pour chaque présentation. On peut le vérifier en classant les données de la manière suivante (cf. tableau 20) : année Déclarations portant sur des spot-on Déclarations portant sur des sprays cas non graves cas graves cas non graves cas graves Tableau 20 : nombre de cas graves et non graves parmi les déclarations portant sur des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.) On obtient à partir de ces données les représentations graphiques de la page qui suit (cf. figures 41, 42) : 119

120 pourcentage 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% année cas graves cas non graves Figure 41 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine 100% 90% 80% pourcentage 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% année cas graves cas non graves Figure 42 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine 120

121 Il apparaît donc, de manière plus évidente ici, que le nombre de cas graves pour chaque présentation semble être proportionnel au nombre de déclarations relatives à chaque présentation. Par contre, la proportion de cas graves suite à l application de spot-on est plus importante que la proportion de cas graves chez les chats traités avec un spray : 9,08% des cas déclarés concernant des spot-on sont graves, alors que seuls 6,12% le sont pour les cas concernant des sprays. Ceci est sans doute lié à la concentration de perméthrine plus importante dans les présentations spot-on que dans les sprays. Suite à ces observations, puisque les spot-on provoquent plus régulièrement le décès de l animal, et que la proportion de déclarations concernant les spot-on augmente d année en année, on peut supposer qu à terme, la proportion de cas graves dans l ensemble des intoxications par des médicaments à base de perméthrine augmentera. Pour conclure cette étude consacrée à l évolution du nombre de déclarations portant sur des médicaments à base de perméthrine appliqués sur des chats entre 2001 et 2007, on peut souligner la difficulté d interprétation de ces données, du fait de l existence de nombreux biais (météorologie, chiffre de vente des médicaments, tendance des vétérinaires à moins déclarer les cas d intoxication à la perméthrine ). On peut tout de même remarquer que, si le rapport d expertise de l AFSSA publié suite à la commission de pharmacovigilance de mars 2003 a peut-être eu une répercussion sur le nombre de déclarations portant sur des intoxications de chats par des médicaments à base de perméthrine, cette répercussion n est pas visible dans notre étude. On peut, de plus, rappeler que la publication du rapport d expertise de l AFSSA était surtout destinée aux vétérinaires et aux pharmaciens. Or, nous avons vu dans la deuxième partie de notre travail qu une partie non négligeable de cas est liée à des médicaments vendus en grande surface et en animalerie. Il est, de plus, fort probable que de nombreux pharmaciens et vétérinaires praticiens n ont pas consulté ce rapport d expertise. Il semblait donc prévisible que la répercussion de ce rapport d expertise, si elle existait, ne modifierait pas de manière majeure le nombre de déclarations à ce sujet. 121

122 122

123 CONCLUSION Nous avons vu, au cours de notre étude, à quel point les intoxications des chats par des antiparasitaires externes contenant de la perméthrine sont toujours d actualité. Les laboratoires produisant ces antiparasitaires externes destinés aux chiens sont pourtant conscients de l importance de ce problème, et modifient, parfois à l encontre de ce qui leur est autorisé, leurs notices et leurs emballages afin d informer le propriétaire de chat de la toxicité de la perméthrine chez cette espèce. Ils anticipent de cette manière les modifications des R.C.P., qui sont malheureusement très lentes à être mises en place. Cependant, il semble évident que ces informations de plus en plus détaillées ne permettent pas de diminuer de manière visible le nombre de chats intoxiqués chaque année par les antiparasitaires externes contenant de la perméthrine ; ceci s expliquant par le fait que le propriétaire de chat, trouvant ces spécialités plus ou moins en libre-service dans divers lieux de vente, ne lit que très rarement la notice avant d appliquer l antiparasitaire sur le chat. Ainsi, les conclusions du rapport d expertise de l AFSSA, publié en mars 2003 n ont pas permis, et ne permettront probablement pas, de réduire le nombre de ces intoxications parfois mortelles. Il apparaît donc nécessaire, si la profession vétérinaire souhaite disposer à l avenir des nombreux avantages que présente cet antiparasitaire chez le chien, que le circuit de distribution des médicaments contenant de la perméthrine soit revu, ou dans le sens d une formation approfondie des pharmaciens quant à la toxicologie de cette molécule, ou dans le sens d une restriction des sites de vente de ces antiparasitaires aux structures vétérinaires seules. Dans tous les cas, il serait prudent de retirer de la vente en libre-service ces spécialités présentes dans les grandes surfaces et animaleries. 123

124 124

125 ANNEXES 125

126 Annexe 1 : formulaire de notification téléphonique d effet indésirable de médicament vétérinaire 126

127 127

128 128

129 129

130 Annexe 2 : déclaration d effet indésirable chez l animal susceptible d être dû à un médicament vétérinaire 130

131 131

132 Annexe 3 : questionnaire téléphonique d enquête de pharmacovigilance 132

133 133

134 Annexe 4 : Extraits des R.C.P. (au 16 décembre 2007) et des notices de DMV (édition 2007) relatives aux antiparasitaires externes pour carnivores domestiques à base de perméthrine cités dans notre étude. ADVANTIX ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas traiter les chiots âgés de moins de 7 semaines et pesant moins de 4 kg. Ne pas utiliser en cas d hypersensibilité connue aux principes actifs. Ne pas utiliser chez les chats (cf. rubrique «Précautions particulières d emploi»). ( ) 4.5. Précautions particulières d emploi chez l animal Éviter le contact de la solution avec les yeux ou la bouche des chiens traités. Veiller à administrer le produit correctement tel que décrit dans la rubrique «Posologie». Veiller notamment à empêcher toute ingestion du produit par léchage du site d application par les animaux traités ou des animaux en contact avec ces derniers. Ne pas utiliser chez les chats. Ce médicament est extrêmement dangereux chez les chats et peut être létal, étant donné la physiologie particulière des chats et leur incapacité à métaboliser certains composés comme la perméthrine. Pour éviter que les chats ne soient exposés accidentellement au produit, tenir les chiens traités à l écart des chats jusqu à ce que le site d application soit complètement sec. Il est important que les chats ne puissent lécher le site d application d un chien récemment traité. Si cela se produit, contactez immédiatement votre vétérinaire. Consultez votre vétérinaire avant d utiliser ce produit sur des chiens malades et affaiblis. Ne pas laisser les chiens entrer en contact avec l environnement aquatique pendant au moins 48 heures après l application du produit, compte tenu que celui-ci peut être dangereux pour les organismes aquatiques. ( ) 6/12/07 17:06» 134

135 Extrait de la notice du D.M.V. «ADVANTIX Antiparasitaire externe en spot-on (imidaclopride et perméthrine) pour chiens BAYER PHARMA Division Santé animale Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas traiter les chiots âgés de moins de 7 semaines et pesant moins de 1,5 kg. Ne pas utiliser en cas d hypersensibilité connue aux principes actifs. Ne pas utiliser chez les chats (voir rubrique "Précautions particulières d emploi"). ( ) Précautions particulières d'emploi : Eviter le contact de la solution avec les yeux ou la bouche des chiens traités. Veiller à administrer le produit correctement tel que décrit dans la rubrique "Posologie". Veiller notamment à empêcher toute ingestion du produit par léchage du site d application par les animaux traités ou des animaux en contact avec ces derniers. Ne pas utiliser chez les chats. Ce médicament est extrêmement dangereux chez les chats et peut être létal, étant donné la physiologie particulière des chats et leur incapacité à métaboliser certains composés comme la perméthrine. Pour éviter que les chats ne soient exposés accidentellement au produit, tenir les chiens traités à l écart des chats jusqu à ce que le site d application soit complètement sec. Il est important que les chats ne puissent lécher le site d application d un chien récemment traité. Si cela se produit, contactez immédiatement votre vétérinaire. Consulter votre vétérinaire avant d utiliser ce produit sur des chiens malades et affaiblis. Ne pas laisser les chiens entrer en contact avec l environnement aquatique pendant au moins 48 heures après l application du produit, compte-tenu que celui-ci peut être dangereux pour les organismes aquatiques. ( )» 135

136 DEFENDOG ND R.C.P. non disponible Extrait de la notice du D.M.V. «DEFENDOG Spray Solution insecticide et acaricide de perméthrine pour chiens VIRBAC FRANCE SAS Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications Ne pas utiliser sur les chats. Ne pas utiliser sur les chiots de moins de trois mois. Ne pas traiter les animaux malades et les convalescents. Ne pas mettre en contact avec les denrées alimentaires. ( )» 136

137 DOG-NET INSECTICIDE SPRAY ND R.C.P. non disponible Extrait de la notice du D.M.V. «DOG-NET Solution antiparasitaire chien à la perméthrine Solution antiparasitaire (perméthrine) pour chiens Laboratoires OMEGA PHARMA FRANCE Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 4 mois. L administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues, est déconseillée. ( )» 137

138 DOG-NET SPOT ND R.C.P. non disponible Extrait de la notice du D.M.V. «DOG-NET Spot Insecticide et acaricide à la perméthrine pour chiens Laboratoires OMEGA PHARMA FRANCE Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications L'administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues est déconseillée. En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser sur les jeunes chiens de moins de 2 kg. Ne pas utiliser chez les chats. ( )» 138

139 DUOWIN CONTACT ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2mois ou chez les chiens pesant moins de 2 kg. L administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues, est déconseillée. ( ) 6/12/07 17:33» Extrait de la notice du D.M.V. «DUOWIN Contact Line-on par effet de surface adulticide et ovicide contre les puces et tiques du chien VIRBAC FRANCE SAS Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Précautions Eviter le contact avec la peau et les yeux. En cas de contact, rincer abondamment à l'eau. La spécialité est bien tolérée chez le chien jusqu'à 5 fois la posologie recommandée. Néanmoins, si des signes d'intolérence se manifestaient, shampouiner abondamment le chien afin d'éliminer le produit. En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots de moins de 2 mois ou chez les chiens de moins de 2 kg. Eviter tout contact du produit direct ou indirect avec les cuirs, moquettes et textiles délicats : risque de décoloration liée au solvant. Ce risque est négligeable lorsque l'animal traité est sec. ( )» 139

140 DUOWIN ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications Ne pas utiliser chez les femelles allaitante.s Ne pas utiliser chez les chiens malades ou convalescents. En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois. ( ) 6/12/07 17:34» Extrait de la notice du D.M.V. «DUOWIN Solution antiparasitaire pour pulvérisation cutanée adulticide et ovicide pour chiens VIRBAC FRANCE SAS Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications Ne pas utiliser chez le chat. Ne pas utiliser chez les chiens malades ou convalescents ni chez les femelles allaitantes. En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois. ( )» 140

141 ECTOLINE-ON ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois ou chez les chiots pesant moins de 2 kg. L administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues est déconseillée. ( ) 6/12/07 17:31» ECTOLINE ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications 4.4. Mises en garde particulières à chaque espèce cible 4.5. Précautions particulières d emploi i) Précautions particulières d emploi chez l animal ii) précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux iii) Autres précautions 4.6. Effets indésirables (fréquence et gravité) 4.7. ( ) 6/12/07 17:35» 141

142 PULVEX SPOT ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications L administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues est déconseillée. En l absence de données disponibles, ne pas utiliser sur les jeunes chiens de moins de 2 kg. Ne pas utiliser chez les chats. ( ) 6/12/07 17:32» Extrait de la notice du D.M.V. «PULVEX Spot Insecticide et acaricide pour chiens SCHERING-PLOUGH Vétérinaire Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications Contre-indication absolue : ne pas utiliser chez le chat. L'administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues est déconseillée. En l'absence de données, ne pas utiliser sur un jeune chien de moins de 2 kg. ( )» 142

143 PUSTIX DUO ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois ou chez les chiens pesant moins de 2 kg. L administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues, est déconseillée. ( ) 6/12/07 17:30» Extrait de la notice du D.M.V. «PUSTIX DUO Spot on Antiparasitaire externe (perméthrine et pyriproxyfène) en spot on pour chiens VÉTO-CENTRE Gamme BIOCANINA Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications Ne pas utiliser chez le chat. En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois ou chez les chiots pesant moins de 2 kg. L'administration de la spécialité à des animaux malades, convalescents ou présentant des lésions cutanées étendues est déconseillée. ( )» 143

144 PUSTIX DUO SPRAY ND Extrait du R.C.P. «4.3. Contre-indications Ne pas utiliser chez les femelles allaitantes. Ne pas utiliser chez les chiens malades ou convalescents. En l absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois. ( ) 6/12/07 17:35» Extrait de la notice du D.M.V. «PUSTIX DUO Spray Antiparasitaire externe (perméthrine et pyriproxyfène) en spray pour chiens VÉTO-CENTRE Gamme BIOCANINA Dernière version de la monographie : DMV 2007 ( ) Contre-indications Ne pas utiliser chez les femelles allaitantes. Ne pas utiliser chez les chiens malades ou convalescents. En l'absence de données disponibles, ne pas utiliser chez les chiots âgés de moins de 2 mois. Ne pas utiliser sur les chats. ( )» 144

145 Bibliographie BEUGNET F. (2004) Antiparasitaires externes chez les carnivores domestiques In: Encyclopédie Vétérinaire, pharmaco-toxicologie, Elsevier, Paris, 5 (0350), BOUGH M. (2000) Permethrin toxicosis in cats Vet. Tech., 21, (9), BRADBURY S.P., COATS J.R. (1989) Comparative toxicology of the pyrethroid insecticides Rev. environ. Contam. Toxicol. appl. Pharmacol., 60, BURGAT-SACAZE V. (1993) Les antiparasitaires externes chez le chat : pharmacologie et toxicologie Prat. Méd. Chir. Anim. Comp., 28, CNOCKAERT C. (1995) Contribution à l étude de l otacariose du chien et du chat. Essai d une association perméthrine-pipéronyl butoxyde These de doctorat vétérinaire (Toulouse), 62 p. DORMAN D.C., BEASLEY V.R. (1991) Neurotoxicology of pyrethrin and pyrethroid insecticides Vet. hum. Toxicol., 33, (3), DURAND F. (1993) Risques toxiques des insecticides pyréthroïdes pour les carnivores domestiques. Etude épidémiologique d après les cas du Centre antipoison vétérinaire de Lyon ( ) Thèse de doctorat vétérinaire (Lyon), 139 p. GFELLER R.W., MESSONIER S.P. (2004) Pyrethrins/Pyrethroids. In: Handbook of small animal toxicology and poisoning. 2nd Edition. Mosby, St Louis, GLEADHILL A. (2004) Permethrin toxicity in cats Vet. Rec., 155, (20),

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149 Sites internet consultés : Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (page consultée le 1/12/2007), CNITV, [en ligne] Adresse URL : Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (page consultée le 1/12/2007), Pharmacovigilance, [en ligne] Adresse URL : 149

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151 NOM PRENOM : DELHAYE Damien TITRE : Effets indésirables et intoxications dus à l utilisation de médicaments à base de perméthrine chez le chat. Etude épidémiologique. Thèse Vétérinaire : Lyon, le 28 Mai 2008 RESUME : Dans une première partie, un bilan bibliographique du mode d action de la perméthrine est effectué, ainsi que des hypothèses passées et actuelles expliquant sa toxicité chez le chat. Une seconde partie présente d abord les méthodes d une enquête effectuée sur les circonstances des intoxications des chats par les médicaments contenant de la perméthrine et de leur traitement, ceci à partir des données de l ANMV et du CPVL ; sont ensuite exposés les résultats de cette enquête. Enfin, est réalisée une étude de la présence de la contre-indication d utilisation sur les chats sur les emballages, notices et RCP de ces médicaments, ainsi qu un bilan de l impact des mesures prises en mars 2003 par la commission de pharmacovigilance. MOTS CLES : - perméthrine - chat - intoxication - pharmacovigilance JURY : Président : 1 er Assesseur : 2 ème Assesseur : Membre invité : Monsieur le Professeur Jacques DESCOTES Monsieur le Professeur Philippe BERNY Madame le Professeur Claude CHAUVE Monsieur le Docteur Xavier PINEAU DATE DE SOUTENANCE : le 28 Mai 2008 ADRESSE DE L AUTEUR : 35 rue de Jüchen LEERS 152