La maladie de Hodgkin (164b) Docteur Remy GRESSIN Février 2005

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1 La maladie de Hodgkin (164b) Docteur Remy GRESSIN Février 2005 Pré-requis : Séméiologie adénopathie, imagerie Anatomie du système lymphatique Mode d'action et toxicité de la chimiothérapie et de la radiothérapie Résumé : La maladie de Hodgkin est un lymphome malin particulier qui se différencie des L.M. non Hodgkiniens par : une présentation clinique plus souvent localisée, une diffusion avant tout lymphatique et une évolution lente. Une cellule tumorale originale tant sur le plan morphologique qu'immunologique (la cellule de Sternberg). Un pronostic le plus souvent favorable. Les orientations actuelles visent à améliorer encore ce pronostic tout en minimisant les effets secondaires des traitements. Mots-clés : Lymphome, Hodgkin, Sternberg, adénopathie, cancer, chimiothérapie. Références : Lymphomes. Ph Solal-Celigny, N Brousse. Ed. Frion-Roche, Ed. 3, Chaines lymphatiques et loges ganglionnaires du médiastin. Feuilles de radiologie, 25 : , Exercices : 1. Introduction C'est une tumeur maligne du tissu lymphoïde. Exemplaire par : Son évolutivité clinique lente, qui semble "contrôlée" et limitée longtemps aux grands axes ganglionnaires et à la rate (diffusion lymphatique et hématogène). Sa survenue, le plus souvent chez l'adulte jeune de 20 à 40 ans. Il existe un autre pic de fréquence autour de 60 ans. Elle peut se voir chez l'enfant mais elle est exceptionnelle avant 5 ans ; Sa sensibilité remarquable aux traitements éradicateurs chimioradiothérapiques permettant le plus souvent la guérison avec des agressions thérapeutiques modérées. Originale par : Les cellules malignes lymphoïdes : cellules de Sternberg d'aspect caractéristique dont l'origine est située au niveau du centre germinatif des follicules secondaires. 1/6

2 L'environnement autour de ces cellules malignes : Lymphocytes T activés et réactifs, granulome (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, histiocytes, plasmocytes...) et fibrose. Cette réaction pourrait expliquer le paradoxe entre les caractères dsytrophiques et activés des cellules de Sternberg et le pronostic favorable de la maladie. 2. Comment faire le diagnostic : circonstances de découverte et principaux tableaux cliniques 2.1. Adénopathies superficielles : 80 % au moment du diagnostic Adénopathie isolée ou paquet ganglionnaire unique, généralement cervical médian ou susclaviculaire (une seule localisation sur tout autre territoire est possible). L'apparition est rapide. Le volume est d'emblée important (> à 2 cm de diamètre). L'adénopathie est ferme, élastique, indolore, non adhérente. S'il y a plusieurs ganglions leur volume est différent. Toute adénopathie isolée, non expliquée, doit être prélevée Adénopathies médiastinales isolées (10-15% des cas) Souvent découverte radiologique systématique. Parfois, le cliché thoracique est motivé par une gêne rétrosternale, des signes d'irritation trachéo-bronchique, exceptionnellement par des signes de compression médiastinale. Les adénopathies sont situées dans le médiastin antérieur et supérieur : images arrondies, asymétriques ou élargissement global. Parfois, la loge thymique est comblée. Cet aspect implique un prélèvement par médiastinoscopie, beaucoup plus rarement par thoracotomie. La fibroscopie trachéobronchique n'est d'aucun secours diagnostique si ce n'est par sa négativité Des signes généraux Il s'agit : d'une fièvre isolée, prolongée, non expliquée par une cause infectieuse de sueurs profuses souvent nocturnes d'un amaigrissement important significatif si > 10% du poids du corps. Ceux-ci sont intégrés dans la classification anatomo-clinique d Ann Arbor (cf 4.2). Il s agit aussi : d'un prurit sans lésion dermatologique Au plan biologique, il existe souvent un syndrome inflammatoire marqué, une hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile et éosinophile Quand ces signes sont associés à des adénopathies superficielles ou médiastinales, ils sont un argument d'orientation diagnostique. Quand ils sont isolés ou associés à des symptomes abdominaux : splénomégalie, hépatomégalie voire une masse abdominale palpable, ils conduisent à pratiquer une 2/6

3 échographie et un scanner qui mettront en évidence des masses ganglionnaires profondes (5% des cas), le plus souvent lomboaortiques et iliaques, parfois au niveau des pédicules hépatique, splénique et de la région caeliaque, exceptionnellement mésentériques. L'abord chirurgical à visée diagnostique sera une laparotomie exploratrice ou une rétropéritonéoscopie. La ponction dirigée sous échographie est à proscrire car très peu rentable Les autres tableaux cliniques Les autres tableaux cliniques qui conduisent à la découverte d'une tumeur viscérale primitive : tube digestif, poumon, os, etc... sont tout à fait exceptionnels et doivent faire reconsidérer tout diagnostic anatomo-pathologique qui ne s'appuierait pas sur une argumentation de certitude (cf. diagnostic). Par contre, les atteintes viscérales associées aux adénopathies sont découvertes dans 15 à 20% des cas (définissent les stades IV) : foie, moelle, plus rarement poumon, plèvre, os, etc Le diagnostic de certitude 3.1. Conduite La cytoponction peut être utile : aspect évocateur = orientation pour organiser le prélèvement chirurgical dans les meilleures conditions. Le prélèvement chirurgical est obligatoire pour le diagnostic. o Etude histologique : granulome, fibrose réticulinique o Appositions cytologiques o Bloc congelé : étude immunologique 3.2. Les critères du diagnostic sont toujours histocytologiques Histologique : l'architecture ganglionnaire est totalement remaniée, diffuse ou scléronodulaire -> Ce n'est pas une hyperplasie bénigne Cytologique : o Identification morphologique des cellules de Sternberg : grandes celluleà noyau polylobé ou multinucléé avec gros nucléole basophile associées : à une fibrose, à un granulome (PNN, PNEO ) o Identification en immunohistochimie (utilisation d anticorps monoclonaux : AC sur coupes tissulaires) du profil d expression protéique membranaire caractéristique. AC anti-kératine négatif (ce n est pas un carcinome) CD45 AC panleucocytaire négatif (paradoxalement) CD30 (Ki 1) : positif CD15 (Leu M1) : positif AC Pan B (IgS, CD19, CD20) et AC Pan T : négatifs C'est une maladie de Hodgkin 3/6

4 3.3. Classification anatomopathologique de RYE Type 1 : Forme diffuse à prédominance lymphocytaire, peu de cellules de Sternberg Type 2 : Sclérose nodulaire, fibrose collagène, composition cellulaire variable Type 3 : Cellularité mixte : granulome, Lymphocyte, cellules de Sternberg nombreuses Type 4 : Déplétion lymphocytaire, nombreuses cellules de Sternberg, fibrose disséquante. 4. Que faire après le diagnostic La démarche préthérapeutique a pour but de déterminer : Les facteurs pronostiques Les tares viscérales essentiellement cardiaque et rénale Bilan d extension Objectif : recherche des sites tumoraux. Clinique : Mensuration et calque des adénopathies superficielles, anneau de Waldeyer (ORL), hépatomégalie, splénomégalie. Imagerie : recherche de localisations profondes ganglionnaires (médiastinales et/ou sous-diaphragmatiques) ou extra-ganglionnaire (foie). o adiographie thoracique standard o Tomodensitométrie o Tomographie par émission de positrons (TEP). Prélèvement : o Biopsie médullaire obligatoire (et non myélogramme) recherche de localisation médullaire o PHB exceptionnelle uniquement pour confirmation d une suspicion d atteinte hépatique en imagerie. Remarque : la laparotomie exploratrice avec splénectomie a été abandonné compte tenu de l augmentation de la sensibilité des techniques d imagerie (notamment TEP) et de l utilisation systématique de chimiothérapie même pour les stades localisés Classement anatomoclinique d Ann Arbor Stade I Stade II Stade III Stade IV Atteinte d'une seule aire ganglionnaire sus ou sous diaphragmatique Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires contiguës d'un même côté du diaphragme Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme Atteinte d'un ou plusieurs organes extra-lymphatiques avec ou sans atteinte 4/6

5 ganglionnaire Remarque : Une atteinte viscérale unique contiguë avec un territoire ganglionnaire ne fait pas classer en stade IV, mais il faut ajouter la lettre E au stade d extension ganglionnaire (exemple : II E). Si atteinte splénique : «s» A : absence de signes généraux d évolutivité B : présence d au moins un des signes généraux (sauf prurit non significatif pour le pronostic) Exemple de nomenclature : III B E s 4.2. Inventaire des facteurs pronostiques défavorables réellement significatifs pour influencer le choix thérapeutique Age > 60 ans (ou tare viscérale importante) Stade IV de Ann Arbor Signes généraux B Type 4 histologique Marqueur EMA retrouvé en immunohistochimie dans 25 % des cas 5. Traitements 5.1. Les moyens La chimiothérapie La polychimiothérapie la plus souvent utilisée est l ABVD. Elle est de moins en moins associée au schéma historique MOPP, compte tenu de son risque leucémogène plus élevé. Parfois des contingents différents sont utilisés pour des maladies d emblée de mauvais pronostic, de type VIP ou BEACOPP. ABVD : Adriamycine (Adriblatine ), Bléomycine, Vinblastine (Velbe ), Déticène. MOPP : Méthylchloréthamine (Caryolysine ), Vincristine (Oncovin ), Procarbazine (Natulan ), Prednisone. VIP : Vépéside (Etoposide), Ifosfamide, Platine. BEACOPP : Bléomycine, Etoposide, Adriamycine, Cyclosphophamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone La radiothérapie La radiothérapie dite en «grands champs» (irradiation en mantelet ou en Y inversé sous diaphragmatique) est abandonnée de plus en plus, compte tenu de ces effets toxiques à long terme. Elle est remplacée par une chimiothérapie suivie d une radiothérapie sur le lit tumoral initial («involved field irradiation» : IFI). Les doses utilisées sont de 36 grays. 5/6

6 5.2. Les indications Pour les stades locorégionaux : IA, IB et IIA : 4 cures d ABVD puis IFI. Pour les stades avancés (IIB, IIIA, et IV) : 6 à 8 cures de chimiothérapie (ABVD, alternance VIP et ABVD ou BEACOPP) suivi de IFI. 6. Résultats Globalement : 95% de rémission complète - 85% de guérison Si aucun facteur de mauvais pronostic (2/3 des malades au diagnostic) > 95 % de guérison 7. Toxicité et séquelles Hématologique : pancytopénie, intensité et durée variable ; anémie, agranulocytose, thrombopénie : traitement adapté. Toxicité spécifique de chaque drogue (cardiaque, digestive, neurologique, rénale, etc...). Autres infections (sans agranulocytose) o Virale (zona, varicelle) o Post-splénectomie : septicémie ou méningite à pneumocoques, rares mais sévères : Vaccination anti-pneumococcique post-splénectomie Problèmes sexuels et obstétricaux o Femmes : aménorrhée, stérilité surtout par radiothérapie : réduction des champs ou transposition chirurgicale des ovaires avant que ne soient mises en pratique les congélations d ovocytes. Hodgkin guéri : risques tératogènes nuls : grossesses de plus en plus fréquentes aujourd'hui o Hommes : stérilité par chimiothérapie (M.O.P.P.) : spermogramme et cryoconservation de sperme avant le traitement. Problèmes socioprofessionnels : potentiellement importants chez le sujet jeune : dépendance médicale, divorce, retard scolaire, perte du travail, difficultés d'embauche, assurances (législation encore inadaptée). Problèmes limités par traitements courts, prise en charge psychologique. Cancérogénèse - Leucémogénèse : surtout après M.O.P.P., chimiothérapie prolongée ou associée à radiothérapie étendue. 6/6