20/05/2015 Indications et protocoles thérapeutiques nécessitant une cible moléculaire

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1 Indications et protocoles thérapeutiques nécessitant une cible moléculaire Dr Elodie Coquan, oncologue médicale Centre François Baclesse, Caen

2 Introduction Amélioration des connaissances sur la carcinogénèse Développement de thérapies ciblées ayant des facteurs moléculaires prédictifs de réponse ou de résistance Marqueurs pronostiques permettant d orienter la stratégie thérapeutique

3 Sommaire Le carcinome mammaire Le carcinome gastrique Le carcinome ovarien Le carcinome bronchique non à petites cellules Le cancer du côlon Le mélanome

4 Le carcinome mammaire

5 Carcinome mammaire 3 facteurs prédictives de réponse à une thérapie RO et RP HER 2

6 Récepteurs hormonaux et traitement hormonal RO + / RP + RO + / RP - RH positifs : seul facteur prédictif de réponse au TAMOXIFENE RO - / RP + RO - / RP - Relevance of breast cancer HR and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen, Davies et al. Lancet, N = ptes

7 La voie HER 2 : Les traitements Facteur de mauvais pronostique mais prédictif de réponse aux thérapies anti-her2 Lapatinib

8 Les inhibiteurs de HER 2 : le T-DM1

9 HER 2 pour le carcinome mammaire Intérêt en 1ère ligne métastatique dans le carcinome mammaire : étude CLEOPATRA Survie globale = 56.5 vs 40.8 mois P < 0.001

10 HER 2 pour le carcinome mammaire Intérêt pour la stratégie thérapeutique en situation adjuvante : Chimiothérapie adjuvante + traitement anti-her 2 à partir des T1b (> 5 mm) 44 mois de suivi médian P = 0,018 Etude rétrospective Cancer du sein T1ab, N0, surexprimant HER 2 N= 129 patientes Rodrigues MJ, Ann Oncol, 2012

11 Le carcinome gastrique

12 HER 2 dans le carcinome gastrique Intérêt pronostique discuté TOGA trial, Bang YJ et al, Lancet, % des carcinomes gastriques avancés ou métastatiques surexpriment HER 2 1 ère ligne de chimiothérapie associant trastuzumab

13 Le carcinome ovarien

14 Les inhibiteurs de PARP

15 Les inhibiteurs de PARP dans le carcinome ovarien Oza AM, Lancet Oncol, 2015

16 Les inhibiteurs de PARP En ATU en monothérapie en entretien dans les récidives de carcinome ovarien, ayant une mutation germinale ou somatique BRCA et en réponse après une chimiothérapie En attente des résultats des études de phase III SOLO 1 et 2 En cours d évaluation dans d autres localisations BRCA mutée Carcinome mammaire

17 Le carcinome bronchique non à petites cellules

18 Adénocarcinome bronchique de stade avancé Biomarqueurs en fonction du tabagisme (n = 9 911*) Fumeurs Non-fumeurs EGFR act EGFR resist KRAS BRAF ALK PI3K HER Inconnu 9,7 * Incluant les cas avec données cliniques totalement disponibles au moment de l analyse D après Barlesi et al.,abstr.8000 Moro-Sibilot, et al. Cancers bronchiques. La Lettre du Cancérologue Vol. XXII n 7 - juillet 2013.

19 Biologie moléculaire pour quelle histologie? Tous les adénocarcinomes et les adénosquameux Quelque soit l histologie chez les non-fumeurs

20 Les inhibiteurs de l EGFR Ac monoclonaux : - Cetuximab - Panitumumab Inhibiteurs de tyrosine kinase : - Erlotinib - Gefinitib - Afatinib

21 Le carcinome bronchique non à petites cellules Indication des TKI de l EGFR en 2 ème ligne pour tout CBNPC en 1 ère ligne pour les carcinomes bronchiques la mutation activatrice de l EGFR Essais en cours avec les inhibiteurs de tyrosine kinase de 3 ème génération ciblant la mutation de résistance T790M AMM du crizotinib en 2 ème ligne pour les patients présentant des réarrangements ALK

22 D après Schaw AT, N Engl J Med 2013;368: Crizotinib : étude profile 001 en 2 ème ligne

23 22/04/ Caen Perspectives dans le carcinome bronchique non à petites cellules : l immunothérapie Mellmann, Immunity, 2013 Physiologie de la réaction immunitaire

24 Ipilimumab Nivolumab / Pembrolizumab 20/05/2015 Perspectives dans le carcinome bronchique non à petites cellules : l immunothérapie

25 Expression de PDL1 dans les carcinomes bronchiques NPC PS < 1% PS 1-49% PS > 50% Garon et al, NEJM, % 37 % 23 %

26 Immunothérapie dans le carcinome bronchique non à petites cellules Etude de phase 1 (500 pts) : Efficacité du pembrolizumab corrélée à l expression de PD- L1 tumorale (KEYNOTE 001 study) Garon et al, NEJM, 2015

27 Carcinome bronchique non à petites cellules ATU Nivolumab pour le carcinome épidermoïde après 2 lignes de traitement (dont 1 ligne avec du Cisplatine) Pembrolizumab en attente

28 Le carcinome colique

29 Carcinome colique

30 Carcinome colique Mutation RAS : facteur prédictif de nonréponse au cetuximab.

31 Carcinome colique

32 Carcinome colique En 1 ère ligne métastatique : privilégier le cetuximab / panitumumab si RAS non muté (par rapport au bevacizumab) Mutation BRAF Mutuellement exclusive avec les mutations KRAS Retrouvées chez 4 à 14 % des carcinomes coliques Facteur de mauvais pronostic Rôle prédictif avec les inhibiteurs de l EGFR non encore pris en compte en pratique clinique Taux de réponse < 10% avec le vemurafenib. Di Nicolantonio F, et al. JCO, 2008, Artale S, et al., JCO, 2008, Pietrantonio, EJC, 2015

33 Le mélanome

34 Mélanome cutané métastatique BRAF et mutation V600E Dabrafenib

35 Mélanome cutané métastatique Indication du vemurafenib en 1 ère ligne si BRAFm Survie globale à 6 mois : Vemurafenib = 84% Dacarbazine = 64 % Taux de réponse de 48 à 67%

36 En résumé Carcinome mammaire : RE/RP et HER 2 Cancer gastrique : surexpression HER 2 Carcinome bronchique non à petites cellules : Mutation activatrice EGFR Réarrangement ALK Bientôt : PDL-1? Cancer colique : RAS muté : facteur prédictif de non-réponse aux EGFR Mélanome : mutation BRAF

37

38 Perspectives = médecine personnalisée C Kandoth et al. Nature 502, (2013)

39 Perspectives C Kandoth et al. Nature 502, (2013)

40 Perspectives : Screening ciblé sur une anomalie moléculaire Programme Acsé de l INCA But = ciblage des tumeurs selon leur profil moléculaire et non l organe d origine. Acsé crizotinib débuté en juin 2013 pour les mutations des gènes ALK, MET, RON et ROS 1 Acsé vemurafenib débuté en octobre 2014 pour les mutations V600 de BRAF

41 Perspectives : Screening ciblé sur une anomalie moléculaire Intéressant mais Peu rentable : screening d un grand nombre de tumeur Peu de patients porteurs de l anomalie cible Peu de patients traités

42 Perspectives : modèle de screening moléculaire à haut débit Etude SAFIR 1 dans le carcinome mammaire / Basket trial Etude SHIVA : 1 ère étude randomisée évaluant une thérapie ciblée versus chimiothérapie standard Difficultés : Hétérogénéité tumorale Trouver la mutation/la voie «driver»

43 Conclusion L arrivée des thérapies ciblées a permis des progrès très intéressants en cancérologie La biologie moléculaire est devenue indispensable pour le traitement des patients Renforcement du travail multidisciplinaire entre cliniciens et biologistes