Les Meta-analyses. Sibilia Quilici. Université René Descartes Paris V Faculté de Pharmacie Master Science de la vie et de la santé 28/01/2014

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1 Les Meta-analyses Sibilia Quilici Université René Descartes Paris V Faculté de Pharmacie Master Science de la vie et de la santé 28/01/2014

2 Nombre de publication en méta-analyses Years Source: Recherche approximative :

3 Objectifs Comprendre le concept général des métaanalyses Comment les faire Comment les interpréter A partir d une problématique, savoir identifier le besoin pour une méta-analyse A partir d une revue de la littérature, savoir lire, comprendre et interpréter les résultats de la méta-analyse

4 Termes souvent rencontrés Effect size Pool / Combined Fixed effect models Random effect models Direct comparison Bias Funnel plots Q test DerSimonian & Laird Method Heterogeneity Publication bias Indirect comparison Mixed treatment comparison Forest plots I² Tau

5 Objectif de la présentation Méta-analyses

6 Objectif du séminaire Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Part II: Meta-analyses des données de différentes sources / design

7 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources des données, sélection des études Estimation des mesures d effet de traitement Méthodes pour combiner les effets de traitement Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Hétérogénéité entre études Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

8 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources des données, sélection des études Estimation des mesures d effet de traitement Méthodes pour combiner les effets de traitement Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Hétérogénéité entre études Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

9 Objectifs, sources des données, critère de sélection des études Important: définir les objectifs de l étude Traitement(s) Aire thérapeutique Population(s) Mesures d efficacité(s)..

10 Objectifs, sources des données, critère de sélection des études La qualité et validité de la méta-analyse dépend fortement des études sélectionnées Importance d une revue systématique de la littérature Sources de la littérature Medline ( EMBASE... Conférences (Abstracts / posters) Registres d essais cliniques GlaxoSmithKline (GSK): Eli Lilly & Company: Recherche manuelle sur internet Données non publiées Le plus difficile à obtenir Avoir une idée des études cliniques en cours :

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12 Objectifs, sources des données, critère de sélection des études Fonction de l objectif de l analyse Définir les critères d inclusion / d exclusion des études Intêret traitement(s) Population (age, séverité, etc. ) Design de l étude (design, durée, etc.) Qualité de l essai (Méthodes de randomisation, gestion de l aveugle, des déviances de protocol, etc.) Techniques de sélection Equipe de min. 2 experts pour la sélection des articles

13 Représentation de la sélection des études

14 Extraction des données Lister tous les effets traitements recherchés et à analyser Donner des définitions, si nécessaire Importance de l effet traitement recherché: Primaire ou secondaire Période de temps. Information à l inclusion: Charactéristiques démographiques Facteur maladie (sévérité, ).

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16 Objectifs, sources des données, sélection des études

17 Objectifs, sources des données, sélection des études

18 Sélection des études

19 Extraction des données

20 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources de donnée, sélection des études Estimation de l effet traitement Méthodes pour combiner les effets de taille Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Hétérogénéité entre études Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

21 Estimation de l effet traitement Définition de l effet traitement Comparaisons de (au moins) 2 traitements à évaluer celon des effets identiques Pour chaque mesure de l effet: Estimation et inférence de la différence de l effet Types de données Des données d essais cliniques Estimateur à partir de rapport d études d essais cliniques ou de publication Données individuelles de patients Des données épidémiologiques La méta-analyse est une mesure résumée de l effet traitement Plusieurs manières d évaluer l effet Odds-ratios Risque relatif Différence de risque Différence de moyenne Donnée de survie Etc..

22 Odds-ratio (OR) L Odds-Ratio est définit à partir d un tableau de contingence 2x2: Success Frequencies Failure ES Treatment Group a b Control Group c d bc L Odds-ratio: probabilité de succés dans un groupe de traitement relativement à la probabilité de succès dans le groupe control Si l analyse porte sur un effet indésirable tel que le décès: OR < 1 => Amélioration grace au traitement OR > 1 => Le traitement est moins efficace que le comparateur Significativité: IC 95% exclu 1 OR : 0,48 IC 95% (0,28 0,78) Test de la différence d effet traitement via des statistiques de test (t-test) ad

23 Risques relatifs (RR) Similaire à l OR, le risque relatif est définit par: Frequencies Success Failure Treatment Group a b Control Group c d ES a /( a b) c /( c d) Interpretation similaire à celle de l OR; Dans le cas d évènements rares: RR ~ OR C est le ratio des probabilités Si l analyse porte sur une effet indésirable tel que le déces: RR < 1 => Amélioration grace au traitement RR > 1 => Nouveau traitement moins efficace que le comparateur Significativité statistique: IC 95% doit exclure 1 RR : 0,54 IC95% (0,36 0,83) Test de la difference de l effet traitement via des statistiques de test (t-test)

24 La différence des moyennes Score de sévérité moyen; moyenne de la tension arterielle,.. etc.. Différence entre les deux traitements Différence de moyennes: d Si l effet est une réduction du score de sévérité: Si d < 0 => nouveau traitement est plus efficace Si d > 0 => nouveau traitement est moins efficace que le comparateur Significativité: IC95% doit exclure 0 d : -5,45 95%CI (-7,7 ; -3,2) Test de la difference de l effet traitement via des statistiques de test (t-test)

25 Estimation de l effet traitement

26 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources de donnée, sélection des études Estimation de l effet traitement Méthodes pour combiner les effets de traitements Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Hétérogénéité entre études Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

27 Combiner les effets de traitements: Modèle à effets fixes Hypothèses: Absence d hétérogénéité entre études L effet traitement quelque soit la population est supposé le même Approche générale des modèles à effets fixes Méthode de l inverse de la variance Méthodes specific pour combiner des odds-ratios Méthode de Mantel-Haenszel Méthode de Peto s Méthode de Maximum de Vraisemblance

28 Modèle à effets fixes Etude 1 Etude 2 Etude n Hypothèse: Le vrai effet traitement est supposé le même pour toutes les études: 2 ~ N, ˆ i

29 La méthode de l inverse de la variance Chaque estimateur d étude à un poids directement proportionel à sa variance L estimateur de l effet combiné est une moyenne pondérée de l effet traitement de toutes les études Poids: L inverse de la variance de chaque étude Utilisée pour les données continues Pour les estimateurs catégoriels (i.e. odds-ratio, utilisation d une transformation logarithmique)

30 Modèle à effets fixes Estimateur réel de l effet traitement pour l étude i Poids Modèle Estimation ˆ 1 i N(, wi ) w i 1/ var( ˆ ) Inverse de la variance de chaque étude i ˆ i i ˆ 2 i N(, i ) ˆ r i 1 r i 1 se( ˆ ) ˆ w i % CI : ˆ 1.96 i w i r i w i r i 1 1 Estimateur «poolé» de l effet traitement Erreur type de l estimateur «poolé» de l effet traitement w i Intervalle de confiance à 95% de l estimateur «poolé» de l effet traitement

31 Pool des odds-ratio Plusieurs méthodes disponibles sans la nécessité d utiliser la transformation en log Pour Contre Inverse de la variance (IV) Mantel-Haenszel (MH) Peto Maximum de vraisemblance Si peu d études à combiner Si taille des l échantillon importante Si beaucoup d études à combiner Si taille des échantillons petite Si évènements rares Equivalent à MH and IV Peut être biaisé et très sensible aux valeurs minimales de variance estimée des études Très biaisé si: - Important déséquilibre dans l occurrence des évènements entre les groupes - Si OR loin de la valeur 1 Niveau de calcul difficile

32 Méthodes pour combiner les effets de traitements

33 Combiner les effets de traitements: Modèle à effets aléatoires Hypothèses: Chaque essai estime un effet différent qui prend en compte la variation induite par cette hypothèse Ces effets sont supposés varier de manière aléatoire et la distribution de ces effets est supposée être normalement distribuée De fait le modèle inclu 2 sources de variation: La variance inter-études et intra-études

34 Modèle à effets aléatoires Etude 1 variance entre études i N (,,) Etude 2 Etude n Hypothèse: Le vrai effet de chaque étude: i est supposé échantillonné à partir d une loi Normale N ˆ ~ N,, i i i

35 Modèles à effets aléatoires Modèle ˆ v i i i ˆ 2 2 i N(, i ) Variance interétudes. Estimateur «poolé» de l effet traitement Estimation ˆ * 1 i N(,( wi ) ) w ( w ˆ ) * i i ˆ r i 1 r i 1 se( ˆ ) ˆ w i w * i r i 1 * i 1 w * i Erreur type de l estimateur «poolé» de l effet traitement Intervalle de confiance à 95% de l estimateur «poolé» de l effet traitement Poids Inverse de la variance de chaque étude (100 )% CI : ˆ z /2 r i 1 1 w * i

36 Evaluation de l hétérogénéité entre études Le modèle à effet aléatoire estime la variance entre études caractérisée par Tau² Tau² est estimé le plus souvent par la méthode dites des moments Tau² < 0 => Tau² = 0 => Absence d hétérogénéité Tau² > 0 => Présence d hétérogénéité

37 Forest plot

38 Modèle à effets fixes vs. Modèles à effets aléatoires Importance du poids relatif des études poids des études larges réduit poids des petites études larges augmenté Tendance généralement vraie pour toutes les méta-analyses

39 Modèle à effets fixes vs. Modèles à effets aléatoires Les intervalles de confiance sont: Plus étroits avec un modèle à effets fixe L augmentation de l intervalle est du à l intégration des variations entre études Le choix du modèle est critique car les conclusions peuvent changer en fonction des modèles utilisés

40 Présentation des résultats des méta-analyses

41 Présentation des résultats des méta-analyses

42 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources de donnée, sélection des études Estimation de l effet traitement Hétérogénéité entre études Méthodes pour combiner les effets de traitement Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

43 Hétérogénéité entre études Source d hétérogénéité : L aléa, des erreurs, Des caractéristiques de traitements, de patients Des covariables de patients Inexpliquée Caractéristiques du design de l étude La présence d hétérogénéité entre les études peut induire des biais dans les résultats des analyses

44 Visualiser l hétérogénité Le forest plot Forest plots for 34 cholestrol lowering trials Odds ratio - log scale

45 Evaluation de l hétérogénéité entre études X² ou Q-test H H :... : i j r r r ˆ ˆ 2 ˆ 2 i( i ) i i i 1 i 1 Q w w U 2 ( r 1) P-value < 0,05 => rejette Ho => hétérogénéité P-value > 0,05 => accepte Ho => homogénéité Malheureusement : Test qui a peu de puissance, si peu d études; utiliser un seuil de 0,1 au lieu de 0,05 Si la taille des études est généralement importante => tendance au rejet de H0 Précaution nécessaire dans l interprétation de la statistique Q Q

46 Evaluation de l hétérogénéité entre études Mesure I 2 2 ( Q df ) 100%. Q Une classification de I² entre les valeurs 25%, 50%, and 75% représente une hétérogénité faible, modérée, ou élevée. Que fait-on en présence d un I² > 50%??

47 Comment gérer la présence d hétérogénéité? Puissance limitée des tests statistiques Choix entre modèles à effets fixes ou aléatoires Peut-on toujours estimer une différence de traitement poolé? Est-ce que le choix de l échelle de mesure est approprié Choix des critères de sélection Analyse de sous-groupe Modèles de régression (inclusion de covariables dans les modèles)

48 Modèles et analyse de l hétérogénéité

49 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources de donnée, sélection des études Estimation de l effet traitement Méthodes pour combiner les effets de traitements Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Hétérogénéité entre études Identification et sources de biais potentiels Analyse comparative Comparaison directe Comparaison indirecte Comparaison multi-traitements

50 Sources de bias Biais de sélections Choix initial définit dans le protocol d étude Peut-être contourné à l aide d analyse de sensibilité Bias de publication Recherches avec des résultats significatifs ont davantage de chance d être publiées Accent souvent mis sur les articles en anglais Ne prend pas en compte les travaux de recherches en cours

51 Conséquences des biais de publication Induit des estimateurs biaisés Conclusion sur l effet du traitement à tendance trop optimistes Sur la base d études larges, les résultats peuvent être extrement précis et convainquant tout en étant biaisés L existence des biais de publication est reconnu cependant ses conséquences réelles sur toutes nos analyses restent encore mal connus

52 Identification des biais de publication: Le funnel plot

53 Part I: Meta-analyses des données issues des essais cliniques Objectifs, sources des données, sélection des études Estimation de l effet traitement Hétérogénéité entre études Méthodes pour combiner les effets de traitements Modèle à effets fixes Modèle à effets aléatoires Identification et source de biais potentiels Analyse comparative Comparaisons directes Comparaisons indirectes Comparaisons multi-traitements

54 Comparaisons directes vs. indirectes Comparison directe Toutes les études comparent le nouveau traitement A à un même comparateur Que se passe-t-il si un nouveau traitement B est testé? A est comparé à Placebo B est comparé à Placebo Peut-on utiliser Placébo comme comparateur commun? Peut-on estimer A vs. B?

55 Comparaisons directes VS. indirectes

56 Comparaisons indirectes Analysis Treatement Pooled estimates Se 95% CI Direct comparison A vs. B (-7.7; -3.2) Direct comparison C vs. B (-4.26; -2.05) Indirect comparison A vs. C (-4.79; 0.21)

57 De la comparaison par paires à la comparaison multi-traitements Evidence Comparaison directe Comparison indirecte -Trial 1: Drug A vs. placebo -Trial 2: Drug A vs. placebo -Trial 3: Drug B vs. placebo -Trial 4: Drug A vs. placebo -Trial 5: Drug B vs. placebo -Trial 6: Drub B vs. placebo -Trial 7: Drug C vs. placebo -Trial 8: Drug C vs. placebo -. Analyse par paires Drug A vs. placebo Drug B vs. placebo Drug C vs. placebo Analyse par paires Drug A vs. Drug B Drug A vs. Drug C Drug B vs. Drug C

58 Comparaisons multi-traitements La comparaison multi-treatment (Mixed-treatment comparison) est une généralisation des méta-analyses par paires Multiple traitement =>3 ou plus A C D 1 trial B C D 1 trial A B 4 trials A C 1 trial A D 12 trials B C 2 trials B D 1 trial C D 2 trials Efficacy drug D Efficacy drug A Efficacy drug C Efficacy drug B 4 3

59 Comparaison multi-traitements Objectifs: Comparer simultanément plusieurs options de traitements Faire une seule analyse Déterminer quel traitement à quelle probabilité d être le meilleur Maintenir la randomisation Permet des comparaisons indirectes en absence d essais cliniques face-face Eviter l investissement financier dans des études randomisées Gain de temps de l analyse vs. essai clinique

60 Principes généraux Do the patients in all trials match the target population for decision / inference Yes, all trials No, only a subset Combine in MTC Is there reasons to think that there are differences in treatment effect No Yes 1: Restrict MTC to relevant trials 2: Consider subgroup analysis / meta-regression

61 Comparaison multi-traitements Quatre traitements A, B, C, D Paires disponible: AB, AC, BC, BD, CD => 6 log-odds ratio possibles : A vs. B, A vs. C, A vs. D B vs. C, B vs. D C vs. D Soit A le traitement de référence: les vrais effets traitement relatifs à A sont: d AB, d AC, d AD Les 3 autres paires possibles sont: d BC = d AB d AC d BD = d AB - d AD d CD = d AC - d AD

62 MTC regression approach (2)

63 Analyse bayesienne concept général Theorème de bayes P(A B) = P(A B)/P(B) = P(B A)(P(A)/P(B)) DATA PRIOR DIST. BAYES THEOREM POSTERIOR DIST. P( Data) P( ) P( Data )

64 Analyse bayesienne concept général P( Data) P( ) P( Data ) Fonction de densité a posteriori Fonction de densité a priori Fonction de Vraisemblance Tous les paramètres inconnus sont considérés comme aléatoires

65 MCMC simulations

66 Comparaisons multi-traitements Modèle de regression Hypothèses: Traitement k Etude j Résultats: Les effets doivent être additifs Données binomiales: Difference des occurrences des événements Likelihood: r j,k ~ Binomial (p j,k,n j,k ) Effet traitement Modèle: Effet étude Modèle transposable sur tous types de données (continues, binaires, de survie, etc.)

67 Hypothèse des modèles: Effets fixes vs. effets aléatoires Modèles à effets fixes Effet traitement supposé identique dans chaque population des études Modèles à effets aléatoires L effet traitement est spécifique à l étude et est estimé à partir d une population commune à toutes les (Hypothèse d échangeabilité) Hétérogénéité constante entre les différentes comparaisons Environnement bayesien Nécessité de spécifier les distributions à priori Modèle à effets aléatoires => distribution a priori pour la variance entre études

68 Codes WinBUGS : Modèle à effets fixes

69 Codes WinBUGS : Modèle à effets aléatoires vs. FE model

70 Conclusions La meta-analyse est une technique statistique permettant de combiner the effets traitement pour fournir 1 estimateur Il y a 2 méthodes à considérer Modèles à effets fixes Modèles à effets aléatoires Important de considérer l hétérogénéité entre étude et de la corriger Important de considérer le risque lié aux biais de publication

71 Force des méta-analyses Imposent une discipline de travail des données Représentent les résultats de manière plus informative que les revues traditionelles Permettent de trouver des liens entre études, des évidences qui n apparaitraient pas autrement Permetent de gérer un grand nombre d études

72 Termes souvent rencontrés Effect size Pool / Combined Fixed effect models Random effect models Direct comparison Bias Funnel plots Q test DerSimonian & Laird Method Heterogeneity Publication bias Indirect comparison Mixed treatment comparison Forest plots I² Tau