Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE 2010

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1 Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE , r o u t e d u R h i n - B. P I L L K I R C H C é d e x Tel. : Fax : strasbg.fr/

2 SOMMAIRE Rapport d activité scientifique de la Faculté de Pharmacie... Sommaire... Répartition des effectifs... Publications en Thèses soutenues en Unités : Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199)... Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200)... Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213)... Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438)... Équipes : Parasitologie (JE 3523)... Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4)... Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages)... Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) Plates-formes technologiques et plateaux techniques (UMS PCBIS)...

3 Les revues scientifiques et leur facteur d impact (2010) Cette liste comporte les revues figurant dans le «Journal Citation Reports» publié par l «Institute for Scientific Information». L «Impact Factor» (IF) est défini comme suit : IF d une revue X = nombre de fois que la revue X a été citée durant les 2 dernières années dans diverses publications nombre d articles publiés dans la revue X durant ces 2 dernières années NOM DE LA REVUE INTERNATIONALE NOMBRE DE PARUTIONS ACS Nano. 1 7,493 Adv. Pharmacol. 1 - Anal. Biochem. 1 3,287 Angew. Chem. Int. Edit. 1 11,829 Ann. Trop. Med. Parasitol. 2 1,368 Anticancer Res. 1 1,428 Antimicrob. Agents Chemother. 1 4,802 Arthritis Res. Ther. 1 4,271 Arthritis Rheum. 1 7,332 Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 2 3,998 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1 2,548 Biochem. Pharmacol. 1 4,254 Biochimie 1 3,897 Bioconjugate Chem. 3 4,350 Biomaterials 2 7,365 Bioorgan. Med. Chem. 5 2,822 Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2 2,650 Biophys. J. 2 4,390 BMC Cancer 1 2,736 Br. J. Pharmacol. 1 5,204 Cardiovasc. J. Afr. 1 - Cardiovasc. Res. 1 5,801 Cell Mol. Neurobiol. 1 2,107 ChemBioChem 2 3,824 ChemCatChem 1 - Chem. Commun. 1 5,504 Chem. Eur. J. 1 5,382 ChemMedChem 1 3,232 Clin. Chem. Lab. Med. 3 1,886 Clin. Immunol. 1 3,863 Crit. Care 2 4,931 Curr. Opin. Rheumatol. 1 4,600 Curr. Pharm. Design 1 4,414 Daru 1 0,372 Dent. Mater. 1 2,882 Eur. J. Cancer 1 4,121 Eur. J. Med. 1 3,269 Eur. J. Org. Chem. 5 3,096 Eur. J. Pharmacol. 2 2,585 FACTEUR D IMPACT

4 Expert Opin. Drug Del. 1 3,345 FASEB J. 2 6,401 Food Chem. 2 3,146 Future Virol. 1 0,713 Gastroenterology 1 12,899 Genes Immun. 1 4,222 Hel. Chimica Acta 1 1,435 Heredity 1 4,122 HIV Therapy 1 - Hum. Gene Ther. 2 4,202 Int. J. Cancer 1 4,722 Int. Care Med. 1 5,168 Int. J. Drug Deliv. 1 - Int. J. Microelectronics Comput. Sci. 1 - Int. J. Nanomed. 1 2,612 Int. J. Neuropsychopharmacol. 1 4,874 Int. J. Oral Max. Impl. 1 1,978 Int. J. Pharm. 1 2,962 Int.J. Parasitol. 1 3,819 J. Agr. Food Chem. 3 2,469 J. Am. Chem. Soc. 3 8,580 J. Biol. Chem. 2 5,328 J. Colloid Interf. Sci. 1 3,019 J. Control. Release 1 5,949 J. Drug Deliv. Sci. Tec. 1 0,508 J. Ethnopharmacol. 1 2,322 J. Fluoresc. 2 2,017 J. Gene Med. 1 2,968 J. Med. Chem. 3 4,802 J. Mol. Biol. 1 3,871 J. Oncology 1 - J. Org. Chem. 2 4,219 J. Phys. Chem. B 3 3,471 J. Phys. Chem. Lett. 1 - J. Rheumatol. 3 3,854 J. Virol. 1 5,150 Langmuir 2 3,898 Macromolecules 1 4,539 Mol. Nutr. Food Res. 1 4,356 Mol. Pharmaceut. 1 5,408 Mol. Pharmacol. 1 4,531 Nano Res. 1 4,370 Neurosci. Res. 1 2,144 Non Linear Optics Quantum Optics 1 - Nucleic Acids Res. 1 7,479 Org. Lett. 2 5,420 Peptides 1 2,705 Pflugers Arch. 2 3,695 Pharmacol. Therapeut. 2 8,897 Phys. Chem. Chem. Phys. 1 4,116 Plasma Process Polym. 1 4,037 Planta Med. 1 2,037 Plant cell Environ. 1 5,081 Plant J. 1 6,946

5 Plos One 5 4,351 Plos Pathogens 1 8,978 Protein Expres. Purif. 1 1,563 Regulatory Peptides 1 2,160 Rev. Med. Interne 1 0,508 RNA Biol. 1 5,559 Surf. Sci. 1 1,798 Synth. Commun. 1 0,961 Synthesis 2 - Tetrahedron 3 3,219 Tetrahedron Lett. 3 2,660

6 Personnel ayant participé à la recherche en 2010 Faculté de Pharmacie Enseignants-chercheurs 71 (+1AHU + 2PAST) Chercheurs statutaires 43 Personnel non statutaire 134 ITA & IATOS 41 TOTAL 292 (dont 69 HDR) Le personnel non statutaire comprend : - les doctorants, à l exception des Masters (les doctorants en cotutelle sont pris en compte à raison de 50 %) - les internes et les praticiens hospitaliers - les personnels sur contrats temporaires (y compris ATER).

7 Publications de la Faculté de Pharmacie CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS (Faculté de Pharmacie) 2010 (nombre total : 153 publications, dont 143 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 1,31 18,30 63,40 6,54 3,27 7,19

8 THESES SOUTENUES (FACULTE DE PHARMACIE) Laboratoires 2010 Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199) Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) 4 Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) 7 Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438) Parasitologie (JE 3523) - Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4) 1 Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages) Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) - NOMBRE TOTAL 26

9 Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives UMR 7199 CNRS-UdS BIOVECTOROLOGIE Responsable : Benoît FRISCH CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Maurice GOELDNER BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Thomas GRUTTER CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Luc LEBEAU CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsable : Jean-Serge REMY PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Thierry VANDAMME SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Alain WAGNER Domaine de recherche: Chimie et Sciences de la vie et de la santé Composante: Faculté de pharmacie Directeur: Luc LEBEAU 74, route du Rhin - B.P Illkirch Cedex Tél Fax [email protected] Site web: Mot-clés: Chimie bioorganique. Synthèse chimique. Nanotechnologie. Biochimie. Biogalénique. Vectorisation. Photobiologie. Thèmes de recherche: B. FRISCH : Biovectorologie. Vaccins synthétiques. Biogalénique. Bioconjugaison. Biomatériaux. Vésicules outils. Liposomes. Nanovecteur. Toxicocinétique et toxicodynamie des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. M. GOELDNER : Chimie bioorganique. Interactions ligand-récepteurs membranaires. Biomolécules cagées, bi-photon «uncaging». Mécanismes enzymatiques (ADP-ribosyl cyclase/nad + glycohydrolase). T. GRUTTER : Biophysicochimie des récepteurs canaux. Relation structure-fonction de récepteurs canaux. Enregistrements patch-clamp. Études structurales. L. LEBEAU : Vecteurs lipidiques fluorés, marqueurs fluorescents. J.-S. REMY : Chimie génétique. Vecteurs synthétiques de transfert de gènes dans des cellules eucaryotes. T. VANDAMME : Biogalénique, biodisponibilité, systèmes colloïdaux, substance active A. WAGNER : Chimie Bioorthogonale, molécules fonctionnelles pour l étude des systèmes biologiques, déconvolution de cibles, nouvelles approches thérapeutiques. Nombre de thèses de doctorat soutenues dans l unité en 2010 : 13

10 1 Activités de recherche BIOVECTOROLOGIE Responsable : Dr Benoît Frisch Tél : ; [email protected] - Vecteurs ciblés : synthèse de ligands, chimie de bioconjugaison, liposomes, nanovecteurs particulaires. - Vaccins synthétiques (antitumoraux et antibactériens) : couplage de peptides et de polysaccharides à des liposomes, synthèse d adjuvants lipopeptidiques, études immunologiques. - Synthèse de ligands des récepteurs CD1d, TLRs et NLRs. - Élaboration de nouveaux biopolymères (applications : prothèses, vecteurs) et de systèmes colloïdaux. - Conception et caractérisation de molécules outils-lipidiques originales pour la compréhension de l interaction des protéines d enveloppe de pathogènes avec des membranes cellulaires pendant l infection. - Toxicité respiratoire des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. - Impact de l exposition aux nanoparticules et vecteurs synthétiques sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique. - Développement de modèles cellulaires prédictifs en immunotoxicologie respiratoire. CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Prof. Maurice Goeldner Tél : ; [email protected] - Interactions ligands-récepteurs membranaires : ingéniérie de marquage d affinité. - Biomolécules cagées : amino acide photoactivable-photoprotéolyse (incorporation d amino acides non naturels dans des protéines, fluorophores cagés (photoactivation en bi-photon), sondes fluorogéniques, nouvelles plateformes photoactivables par excitation biphotonique, photolibération de neurotransmetteur en bi-photon. - Contrôle tridimensionnel des processus de polymérisation et dépolymérisation (photoactivation orthogonal en bi-photon). - Mécanisme d action du CD38 (humain, bovin) et de la SmNACE (Schistosoma mansoni); activités NAD + glycohydrolase/adp-ribosyl cyclase Recherche d inhibiteurs CD38/SmNACE - Études structurales, mutagenèse dirigée, production de protéines recombinantes. BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Dr Thomas Grutter Tél : ; [email protected] - Relation structure-fonction d une nouvelle classe de récepteurs canaux : les récepteurs à l ATP de type P2X. Mutagenèse dirigée couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du site de liaison de l ATP : Ingénierie de marquage d affinité couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du canal ionique P2X et perméabilité des ions par mesure de courants électrophysiologiques. - Ingénierie de pontage chimique (cross-linking) sur les récepteurs P2X: mesure de données de géométriques à l aide d agents pontants photosensibles. - Biophysique des récepteurs P2X : Mesure simultanée de la liaison d un agoniste par fluorescence et enregistrements de canaux uniques, développement des enregistrements en canal unitaire, conception de nouveaux agonistes fluorescents. - Surexpression du récepteur P2X en vue d études biophysiques : cristallographie aux rayons X. CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Dr Luc Lebeau Tél : ; [email protected] - Chimie des composés organo-phosphorés : méthodologie de synthèse (synthèse et réactivité des chalcogéno-phosphonates et boranophosphonates), synthèse d'analogues stables de dinucléosides polyphosphates. - Chimie supramoléculaire : synthèse d amphiphiles fluorés à propriétés d'auto-assemblage originales, développement de vecteurs pour la délivrance de principes actifs. - Synthèse de sondes fluorescentes. CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsables : Dr Jean-Serge Remy Tél : ; [email protected] - Transfert de gènes dans les cellules animales : développement de nouveaux vecteurs galénique supramoléculaire. - Correction génique par l intermédiaire d oligonucléotides modifiés ; oligonucléotides cationiques (antisens, saut d exon, ARN interférence). - Vectorisation d oligonucléotides.

11 PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Pr Thierry Vandamme Tél : ; [email protected] Amélioration de la biodisponibilité des médicaments : - Synthèse de nouveaux polymères à blocs pour le ciblage de principes actifs dans le colon ; - Développement de nouveaux agents tensioactifs et lipides pour l amélioration de la biodisponibilité de principes actifs administrés par voie orale. Chimie organique : - Synthèse de nouveaux polymères pour la délivrance de protéines dans les cellules; - Développement de systèmes de délivrances d acides nucléiques pour des administrations par voie systémique. SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Dr Alain Wagner Tél : ; [email protected] Conception et synthèse des molécules outils pour l étude de systèmes chimiques et biologiques complexes - Développement de chimie bioorthogonale. - Déconvolution de cibles. - Systèmes moléculaires pour le diagnostic, la vectorisation et l imagerie médicale. - Développement d outils moléculaires pour l étude de mécanismes biologiques et chimiques. - Nouvelles approches thérapeutiques. - Développement d outils analytiques et chémo-informatiques pour l étude et la modélisation de réactions chimiques complexes. 2 Composition des équipes SERVICES COMMUNS HAMMERSCHMITT Nathalie WEHRUNG Patrick BERTHE Sindy KLEIN Jennifer BIOVECTOROLOGIE FRISCH Benoît BOUREL Line PONS-LEBEAU Françoise CASSET Anne HEURTAULT Béatrice SPANDDA Maria Vittoria BAEHR Corinne CREUSAT Gaelle LAVERNY Gilles REISCH Andreas BERNAT Mathieu EHRET Christophe GENTINE Philippe GUHMANN Pauline HILBOLD Benoît KASTNER Pierre-Edouard RONZANI Carole TIRADO Patricia CAMBLIN Marine ECKES Stéphane GASTALDO Clément GITZ Elisabeth HABERMACHER Chloé ITTEL Mélanie SEIF Michelle WODEY Thomas AI CNRS IR 1 CNRS T CDD T CDD DR 2 CNRS PR 2 UdS PR 2 UdS MCU UdS MCU UdS MCU UdS Post-doctorante Post-doctorante Post-doctorant Post-doctorant Doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Doctorante Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire CHIMIE BIOORGANIQUE GOELDNER Maurice PUCE UdS SPECHT Alexandre CR 1 CNRS MULLER-STEFFNER Hélène CR 1 CNRS SCHUBER Francis DR 1 CNRS KUHN Isabelle AI CNRS FIX Lydia Post-doctorante HERBIVO Cyril Post-doctorant CHARON Sébastien Doctorant PORTIA Ntim Duodu Doctorante PULITI David Doctorant WANDHAMMER Marielle Doctorante WARTHER David Doctorant DONATO Loïc Stagiaire HAYDAR Abbas Stagiaire BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX GRUTTER Thomas CR 1 CNRS PRADO Lia CR 1 CNRS TALY Antoine CR 2 CNRS MARTZ Adeline AI CNRS GONIN Sophie Post-doctorant JIANG Ruothian Doctorant LEMOINE Damien Doctorant CUNRATH Olivier Stagiaire CUNY Læticia Stagiaire CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE LEBEAU Luc DR 2 CNRS MONS Stéphane CR 1 CNRS PIERRAT Philippe MCU UdS NEHLIG Stéphane T CDD ERBLANG Felix Stagiaire VAN HOEY Clara Stagiaire

12 CHIMIE GÉNÉTIQUE REMY Jean-Serge BEHR Jean-Paul KOTERA Mitsuharu ITALIANO Liliane NOTHISSEN Marc BAGILET Jéremy MORIN Emmanuelle NOIR Régis PARIS Clément PERCHE Phanélie SIGWALT David DIEBOLD Lucille PHARMACIE BIOGALÉNIQUE VANDAMME Thierry ANTON Nicolas ROGER Émilie ZUBER Guy JAKHMOLA Anshuman BEESH Mustafa GBASSI Gildas LI Xiang NGUYEN Phuc Nghia SAE Pierre SCHANTE Carole ALI Ali BANNWARDT Virginie De CROIVISIER Astrid EDUARDO BARBOSA Oscar HOANG Anh-Thu FRANÇOIS Quentin SCHMITT Sabrina TA THI MINH Chau VENTOLLI Noémie VOUGE Nicolas DR 2 CNRS DRCE CNRS DR 2 CNRS TCE UdS AI CNRS T CDD Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Stagiaire PR 1 UdS MCU UdS MCU UdS CR 1 CNRS Post-doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire Stagiaire SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS WAGNER Alain DR 2 CNRS BAATI Rachid CR 1 CNRS MEUNIER Stéphane CR 2 CNRS MOSSER Michel TCN CNRS CHISHOLM Louise T CDD KLYACHINA Maria Post-doctorante AJEBBAR Samira Doctorante BUDIN Ghislain Doctorant BUI THEONG Doctorant BURCKEL Hélène Doctorante CONTAL Emmanuel Doctorant DEHUYSER Laure Doctorante EGLOFF Coraline Doctorante GENET Cédric Doctorant GONCALVES Sylvie Doctorante KING Mathias Doctorant KONIEV Alexander Doctorant LERICHE Geoffray Doctorant LEROUX Antoine Doctorant PERINO Aurélia Doctorante KOKMEN Emrah Stagiaire SAHM TEREWERE Abibatou Stagiaire

13 3 Production I Articles dans des revues avec comité de lecture Klein, E.; Ciobanu, M.; Klein, J.; Machi, V.; Leborgne, C.; Vandamme, T.; Frisch, B.; Pons, F.; Zuber, G.; Kichler, A.; Lebeau, L. HFP Fluorinated cationic lipids for enhanced lipoplex stability and gene delivery. Bioconjugate Chem. 2010, 21, Klein, E.; Leborgne, C.; Ciobanu, M.; Klein, J.; Frisch, B.; Pons, F.; Zuber, G.; Scherman, D.; Kichler,A.; Lebeau, L. Nucleic acid transfer with hemifluorinated polycationic lipids. Biomaterials 2010, 31, Féau, C.; Klein, E.; Kerth, P.; Lebeau, L. Preparation and optical properties of novel 3- alkoxycarbonyl aza- and diazacoumarins. Synth. Commun. 2010, 40, Spanedda, M. V.; Heurtault, B.; Weidner, S.; Baehr, C.; Boeglin, E.; Beyrath, J.; Milosevic, S.; Bourel-Bonnet, L.; Fournel, S.; Frisch, B., Novel powerful water-soluble lipid immunoadjuvants inducing mouse dendritic cell maturation and B cell proliferation using TLR2 pathway. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, Rydzek, G.; Thomann, J. S.; Ben Ameur, N.; Jierry, L.; Mesini, P.; Ponche, A.; Contal, C.; El Haitami, A. E.; Voegel, J. C.; Senger, B.; Schaaf, P.; Frisch, B.; Boulmedais, F., Polymer Multilayer Films Obtained by Electrochemically Catalyzed Click Chemistry. Langmuir 2010, 26, Jierry, L.; Ben Ameur, N.; Thomann, J. S.; Frisch, B.; Gonthier, E.; Voegel, J. C.; Senger, B.; Decher, G.; Felix, O.; Schaaf, P.; Mesini, P.; Boulmedais, F., Influence of Cu(I)-Alkyne pi- Complex Charge on the Step-by-Step Film Buildup through Sharpless Click Reaction. Macromolecules 2010, 43, Heurtault, B.; Frisch, B.; Pons, F., Liposomes as delivery systems for nasal vaccination: strategies and outcomes. Expert Opin. Drug Del. 2010, 7, Geissler, A.; Vallat, M. F.; Fioux, P.; Thomann, J. S.; Frisch, B.; Voegel, J. C.; Hemmerle, J.; Schaaf, P.; Roucoules, V., Multifunctional Stretchable Plasma Polymer Modified PDMS Interface for Mechanically Responsive Materials. Plasma Process. Polym. 2010, 7, El Haitami, A. E.; Thomann, J. S.; Jierry, L.; Parat, A.; Voegel, J. C.; Schaaf, P.; Senger, B.; Boulmedais, F.; Frisch, B., Covalent Layer-by-Layer Assemblies of Polyelectrolytes and Homobifunctional Spacers. Langmuir 2010, 26, Bernsmann, F.; Frisch, B.; Ringwald, C.; Ball, V., Protein adsorption on dopamine-melanin films: Role of electrostatic interactions inferred from zeta-potential measurements versus chemisorption. J. Colloid Interf. Sci. 2010, 344, Mignet, N.; Vandermeulen, G.; Pembouong, G.; Largeau, C.; Thompson, B.; Spanedda, M. V.; Wasungu, L.; Rols, M. P.; Bessodes, M.; Bureau, M. F.; Préat, V.; Scherman, D., Cationic and anionic lipoplexes inhibit gene transfection by electroporation in vivo. J. Gene Med. 2010, 12, Shaklee, P. M.; Idema, T.; Bourel-Bonnet, L.; Dogterom, M.; Schmidt, T., Kinesin recycling in stationary membrane tubes. Biophys. J. 2010, 99, Shaklee, P. M.; Bourel-Bonnet, L.; Dogterom, M.; Schmidt, T., Non processive motor dynamics at the microtubule membrane tube interface. Biophys. J. 2010, 98, Claudon, P.; Violette, A.; Lamour, K.; Decossas, M.; Fournel, S.; Heurtault, B.; Godet, J.; Mely,

14 Y.; Jamart-Gregoire, B.; Averlant-Petit, M. C.; Briand, J. P.; Duportail, G.; Monteil, H.; Guichard, G., Consequences of isostructural main-chain modifications for the design of antimicrobial foldamers: helical mimics of host-defense peptides based on a heterogeneous amide/urea backbone. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2010, 49, Jiang, R.; Martz, A.; Gonin, S.; Taly, A.; de Carvalho, L. P.; Grutter, T., A putative extracellular salt bridge at the subunit interface contributes to the ion channel function of the ATP-gated P2X2 receptor. J. Biol. Chem. 2010, 285, Warther, D.; Bolze, F.; Léonard, J.; Gug, ; S.; Specht, A.; Puliti, D.; Sun, X-H.; Kessler, P.; Lutz, Y.; Vonesch, J-L.; Winsor, B.; Nicoud, J-F.; Goeldner M.,Live cell one- and two-photon uncaging of a far-red emitting acridinone fluorophore. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, Bolze, F.; Niehl, A.; Heinlein, M.; Mjdasiri, N.; Rehspringer, J-L.; Schaeffer, N.; Didier, P.; Arntz, Y.; Mély, Y.; Gug, S.; Specht, A; Goeldner M.; & Nicoud J-F., Two-photon excitation in life sciences : From observation to action. Non Linear Optics Quantum Optics 2010, 40, Warther, D.; Gug, S.; Specht, A.; Bolze, F.; Nicoud, J.-F.; Mourot, A.; Goeldner M., Two-photon uncaging : New prospects in neurosciences and cellular biology «Chemical Neurobiology» Symposia-in-Print Bioorg. Med. Chem , Muller-Steffner, H., Kuhn, I., Argentini, M., Schuber, F. Identification of the N-glycosylation sites on recombinant bovine CD38 expressed in Pichia pastoris : their impact on enzyme stability and catalytic activity. Protein Expr. Purif. 2010, 70, Ramakrishnan, L., Muller-Steffner, H., Bosc, C., Vacquier, V.D., Schuber, F., Moutin, M.J. Dale, L., Patel, S., A single residue in a novel ADP-ribosyl cyclase controls production of the calcium-mobilizing messengers cyclic ADP-ribose and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate. J. Biol. Chem. 2010, 285, Kuhn, I., Kellenberger, E., Said-Hassane, F., Villa, P., Rognan, D., Lobstein, A., Haiech, J., Hibert, M., Schuber, F., Muller-Steffner, H. Identification by high-throughput screening of inhibitors of Schistosoma mansoni NAD+ catabolizing enzyme. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, Vandamme, T. and Anton, N., Low-energy nano-emulsification to design veterinary controlled drug delivery devices, Int. J. Nanomed. 2010, 5, Li, X.; Anton, N.; Cordin, A.; Belleteix, F.; Vandamme, T., Nanoparticles by spray drying using innovative new technology: the Büchi nano spray dryer B-90, J. Control. Rel. 2010, 147, Anton, N.; Mojzisova, H.; Porcher, E.; Benoit, J.P.; Saulnier, P., Reverse Micelles-Loaded Lipid Nano-emulsions: A new technology for the nano-encapsulation of hydrophilic materials, Int. J. Pharm. 2010, 398, Hallouard, F.; Anton, N.; Choquet, P.; Constantinesco, A.; Vandamme, T., Iodinated blood pool contrast media for preclinical X-ray imaging applications - A review, Biomaterials 2010, 31, Zaghloul, E. M.; Viola, J. R.; Zuber, G.; Smith, C. I.; Lundin, K. E. Formulation and delivery of splice-correction antisense oligonucleotides by amino acid modified polyethylenimine. Mol. Pharm. 2010, 7, Creusat, G.; Rinaldi, A. S.; Weiss, E.; Elbaghdadi, R.; Remy, J. S.; Mulherkar, R.; Zuber, G. Proton sponge trick for ph-sensitive disassembly of polyethylenimine-based sirna delivery

15 systems. Bioconjugate Chem. 2010, 21, Jeon, I.; Bikrom, K. A.; Vandamme, T.; Betz G. Dry granulation and tableting of St. John s wort dry extract: effect of roll compaction variables, excipients, and tableting speed on granule and tablet properties. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2010, 20, Beesh M.; Majewska P.; Vandamme T.F. Synthesis and characterization of dextran esters as coating or matrix systems for oral delivery of drugs targeted to the colon. Int. J. Drug Deliv. 2010, 2, Akhgari, A.; Farahmand, F.; Garekani, H.A.; Sadeghi, F.; Vandamme, T. The effect of pectin on swelling and permeability characteristics of free films containing Eudragit RL and/or RS as a coating formulation aimed for colonic drug delivery. Daru-J. Fac. Pharm. 2010, 18, Genet, C.; Strehle, A.; Schmidt, C.; Boudjelal, G. ; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx J. ; Saladin, R.; Wagner, A. Structure-activity relationship study of betulinic acid, a novel and selective TGR5 agonist, and its synthetic derivatives: potential impact in siabetes. J. Med. Chem. 2010, 53, Heck, M. P.; Matt, C.; Wagner, A.; Toupet, L.; Mioskowski, C. New cyclotrimerization of aldehydes to cyclopentenone or tetrahydrofuran induced by dibromotriphenyl-phosphorane. Eur. J. Org. Chem. 2010, Budin, G.; Dimala Moune, M.; Lamour, V.; Oudet, P.; Mioskowski, C.; Meunier,S.; Brino, L.; Wagner A. A chemical labeling strategy for proteomics under nondenaturing conditions. ChemBioChem 2010, 11, Zandanel, C.; Dehuyser,L.; Wagner, A.; Baati R. Highly chemo- and stereoselective glycosidation of permethacrylated O-glycosyl trichloroacetimidate reagents promoted by TMSNTf 2. Tetrahedron 2010, 66, Contal, E.; Morere, A.; Thauvin, C.; Perino, A.; Meunier, S.; Mioskowski, C.; Wagner A., Photopolymerized lipids self-assembly for the solubilization of carbon nanotubes. J. Phys. Chem. B 2010, 114, Pegurier, C.; Bosman, N.; Collart, P.; Delporte, M.-L.; Leclercq, K.; Lengele, S.; Kumar Kanduluru, A.; Meunier, S.; Pacico, N.; Rao Vadali, L.; Wagner A. et al. Benzyl prolinate derivatives as novel selective KCC2 blockers. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, Goncalves,S.; Nicolas,M.; Wagner, A.; Baati R. Exploring the one-pot C-acylation of cyclic 1,3- diones with unactivated carboxylic acid. Tetrahedron Lett. 2010, 51, Louise-Leriche, L.; Paunescu, E.; Saint-Andre, G.; Baati, R.; Romieu, A.; Wagner, A.; Renard P.-Y. A HTS assay for the detection of organophosphorus nerve agent scavengers. Chem. Eur. J. 2010, 16, Bensel, N.; Klaer, D.; Catala, C.; Schneckenburger, P.; Hoonakker, F.; Goncalves, S.; Wagner A. A chemometric approach to map reaction media chemoselectivity: example of selective debenzylation. Eur. J. Org. Chem. 2010, Hammar, P.; Ghobril, C.; Antheaume, C.; Wagner, A.; Baati, R.; Himo F. Theoretical mechanistic study of the TBD-catalyzed intramolecular aldol reaction of ketoaldehydes. J. Org. Chem. 2010, 75, De Lamo Marin S.; Catala, C.; Ratna Kumar, S.; Valleix, A.; Wagner, A.; Mioskowski C. A practical and efficient total synthesis of potent insulinotropic (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine through a chiral N-protected γ-keto-α-aminoester. Eur. J. Org. Chem. 2010,

16 Goncalves, S.; Hellier, P.; Nicolas, M.; Wagner, A.; Baati R. Diastereoselective formal total synthesis of (±)-triptolide via a novel cationic cyclization of 2-alkenyl-1,3-dithiolane. Chem. Commun. 2010, 46, Leriche, G.; Budin, G.; Brino, L.; Wagner A., Optimization of the azobenzene scaffold for reductive cleavage by dithionite; development of an azobenzene cleavable linker for proteomic applications. Eur. J. Org. Chem. 2010, Nadal, B.; Thetiot-Laurent, S. A.-L. ; Pin, S.; Renault, J.-P.;Cressier, D.;Rima,G.; Le Roux,A.; Meunier, S.; Wagner, A.; Lion, C.; Le Gall T., Synthesis and antioxidant properties of pulvinic acids analogues. Bioorg. Med. Chem. 2010, Morin, E.; Guenet, J.-M.; Díaz Díaz,D.; Remy,J.-S.; Wagner A. Fine-tuning of the morphology of self-assembled nanostructures of propargyl ammonium-based amphiphiles. J. Phys. Chem. B 2010, 114, Ghobril, C.; Hammar, P.; Kodepelly, S.; Spiess, B.; Wagner, A.; Himo, F.; Baati, R. Structure reactivity relationship studies for guanidine organocatalyzed direct intramolecular aldolization of ketoaldehydes. ChemCatChem 2010, 2, Budin, G.; Moune-Dimala, M.; Leriche, G.; Saliou, J.-M.; Papillon, J.; Sanglier-Cianférani, S.; Van Dorsselaer, A.; Lamour, V.; Brino, L.; Wagner A. Nondenaturing chemical proteomics for protein complex isolation and identification. ChemBioChem 2010, Genet, C.; Schmidt, C.; Strehle,A.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.; Saladin, R.; Wagner A. Redefining the TGR5 triterpenoid binding pocket at the C-3 position. ChemMedChem 2010, 5, Assali, M.; Leal, M. P.; Fernadez, I.; Romero-Gomez, P.; Baati, R.; Khiar N. Improved noncovalent biofunctionalization of multi-walled carbon nanotubes using carbohydrates amphiphiles with a butterfly-like polyaromatic tail. Nano Res. 2010, 3, Dhurke, K.; Tisserand, S.; Puli, N.; Mioskowski, C.; Falck, J. R.; Baati R;, Generation of nucleophilic mixed chromium acetylides from gem-trichloroalkanes: application to the synthesis of propargyl alcohols. Eur. J. Org. Chem. 2010, Brellier, M.; Duportail, G.; Baati R. Convenient synthesis of water-soluble nitrilotriacetic acid (NTA) BODIPY dyes. Tetrahedron Lett. 2010, 51, de Vrij, J.; Willemsen, R.A.; Lindholm, L.; Hoeben, R.C.; Bangma, C.H.; Barber, C.; Behr, J.P.; Briggs, S.; Carlisle, R.; Cheng, W.S.; Dautzenberg, I.; de Ridder, C.; Dzojic, H.; Erbacher, P.; Essand, M.; Fisher, K.; Frazier, A.; Georgopoulos, L.J.; Jennings, I.; Kochanek, S.; Koppers-Lalic, D.; Kraaij, R.; Kreppel, F.; Magnusson, M.; Maitland, N.; Neuberg, P.; Nugent, R.; Ogris, M.; Remy, J.S.; Scaife, M.; Schenk-Braat, E.; Schooten, E.; Seymour, L.; Slade, M.; Szyjanowicz, P.; Totterman, T.; Uil, T.G.; Ulbrich, K.; van der Weel, L.; van Weerden, W.; Wagner, E.; Zuber, G., Adenovirus-derived vectors for prostate cancer gene therapy. Hum. Gene Ther. 2010, 21, Schenk, E.; Essand, M.; Bangma, C.H.; Barber, C.; Behr, J.P.; Briggs, S.; Carlisle, R.; Cheng, W.S.; Danielsson, A.; Dautzenberg, I.; Dzojic, H.; Erbacher, P.; Fisher, K.; Frazier, A.; Georgopoulos, L.J.; Hoeben, R.; Kochanek, S.; Koppers-Lalic, D.; Kraaij, R.; Kreppel, F.; Lindholm, L.; Magnusson, M.; Maitland, N.; Neuberg, P.; Nilsson, B.; Ogris, M.; Remy, J.S.; Scaife, M.; Schooten, E.; Seymour, L.; Totterman, T.; Uil, T.G.; Ulbrich, K.; Veldhoven-Zweistra, J.; de Vrij, J.; van Weerden, W.; Wagner, E.; Willemsen, R., Clinical adenoviral gene therapy for prostate cancer, Hum. Gene Ther. 2010, 21,

17 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 53 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 1,88 16,9 67,9 1,88 5,66 5,66 II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Casset, A; Braun, J.-J., Relationships between indoor allergens, sensitization, and allergic asthma and rhinitis symptoms. Revue des Maladies Respiratoires 2010, 27, Vandamme T.F., Novel drug delivery systems developed for animal health applications. CRS News 2010, 27, Vandamme, T.; Anton, N., Low-energy nanoemulsification to design veterinary drug delivery devices. CRS News 2010, 27, III BREVETS Creusat, G.; Frisch, B., Thomann, J.S., Zuber, G. Means for delivery of nucleic acids using synthetic self-assembling polymers (US PROV 61/318,598; 29 mars 2010). Grutter, T.; Nielsen, M.; Goeldner, M.; Jiang, R.; Kueny-Stotz, M. Retrochalcone derivatives are positive allosteric modulators at synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors in vitro. Date de dépôt aux USA: 25 juin 2010: 61/ Hallouard, F.; Anton, N.; Zuber, G.; Choquet, P.; Constantinesco, A.; Vandamme, T. Radiopaque iodinated products intended for a use for the medical imaging and their methods of preparation. Pending patent. Schanté, C.; Vandamme, T.; Zuber, G. Acide hyaluronique modifié, procédé de fabrication et utilisations, Demande n déposée en France le 27/05/2010. IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES

18 Internationales Shaklee, P. M.; Bourel-Bonnet, L.; Dogterom, M.; Schmidt, T., A Little motor, a big switcher! Bidirectional membrane tube movement driven by collections of nonprocessive motors. Biophys. J. 2010, 98, 613a. Vandamme T.; Anton, N. Nanoparticles by spray drying using innovative new technology: the Büchi nano spray dryer B-90 (37th Annual meeting and exposition of the Controlled Release Society, Juillet 2010, Portland, Oregon, U.S.A). Nguyen P.N.; Waton G.; Vandamme T.F.; Krafft M.P. Perfluorocarbons as co-surfactants of phospholipids at the Air/Water interface: toward new lung surfactant substitutes (18-23 July 2010, European Symposium on Fluorine Chemistry, Ljubljana). Vandamme T.F.; Anton N. Low-energy nano-emulsification to design veterinary controlled drug delivery device. 37 th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society, July 11-14, 2010, Convention Center, Portland (Oregon), USA. Bally, F.; Serra, C.; Brochon, C.; Anton, N.; Vandamme, T.; Hadziioannou, G.A polymerization microprocess with inline polymer recovery by micromoxer-assisted precipitation (11th International Conference on Microreaction Technology, march 2010, Kyoto, Japon). Bally F.; Serra, C.; Brochon, C.; Anton, N.; Vandamme, T.; Hadziioannou, G. A continuous-flow polymerisation microprocess with online SeC and inline polymer recovery by micromixer-assisted micro or nano-precipitation (10th International Workshop on Polymer Reaction Engineering, October 2010, Hamburg, Germany). Wagner, A. Pulvinic acid derivatives : a new class of radioprotection agent. (04/04/2010: Medical Radiations: Research and Applications, Marrakech, Maroc). Nationales Néant V COMMUNICATIONS SANS ACTES Ronzani, C.; Spiegelhalter, C.; Schwab, Y.; Vonesch, J.-L. ; Lebeau, L.; Pons, F. Biodistribution and pro-inflammatory activity of carbon nanotubes in the mouse Airways. (03-04/05/2010. Journées du Campus d Illkirch 2010, ESBS, Illkirch, France). Kastner, P.E.; Casset, A.; Le Calvé, S.; Pons, F. Development of an in vitro model of respiratory epithelium for applications in pharmacology and toxicology. (03-04/05/2010. Journées du Campus d Illkirch 2010, ESBS, Illkirch, France). Ronzani, C.; Spiegelhalter, C.; Schwab, Y.; Vonesch, J.-L.; Lebeau, L.; Pons, F. Biodistribution and pro-inflammatory activity of carbon nanotubes in the mouse Airways. (25-26/11/2010. Congrès Annuel de la Société Française de Toxicologie, Paris, France). Kastner, P.E.; Casset, A.; Pons, F. In vitro assessment of the impact of air pollutants on the respiratory epithelium functions and integrity Example of formaldéhyde. (25-26/11/2010. Congrès Annuel de la Société Française de Toxicologie, Paris, France). Kastner, P.E.; Le Calvé, S.; Zheng, W.; Casset, A.; Pons, F. Design of a dynamic exposure system to study the toxicological impact of controlled mixtures of gaseous pollutants on the airway epithelium in vitro. (25-26/11/2010. Congrès Annuel de la Société Française de Toxicologie, Paris, France).

19 Kastner, P.E.; Casset, A.; Pons, F. Evaluation de l impact de polluants atmosphériques sur l intégrité et les fonctions de l épithélium respiratoire Exemple du formaldéhyde. (06/12/2010. Rencontres Scientifiques de l Anses, Paris, France). Spanedda, M. V.; Heurtault, B.; Weidner, S.; Baehr, C.; Boeglin, E.; Beyrath, J.; Milosevic, S.; Fournel, S.; Bourel-Bonnet, L.; Frisch, B. Nouveaux immunoadjuvants lipidiques solubles dans l eau. (05/02/2010. XVIIème Journée Jeunes Chercheurs de la Société de Chimie Thérapeutique, Paris, France). Spanedda, M. V.; Heurtault, B.; Weidner, S.; Baehr, C.; Boeglin, E.; Beyrath, J.; Milosevic, S.; Fournel, S.; Bourel-Bonnet, L.; Frisch, B. Novel water-soluble lipid immunoadjuvants. (03-04/05/2010. Journée Campus d Illkirch 2010, ESBS, Illkirch, France). Hilbold, B.; Frisch, B.; Pécheur, E.I.; Bourel-Bonnet, L. Synthesis of a series of fatty acyl benzophenones for probes aimed at studiying lipid/protein interactions. (30/06-02/07/ th International Conferences in Medicinal Chemistry, Reims, France). Hilbold, B.; Bourel-Bonnet, L.; Pécheur, E.I. Novel synthetic fluorescent and photoreactive lipid probes for the study of lipid/protein interaction. (08-09/04/2010. GFPP, Paris, France). Heurtault, B.; Gentine, P.; Thomann, J-S.; Baehr, C.; Pons, F.; Frisch, B., Design of mucosal liposomal vaccine against Pseudomonas aeruginosa. (8-11/03/ th world meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Valletta, Malte). Jiang, R.; Grutter, T. Gating controlled by an inter-subunit salt bridge in ATP-gated P2X2 receptors (04/05/2010. Journées Campus 2010, ESBS, Illkirch) Taly, A.; Grutter, T. Étude des relations structure/fonction du récepteur P2X2 par modélisation moléculaire (28/11/2010. XXII ème Congrès de la Société Française de Biophyique, La Colle-sur-loup). Ajjebar, S.; Cavarelli J.; Wurtz J.M.; Van Dorsselaer, A.; Sanglier, S.; Eberling, P; Wagner, A. Synthèse de ligands à la protéine CARM1 pour l étude de son activité enzymatique et pour le design d inhibiteurs sélectifs (10/11/10 : Journées des doctorants, Strasbourg). VI CONFÉRENCES INVITÉES Frisch, B. Liposomes-based systems for vaccination (28-30/06/2010, meeting of European project/seventh Framework programme for research and technological development. Project RAPSODI, Lyon, France). Lebeau, L. Lipides fluorés : de la cristallisation de protéines membranaires au transfert de gènes (20-21/05/2010, SCF Grand-Est 6, ESBS, Illkirch). Grutter, T. Fishing for ATP sites in the P2X receptor (10-12/11/2010, 20 th Neuropharmacology Conference, San Diego, CA, USA). Goeldner, M. "Photo-régulation d'activités biologiques: concepts et applications" (05/02/2010, Université de Neuchâtel Suisse). Goeldner, M. Deciphering ligand-receptor interactions on nicotinic acetylcholine receptors using engineered affinity labeling reactions (22-25/03/2010, ACS meeting San Francisco USA). Goeldner, M. Photoregulation of biological functions : concepts and applications (8-9/04/2010, Symposium «Probes for peptide science : design and methodological developments», Paris).

20 Goeldner, M. Photoregulation of biological functions : concepts and applications (20-21/05/2010 SFC grand Est Strasbourg). Goeldner, M. Ligand-receptor interaction studies : From photoaffinity labeling to engineered sitedirected chemical coupling reactions (8-10/09/2010 Regio-Symposium, Mittelwihr). Specht, A. Photoremovable groups for the light regulation of biological processes (18/02/2010 Max Planck Institute fur Polymerforchung, Mainz, Allemagne). Specht, A. Efficient uncaging: A new challenge for chemists and biologists (22/03/2010 Department of Molecular and Cell Biology» University of California Berkeley, USA). Specht, A. Two-Photon Uncaging: Development and Prospect (21-25/06/2010 First Cross Border Conference on NanoSciences and Materials for Heath, Pont a Mousson, France). Guy Zuber, Nanometric systems for delivery of antibodies and oligonucleotides into mammalian cells (21-25/06/2010 First Cross Border Conference on NanoSciences and Materials for Heath, Pont a Mousson, France). Wagner A.; Budin G. ; Brino L.; Lamour, V. Non denaturing chemical proteomics for protein complex isolation and identification (14-17/09/2010 : Centre Franco-Indien de Synthèse Organique, Villard de Lans). Remy, J.S. Transfert d acides nucléiques, de la particule à la molécule isolée (25/11/ è Rencontres Normandes en Chimie-Biologie-Santé, Centre de Congrès de Caen). VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) Frisch, B.; Said Hassane, F.; Schuber, F. Conjugation of Ligands to the Surface of Preformed Liposomes by Click Chemistry. THE HUMANA PRESS INC. Liposomes. Methods and Protocols, Volume 1: Pharmaceutical Nanocarriers. Series: Methods in Molecular Biology, Vol Weissig, Volkmar (Ed.) ISBN: Heurtault, B. ; Schuber, F. and Frisch, B. Pharmaceuticals applications of nanoparticle carriers. Nanoscience: Nanobiotechnology and Nanobiology. P. Boisseau, Ph. Houdy, Lahmani , Edition Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Chapter 24, pp VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) Néant. IX DIRECTION D OUVRAGES Vandamme, T.F. ; Rival, Y. ; Pabst, J.Y. ; Heitz, C. Initiation à la connaissance des medicaments, 2010 Editions Lavoisier, Paris, France. X AUTRES PUBLICATIONS Néant.

21 XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Jiang, R.; Lemoine, D.; Martz, A.; Taly, A.; Gonin, S.; Prado de Carvalho, L.; Specht, A.; Grutter, T. P2X receptor is flipping: trapping the ATP site in shut intermediate states preceding P2X receptor channel opening (10-12/11/ th Neuropharmacology Conference, San Diego, CA, USA ; affiche). Jiang, R.; Martz, A.; Gonin, S.; Taly, A.; Omran, Z.; Specht, A.; Prado de Carvalho, L.; Grutter, T. Gating controlled by an inter-subunit salt bridge in ATP-gated P2X2 receptors (16-21/05/2010, Gordon Research Conference : Ligand Recognition & Molecular Gating, Barga, Italy ; affiche). Gonin, S.; Jiang, R.; Lemoine, D.; Taly, A.; Martz, A.; Grutter, T. Towards crystallization of the P2X2 ion channel in a bound conformation (10-12/11/ th Neuropharmacology Conference, San Diego, CA, USA ; affiche). Taly, A.; Lemoine, D.; Jiang, R.; Martz, A.; Gonin, S.; Prado de Carvalho, L.; Grutter, T. P2X2 Receptor Gating Mechanism : Identification of an ATP-Binding Coupled Movement by Molecular Modeling (10-12/11/ th Neuropharmacology Conference, San Diego, CA, USA ; affiche). Puliti, D.; Warther, D.; Specht, A.; Goeldner, M. Development of activatable fluorophores for site-specific protein labeling. (21-25/03/2010 RECOB XIII Aussois). Duodu, P.; Garino, C.; Specht, A.; Goeldner, M. Unnatural amino acid and amino acid device for site specific photoproteolysis of peptides and proteins (21-25/03/2010 RECOB XIII Aussois). Charon, S.; Rodrigo, J.; Goeldner, M. Conception et synthèse de marqueurs pour étudier l interaction Ligand-Récepteur nicotinique. (21-25/03/2010 RECOB XIII Aussois). Specht, A.; Bolze, F.; Nicoud, J-F.; Goeldner, M. Two-photon uncaging: A new challenge for chemists and biologists. (21/06/2010 Frontier of Chemistry : From Molecules to Systems, Paris, France). Specht, A.; Warther, D.; Goeldner, M. Highly efficient one- and two-photon uncaging of a farred emitting acridinone fluorophore (2225/09/2010 Chemical Biology 2010, EMBL Heidelberg, Allemagne). Muller-Steffner, H., Kuhn, I., Said-Hassane, F., Villa, P., Egea, P., Hibert, M., Schuber, F., Rognan, D., Kellenberger, E. Discovery of Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD+ catabolizing enzyme (21st International Symposium on Medicinal Chemistry EFMC-ISMC 2010, Bruxelles, Belgique ; affiche). Anton, N.; Vandamme, T. Low-energy nano-emulsions, applications in biomedical imaging, drug delivery and microencapsulation (Université de Bâle, 2 juin 2010). Pernia Leal, M.; Assali, M.; Mioskowski, C.; Fernandez, I.; Baati, R.; Khiar, N. Bioengineering of carbon nanotubes: glynanoabacus with biomimetic display of carbohydrates (23-26/11/2010, Malaga, Espagne ; Affiche). Lebon, F.; Pégurier, C.; Ledecq, M.; Mathieu, B.; Bosman, N.; Frycia, A.; Lengelé, S.; Dhurke, A.; Kumar Kandulurub, A.; Meunierb, S.; Wagner, A.; Wolffa C.; Provins, L. Toward a KCC2 blocker pharmacophore model (5-9/09/2010, EFMC ISMC 2010, XXIst International

22 Symposium on Medicinal Chemistry). Budin, G.; Moune dimala, M.; Leriche, G.; Saliou, J.-M.; Papillon, J.; Lamour, V.; Sanglier- Cianferani, S.; Van Dorsselaer, A.; Brino L.; Wagner, A., Non-denaturing chemical proteomics for protein complex identification and functional characterization (5-9/09/2010, EFMC ISMC 2010, XXIst International Symposium on Medicinal Chemistry). XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Frisch, B. LBL design of new films through click-chemistry (ANR-Blanc, ). Frisch, B. Développement d'un système de "mécanotransduction" à la surface de silicone PDMS (Fondation pour la Recherche en Chimie, 2010). Frisch, B. Exploitation des propriétés anti-tumorales de l alpha-galactosylceramide par ciblage des cellules dendritiques in vivo (Institut National du Cancer, ). Frisch, B. Activité biocatalytique de surfaces fonctionnalisées contrôlée par stimuli mécaniques (ANR-Blanc, ). Pons, F. Impact de l exposition aux nanotubes de carbone sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique (ANR-CES, ). Pons, F. Développement d un modèle cellulaire prédictif du rôle des polluants du milieu intérieur dans la survenue et la sévérité des allergies respiratoires. (MEEDEM-APR Environnement Santé Travail de l AFSSET, ). Pons, F. Développement d un modèle cellulaire prédictif du rôle des polluants du milieu intérieur dans la survenue et la sévérité des allergies respiratoires. (Programme PRIMEQUAL - APR QAI, ). Grutter, T. Molecular structure and dynamics of ligand-gated P2X receptors (PIME, ). Specht, A. Wavelength-selective Two-photon Phototriggers: novel monomers to the control of polymerisation and depolymerisation reactions with temporal and 3D spatial resolution (ANR- Blanc International France_Allemagne, ). Remy, J.S. SkipOligoplus (AFM, ). Behr, J.P.; Remy, J.S. sirnaplus (cifrc, ). Partenariat industriel Frisch, B. Mise au point de procédé de lyophilisation pour vaccin peptidique antileishmaniose (société Virbac, 2010). Frisch, B. Evaluation des propriétés immunomodulatrices de différents analogues synthétiques des ligands des TLR2 : étude de la relation structure activité in vitro et in vivo (société Sanofi Pasteur, ). Création d entreprise Néant.

23 XIII - Formation permanente Frisch B. Nouvelles approches de la biogalénique (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, 2010). Pons F. Modèles expérimentaux animaux des maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes. (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, 2010). Heurtault B. Formulation de médicaments (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, 2010). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes liquides et semi-solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, 2010). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, 2010). Grutter T. Cohésion d équipe et culture collective (CNRS Délégation Alsace, 2010) Muller-Steffner, H. Les ADP-ribosyl cyclases : études structurales et mécanisme moléculaire. (M2 Biologie et Santé, octobre 2010 Nancy). XIV - Organisation de congrès Frisch, B. Membres du Bureau et trésorier des 25 èmes «Journées Scientifiques» du Groupe Thématique de Recherche sur la Vectorisation (GTRV, décembre 2010, Toulouse). Frisch, B. Membres du Bureau «Journées Scientifiques» de NanoSciences and Materials for Health (NanoSMH I, juin 2010, Pont à Mousson) Pons, F. Membre du Comité Local d Organisation du «8 eme Atelier Européen sur les Résidus de Pesticides» (EPRW 2010, juin 2010, Strasbourg) XV - Thèses soutenues Beesh, M. (29/06/2010) : Contribution à l étude de dextrans modifiés chimiquement pour la formulation de nouvelles formes pharmaceutiques orales à délivrance colique ciblée. Genet, C. (30/03/2010) : Identification et développement de triterpènes comme agonistes TGR5 : étude de leurs effets sur le métabolisme. Goncalves, S. (23/04/2010) : Synthèse totale du triptophénolide et Synthèse formelle du triptolide - Développements de nouvelles méthodologies. Budin, G. (7/05/2010) : Synthèse et étude d'outils moléculaires pour la protéomique. Contal, E. (8/06/2010) : Synthèse de nano-objets lipidiques et leur fonctionnalisation interne par réaction "click". Gbassi, G. (30/11/2010) : Contribution à la mise au point de réacteurs microparticulaires destinés à exercer une activité biologique au niveau du côlon. Puliti, D. (01/09/2010) : Sondes fluorogéniques pour la détection et l étude de la dynamique de protéines cellulaires. Duodu, P. (21/09/2010) : Photo-protéolyse site-spécifique de peptides et de protéines par incorporation d acide aminé non naturel.

24 Leroux, A. (6/10/2010) : Synthèse et activités biologiques de dérivés et analogues de l'acide pulvinique pour une application en protection contre les rayonnements ionisants. Charon, S. (22/11/2010) : Conception et synthèse de marqueurs pour l étude de l interaction ligandrécepteurs nicotiniques. Perche, P. (26/11/2010) : Synthèse et évaluation d oligonucléotides conjugués à des polyamines. Périno, A. (17/12/2010) : Synthèse et étude d'auto-arrangements d'amphiphiles diacétyléniques : des micelles aux nanotubules. Sae Houer P. (17/03/2010) : Fonctionnalité précise des excipients fonctionnels (lipides, tensioactifs et co-solvants) sur l activité biologique de la biodisponibilité par voie orale et incidence sur la paroi intestinale par l intermédiaire de l efflux du récepteur à la P- glycoprotéine (P-gp) et aux systèmes de métabolisation pré-systémique (P450, CYP3A4) XVI - HDR soutenues Baati R. (15/12/10) : Organic Chemistry: a unique tool for methodology, natural product, bioorganic and nanotechnology developments (garant: A. Wagner). XVII - Distinctions Vandamme, T.; Anton, N. CRS Outstanding veterinary paper award, 37th Annual Meeting and Exposition of the Controlled Release Society (10-14/07/2010, Portland, Oregon, U.S.A.).

25 UMR 7200 Laboratoire d Innovation Thérapeutique Directeur : Marcel HIBERT Secrétariat/Gestion Françoise HERTH AI CNRS Marianne ERHART TCS CNRS (60 %) Directeur Exécutif Gilbert SCHLEWER DR2 CNRS Chimie Biologie Intégrative (Responsables M. Hibert/J. Haiech) Elisa BOMBARDA Dominique BONNET Nelly FROSSARD Jacques HAEICH Denis HEISSLER Marcel HIBERT Romain KESSLER Marie-Claude KILHOFFER Samir MAMERI Claire PIGAULT Yveline RIVAL Maria ZENIOU-MEYER Laetitia ANCEL Emilie AUDRAN Damien BOEGLIN François DAUBEUF François DEBAENE Pierre DILLARD Raphaël DOINEAU Jihu DONG Marie FEVE Noémie FISCHER Vincent GASPARIK Yves GENDRAULT Morgane GRIESBECK Cécile GSTALDER Romain HANY Mélanie HEINIS Pauline JUNG Jean Sébastien KALCHSCHMIDT Georgio KOURJIAN Yohann LACOTTE Christine LEHALLE Stéphanie LOISON Simona NEMSKA Manuel NEVES MCU CR2 CNRS DR2 INSERM PR1 DR2 CNRS PRCE PU-PH PR2 MCU MCU MCU MCU Master M2 Doctorante Bourse Régionale Post-doctorant ANR Doctorant Post-Doctorant ANR Stagiaire ESBS Stagiaire ESBS Master M1 Doctorante Bourse Ministère Stagiaire Pharma Post-doctorant ANR Stagiaire ESBS Stagiaire ESBS Stagiaire Pharma I CDD Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire ESBS Stagiaire ESBS Stagiaire ESBS AI CDD Doctorante Bourse CNRS/Région Doctorante Bourse VLM/Région Chercheur-Ingénieur CDI Industrie

26 Guillaume PANI Shan PENG Laura PETER Elsa PFIMMLIN Claire PIERAERTS Sébastien PIGEOT Renaud RENAULT Stéphanie RICHÉ Alexandra SCHNEIDER Samila SIAVOSHIAN-JEAY Fabian STIEFEL Nicolas URBANIAK François WERNETTE Thea ZIEGLER Master M2 Master M2 Stagiaire IUT Master M2 puis doctorante Master M1 Stagiaire ESBS Stagiaire ESBS TCN CNRS Stagiaire Pharma Chercheur-Ingénieur CDI Industrie Stagiaire ESBS Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire ESBS Pharmacochimie des amidines endogènes et synthétiques (Responsable J.J. Bourguignon) Frédéric BIHEL Jean-Jacques BOURGUIGNON Martine SCHMITT CR2 DR2 CNRS CR1 CNRS Daouda BALLO Stage doctoral Emilie BLAISE Master M2 puis doctorante Jacques BRICARD T CDD Christelle DOEBELIN Doctorante bourse MRT Mohamed ELAGAWANY Master 2 égyptien co-tutelle Hussein EL KASHEF Professeur invité égyptien Cédric GENET Post doc ANR Jérôme HABY Master Hassan HAMMOUD Doctorant Bourse régionale Stéphane HARTMANN Stagiaire 3ème année Mohamed IBRAHIM Master 2 égyptien co-tutelle Alexandra LOPES BASILIO Master Bourse Régionale Francis MAN Stagiaire Pharma Jean-François MARGATHE Post doc ANR Thiago MENDONCA de AQUINO Post-doctorant Brésil Laurent ROUMEAS Master M2 Séverine SCHNEIDER T CDD TCN CNRS dec Patrick WAGNER IE CDD ANR Synthèse de Biomolécules (Responsable J. Suffert) Gaëlle BLOND Laurent DESAUBRY Nicolas GIRARD André MANN Jean SUFFERT Aicha BOUDHAR Johann BERNARD CR2 CNRS CR1 CNRS MCU DR2 CNRS DR2 CNRS Doctorante Erasmus Post-doctorant Oseo

27 Mathieu BUI THE THUONG Mélanie CHARPENAY Mari GOTOH Clément HEINRICH Hayato HOSOI Florian JOURDAN Marlette KYSSAMA Vanessa NARBONNE Julien PETRIGNET Nigel RIBEIRO Christophe SALOME Sophie SCHIGAND Angèle SCHOENFELDER Acétou SIBY David SPECKLIN Aurélie THOUVENIN Frédéric THUAUD Fabien TOULGOAT Elena WOLF Nicolas ZILL Doctorant Industrie Doctorante Bourse Ministère Professeur invitée japonaise Stagiaire Pharma Stage doctoral Japon 2 mois Stagiaire IUT Master M1 Master M2 Post-doctorant ANR Post-doctorant Bourse CNRS Post doc bourse régionale Master M1 AI CNRS Doctorante ANR Master M1 Stagiaire IUT Doctorant Bourse Ministère Post Doc ANR Master M1 Doctorant Bourse Ministère Chémogénomique Structurale (Responsable D. Rognan) Karine ALARCON Esther KELLENBERGER Clarisse MAECHLING Didier ROGNAN Bernard SPIESS Nassera TOUNSI Karima AZDIMOUSA Torben BROEMSTRUP Vladimir CHUPAKHIN Gwo Yu CHUANG Jérémy DESAPHY Jamel MESLAMANI Anne-Marie RAY Astrid VAUDAINE MCU UdS MCU UdS MCU UdS DR2 CNRS Prof. UdS MCU UdS Master M1 Stagiaire norvégien Post Doc FRC Post doctorant Industrie Master M2 puis doctorant Doctorant Bourse Régionale Doctorante Bourse Ministère Stagiaire Pharmacognosie (Responsable A. Lobstein) Philippe CHABERT Serge DUMONT Dominique LEVEQUE Annelise LOBSTEIN Christian MULLER Geneviève UBEAUD-SEQUIER Aurélie URBAIN Catherine VONTHRON-SENECHEAU Bernard WENIGER Marie ADES IR CNRS MCU UdS Prof. PR UdS CR CNRS PR UdS MCU UdS MCU UdS MCU UdS Stagiaire Pharma

28 Adamou AMINATOU-KARMANN Barthélémy ATTIOUA KOFFI Stéphane BARTH Caroline BAUMANN Khetreddine BELREKA Fanny BERTRAND Stéphanie BRAY Lise BREANT Marion BRUAND Veronika CAKOVA Jean-Baptiste GALLE Sonia GHOUIRI Camille GRUBER Amélie LEICK Carole MINKER Géraldine MOSCHEROSCH Saliou N GOM Olivier NOTE LOUGBOT Jean PELUSO Bénédicte PONS Claire RUBINSTEIN Vanessa SCHMELTZ Katharina SCHUELLER Audrey SERRA Charlotte SIMMLER Thomas WERNERT Doctorante Bourse Régionale Post doctorant AUF Master M2 Stagiaire Pharma Master M2 I CDD Industrie Stagiaire Pharma Doctorante Industrie Stagiaire Pharma Doctorante CIFRE Industrie Stagiaire Pharma Master M2 T CDD Industrie CDI détachée Industrie Doctorante Bourse Régionale I CDD Industrie CDI détaché Industrie Post doc Industrie Post doc Contrat Européen Chercheur CDD Industrie Stagiaire Pharma Stagiaire IUT Stagiaire Erasmus Stagiaire Pharma Doctorante Industrie Stagiaire M2 ITA Chimiothèque-Criblage (Responsable M Hibert) Pascale BUISINE TCN CNRS (mise à disposition SCA à 80%) Bruno DIDIER IR1 CNRS Claire MARSOL IR IATOS

29 Activités de recherche CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE Responsables : Marcel HIBERT Jacques HAIECH - Nelly FROSSARD Les récepteurs couplés aux protéines G constituent une des plus importantes familles génomiques, structurales, fonctionnelles et thérapeutiques. Quatre niveaux d étude sont abordés : Comprendre l architecture fonctionnelle des RCPG, c est à dire la relation entre leur structure 3D dynamique, celle de leurs ligands et les conséquences fonctionnelles de leur interaction ; Mettre au point des méthodes pour découvrir les premiers ligands de RCPG orphelins issus du génome afin de permettre l étude de leur fonction physiopathologique ; Découvrir des ligands utiles à la recherche fondamentale et au développement de médicaments sur un nombre restreint de RCPG choisis pour leur importance ou leur originalité. Utiliser les cellules souches et les RCPG comme biomarqueurs de l état de ces cellules afin de les utiliser comme niveau d intégration intermédiaire entre la protéine isolée et le modèle animal pour des tests de criblage cellulaire. Parmi les avancées de l année 2010, nous relèverons particulièrement : La découverte du premier agoniste non-peptidique du récepteur de l apeline qui a été déorphanisé par criblage FRET de notre chimiothèque fluorescente. Ces molécules ouvrent la voie à l étude de la pharmacologie de ces récepteurs et à leur valorisation (Iturrioz X, FASEB J). La découverte et l étude in vitro et in vivo de molécules possédant un mécanisme très original : elles interfèrent avec l interaction entre la chimiokine CXCL12 et son récepteur CXCR4 en se fixant sur la protéine ligand (CXCL12). Elles ont été baptisées neutraligands et sont actives in vivo à basse concentration sur des modèles d asthme. Le rôle des chimiokines en particulier CXCL12 est analysé dans la différenciation de cellules souches hématopoïétiques en mastocytes avec recherche intégrée dans l inflammation et l hyperréactivité des voies aériennes dans l asthme (Hachet-Haas M, Pharmacol Therapeut ; Galzi JL et al, Pharmacol Therap). Les relations structure-activité complexes des ligands des récepteurs de l ocytocine impliqués dans les comportements d attachement, avec une approche lente mais significative vers la découverte d agonistes non peptidiques potentiellement actifs sur l autisme (Frantz MC, J Med Chem); D autres cibles que les RCPGs ont également été étudiées avec succès, notamment dans les domaines de l inflammation et du cancer. Les mécanismes allostériques fins de régulation de la DAP-Kinase ont été déchiffrés en combinant l usage de sondes fluorescentes issues du criblage, la biologie structurale (cristallographie) et l étude biophysique fine de ces systèmes complexes Haiech et al, PloS One) ; Le criblage sur des tests cellulaires sur des lignées de cellules souches normales ou cancéreuses ont permis d obtenir des touches (petites molécules) qui sont des candidats médicaments en devenir (brevet en cours de dépôt) et des outils de recherche pour déchiffrer les mécanismes moléculaires des glioblastomes résistants.

30 Diverses molécules ont été découvertes actives sur des cibles diverses telles que les intégrines (Dontenwill M. Int J Cancer), la NAD+ degrading enzyme, la cathepsine S (Frossard N, Am J Respir Cell Mol Biol), etc.

31 AMIDINES ENDOGENES ET SYNTHETIQUES Responsable : Jean-Jacques BOURGUIGNON Nos travaux de recherche ont continué à se focaliser sur la conception, la synthèse et l optimisation structurale de ligands des récepteurs de neuropeptides à séquence RFamide, en particulier les récepteurs du neuropeptide FF (NPFF). Une démarche rationnelle partant de la signature Arg-Phe (et plus particulièrement du cation guanidinium présent dans Arg), associée à la conception d hétérocycles non peptidiques, nous a conduits à sélectionner une demi-douzaine de familles chimiques structuralement différenciées, chacune contenant des ligands des deux sous-types de récepteur du NPFF : NPFF1 & NPFF2. Ces récepteurs seraient partie intégrante de systèmes modulateurs des récepteurs aux opiacés, particulièrement les récepteurs µ. Ainsi, le NPFF, à travers son action spécifique sur NPFF1, s opposerait à l effet analgésique produit par les analgésiques opiacés (ex : morphine, fentanyl). Nous avons définitivement fait la preuve de ce concept. En effet, les antagonistes du récepteur NPFF1 (développés au laboratoire et dont certains sont en cours de prise de brevet) ont montré une grande efficacité à bloquer l hyperalgésie induite par l administration répétée de fentanyl, et cela à des doses très faibles (0.5 mg/kg, s.c.). Un premier composé a montré une efficacité comparable après administration par voie orale (Etudes effectuées par le Prof. Guy Simonnet à Bordeaux, et par le Dr. Frédéric Simonin à Illkirch). Nous avons continué le développement ces antagonistes, en intégrant de nouveaux châssis moléculaires d intérêt pour ce projet. Compte tenu de ces premiers résultats très encourageants, nous avons envisagé pour ce projet mature, plusieurs axes de valorisation qui ont obtenu le soutien conjoint de Conectus ( ), de l ANR (EmergenceBio ) ainsi que du pôle de compétitivité Alsace Biovalley (projet Pharmadol labélisé autour de la création d un consortium centré sur le traitement de la douleur). Deux dépôts de brevets sont planifiés en Ce travail fortement axé sur le développement de nouveaux outils pharmacologiques et thérapeutiques s est appuyé sur des développements de méthodologies très utiles en synthèse hétérocyclique (construction de mono-, bi- et tricycles azotés diversement fonctionnalisés). L adresse internet de l équipe SYNTHESE DE BIOMOLECULES Responsable : Jean SUFFERT Jean Suffert s intéresse à l élaboration de synthèses rapides et efficaces de molécules organiques complexes à partir de substrats de départ simples et utilisant un minimum d étapes. Ce problème constitue un véritable enjeu de la chimie organique contemporaine. Celle-ci nécessite le développement de nouvelles méthodologies. Compte tenu des progrès considérables apportés par l utilisation de métaux de transition, la chimie organométallique apparaît comme un outils de choix. Des stratégies élégantes répondant aux contraintes «d économie d étapes et d atomes» et de stéréosélectivité ont ainsi été développées. Elles permettent notamment la formation de plusieurs liaisons C-C, dans des conditions douces et généralement catalytiques, en une seule étape "one-pot", offrant un accès simple et rapide à des composés fonctionnalisés. Les complexes de palladium sont parmi les plus étudiés et les plus utilisés. La cyclocarbopalladation a ainsi émergé en tant que méthode potentielle pour la synthèse de composés polycycliques en une seule étape. La chimie développée à ce jour autour de la cyclocarbopalladation fait entrevoir des perspectives prometteuses capables de relever des défis de la chimie organique compte tenu de sa capacité à créer de nouvelles applications jusqu ici inattendues. De nouveaux édifices très originaux ont été synthétisé ces derniers mois,

32 en particulier les fenestradiènes et fenestrènes à partir d une réaction développée au laboratoire, la cyclocarbopalladation 4-exo-dig. Beaucoup de molécules préparées sont des polycycles fonctionnalisés que nous étudions plus particulièrement, également au niveau de leur activité biologique. Dans ce cadre, nous nous intéressons à des molécules à activités cytotoxiques, anticancéreuses et antibactériennes. Des squelettes réputés difficiles d accès sont ainsi préparés avec une grande efficacité, par exemple le squelette du taxol a été préparé en seulement 8 étapes par une réaction en cascade. André Mann développe dans son groupe l utilisation de la réaction d hydroformylation pour la synthèse d hétérocycles et la synthèse d hétérocycles azotés par économie d étapes et d atomes en réaction domino. Il s agit avec une chimie assez simple de construire des substrats possédant une double liaison et des fonctions nucléophiles capables soit de réagir directement avec l aldéhyde formé soit avec un intermédiaire iminium. Nous avons également réalisé des réactions multi composantes en utilisant les deux gaz CO et H 2 comme réactifs à part entière. C est ainsi que nous avons préparés des collections d oxazolopiperidones et oxazolopiperidines. Ces composés disposant d une fonction aminal ont été soumis à une série d attaques nucléophiles pour obtenir des produits naturels ou des biomolécules. Nos premiers résultats ont montré que l hydroformylation est une réaction robuste tolérant des conditions réactionnelles acides ou basiques avec des substrats polyfonctionnels. Elle est parfaitement adaptée à des séquences domino. Ainsi la séquence suivante: hydroformylation-aza-sakurai-hydroformylation a été réalisée. Avec l aide des micro-ondes nous avons réussi à ramener le temps de réaction de quelques heures à quelques minutes. Les séquences domino avec des substrats contenant un allylsilane ont permis l accès à des quinolizidinones en trois étapes. La chiralité est apportée dans les composés par le phenylglycinol. Nous recherchons également des ligands pour la voie hedgehog. Il s agit de trouver des ligands originaux de la voie hedgehog par le design, complété par la synthèse. C est un travail à caractère novateur, en compétition mondiale académique et industrielle. Pour l instant il existe quelques molécules agonistes ou antagonistes de la voie, mais beaucoup reste à faire pour comprendre le fonctionnement de ce système responsable de la croissance et du développement des tissus chez l embryon. Les grandes sociétés pharmaceutiques sont des compétiteurs, le fait de caractériser la voie et trouver des ligands originaux serait une avancée de premier ordre. Nous réalisons la synthèse de composés à partir de touche obtenue par criblage virtuel. La biologie est réalisée par meilleur groupe français dans le domaine (Dr M. Ruat, Gif) La création d un pharmacophore nous a permis de faire un criblage in silico, puis de choisir une série de composés qui ont un grand potentiel chimique. Laurent Désaubry développe également des thématiques propres centrées sur l étude pharmacochimique de produits naturels anticancéreux : les flavaglines. Ce projet vise à établir les requis structuraux nécessaires à l'activité anticancéreuse de ces molécules et à identifier un composé qui présente des effets pharmacologiques in vivo supérieures à ceux des flavaglines naturelles. Un deuxième objectif concerne l identification des mécanismes par lesquels ces composés induisent leurs effets biologiques. Un deuxième thème de recherche concerne le développement de nouveaux agents anticancéreux inhibiteurs de la signalisation Akt/mTOR. L'adresse internet de l équipe CHEMOGENOMIQUE STRUCTURALE Responsable : Didier ROGNAN

33 L'Equipe a pour vocation de développer des méthodes innovantes pour accélérer et rationaliser la découverte de molécules bioactives, avec un champ d'application préférentiel vers les récepteurs couplés aux Protéines G qui constituent un des thèmes majeurs de recherches de l Unité et du campus d'illkirch. Afin de mettre à profit l'explosion combinatoire des données disponibles dans la littérature, son activité s'est petit à petit orientée vers la chémogénomique, à la fois sur le plan du développement méthodologique et des applications en drug design. Les principales contributions scientifiques sont les suivantes: - la mise à disposition de banques de données (réactifs, ligands, sites de liaisons protéineligand) à mon unité et à la communauté scientifique en général; - le développement de méthodes de criblage virtuel (notamment par docking); - le développement de méthodes de modélisation de récepteurs couplés aux Protéines G, puis leur application à la conception de molécules actives; - la découverte des tous premiers ligands de cibles d'intérêt pharmaceutique majeur, par criblage virtuel de chimiothèques; - l'intégration de données chémogénomiques à la conception d'une nouvelle génération de méthodes de criblage virtuel destinées être appliquée à très haut débit sur un grand nombre de cibles et de ligands ; - l analyse inframoléculaire de ligands polyfonctionnels, permettant une analyse phdépendante des équilibres acido-basiques par titrage RMN. PHARMACOGNOSIE ET SUBSTANCES NATURELLES BIOACTIVES Responsable : A. LOBSTEIN Le domaine d expertise de l équipe concerne les substances naturelles obtenues par phytochimie extractive, et dotées de propriétés nouvellement décrites ou relevant d un mécanisme d action original. Les plantes étudiées sont soit issues de médecines traditionnelles, soit sélectionnées en fonction de leur biotope, ou encore choisies pour leur intérêt économique (ex ressources alimentaires). Quatre axes de recherche ont été explorés en 2010 : 1. Pharmacochimie de plantes d usages traditionnels Responsables : C. Vonthron, B. Weniger Objectifs : Valorisation d espèces africaines sélectionnées en fonction de leur recul d utilisation dans des domaines particuliers : - maladies négligées (paludisme, leishmaniose ) (collaborations Dr. M. Kaiser, Swiss Tropical Institut, Bâle ; Pr E. Candolfi, Faculté de Médecine) - maladies métaboliques (collaboration Dr Régis Saladin, PhytoDia) - pathologies vasculaires (collaboration Pr V. Schini-Kerth) Contexte : Partenariat avec différentes universités africaines et accueil de doctorants / postdoctorants 2. Phytonutriments polyphénoliques et cancer colorectal Responsables : CD Muller, A. Lobstein

34 Objectifs : - identifier de nouvelles sources riches en oligomères procyanidoliques, capables d inhiber la cancérogénèse intestinale et susceptibles d être utilisés en prévention primaire ou secondaire (= chimioprévention nutritionnelle), voire en chimiothérapie adjuvante du cancer colorectal. - mettre au point des process d extraction-purification de ces polyphénols à partir de sources naturelles (fruits, déchets industriels). Contexte : Ce thème de recherche est soutenu par la Région Alsace (bourse régionale de valorisation) et développé en partenariat avec le Laboratoire d Oncologie nutritionnelle de l IRCAD (Institut de Recherche sur les Cancers de l Appareil Digestif) de Strasbourg. 3. Phytoconstituants à finalité dermocosmétique Responsables : A. Lobstein, B. Weniger Objectifs : A partir d espèces végétales sélectionnées selon une multiplicité de critères (ethnopharmacologiques, chimiotaxonomiques, écologiques et/ou bibliographiques), isolement de substances actives sur une ou plusieurs cibles (MMPs, PDE-4, 5-LO, NO, ROS, ) en mettant au point et optimisant des modèles biologiques cellulaires ou acellulaires adaptés au fractionnement bio-guidé d extraits complexes. Contexte : Partenariat avec différentes entreprises intéressées par l expertise transversale de l équipe (des enquêtes de terrain à l identification de molécules bioactives) : BiotechMarines, Guerlain

35 I. Articles dans revues avec comité de lecture De Mota, N.; Iturrioz, X.; Alvear-Perez, R.; Reaux, A.; Chartrel, N.; Bonnet, D.; Dabire, H.; Gerbier, R.; Berdeaux, A.; Moos, F.; Maigret, B.; Galzi, JL.; Hibert, M.; Vaudry, H.; Llorens- Cortes, C. The apelin receptor : from ligand discovery to physiological role. Regulatory Peptides 2010, 164, 1, 26. Kuhn, I.; Kellenberger, E.; Said-Hassane, F.; Villa, P, Rognan, D.; Lobstein, A.; Haiech, J.; Hibert M.; Schuber, F.; Muller-Steffner, H. Identification by high-throughput screening of inhibitors of Schistosomamansoni NAD(+) catabolizing enzyme. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, Zimmermann, M.; Atmanene, C.; Qingyan Xu, Q.; Fouillen, L.; Van Dorsselaer, A.; Bonnet, D.; Marsol, C.; Hibert, M.; Sanglier-Cianferani, S.; Pigault, C.; McNamara, LK.; Martin, D.; Watterson, Haiech, J.; Kilhoffer, MC. Homodimerization of the Death-Associated Protein Kinase Catalytic Domain: Development of a New Small Molecule Fluorescent Reporter. PLOS One 2010, 11, e Iturrioz, X.; Alvear-Perez, R.; De Mota, N.; Franchet, C.; Guillier, F.; Leroux, V.; Dabire, H.; Le Jouan, M.; Chabane, H.; Gerbier, R.; Bonnet, D.; Berdeaux, A.; Maigret, B.; Galzi, JL.; Hibert, M.; Llorens-Cortes, C. Identification and pharmacological properties of E339-3D6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist. FASEB J. 2010, 24, Frantz, MC.; Rodrigo, J.; Boudier, L.; Durroux, T.; Mouillac, B.; Hibert, M. Subtlety of the Structure-Affinity and Structure-Efficacy Relationships around a Nonpeptide Oxytocin Receptor Agonist. J. Med. Chem. 2010, 53, Hachet-Haas, M.; Bonnet, D.; Daubeuf, F.; Lecat, S.; Hibert, M.; Haiech, J.; Frossard, N.; Galzi, JL. Neutralizing endogenous chemokines with small molecules. Principles and potential therapeutic applications. Pharmacol. Therapeut. 2010, 126, Patru, C.; Romao, L.; Varlet, P.; Coulombel, L.; Raponi, E.; Cadusseau, J.; Renault-Mihara, F.; Thirant, C.; Leonard, N.; Berhneim, A.; Mihalescu-Maingot, M.; Haiech, J.; Bièche, I.; Moura- Neto, V.; Daumas-Duport, C.; Junier, MP.; Chneiweiss, H. CD133, CD15/SSEA-1, CD34 or side populations do not resume tumor-initiating properties of long-term cultured cancer stem cells from human malignant glio-neuronal tumors. BMC Cancer 2010, 10, article 66. Madec, M.; Gendrault, Y.; Lallement, C.; Haiech, J. Design Methodology and Modeling of Synthetic Biosystems. Int. J. Microelectronics & Comput. Sci , Amelot, N.; Carrouche, A.; Danoun, S.; Bourque, S.; Haiech, J.; Pugin, A.; Ranjeva, R.; Grima- Pettenati, J.; Mazar, C.; Brière, C. Cryptogein, a fungal elicitor, remodels the phenylpropanoid metabolism of botacco cells supension cultures in a calcium-dependent manner. Plant Cell & Environ. 2010, Galzi, JL.; Hachet-Haas, M.; Bonnet, D.; Daubeuf, F.; Lecat, S.; Hibert, M.; Haiech, J.; Frossard, N. Neutralizing endogenous chemokines with small molecules. Principles and potential therapeutic applications. Pharmacol. Therap. 2010, 126,

36 Zeniou-Meyer, M.; Gambino, F.; Ammar, MR.; Humeau, Y.; Vitale, N. The Coffin-Lowry syndrome-associated protein RSK2 and neurosecretion. Cell Mol. Neurobiol Nov.30(8): Carnicella, S.; Mongeot, A.; Bourguignon, JJ. Prefrontal cortex and reversion of atropine-induced disruption of the degraded contingency effect by antipsychotic agents and N-desmethylclozapine in rats. Intern. J. Neuropsycopharmacol. 2010, 13, Talmont, F.; Mouledous, L.; Piedra-Garcia, L.; Schmitt, M.; Bihel, F.; Bourguignon, JJ.; Zajac, M.; Mollereau C. Pharmacological characterization of the mouse NPFF2 receptor. Peptides 2010, 31, Salvadori, J.; Airiau, E.; Girard, N.; Mann, A.; Taddei, M. Rhodium-catalyzed multicomponent synthesis of chiral oxazolopiperidines. Tetrahedron 2010, 66, Airiau, E.; Spangenberg, T.; Girard, N.; Breit, B.; Mann, A. Short Access to (+)-Lupinine and (+)- Epiquinamide via Double Hydroformylation. Org. Lett. 2010, 12, Airiau, E.; Girard, N.; Pizzeti, M.; Jessica, S.; Taddei, M.; Mann, A. Hydroformylation of Alkenylamines: Concise Approaches toward Piperidines, Quinolizidines, and Related Alkaloids. J. Org. Chem. 2010, 75, Manetti, F.; Faure, H.; Roudaut, H.; Gorojankina, T.; Traiffort, E.; Schoenfelder, A.; Mann, A.; Solinas, A.; Taddei, M.; Ruat, M. Virtual screening-based discovery and mechanistic characterization of the acylthiourea MRT-10 family as smoothened antagonists. Mol. Pharmacol. 2010, 78, Airiau, E.; Chemin, C.; Girard, N.; Lonzi, G.; Mann, A.; Petricci, E.; Salvadori, J.; Taddei, M. Microwave-assisted domino hydroformylation/cyclization reactions: scope and limitations. Synthesis 2010, Spangenberg, T.; Schoenfelder, A.; Breit, B.; Mann, A. 1,2-Diastereoselective C-C Bond- Forming Reactions for the Synthesis of Chiral β-branched α-amino Acids. Eur. J. Org. Chem. 2010, Ribeiro, N.; Fetzer, L.; Streiff, S.; Désaubry, L. Unprecedented Elimination of Conjugated Phenylthioether Groups by Low-Valent Titanocene. Synlett. 2010, Hulot, C.; Peluso, J.; Blond, G.; Muller, C.; Suffert, J. Synthesis and biological activity of exotic polycycles such as cyclooctatrienes and fenestranes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, Kuhn, I.; Kellenberger, E.; Said-Hassane, F.; Villa, P.; Rognan, D.; Lobstein, A.; Haiech, J.; Hibert, M.; Schuber, F.; Muller-Steffner, H. Identification by high-throughput screening of inhibitors of Schistosoma mansoni NAD+ catabolizing enzyme. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, Rognan D. Structure-Based Approaches to Target Fishing and Ligand Profiling. Molecular Informatics 2010, 29, Weill, N.; Rognan D. Alignment-free ultra high throughput comparison of druggable proteinligand binding sites. J. Chem. Info. Model. 2010, 50,

37 Chalopin, M.; Tesse, A.; Martinez, MC.; Rognan, D.; Arnal, JF.; Andriantsitohaina, R. Estrogen receptor alpha as a key target of red wine polyphenols action on the endothelium. PLOS One 2010, 5, e8554. De Franchi, E.; Schalon, C.; Messa, M.; Onfofri, F.; Benfenati, E.; Rognan, D. Binding of protein kinase inhibitors to synapsin I inferred from pair-wise binding site similarity measurements. PLOS One 2010, 5, e Ghobril, C.; Hammar, P.; Kodepelly, S.; Spiess, B.; Wagner, A.; Himo, F.; Baati, R. Structure Reactivity Relationship Studies for Guanidine-Organocatalyzed Direct Intramolecular Aldolization of Ketoaldehydes. ChemCatChem 2010, 2, Lamy, V.; Bousserouel, S.; Gosse, F.; Minker, C.; Lobstein, A.; Raul, F. P53 activates either survival or apoptotic signaling responses in lupulone-treated human colon adenocarcinoma cells and derived metastatic cells. Clin. Transl. Oncology 2010, 3, Auger, C.; Kim, JH.; Chabert, P.; Chaabi, M.; Anselm, E.; Lanciaux, X.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V. The EGCg-induced redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase and relaxation are critically dependent on hydroxyl moieties. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2010, 393, Chaabi, M.; Chabert, P.; Vonthron-Sénécheau, C.; Weniger, B.; Ouattara, M.; Corstjens, H.; Sente, I.; Declercq, L.; Lobstein, A. Acylated flavonol pentaglycosides from Baphia nitida leaves. Phytochem. Lett. 2010, 3, Tokoudagba JM.; Auger, C.; Bréant, L.; N Gom, S.; Chabert, P.; Idris-Kodja, N.; Gbaguidi, F.; Gbenou, J.; Moudachirou, M.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V. Evaluation of vasorelaxant properties of extracts of Parkia biglobosa (Jacq.) Benth. leaves (Mimosaceae). J. Ethnopharmacol. 2010, 132, Genet, C.; Strehle, A.; Boudjelal, G.; Schmidt, C.; Lobstein, A.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Wagner, A.; Saladin, R. Structure activity relationship study around betulinic acid a novel and selective TGR5 agonist. J. Med. Chem. 2010, 53, Augier, C.; Chaabi, M.; Anselm, E.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V. The red wine extract-induced activation of endothelial nitric oxide synthase is mediated by a great variety of polyphenolic compounds. Mol. Nutr. Food Res. 2010, 54, Urbain, A.; Corbeiller, P.; Aligiannis, N.; Halabalaki, M.; Skaltsounis, AL. Hydrostatic countercurrent chromatography and ultra high-pressure LC: Two fast complementary separation methods for the preparative isolation and the analysis of the fragrant massoia lactones. J. Sep. Sci. 2010, 33, Alhosin, M.; Abusnina, A.; Achour, M.; Sharif, T.; Muller, CD.; Peluso, J.; Chataigneau, T.; Lugnier, C.; Schini-Kerth, VB.; Bronner, C.; Fuhrmann, G. Induction of apoptosis by thymoquinone in lymphoblastic leukemia Jurkat cells is mediated by a p73-dependent pathway which targets the epigenetic integrator UHRF1. Biochem. Pharmacol. 2010, 79(9), Dumont, S.; Muller CD. Distribution, ecology and impact of a small invasive shellfish, Hemimysis anomala in Alsatian water. Biological invasions 2010, 12, 3, p

38 Levêque, D.; Lemachatti, Nivoix, Y.; Coliat, P.; Santucci, R.; Ubeaud-Séquier, G.; Beretz, L.; Vinzio S. Mechanisms of pharmacokinetic drug drug interactions. Rev. Med. Interne 2010, 31(2), Santucci, R.; Levêque, D.; Kemmel, V.; Lutz, P.; Gerout, AC.; N'Guyen, A.; Lescoute, A.; Schneider, F.; Bergerat, JP.; Herbrecht, R. Severe intoxication with methotrexate possibly associated with concomitant use of proton pump inhibitors. Anticancer. Res. 2010, 30, Tantangmo, F.; Lenta, BN.; Boyom, FF.; Ngouela, S.; Kaiser, M.; Tsamo, E.; Weniger, B.; Rosenthal, PJ.; Vonthron-Sénécheau C. Antiprotozoal Activities of Some Constituents of Markhamia tomentosa (Bignoniaceae). Ann. Trop. Med. Parasitol. 2010, 104, Tantangmo, F.; Lenta, BN.; Kamdem, LM.; Ngouela, S.; Weniger, B.; Tsamo, E.; Lobstein, A.; Vonthron-Sénécheau C. New Sphingolipids and other Constituents from Pancovia laurentii. Helvetica Chimica Acta 2010, 93, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 40 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports - 12, ,5 II. Articles dans des revues sans Comité de Lecture Frossard, N.; Crestani B. Les journées de recherche respiratoire Editorial. Rev. Mal. Respir. 2010, 27, III. Brevets Bonnet, D. ; Hibert, M, Loison, S. ; Mouillac, B. ; Durroux, T. Dérivés fluorescents de la 2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[b]azépine, nouveaux ligands du récepteur V 2 de la vasopressine. FR , 28/12/2010.

39 Bonnet, D. ; Hibert, M. ; Mouillac, B. ; Durroux, T. Dérivés de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[b]azépine et leur utilisation 28 décembre; n de dépôt : FR Désaubry L, Thuaud F, Ribeiro N, Bernard Y, Nebigil C, Cresteil T, Gaiddon C, Hirsch E, Flavagline derivatives as neuroprotective agents (2010). Nebigil C, Urayama K, Ribeiro N, Désaubry L, Tafi A, Brogi S. Prokineticin 1 receptor agonists and their uses. EP (2010). IV. Communications avec actes Internationales Reber, L.; Daubeuf, F.; Haegeman, G.; Frossard, N.; De Bosscher, K. A fully dissociated glucocorticoid receptor modulator reduces airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma. Congrès de l European Respiratory Society, Barcelone, septembre Eur. Respir. J., septembre Daubeuf, F.; Romagnoli, B.; Chevalier, E.; Frossard, N. Protective effect of a Protein Epitope Mimetic (PEM) CXCR4 antagonist, POL5551, in an allergic model of asthma. Congrès de l European Respiratory Society, Barcelone, Septembre Eur Respir J, septembre Désaubry, L.; Thuaud, F.; Ribeiro, N.; Bernard, Y.; Cresteil, T.; Nebigil, C. Synthesis and bioactivity of flavaglines: A new class of anticancer natural products. ACS meeting San Francisco Désaubry, L.; Thuaud, F.; Ribeiro, N.; Bernard, Y.; Cresteil, T.; Baguet, A.; Tomasetto, C.; Nebigil, C. Synthetic analogues of flavaglines display a potent and selective cytotoxicity toward cancer cells in an AIF-mediated manner. IMPAKT Breast Cancer Conference Bruxelles, Mai Petrignet, J.; Boudhar, A.; Blond, G.; Suffert, J. Rapid Access to the Taxol Skeleton through a Pd-Catalyzed Cascade Reaction. French American Chemical Society Symposium, juin 2010, Obernai. Petrignet, J.; Boudhar, A.; Blond, G.; Suffert, J. Rapid Access to the Taxol Skeleton through a Pd-Catalyzed Cascade Reaction Gordon Research Conference Organic Reaction and Processes, juillet 2010, Bryant University Charpenay, M.; Schigand, S.; Blond, G.; Suffert, J. New synthesis strategies around palladium catalysis: A one-pot access to [ ]fenestradienes and cyclooctatrienes. Gordon Research Conference Organic Reaction and Processes, juillet 2010, Bryant University. Weniger, B.; Seri, G.; Stiebing, S.; Kerhuel, A.; Collot, V.; Schmitt, M.; Perrotey, S.; Candolfi, E.; Vonthron-Senecheau, C.

40 Antiplasmodial evaluation and pharmacomodulation of lanaroflavone, a biflavonoid isolated from Campnosperma panamense Standl (Anacardiaceae). 7th Tannin Conference/58th International Congress and Annual Meeting of the Society-for- Medical-Plant-and-Natural-Product-Research, Berlin, Germany, Aug 29-Sep 02, 2010 Planta Medica 2010, 76, Simmler, C.; Bonté, F.; André, P.; Lobstein, A. Antioxidant phenanthrenes from Vanda coerulea stem extract inhibit PGE-2 production from HaCat cells. 51th Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy and the Phytochemical Society of North America, Floride, juillet Simmler, C.; Leplanquais, V.; André, P.; Bonté, F.; Lobstein, A. Vanda coerulea stem s bio-markers inhibit COX-2 and prevent UV-induced MMP-9 and pro MMP-1 production in skin cells. 58th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Berlin 29 août 2 sept Minker, C.; Muller, CD.; Dumont, S.; Lamy, V.; F. Raul, F.; Lobstein, A. Pro-apoptotic effects of lowbush blueberry proanthocyanidins in human colon carcinoma SW480 and SW620 cells. 58th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Berlin, 29 août 2 sept Bréant, L.; Ngom, S.; Leick, A.; Vonthron-Sénéchau, C.; Mékideche, N.; Lobstein, A. Radical scavenging activity of phenolic compounds from Limonium latifolium. 58th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Berlin, 29 août 2 sept Weniger, B.; Seri, G.; Stiebing, S.; Kerhuel, A.; Collot, V.; Schmitt, M.; Perrotey, S.; Candolfi, E.; Vonthron-Sénécheau, C. Antiplasmodial evaluation and pharmacomodulation of lanaroflavone, a biflavonoid isolated from Campnosperma panamense Standl. (Anacardiaceae). 58th Annual Congress and Annual Meeting of the Society of Medicinal Plant and Natural Products Research, Berlin, 29 août 2 sept Vonthron-Sénécheau, C.; Mussio, I.; Kaiser, M.; Attioua, B.; Kerhuel, A.; Rusig, AM. Marine algal extracts inhibit growth of the human pathogens P. falciparum, T. brucei and L. donovani. 58th Annual Congress and Annual Meeting of the Society of Medicinal Plant and Natural Products Research, Berlin, 29 août 2 sept Simmler, C.; Bonté, F.; André, P.; Lobstein, A. Skin cells antioxidant and anti-inflammatory activities of phenanthrene constituents isolated from Orchid. 40th ESDR (European Society of Dermatological Research) Meeting, Helsinki, Finlande, 8-11 septembre Simmler, C.; Leplanquais, V.; Archambault, JC.; André, P.; Bonté, F.; Lobstein, A. Stilbenoids from Vanda coerulea stems prevent MMP-2 and UV-induced MMP-1 in human dermal fibroblasts.

41 26th IFSCC (International Federation of Societies of Cosmetic Chemists) Congress, Buenos Aires, Argentine, septembre Benayache, S.; Chaabi, M.; Beghidja, N.; Benayache, F.; Lobstein, A. Composés phénoliques antioxydants de Limoniastrum feei (Girard) Batt. et Limonium bondueli (Kuntze) de la famille des Plumbaginaceae. Symposium sur les composés phénoliques, Agadir, Maroc, 17 et 18 décembre Benayache F.; Belbache H.; Belkacem, S.; Boubekri, C.; Benayache, S.; Rached, O.; Chaabi, M.; Lobstein, A. Bioactive compounds from Centaurea species. 6th Conference on Medicinal and Aromatic Plants of Southeast European Countries (6th CMAPSEEC), Antalya, Turkey, avril Pharmacognosy Magazine, April-June 2010, Volume 6, Issue 22 (Supp.), Page S149. Benayache, S.; Chaabi, M.; Beghidja, N.; Benayache, F.; Lobstein, A. Bioguided isolation of antioxydants from Plumbaginaceae of the desertic daya flora. 6th Conference on Medicinal and Aromatic Plants of Southeast European Countries (6th CMAPSEEC), Antalya, Turkey, avril Pharmacognosy Magazine, April-June 2010, Volume 6, Issue 22 (Supp.), Page S161. Urbain, A.; Halabalaki, M.; Aligiannis, N.; Skaltsounis, AL. Preparative isolation of added-value natural products by hydrostatic countercurrent chromatography. 4e journées internationales de l AFERP : Biodiversité, Chimie des Substances naturelles et Médicaments, Besançon, France, juillet Urbain, A.; Halabalaki, M.; Aligiannis, N.; Skaltsounis, AL. Non-aqueous hydrostatic countercurrent chromatography for the preparative isolation of oryzanol and tocopherols from rice bran oil 7th International Symposium on Chromatography of Natural Products, Lublin, Pologne, juin Nationales Daubeuf, F.; Gasparik, V.; Hachet-Haas, M.; Rohmer, F.; Gizzi, P.; Haiech, J.; Galzi, JL.; Hibert, M.; Bonnet, D.; Frossard, N. Neutraligand de CXCL12 : pro-drogues actives in vivo dans un nouveau modèle d asthme. Journées de Recherche Respiratoire, Nantes, Octobre Revue des Maladies respiratoires, octobre Nemska, S.; Reeber, L.; Daubeuf, F.; Frossard, N. Kinase MSK1 et bronchiolite oblitérante. Journées de Recherche Respiratoire, Nantes, Octobre Revue des Maladies respiratoires, octobre Nemska, S.; Frossard, N. Modèle murin de bronchiolite oblitérante - Implication de la kinase MSK1. Réunion Lungstorming, Aix-en-Provence, janvier V. Communications sans actes

42 Communication orale Loison, S.; Bonnet, D.; Boudier, L.; Mouillac, B.; Hibert, M. Conception et synthèse de nouvelles sondes fluorescentes pour l étude des récepteurs couplés aux protéines G: application au récepteur de l arginine-vasopressine. 15 ième Journée Jeunes Chercheurs, Paris, 5 février Margathe, JF.; Riché, S.; Radford, SK.; Hibert, M.; Ganesan, A.; Bonnet, D. Rapid and convenient solid phase synthesis of 1,2,4 triazine 3,6 diones. 13 ième RECOB, Aussois, mars Bonnet, D.; Gasparik, V.; Daubeuf, F.; Hachet Haas, M.; Rohmer, F.; Gizzi, P.; Kellenberger, E.; Haiech, J.; Frossard, N.; Galzi, JL.; Hibert, M. Design, Synthesis and Evaluation of Small Neutralizing Molecules to Inhibit Actions of the Chemokine CXCL ième RECOB, Aussois, mars Margathe, JF.; Bonnet, D.; Iturioz, X.; Llorens Cortes, C.; Galzi, JL.; Hibert, H. Fluorescent peptide based libraries combined with FRET assay for the discovery of APJ receptor ligands 13 ième RECOB, Aussois, mars Attioua, B.; Lagnika, L.; Weniger, B.; Vonthron-Sénécheau, C. Bioguided isolation of the antiplasmodial principles of Hymenocardia acida leaves, traditionally used against malaria. Journées du Campus Illkirch, Pôle API-ESBS, 3-4 mai Bréant, L.; Ngom, S.; Leick, A.; Vonthron-Sénécheau, C, Mékidèche, N.; Lobstein, A. Radical scavenging activity of phenolic constituents from Limonium latifolium Journées Campus à l ESBS, Strasbourg, avril Cosm ing, St Malo (France), juin Simmler, C.; Bonté, F.; André, A.; Lobstein, A. Antioxidant phenanthrenes from Vanda coerulea stem extract inhibit PGE-2 release from epidermal keratinocytes. Cosm Innov 2010, Orléans, mars Nwemeguela, JTK.; Chabert, P.; Tene, M.; Tane, P.; Lobstein, A. Triterpenoid saponins from Cylicodiscus gabunensis 4è Journées internationales de l AFERP, Biodiversité, Chimie des substances naturelles et médicaments, Besançon, juillet Pons, B.; Lhermite, J.; Muller, CD. Développement d un test de diagnostic compagnon pour la personnalisation du traitement par chimiothérapie des cancers de la vessie et de la prostate. 4è Forum du Cancéropôle Grand Est, Strasbourg, octobre VI. Conférences invitées M. Hibert Chimiothèque Nationale et autres structures : Retombées scientifiques et thérapeutiques

43 ITAV, Toulouse, Janvier 2010 Chimie de l Amour Semaine de la Chimie, Exploradôme MAC/VAL, 11 Mai 2010 Academic compound library and screening: scientific and therapeutic outcome IREBS, Strasbourg, 8 Janvier 2010 Chimiothèque Nationale et autres structures :Retombées scientifiques et thérapeutiques Sanofi-Aventis, 24 Juin 2010 Biased agonists pharmacochaperones of the V2 vasopressin receptor: potential therapeutic agents for nephrogenic diabetes insipidus L Oréal, Juillet 2010 Chemical Biology: a contribution Cofroca international Symposium, Orléans, Juillet 2010 Academic screening: Scientific and therapeutic outcome Institut Pasteur, Paris, octobre 2010 Pharmacochimie post-génomique Université de Nice, Octobre 2010 Art et Sciences XXes Rencontres CNRS Jeunes «Sciences et Citoyens», Poitiers, 5 novembre 2010 Criblage en milieu académique: retombées scientifiques et thérapeutiques Journée nationale de la Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire, Strasbourg, 17 Décembre 2010 J. Haiech Marier l excellence individuelle et l excellence collective Conférences Futuris, ANRT Paris, 29 mars N. Frossard L axe CXCR4/CXCL12 dans les maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes. U999 Inserm, Pr M. Humbert, Hôpital Marie Lannelongue, Modèle murin de bronchiolite oblitérante et implication de la kinase MSK1 Réunion Lungstorming, Marseille, janvier CXCR4/CXCL12 dans les maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes. U999 Inserm, Pr M. Humbert, Hôpital, Marie Lannelongue, MSK1 et transplantation pulmonaire. Groupe de transplantation pulmonaire, Pr G. Massard, Hôpitaux Universitaires, avril Récepteur Kit des mastocytes dans un modèle d'asthme chronique. EA3072, Pr F. Piquard, faculté de médecine, mai 2010.

44 J. Suffert Comment Faire Simplement des Molécules Compliquées : Le Palladium un Outil Formidable. ICSN, Gif sur Yvette, mars 2010 (Robert Dodd). Comment Faire Simplement des Molécules Compliqués : Le Palladium un Outil Formidable. Journée de la Chimie UBO Brest/UFR Science 29 avril 2010 (Raphaël Trippier) Comment Faire Simplement des Molécules Compliquées : Le Palladium un Outil Formidable. Université et INSA de Rouen (IRCOF). mai 2010, (Dominique Cahard) Comment Faire Simplement des Molécules Compliquées : Le Palladium un Outil Formidable. Université de Montpellier, octobre 2010 (Dr. J.M. Galano) Comment Faire Simplement des Molécules Compliquées : Le Palladium un Outil Formidable. Université de Marseille novembre 2010 (Dr L. Feray) Comment Faire Simplement des Molécules Compliquées : Le Palladium un Outil Formidable. Université de Rennes, décembre 2010 (Dr R. Grée) L. Désaubry Synthesis and bioactivity of flavaglines: A new class of anticancer natural products Congrès Frontiers in Medicinal Chemistry, Münster, Allemagne, 16 Mars 2010 D. Rognan Fingerprinting protein cavities and protein-ligand complexes in rational drug design. Third French Japanese Workshop on Computational Methods in Chemistry, Strasbourg, 18 Juin Fingerprinting protein cavities and protein-ligand complexes in rational drug design 2 nd Summer School in Chemoinformatics, Obernai, Juin Rational computer-aided drug design 2nd Summer School on Medicines, SSM2, Toulouse, France, 1er septembre Massive target profiling by parallel protein-ligand based pharmacophore searches Accelrys User Group Meeting, Seetjes, Espagne, octobre Computational chemogenomics: Method development and applications, European Institute of Bioinformatics (EBI), Cambridge, Grande-Bretagne, 10 novembre Novel chemogenomic methods for in silico target profiling. Molecular Modelling 2010 Congress, Melbourne, Australie, 29 novembre 2010 Chemogenomic approaches to the design of G Protein-Coupled receptor ligands, MMGPCR 2010 Congress, Melbourne, Australie, 01 décembre A. Losbstein Valorisation de molécules naturelles d origine végétale en tant qu ingrédient actif en nutraceutique.

45 Rencontre Entreprises-Laboratoires : l Agro-alimentaires de A à Z (Conectus Alsace- Aria), Strasbourg, 04 mars 2010, et Colmar, 29 juin Les médicaments homéopathiques de drainage. Symposium Sevene Pharma «Détoxification cellulaire» Strasbourg, 9 décembre B. Weniger Diversité biologique, diversité culturelle et savoirs traditionnels Conférences du Jardin des Science de l UdS, Strasbourg, 29 avril Molécules naturelles antiparasitaires, l exemple du paludisme Université d Abomey-Calavi, Cotonou (Bénin), 26 mai Usages traditionnels de substances psychotropes et enthéogènes en Amérique tropicale Journées d études Pratiques Contemporaines des Plantes Psychotropes Université de Neuchâtel (Suisse), 29 octobre S. N Gom Recherche d actifs phyto-cosmétiques d origine algale et végétale du littoral breton Master de Substances Naturelles Végétales d intérêt économique, Université de Strasbourg, 29 avril Recherche d ingrédients cosmétiques naturels: le potentiel des plantes et algues sahéliennes. Colloque International et interdisciplinaire sur les plantes alimentaires, médicinales et cosmétiques en zone sahélienne, Dakar (Sénégal), Octobre C. Vonthron Isolement bio-guidé et pharmaco-modulation d une molécule naturelle à activité antiplasmodiale. Institut de Parasitologie et de Pathologie Tropicale Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, 13 novembre A. Urbain Search for acetylcholinesterase inhibitors from natural origin. 3rd Symposium France - Pakistan, Besançon, 15 juillet C. Muller Cytomics in drug discovery: High content screening by capillary cytometry Cancer Research Institute in London, Royaume Unis, mars HCS with heatmaps and IC50/EC50 curve generation by the InCyte software University College Dublin, Dublin Ireland mai 2010 S. Dumont Les rivières phréatiques du ried, problématique de la gestion de la nappe phréatique de la plaine du Rhin, le plus grand réservoir d'eau douce en Europe. Cercle Européen, Strasbourg, France, 1 février Les milieux aquatiques alsaciens. Journée mondiale des zones humides, Strasbourg, France, 2 février 2010.

46 Les milieux aquatiques alsaciens. Journée mondiale de l eau et 50 ans de l ENGEES. A l'eau la Terre? Ici Strasbourg. Le Vaisseau, Cinéma UGC Ciné Cité et à Vendenheim, France, 22 mars Les milieux aquatiques alsaciens. Journée mondiale de l eau. Rencontres Parisiennes Eau & Cinéma, organisées par Eau de Paris et le Secrétariat International de l eau (SIE), Conférence - projection et rencontre avec le public au Pavillon de l'eau de la ville de Paris. France, 24 mars Les espèces invasives Conférences sur la biodiversité. Le Jardin des sciences, Université de Strasbourg, France, 20 Mai VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) B. Weniger Les champignons hallucinogènes d Amérique centrale et leurs usages, p In «Des plantes psychotropes, initiations, thérapies et quêtes de soi», S. Baud et C. Ghasarian (éd.) Editions Imago, Paris (2010). ISBN VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres) IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) M Hibert 2 nd European Chemical Biology Symposium Prague, Mai 2010, Co-chairman EU-OPENSCREEN ESFRI Programme Kick-off meeting, Bruxelles 23 Novembre 2010 Evaluation Committee of Chemistry in Netherland XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche - VULGARISATION M. Hibert FREUD ET LES HORMONES- Entretien Revue Savoir(s) - Université de Strasbourg, juillet 2010 L ocytocine Chronique du journal de 20h00 FR2, mai 2010

47 Musée d Art Contenporain du Val de Marne - MAC VAL «Emporte moi / Sweep me off my feet» Intervention/visite de l exposition sur le thème de l amour D. Rognan Des puces décryptent l effet bénéfique du vin rouge. Dernières Nouvelles d Alsace, 15 janvier Interview donnée à la chaine Alsace 20, Emission "Sous le grill ", diffusée le mercredi 20 janvier 2010 ( S. Dumont En eau trouble (Biodiversité / Les milieux aquatiques). Dernières Nouvelles d Alsace, 19 août Plaidoyer pour un arbre. Dernières Nouvelles d Alsace, 13 octobre CONSULTANCE M. Hibert Société l Oréal (Aulnay) Société Vivalis (Nantes) SOLVAY pharmaceuticals (Wesp, Pays-Bas) N. Frossard Société 4SC, Munich, Allemagne Polyphor, Allschwill, Suisse Merck Canada - CONTRATS DE RECHERCHE M. Hibert ANR ( ) Ligands neutraligants de Chimiokines ANR ( ) Dengue Projet inef (CEE) ( ) Inhibiting inef : a novel drug target for HIV host-interactions EU-OPENSCREEN ESFRI GRANT ( ) J. Haiech INCA ( ) «Rôle immunologique des HSPs extracellulaires lors de la transplantation des cellules souches hématopoïétiques» MC Kilhoffer La Ligue (subvention) (2010) Rôle des récepteurs couplés aux proteins G (RCPG) dans la proliferation et la différenciation des cellules souches cancéreuses M. Zeniou

48 Aide du Conseil Scientifique de l UdS (2010) Approche de Chimie Biologie Intégrative pour la recherche de nouvelles molécules actives sur la prolifération et la différenciation des cellules initiatrices de glioblastomes N. Frossard VLMF (2010) MSK1 inhibitors to combat obliterative bronchiolitis VLMF (2010) Cohort in Lung Transplantation (COLT) ANR ( ) Neutraligand : Small neutralizing molecules to inhibit actions of chemokines ANR ( ) AIR-CPGS Asthme, inflammation et récepteurs couples aux proteins G AB Science (2010) «Etude de l effet de composés dont AB Science est propriétaire dans des modèles animaux d inflammation» Polyphor ( ) Effect of POL5551 on an allergic eosinophilic airway inflammatory model (AEA1) induced by ovalbumin in mice Subvention Régionale Thèse Région Alsace ( ) «Inflammation de MSK1 dans la transplantation pulmonaire et la bronchiolite oblitérante» GIE CERBM Prestation de Service ( ) «Détermination de l efficacité de composés pharmacologiques sur l hyperréactivité bronchique dans un modèle d asthme» Comité contre les Maladies Respiratoires (CNMR) ( ) J.J. Bourguignon ANR ( ) «NPNA Développement d antagonistes non peptidiques des récepteurs du NPFF pour le traitement des douleurs aiguës et chroniques» Convention Région Alsace/CUS ( ) Projet Pharmadol FRC ( ) Design, synthesis and biological evaluation of peptide-mimetic ligands as Rfamide receptor antagonists Subvention Régionale Thèse Région Alsace ( ) «Développement d inhibiteurs de recapture des amines biogènes comme nouveaux outils thérapeutiques pour le traitement de la douleur» J. Suffert ANR ( ) «DigEcoMol : The 4-exo-dig reaction : a powezrful solution to step economy and molecular complexity in the synthesis of highly complex polycycles» A. Mann Prestwick Chemical ( ) «Synthèse organique et chimie thérapeutique» Novalyst Discovery Accompagnement bourse Cifre ( ) Développement de structures hétérocycliques originales. Valorisation des molécules pour la synthèse denouvelles familles de ligands dopaminergiques»

49 L. Désaubry Conectus/Anvar ( ) «Développement de nouvelles drogues cardioprotectrices» OSEO ( ) «Deuxième phase du projet Cardioprotect» D. Rognan Astra Zeneca ( ) Design of a small-sized libraries targeting intractable G protein-coupled receptors B. Spiess ANR ( ) Aminoglycosides antiviraux ou antibiotiques agissant sur des bactéries résistantes (maladies nocosomiales) A Lobstein Boiron ( ) Etude analytique de matières premières et de teintures mères homéopathiques (mise au point de method d identification et de dosage de traceurs Guerlain ( ) «Orchidées : de la caractérisation phytochimique à l exploration des propriétés biologiques et cosmétiques d extraits» Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Intérêt de fruits régionaux en prévention et thérapie de cancers colorectaux» Biotech Marine ( ) «Etude et valorisation industrielle d halophytes du littorol breton : biodiversité chimique et biologique» Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Modulation des transporteurs membranaires dans les pathologies inflammatoires de l'intestin» C. Muller Guava ( ) «A help in anticancer therapeutic gesture by fast prescreening on patient cancer cells of the various drugs» SELARL ( ) "Aide au geste thérapeutique anticancéreux par pré-screening rapide sur les cellules des patients des différentes chimiothérapies pressenties par le praticien" URIAGE Prestation de service (2010) «Réalisation d études biologiques tests de réponse cellulaire avec test de 8 principes actifs sur un modèle in vitro d inflammation chronique d origine endogène» Marex (Contrat CEE) ( ) «Exploring marine resources for bioactive compounds : from discovery to sustainale production and industrial applications» G.Ubeaud-Séquier Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Impact de l'inflammation intestinale sur les propriétés ADME de molécules actives : modulation de transporteurs membranaires et innovation thérapeutique»

50 Contrat Cedre Echange université Strasbourg et Université Liban ( ) «Association de l exposition à la pollution de l'air aux maladies respiratoires chroniques: Evaluation à l'aide de biomarqueurs d exposition et d effet». Hoffmann La Roche, Bâle Co-direction de thèse ( ) Communs à plusieurs équipes M. Hibert/J.J. Bourguignon ANR ( ) «Développement d agonistes et d antagonistes du récepteur de l apéline» OSEO Projet Cell2Lead ( ) «Développement de nouvelles technologies et produits pour le criblage et le profilage de candidats médicaments sur cellules vivantes» M. Hibert/E. Kellenberger ANR ( ) Syndrome de Whim» Information et diffusion scientifique M. Hibert Rencontres CNRS, jeunes, sciences et citoyen Poitiers Novembre 2010 XIII. Formation permanente M. Zeniou Formation continue et élément du Master Sciences du Médicament. Identification de gènes d intérêt thérapeutique en post-génomique. UdS Strasbourg, janvier C. Pigault Formation permanente SFC Utilisation des méthodes de fluorescence dans le criblage à haut débit UdS Strasbourg, 6 au 8 Janvier 2010 Responsable de la Formation XIV. Organisation de congrès D. Heissler Organisation de l'assemblée générale du Réseau des écoles doctorales de chimie Redox Strasbourg - 15 avril Organisation de la Journée des doctorants en chimie 2010 (communications, conférences) Ecole doctorale des sciences chimiques - Strasbourg - 10 novembre N. Frossard Les Journées de recherche respiratoire (J2R), Nantes, 15 et 16 octobre Orateurs invités: Gerry McElvaney, Dublin (Ireland), Pierre Chambon, Illkirch; Olivier Hermine, Paris; Jean-Paul Soulillou, Nantes, Robert Banzett, Boston, USA.

51 J. Suffert Co-Chairman du French American Chemical Society Symposium FACS 13 Obernai (Alsace) en Juin 2010 Membre Organisateur du GECO 51 se tenant à Montpellier septembre 2010 D. Rognan Strasbourg 2nd Summer School on Chemoinformatics: CheminfoS3, Obernai, France, Juin XV. Thèses soutenues Charlotte SIMMLER, Doctorat de l Université de Strasbourg «Etudes phytochimiques et biologiques de Vanda coerulea Criff ex. Lindl et Vanda teres (Roxb.) Lindl» 1er octobre 2010 Frédéric THUAUD, Doctorat de l Université de Strasbourg «Synthèse d'analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs: les flavaglines.» 14 décembre 2010 Aminatou KARMANN, Doctorat de l Université de Strasbourg «Impact de l'inflammation intestinale sur la modulation de deux transporteurs membranaires d'efflux : caractérisation in vitro sur cellules Caco-2 et application thérapeutique» 17 décembre 2010 Carole MINKER, Doctorat de l Université de Strasbourg «Etude de l intérêt des proanthocyanidines alimentaires dans la chimioprévention nutritionnelle du cancer colorectal». 20 décembre 2010 XVI. HDR soutenues Maria ZENIOU La signalisation cellulaire dans les processus physiologiques et pathologiques. Etude: - de la protéine kinase RSK2 associée au syndrome de Coffin-Lowry et de son implication dans l'exocytose - des mécanismes physiopathologiques du développement des glioblastomes 11 mars 2010 Frédéric BIHEL «Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux outils pharmacologiques ciblant des enzymes ou des récepteurs impliqués dans des pathologies du système nerveux central». 17 novembre 2010 XVII. Distinctions

52 LABORATOIRE DE BIOPHOTONIQUE ET PHARMACOLOGIE UMR CNRS 7213 Directeur : Yves MELY Equipe 1 : PHOTOPHYSIQUE DES INTERACTIONS BIOMOLECULAIRES Responsable :Yves MELY Equipe 2 : SIGNALISATION CELLULAIRE Responsables : Jan de MEY et Kenneth TAKEDA Equipe 3 : PHARMACOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRES Responsable : Valérie SCHINI-KERTH Domaine de recherche : Composante : Directeur : Site web: Mot-clés : Sciences de la vie et de la santé Faculté de Pharmacie Yves MELY Faculté de Pharmacie 74 route du Rhin BP ILLKIRCH CEDEX Tél secrétariat Fax [email protected] Pharmacologie cellulaire et moléculaire ; médicament ; biologie cellulaire ; physiologie cellulaire ; post-génome ; biologie moléculaire ; biochimie ; biophysique ; imagerie cellulaire Spectroscopies de fluorescence ; interactions moléculaires ; synthèse de fluorophores Thèmes de Y. MELY : Physique et chimie pour l imagerie et la vectorisation ; Protéines virales : recherche : structures et interactions. J. de MEY / K. TAKEDA : Intégrine alpha5beta1, un marqueur diagnostique, pronostique et une cible thérapeutique pour les tumeurs solides ; FAK et tumorigénèse ; Signalisation intégrée ; Division cellulaire et morphogénèse. V. SCHINI-KERTH : Physiopathologie cardiovasculaire ; Régulation de l angiogenèse vasculaire et tumorale : mécanismes épigénétiques et polyphénols ; Physiopathologie des maladies métaboliques.

53 Résumé des activités de recherche, pour 2010, par équipe : L objectif général de l UMR 7213 CNRS est d étudier des cibles biologiques d intérêt thérapeutique potentiel, par des approches multi-disciplinaires à des échelles allant du moléculaire jusqu'à l animal entier, afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans diverses pathologies et proposer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques. Le laboratoire comprend plus d une centaine de personnes, dont environ la moitié est statutaire, réparties en trois équipes : Equipe 1 : Biophotonique des Interactions Moléculaires et Cellulaires, Equipe 2 : Signalisation Cellulaire, Equipe 3 : Pharmacologie et Physiopathologie Cardiovasculaires. Les activités de l équipe Biophotonique des interactions moléculaires et cellulaires (responsable Y. Mély) se situent à l interface entre la biophysique, la biologie et la chimie. Ces activités, fondées sur l étude par des méthodes de fluorescence des interactions biomoléculaires en solution et en milieu cellulaire, font de l équipe une référence dans le domaine de la fluorescence. Deux axes de recherche principaux sont développés en synergie. Le premier axe porte sur le développement de techniques et de méthodologies en vue de caractériser des interactions entre molécules d intérêt biologique en solution et en milieu cellulaire. Dans ce cadre, nous avons développé une plate-forme d imagerie quantitative à deux photons combinant la spectroscopie à corrélation de fluorescence (FCS) et l imagerie par temps de vie de fluorescence (FLIM). Cette plate-forme de très haute performance est au centre de nombreux projets, tant en interne qu en collaboration avec des équipes externes. Elle est complétée par un montage de mesures en molécules uniques, un microscope à force atomique (bientôt couplé à un microscope TIRF), une microscopie à haute résolution de type PALM /STORM (complétée bientôt par une microscopie STED), et un équipement complet en spectroscopie de fluorescence à l état stationnaire et résolue en temps. En parallèle, nous avons une importante activité de développement de sondes fluorescentes. Nous avons ainsi synthétisé un grand nombre de sondes à deux couleurs pour des applications membranaires et peptidiques, ainsi que des sondes biphotoniques présentant des propriétés photophysiques optimisées en milieu aqueux. Enfin, nous développons des molécules capables de s auto-assembler pour former des objets de taille nanométrique pour des applications biomédicales.. Le second axe de recherche repose sur les applications de ces techniques et méthodologies à des problématiques biologiques, notamment dans le cas de protéines virales de HIV-1 et, plus récemment, de HCV. Une part importante de nos activités a porté sur la protéine de la nucléocapside de HIV-1 (NCp7), qui joue un rôle clé dans le cycle viral de HIV-1 et constitue une cible de choix pour une thérapie anti-hiv. Afin de mieux comprendre la fonction de cette protéine et de proposer de nouvelles stratégies antivirales, nous avons caractérisé le mécanisme de ses propriétés chaperonnes vis-à-vis des acides nucléiques cibles et ses conséquences sur différentes étapes du cycle viral. Sur la base de ces données, nous avons développé plusieurs pistes thérapeutiques dirigées contre NCp7. En parallèle, nous avons caractérisé les propriétés chaperonnes des protéines Tat de HIV-1 et core de HCV. Enfin, nous avons suivi l oligomérisation en milieu cellulaire de la protéine Vpr de HIV-1 et l incidence de celle-ci sur la localisation intracellulaire de Vpr et son interaction avec la polyprotéine Gag. Les recherches de l équipe Signalisation cellulaire (responsables J. De Mey et K. Takeda) concernent principalement la caractérisation de cibles moléculaires jouant un rôle clé dans la signalisation cellulaire. Elles reposent sur plusieurs axes complémentaires. Le premier axe concerne les intégrines et le cancer, en s'intéressant à l intégrine alpha5beta1 (ou récepteur à la fibronectine) comme cible thérapeutique pour certaines tumeurs solides. Nous combinons une exploration moléculaire et fonctionnelle de cette intégrine et d un de ses régulateurs intracellulaires, la cavéoline-1, avec une recherche translationnelle vers la clinique humaine. Notre projet de recherche veut aboutir à la proposition d une nouvelle signature moléculaire pour les tumeurs cérébrales et de thérapies

54 ciblées originales anti-tumorales. Il se divise en trois parties complémentaires : (i) la validation de l intégrine alpha5beta1 comme marqueur diagnostique et cible thérapeutique dans les tumeurs cérébrales et la caractérisation de nouveaux antagonistes spécifiques ; (ii) la caractérisation de l intégrine alpha5beta1 comme un acteur de la chimio- et radio-résistance des tumeurs ; (iii) l exploration des effets de la cavéoline-1 sur la progression tumorale. Nos études sont menées de façon parallèle sur des lignées cellulaires tumorales in vitro mais également sur des xénogreffes de biopsies humaines in vivo. Enfin, nous avons aussi abordé les implications de l'inflammation dans la prolifération et la migration d astrocytomes. En particulier, le rôle et les actions des mastocytes sont étudiés dans un modèle de coculture mastocyte/astrocytome. Nous avons observé que la prolifération et la migration des astrocytomes sont stimulées en co-culture avec des mastocytes, effets impliquant une action autocrine de l Il-6 sécrétée par les astrocytomes. Le deuxième axe concerne l étude de la protéine kinase FAK (Focal Adhesion Kinase), qui joue un rôle fondamental dans la progression de nombreux cancers. FAK est une protéine cytoplasmique ubiquitaire retrouvée notamment au sein des complexes d adhérence, structures hautement dynamiques permettant la motilité cellulaire. Grâce au développement de plusieurs techniques résolutives de microscopie dont le couplage FRAP/FRET/TIRF et à l utilisation des mutants de FAK ayant différents niveaux de phosphorylation, nous avons montré que FAK est un commutateur moléculaire permettant soit le désassemblage des adhérences focales soit la formation de lamellipodes via différentes voies de signalisation. Nos observations contribueraient à une meilleure compréhension de la motilité accrue de certaines cellules tumorales. Dans les cellules HEK-293 transfectées avec plusieurs récepteurs mutés (troncations C-terminal et/ou mutations ponctuelles), nous avons démontré que des motifs distincts des récepteurs au NPY (soustypes Y1 et Y2) régulent de façon différentielle la désensibilisation et le trafic intracellulaire après activation de ces récepteurs. De plus, nous avons caractérisé un motif responsable pour l internalisation constitutive d un mutant tronqué du récepteur Y1. Un axe récemment abordé porte sur l étude du récepteur CD47 (ou IAP, integrin-associated protein). Les premiers résultats indiquent que l activation du CD47 dans les mastocytes induit l exocytose de l histamine et que ce phénomène nécessite la coopération des intégrines. Nous avons aussi démontré que les AGEs (advanced glycation endproducts) activent le CD47 des mastocytes, ainsi induisant la sécrétion de l histamine. L activation du récepteur CD47 d astrocytomes humains stimule leur prolifération par une voie impliquant l Akt, effet absent pour les astrocytes humains. Enfin, le récepteur CD47 semble jouer un rôle clé dans la phagocytose de Listeria par les macrophages. Le dernier axe concerne le rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs) dans la signalisation cellulaire et leurs implications thérapeutiques. En particulier, l implication des PDEs dans la leucémie lymphoïde aiguë a été étudiée, où l on démontre pour la première fois l implication de la PDE1A dans la régulation du facteur épigénétique UHRF1. L inhibition de l expression de PDE1A induit la diminution de l expression de UHRF1 et l augmentation de P73, conduisant à l apoptose des cellules Jurkat. Par ailleurs, en collaboration avec J.J. Bourguignon, plusieurs inhibiteurs spécifiques à visée thérapeutique ont été développés, notamment un inhibiteur de la PDE4C qui retarde la progression du lupus. L objectif de l équipe Pharmacologie et Physiopathologie Cardiovasculaires (responsable V. Schini- Kerth) est d acquérir des informations innovantes et pertinentes sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui ont un rôle déterminant dans l initiation et le développement de pathologies cardiovasculaires majeures, comme l athérosclérose, l hypertension artérielle, le diabète, le cancer ainsi que le vieillissement. Les recherches de l équipe reposent sur trois axes principaux et incluent des investigations allant de la cellule jusqu à l animal entier. Le premier axe concerne l étude de la fonction endothéliale, qui a un rôle central dans la régulation de l homéostasie vasculaire, principalement via la libération de puissants facteurs vasoprotecteurs comme le monoxyde d azote (NO) ou encore le facteur hyperpolarisant dérivé de l endothélium (EDHF). Ces études visent également à déterminer les mécanismes impliqués dans le développement de la dysfonction endothéliale, laquelle contribue à l initiation et au développement des principales pathologies cardiovasculaires et à étudier le potentiel des polyphénols végétaux à améliorer la fonction endothéliale.

55 Le second axe étudie la régulation de l angiogenèse et son rôle dans le développement de pathologies cardiovasculaires, comme l athérosclérose et l obésité, et tumorales. En effet, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins favorise la progression de ces pathologies en amenant de l oxygène et des nutriments. Ces recherches étudient plus particulièrement la régulation épigénétique du facteur de croissance des cellules endothéliales (VEGF), un acteur central de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et en particulier le rôle de UHRF1 et de la DNMT1. Le troisième axe porte sur la question de la différentiation d une même cellule souche en des types cellulaires différents. Notre équipe s intéresse en particulier à la caractérisation des mécanismes physiologiques qui conduisent à la différenciation des cellules souches mésenchymateuses en tissu vasculaire, adipeux et cartilage, et comment la reprogrammation de ces cellules peut conduire à des pathologies comme l athérosclérose, l obésité ou l arthrose. Nous avons montré que certains gènes comme le LDL receptor-related protein (LRP1), ShcA ou PPARg, contrôlent la différenciation cellulaire et impactent sur le développement de maladies métaboliques comme l athérosclérose ou l obésité. Nous utilisons des techniques de transgénèse in vivo pour caractériser le fonctionnement de ces gènes dans le remodelage vasculaire, et la reprogrammation de cellules souches pour la réparation tissulaire.

56 Liste du personnel affecté en 2010 à l Unité : EQUIPE 1 : PHOTOPHYSIQUE DES INTERACTIONS BIOMOLECULAIRES (resp. Y. Mély) ARNTZ Youri MC UdS (HDR) BOLZE Frédéric MC UdS BOUDIER Christian CR1 INSERM (HDR) DE ROCQUIGNY Hugues CR1 INSERM (HDR) DIDIER Pascal MC UdS DUPORTAIL Guy DR2 émérite CNRS (HDR) FOLLENIUS-WUND Anny MC UdS GLASSER Nicole MC UdS GODET Julien Assistant Hospitalo-Universitaire (HUS) GOLDSCHMIDT Valérie MC UdS KLYMCHENKO Andrey CR2 CNRS (HDR) LESSINGER Jean-Marc PU2 UdS (HDR) MELY Yves PU CE UdS (HDR) NICOUD Jean-François PU CE UdS (HDR) SCHNEIDER Claude MC UdS RICHERT Ludovic LUX Jacques BASTA Beata DARWICH Zeinab FTOUNI Hussein FRITZ Joëlle GODET Julien GREINER Vanille JAIN Namrata JOUONANG Armelle KEMPF Noémie SHARMA Kamal Kant KUCHERAK Oleksandr POSTUPALENKO Viktoriia KENFACK Cyril PIVOVARENKO Vasyl IR2 CNRS Post-doctorant Doctorante Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante (co-direction Equipe 3 C. BRONNER) Doctorante Doctorante Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Maître de conférences invité Professeur invité EQUIPE 2 : SIGNALISATION CELLULAIRE (resp. J. de Mey et K. Takeda) ANDRE Philippe MC HC UdS (HDR) BUCHER Bernard DR2 CNRS (HDR) COUPIN Gilliane MC HC UdS DE MEY Jan PU1 Uds (HDR) DONTENWILL Monique DR2 CNRS (HDR) DUJARDIN Denis MC Uds (HDR) GIES Jean-Pierre PU1 UdS (HDR) KERAVIS Thérèse CR1 INSERM LANDRY Yves PU CE UdS (HDR) LELONG-REBEL Isabelle CR1 CNRS LEVY Rachel MC UdS LUGNIER Claire DR1 émérite CNRS (HDR) MARTIN Sophie CR2 CNRS

57 NIEDERHOFFER Nathalie RONDE Philippe TAKEDA Kenneth ENEES Marie-José JUSTINIANO Hélène NOULET Fanny STEFFAN Tania SCHEIBLING Bruno DERAMAUDT Thérèse ABUSNINA Abdurazzag BELEMNABA Lazare BOUKHARI Abdelaziz CARRE Gaëlle COSSET Erika JANOUSKOVA Hana KOLLI-BOUHAFS Kaouther MAGLOTT-ROTH Anne MARTINKOVA Eva RAY Anne-Marie YOUGBARE Issaka MC UdS (HDR) CR1 CNRS (HDR) DR1 CNRS (HDR) AJT UdS TCN CNRS IE2 CNRS TCN CNRS Technicien UdS (CDD) Post-doctorante Doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorante Doctorante Doctorante Doctorante / ATER Doctorante Doctorante Doctorant EQUIPE 3 : PHARMACOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRES (resp. V. Schini-Kerth) AUGER Cyril CR2 CNRS BERETZ Alain PU1 UdS (HDR) BOUCHER Philippe PU2 UdS (HDR) BRONNER Christian CR1 INSERM (HDR) BRUBAN-SCHANN Véronique MC UdS CHATAIGNEAU Thierry MC UdS ETIENNE-SELLOUM Nelly MC UdS FUHRMANN Guy CR1 CNRS GAIRARD Alexis PU émérite UdS HEITZ Christiane PU1 UdS (HDR) MATZ-WESTPHAL Rachel MC UdS MEZIANI Ferhat PH (HUS) MOUSLI Marc CR1 INSERM PERNOT Fanny MC HC UdS (HDR) SCHINI-KERTH Valérie PU1 UdS (HDR) SCHLEIFFER René MC HC UdS (HDR) TERRAND Jérôme MC Uds VAN OVERLOOP Bruno MC HC UdS LACOFFRETTE-CRONIER Evelyne POLLET Brigitte FOPPOLO Sophie ALHOSIN Mahmoud AUGER Cyril KURITA Ikuko TERRAND Jérôme VELOT Emilie ACHOUR-JREDA Mayada TCE CNRS AJT CNRS AI UdS (CDD) Post-doctorant Post-doctorant Post-doctorante Post-doctorant Post-doctorante Doctorante

58 ALHOSIN Mahmoud DANDACHE Israa DELABRANCHE Xavier EL ASMAR EL MOLL Zeina IDRIS KHODJA Noureddine KIM Jong Hun KREMER Hélène LEE Jung Ok MLIH Mohamed SHARIF Tanveer KERTH Paul Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorant PR PAST SERVICES COMMUNS BARTHEL Ingrid FOUR Ludovic WERNERT Marlyse TCN CNRS (secrétariat/gestion) AI CNRS (informatique) AI CNRS (secrétariat/gestion)

59 Publications et informations du laboratoire I. Articles dans des revues avec comité de lecture Alhosin, M.; Abusnina, A.; Achour, M.; Sharif, T.; Muller, C.; Peluso, J.; Chataigneau, T.; Lugnier, C.; Schini-Kerth, V.B.; Bronner, C.; Fuhrmann, G. Induction of apoptosis by thymoquinone in lymphoblastic leukemia Jurkat cells is mediated by a p73-dependent pathway which targets the epigenetic integrator UHRF1. Biochem. Pharmacol., 2010, 79, Amari, K.; Boutant, E.; Hofmann, C.; Schmitt-Keichinger, C.; Fernandez-Calvino, L.; Didier, P.; Lerich, A.; Mutterer, J.; Thomas, C.L.; Heinlein, M.; Mely, Y.; Maule, A.J.; Ritzenthaler, C. A family of plasmodesmal proteins with receptor-like properties for plant viral movement proteins. PLoS pathogens, 2010, 6, e Auger, C.; Chaabi, M.; Anselm, E.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V.B. The red wine extractinduced activation of endothelial nitric oxide synthase is mediated by a great variety of polyphenolic compounds. Mol. Nutr. Food Res. 2010, 54 Suppl 2, S Auger, C.; Kim, J.H.; Chabert, P.; Chaabi, M.; Anselm, E.; Lanciaux, X.; Lobstein, A.; Schini- Kerth, V.B. The EGCg-induced redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase and relaxation are critically dependent on hydroxyl moieties. Biochem. Biophys. Res. Comm., 2010, 393, Baixe S, Fauxpoint G, Arntz Y, Etienne O. Microgap Between Zirconia Abutments and Titanium Implants. Int. J. Oral Maxil. Impl., 2010, 25(3), Bolze, F.; Niehl, A.; Heinlein, M.; Mjdasiri, N.; Rehspringer, J.L.; Schaeffer, N.; Didier, P.; Arntz, Y.; Mély, Y.; Nicoud, J.F. Two-photon excitation in life sciences: from observation to action. Nonlinear Optics Quantum Optics, 2010, 40, Boudier, C.; Storchak, R.; Sharma, K.K.; Didier, P.; Follenius-Wund, A.; Muller, S.; Darlix, J.L.; Mely, Y. The mechanism of HIV-1 Tat-directed nucleic acid annealing supports its role in reverse transcription. J. Mol. Biol., 2010, 400, Boutant, E.; Didier, P.; Niehl, A.; Mely, Y.; Ritzenthaler, C.; Heinlein, M. Fluorescent protein recruitment assay for demonstration and analysis of in vivo protein interactions in plant cells and its application to Tobacco mosaic virus movement protein. Plant J., 2010, 62, Brellier, M.; Duportail, G.; Baati, R. Synthesis of water-soluble nitrilotriacetic acid (NTA) BODIPY dyes. Tetrahedron Lett., 2010, 51, Brito, F.C.; Kummerle, A.E.; Lugnier, C.; Fraga, C.A.; Barreiro, E.J.; Miranda, A.L. Novel thienylacylhydrazone derivatives inhibit platelet aggregation through cyclic nucleotides modulation and thromboxane A2 synthesis inhibition. Eur. J. Pharmacol., 2010, 638, Choulier, L.; Shvadchak, V.V.; Naidoo, A.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y.; Altschuh, D. A peptidebased fluorescent ratiometric sensor for quantitative detection of proteins. Anal. Biochem., 2010, 401, Claudon, P.; Violette, A.; Lamour, K.; Decossas, M.; Fournel, S.; Heurtault, B.; Godet, J.; Mely, Y.; Jamart-Gregoire, B.; Averlant-Petit, M.C.; Briand, J.P.; Duportail, G.; Monteil, H.; Guichard, G. Consequences of isostructural main-chain modifications for the design of antimicrobial foldamers: helical mimics of host-defense peptides based on a heterogeneous amide/urea backbone. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, Dal-Ros, S.; Oswald-Mammosser, M.; Pestrikova, T.; Schott, C.; Boehm, N.; Bronner, C.; Chataigneau, T.; Geny, B.; Schini-Kerth, V.B. Losartan prevents portal hypertension-induced,

60 redox-mediated endothelial dysfunction in the mesenteric artery in rats. Gastroenterology, 2010, 138, Feng, X.J.; Wu, P.L.; Bolze, F.; Leung, H.W.; Li, K.F.; Mak, N.K.; Kwong, D.W.; Nicoud, J.F.; Cheah, K.W.; Wong, M.S. Cyanines as new fluorescent probes for DNA detection and twophoton excited bioimaging. Org. Lett., 2010, 12, Fioretti, F.; Mendoza-Palomares, C.; Helms, M.; Al Alam, A.; Richert, L.; Arntz, Y.; Rinckenback S.; Garnier, F.; Haikel, Y.; Gangloff S.; Benkirane-Jessel N. Nanostructured Assemblies for Dental Application. Acs Nano., 2010, 4, Fritz, J.V.; Dujardin, D.; Godet, J.; Didier, P.; De Mey, J.; Darlix, J.L.; Mely, Y.; de Rocquigny, H. HIV-1 Vpr oligomerization but not that of Gag directs the interaction between Vpr and Gag. J. Virol., 2010, 84, Fritz, J.V.; Briant, L.; Mely, Y.; Bouaziz, S.; de Rocquigny, H. HIV-1 Viral Protein R: from structure to function. Future Virol., 2010, 5, Ganster, F.; Burban, M.; de La Bourdonnaye, M.; Fizanne, L.; Douay, O.; Loufrani, L.; Mercat, A.; Cales, P.; Radermacher, P.; Henrion, D.; Asfar, P.; Meziani, F. Effects of hydrogen sulfide on hemodynamics, inflammatory response and oxidative stress during resuscitated hemorrhagic shock in rats. Crit. Care, 2010, 14, R165. Godet, J.; Mély, Y. Biophysical studies of the nucleic acid chaperone properties of the HIV-1 nucleocapsid protein. RNA Biol., 2010, 7, Goldschmidt, V.; Miller Jenkins, L.M.; de Rocquigny, H.; Darlix, J.L.; Mély, Y. The nucleocapsid protein of HIV-1 as a promising therapeutic target for antiviral drugs. HIV Therapy, 2010, 4, Greiner, V.J.; Egele, C.; Oncul, S.; Ronzon, F.; Manin, C.; Klymchenko, A.; Mely, Y. Characterization of the lipid and protein organization in HBsAg viral particles by steady-state and time-resolved fluorescence spectroscopy. Biochimie, 2010, 92, Guabiraba, R.; Campanha-Rodrigues, A.L.; Souza, A.L.; Santiago, H.C.; Lugnier, C.; Alvarez- Leite, J.; Lemos, V.S.; Teixeira, M.M. The flavonoid dioclein reduces the production of proinflammatory mediators in vitro by inhibiting PDE4 activity and scavenging reactive oxygen species. Eur. J. Pharmacol., 2010, 633, Guerrini, M.; Elli, S.; Gaudesi, D.; Torri, G.; Casu, B.; Mourier, P.; Herman, F.; Boudier, C.; Lorenz, M.; Viskov, C. Effects on molecular conformation and anticoagulant activities of 1,6- anhydrosugars at the reducing terminal of antithrombin-binding octasaccharides isolated from low-molecular-weight heparin enoxaparin. J. Med. Chem., 2010, 53, Gueye, P.M.; Bertrand, F.; Duportail, G.; Lessinger, J.M. Extracellular haemoglobin, oxidative stress and quality of red blood cells relative to perioperative blood salvage. Clin. Chem. Lab. Med., 2010, 48, Ronde, P.; Hamadi, A.; Deramaudt, T.B.; Takeda, K. Hyperphosphorylated FAK Delocalizes from Focal Adhesions to Membrane Ruffles. J. Oncology, 2010, Article ID , 10 pages. Jain, N.; Arntz, Y.; Goldschmidt, V.; Duportail, G.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. New unsymmetrical bolaamphiphiles: synthesis, assembly with DNA, and application for gene delivery. Bioconjugate Chem., 2010, 21, Janus J, Fauxpoint G, Arntz Y, Pelletier H, Etienne O. Surface roughness and morphology of three nanocomposites after two different polishing treatments by a multitechnique approach. Dent. Mater., 2010, 6(5),

61 Kane, M.O.; Etienne-Selloum, N.; Madeira, S.V.; Sarr, M.; Walter, A.; Dal-Ros, S.; Schott, C.; Chataigneau, T.; Schini-Kerth, V.B. Endothelium-derived contracting factors mediate the Ang IIinduced endothelial dysfunction in the rat aorta: preventive effect of red wine polyphenols. Pflugers Arch., 2010, 459, Keravis, T.; Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDE) and peptide motifs. Curr. Pharmaceut. Des., 2010, 16, Kucherak, O.A.; Didier, P.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Fluorene analogues of prodan with superior fluorescence brightness and solvatochromism. J. Phys. Chem. Lett., 2010, 1, Kucherak, O.A.; Oncul, S.; Darwich, Z.; Yushchenko, D.A.; Arntz, Y.; Didier, P.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Switchable nile red-based probe for cholesterol and lipid order at the outer leaflet of biomembranes. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, Kulakowska, A.; Jurkiewicz, P.; Sykora, J.; Benda, A.; Mely, Y.; Hof, M. Fluorescence lifetime tuning--a novel approach to study flip-flop kinetics in supported phospholipid bilayers. J. Fluoresc., 2010, 20, Leonard, J.; Sharma, D.; Szafarowicz, B.; Torgasin, K.; Haacke, S. Formation dynamics and nature of tryptophan's primary photoproduct in aqueous solution. Phys. Chem. Chem. Phys., 2010, 12, Levy, B.; Collin, S.; Sennoun, N.; Ducrocq, N.; Kimmoun, A.; Asfar, P.; Perez, P.; Meziani, F. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside. Inten. Care Med., 2010, 36, Livolsi, A.; Niederhoffer, N.; Dali-Youcef, N.; Mokni, W.; Olexa-Zorn, C.; Gies, J.P.; Marcellin, L.; Feldman, J.; Bousquet, P. Constitutive overexpression of muscarinic receptors leads to vagal hyperreactivity. PloS one, 2010, 5, e Livolsi, A.; Niederhoffer, N.; Dali-Youcef, N.; Rambaud, C.; Olexa, C.; Mokni, W.; Gies, J.P.; Bousquet, P. Cardiac muscarinic receptor overexpression in sudden infant death syndrome. PloS one, 2010, 5, e9464. Martinkova, E.; Maglott, A.; Leger, D.Y.; Bonnet, D.; Stiborova, M.; Takeda, K.; Martin, S.; Dontenwill, M. alpha5beta1 integrin antagonists reduce chemotherapy-induced premature senescence and facilitate apoptosis in human glioblastoma cells. Int. J. Cancer, 2010, 127, Meziani, F.; Delabranche, X.; Asfar, P.; Toti, F. Bench-to-bedside review: circulating microparticles--a new player in sepsis? Crit. Care (London, England), 2010, 14, 236. Mokni, W.; Keravis, T.; Etienne-Selloum, N.; Walter, A.; Kane, M.O.; Schini-Kerth, V.B.; Lugnier, C. Concerted regulation of cgmp and camp phosphodiesterases in early cardiac hypertrophy induced by angiotensin II. PloS one, 2010, 5, e Oncul, S.; Klymchenko, A.S.; Kucherak, O.A.; Demchenko, A.P.; Martin, S.; Dontenwill, M.; Arntz, Y.; Didier, P.; Duportail, G.; Mely, Y. Liquid ordered phase in cell membranes evidenced by a hydration-sensitive probe: effects of cholesterol depletion and apoptosis. BBA Biomembranes, 2010, 1798, Pannecouque, C.; Szafarowicz, B.; Volkova, N.; Bakulev, V.; Dehaen, W.; Mely, Y.; Daelemans, D. Inhibition of HIV-1 replication by a bis-thiadiazolbenzene-1,2-diamine that chelates zinc ions from retroviral nucleocapsid zinc fingers. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54,

62 Richert, L.; Variola, F.; Rosei, F.; Wuest, J.; Nanci, A.; Adsorption of proteins on nanoporous Ti surfaces. Surf. Sci., 2010, 604, Roche, Y.; Klymchenko, A.S.; Gerbeau-Pissot, P.; Gervais, P.; Mely, Y.; Simon-Plas, F.; Perrier-Cornet, J.M. Behavior of plant plasma membranes under hydrostatic pressure as monitored by fluorescent environment-sensitive probes. BBA Biomembranes, 2010, 1798, Rouanet, J.M.; Decorde, K.; Del Rio, D.; Auger, C.; Borges, G.; Cristol, J.P.; Lean, M.E.J.; Crozier, A. Berry juices, teas, antioxidants and the prevention of atherosclerosis in hamsters. Food Chem., 2010, 118, Sarr, M.; Sarr, F.B.; Gueye, L.; Diallo, A.S.; Schini-Kerth, V.; Muller, B. The vascular endothelium masks the persistent inhibition of rat thoracic arterial tone induced by S- nitrosoglutathione. Cardiovasc. J. Afr., 2010, 21, Sato, Y.; Ramalanjaona, N.; Huet, T.; Potier, N.; Osz, J.; Antony, P.; Peluso-Iltis, C.; Poussin- Courmontagne, P.; Ennifar, E.; Mely, Y.; Dejaegere, A.; Moras, D.; Rochel, N. The "Phantom Effect" of the Rexinoid LG100754: structural and functional insights. PloS one, 2010, 5, e Schini-Kerth, V.B.; Auger, C.; Etienne-Selloum, N.; Chataigneau, T. Polyphenol-induced endothelium-dependent relaxations role of NO and EDHF. Adv. Pharmacol., 2010, 60, Schini-Kerth, V.B.; Auger, C.; Kim, J.H.; Etienne-Selloum, N.; Chataigneau, T. Nutritional improvement of the endothelial control of vascular tone by polyphenols: role of NO and EDHF. Pflugers Arch., 2010, 459, Schini-Kerth, V.B.; Etienne-Selloum, N.; Chataigneau, T.; Auger, C. Vascular protection by natural product-derived polyphenols: in vitro and in vivo evidence. Planta Med., 2010, 76, 1-7. Schumann, G.; Canalias, F.; Joergensen, P.J.; Kang, D.; Lessinger, J.M.; Klauke, R.; Committee On Reference Systems For Enzymes, C.R.; International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Scientific, D. IFCC reference procedures for measurement of the catalytic concentrations of enzymes: corrigendum, notes and useful advice. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC)--IFCC Scientific Division. Clin. Chem. Lab. Med., 2010, 48, Sharif, T.; Auger, C.; Alhosin, M.; Ebel, C.; Achour, M.; Etienne-Selloum, N.; Fuhrmann, G.; Bronner, C.; Schini-Kerth, V.B. Red wine polyphenols cause growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia cells by inducing a redox-sensitive up-regulation of p73 and down-regulation of UHRF1. Eur. J. Cancer, 2010, 46, Sharma, K.; Didier, P.; Darlix, J.L.; de Rocquigny, H.; Bensikaddour, H.; Lavergne, J.P.; Penin, F.; Lessinger, J.M.; Mely, Y. Kinetic analysis of the nucleic acid chaperone activity of the hepatitis C virus core protein. Nucleic Acids Res., 2010, 38, Sick, E.; Brehin, S.; Andre, P.; Coupin, G.; Landry, Y.; Takeda, K.; Gies, J.P. Advanced glycation end products (AGEs) activate mast cells. Br. J. Pharmacol., 2010, 161, Szczupak, B.; Ryder, A.G.; Togashi, D.M.; Klymchenko, A.S.; Rochev, Y.A.; Gorelov, A.; Glynn, T.J. Polarity assessment of thermoresponsive poly(nipam-co-ntba) copolymer films using fluorescence methods. J. Fluoresc., 2010, 20, Tokoudagba, J.M.; Auger, C.; Breant, L.; N'Gom, S.; Chabert, P.; Idris-Khodja, N.; Gbaguidi, F.; Gbenou, J.; Moudachirou, M.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V.B. Procyanidin-rich fractions from Parkia biglobosa (Mimosaceae) leaves cause redox-sensitive endothelium-dependent relaxation involving NO and EDHF in porcine coronary artery. J. Ethnopharmacol., 2010, 132,

63 Toussaint, B.; Emons, H.; Schimmel, H.G.; Bossert-Reuther, S.; Canalias, F.; Ceriotti, F.; Ferard, G.; Ferrero, C.A.; Franck, P.F.; Gella, F.J.; Henny, J.; Jorgensen, P.J.; Klauke, R.; Lessinger, J.M.; Mazziotta, D.; Panteghini, M.; Ueda, S.; Schumann, G. Traceability of values for catalytic activity concentration of enzymes: a Certified Reference Material for aspartate transaminase. Clin. Chem. Lab. Med., 2010, 48, van Hell, A.J.; Klymchenko, A.; Burgers, P.P.; Moret, E.E.; Jiskoot, W.; Hennink, W.E.; Crommelin, D.J.; Mastrobattista, E. Conformation and intermolecular interactions of SA2 peptides self-assembled into vesicles. J. Phys. Chem. B, 2010, 114, Walter, A.; Etienne-Selloum, N.; Brasse, D.; Khallouf, H.; Bronner, C.; Rio, M.C.; Beretz, A.; Schini-Kerth, V.B. Intake of grape-derived polyphenols reduces C26 tumor growth by inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis. Faseb J., 2010, 24, Warther, D.; Bolze, F.; Leonard, J.; Gug, S.; Specht, A.; Puliti, D.; Sun, X.H.; Kessler, P.; Lutz, Y.; Vonesch, J.L.; Winsor, B.; Nicoud, J.F.; Goeldner, M. Live-cell one- and two-photon uncaging of a far-red emitting acridinone fluorophore. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, Warther, D.; Gug, S.; Specht, A.; Bolze, F.; Nicoud, J.F.; Mourot, A.; Goeldner, M. Two-photon uncaging: New prospects in neuroscience and cellular biology. Bioorgan. Med. Chem., 2010, 18, Xie, L.; Terrand, J.; Xu, B.; Tsaprailis, G.; Boyer, J.; Chen, Q.M. Cystatin C increases in cardiac injury: a role in extracellular matrix protein modulation. Cardiovasc. Res., 2010, 87, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 61 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 3,28 21,31 55,74 8,20 1,64 9,84 II. Articles dans des revues sans comité de lecture Néant.

64 III. Brevets Y. MELY, J. LANDGEDIJK, V. SHVADCHAK & J.L. DARLIX. Peptides et médicament antiviral. Demande de brevet déposée le 8 décembre 2010 sous le n BIP205929FR00. IV. Communications avec actes Internationales D. MORAS, N. ROCHEL, I. ORLOV, F. CIESIELSKI, J. GODET, E. MOMAN, M. ROESSLE, C. PELUSO- ILTIS, Y. MELY, D. SVERGUN & B. KLAHOLZ. Common architecture of nuclear receptor heterodimers on DNA direct repeats. 14 th International congress of endocrinology, Kyoto, Japon, mars Endocrine J. 57, S259, 2010 C. PANNECOUQUE, B. SZAFAROWICZ, N. VOLKOVA, V. BAKULEV, W. DEHAEN, Y. MELY & D. DAELEMANS. Inhibition of the HIV-1 replication by a bis-thiadiazolbenzene-1,2-diamine that chelates the zinc ions from the retroviral nucleocapsid zinc fingers. N,N'-Bis(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzene-1,2-diamine targets the HIV-1 retroviral nucleocapsid zinc fingers. Antivirals congress, Amsterdam, Pays-Bas, 7-9 novembre Antiviral Res. 86, A41, 2010 Nationales N. NIEDERHOFFER, Y. LOMBARD, A. BOUKHARI, M. ALHOSIN, P. ANDRE, G. COUPIN & J.P. GIES. Activation of CD47 receptor induces neuronal cell death. 14 ème congrès annuel de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, Bordeaux, mars Fund. Clin. Pharm. 24, 47, 2010 E. SICK, A. BOUKHARI, P. ANDRE, G. COUPIN, K. TAKEDA & J.P. GIES. Mast cells induce proliferation of astrocytoma cells but not normal astrocytes via an IL-6 dependent pathway 14 ème congrès annuel de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, Bordeaux, mars Fund. Clin. Pharm. 24, 94, 2010 E. SICK, S. BREHIN, P. ANDRE, G. COUPIN, Y. LANDRY, K. TAKEDA & J.P. GIES. Advanced glycation endproduct (AGEs) activate cells. 14 ème congrès annuel de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, Bordeaux, mars Fund. Clin. Pharm. 24, 48, 2010 V. Communications sans actes A. ABUSNINA, T. KERAVIS & C. LUGNIER. The anti-proliferative effect of curcumin on cultured B16F10 murine melanoma cells is mediated by PDE1 inhibition. Gordon Research Conference Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases : new discoveries relevant to cell function, pathophysiology and drug discovery. Waterville Valley, Etats-Unis, juin 2010 C. AUGER, S. TRINH, J.H. KIM, T. CHATAIGNEAU & V.B. SCHINI-KERTH. Several fruit and berry juices and purées are potent inducers of endothelium-dependent relaxations in the porcine coronary artery via activation of nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factor pathways. 16th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 C. AUGER, M. CHAABI, J.H. KIM, T. CHATAIGNEAU, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. Petunidin-3- O-Coumaroyl-Glucoside isolated from red wine, but not structurally related compounds, induces the AKT-

65 mediated activation of endothelial NO synthase: role of C-3 substituents and of B ring hydroxylation. 4 th international congress on wine & health, WineHealth2010, Friuli, Italie, 3-6 octobre 2010 C. BOUDIER, R. STORCHAK, P. DIDIER, A. FOLLENIUS-WUND, S. MULLER, J.L. DARLIX & Y. MELY. The oligonucleotide annealing properties of the HIV-1 Tat protein support its role in reverse transcription. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 G. CARRE, N. KELLER, M.C. LETT, V. KELLER, J.P. GIES & P. ANDRE. Décontamination biologique de l eau, de l air et des surfaces par photocatalyse. Doctoriales 2010 de la Direction Générale et de l Armement, de l Ecole Polytechnique et de Paris Tech, Fréjus, octobre 2010 E.C. COSSET, J. GODET, N. ENTZ-WERLE, E. GUERIN, M. JAILLET, E. PENCREACH, M. LEGRAIN, S. FROELICH, D. BONNET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Caveolin-1, TGFbeta/SMAD2 and alpha5beta1 integrins connection in human glioblastoma. 3 ème colloque du Club Adhérence Cellulaire, Paris, 6-7 mai 2010 E.C. COSSET, D. BONNET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Caveolin-1, TGFbeta/SMAD2 and alpha5beta1 integrins connection in human glioblastoma. 21 th meeting of EACR, Oslo, Norvège, juin 2010 E.C. COSSET, D. BONNET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Caveolin-1, TGFbeta/SMAD2 and alpha5beta1 integrins connection in human glioblastoma. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 Z. DARWICH, O.A. KUCHERAK, Y. ARNTZ, P. DIDIER & A.S. KLYMCHENKO. Studies of apoptosis and lipid order of cell membranes using new fluorescent probes. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 P. DIDIER, A. JOUONANG, J. GODET, J. FRITZ, C. EGELE, H. de ROCQUIGNY & Y. MELY. Fluorescence microscopy techniques to investigate viral molecular interactions in solution and cells. 1 st cross border conference on nanosciences and materials for health, Pont-à-Mousson, juin 2010 D. DZIUBA, M. SPADAFORA, V.Y. POSTUPALENKO, V.V. SHVADCHAK, A.S. KLYMCHENKO, Y. MELY R. BENHIDA & A. BURGER. Synthesis and spectral properties of fluorescent oligonucleotides, bearing 3-hydroxy-chromones as new modified nucleobases. XVII ème Journée Jeunes Chercheurs, Société de Chimie Thérapeutique, Paris, 5 février 2010 J. GODET, P. DIDIER, A. JOUONANG, Y. ARNTZ, G. DUPORTAIL & Y. MELY. Binding kinetics of HIV-1 NCp7 on oligonucleotides at the single-molecule level. Communication orale. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 J. GODET, P. DIDIER, A. JOUONANG, Y. ARNTZ, G. DUPORTAIL & Y. MELY. Binding kinetics of HIV-1 NCp7 on oligonucleotides at the single-molecule level. Forum Jeune chercheur de la Société française de biochimie et biologie moléculaire, Strasbourg, décembre 2010 V.J. GREINER, C. EGELE, S. ONCUL, F. RONZON, C. MANIN, A. KLYMCHENKO & Y. MELY. Characterization of the lipid and protein organization in HBsAg viral particles by steady-state and time resolved fluorescence spectroscopy. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 N. IDRIS-KHODJA, T. CHATAIGNEAU, C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. Chronic intake of RWPs improves EDHF-mediated relaxation in the mesenteric artery of old rats: role of angiotensin II and AT1 receptors. 16 th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 N. IDRIS-KHODJA, T. CHATAIGNEAU, C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. Aging-induced endothelial dysfunction in the rat mesenteric artery is reversed by chronic intake of red wine polyphenols. 4 th international congress on wine & health, WineHealth2010, Friuli, Italie, 3-6 octobre 2010 N. JAIN, Y. ARNTZ, V. GOLDSCHMIDT, G. DUPORTAIL, Y. MELY & A.S. KLYMCHENKO. Selfassembled nanostructures from organic bolaamphiphiles for applications as gene delivery vectors. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010

66 J.H. KIM, C. AUGER, T. CHATAIGNEAU & V.B. SCHINI-KERTH. Aronia juice, a polyphenol-rich berry juice, induces redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase and relaxation in porcine coronary arteries. 16th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 A.S. KLYMCHENKO, S. ONCUL, Z. DARWICH, O.A. KUCHERAK, Y. MELY & G. DUPORTAIL. Studies of lipid order and apoptosis of cell plasma membranes using new fluorescent probes. 22 ème congrès de la Société française de biophysique, La Colle-sur-Loup, 28 septembre 1er octobre 2010 O.A. KUCHERAK, Z. DARWICH, S. ONCUL, L. RICHERT, A.S. KLYMCHENKO & Y. MELY. New fluorescent molecular probes for apoptosis and lipid domains. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 S. LECAT, M. OUEDRAOGO & B. BUCHER. Neuropeptide Y 1 receptor trafficking upon activation. 13 ème congrès du Club Exocytose-Endocytose, Gérardmer, 3-5 juin 2010 A. MAGLOTT, I. PFEIFFER, D.Y. LEGER, D. BONNET, N. ENTZ-WERLE, S. MARTIN & M. DONTENWILL. The alpha5beta1 integrin is a therapeutic target for human glioblastoma and participates to chemoresistance. 3 ème colloque du Club Adhérence Cellulaire, Paris, 6-7 mai 2010 A. MAGLOTT, I. PFEIFFER, D.Y. LEGER, E.C. COSSET, D. BONNET, N. ENTZ-WERLE, S. MARTIN & M. DONTENWILL. The alpha5beta1 integrin is a therapeutic target for human glioblastoma and participates to chemoresistance. 21 th meeting of EACR, Oslo, Norvège, juin 2010 W. MOKNI, T. KERAVIS, V.B. SCHINI-KERTH & C. LUGNIER. camp- and cgmp-pde isozymes (PDE1 to PDE5) in early angiotensin II induced cardiac hypertrophy in rat. XX th world congress of International Society for Heart Research, (ISHR), Kyoto, Japon, mai 2010 F. MONNEAUX, T. KERAVIS, J.J. BOURGUIGNON, S. MULLER & C. LUGNIER. Disease progression in MRL/lpr lupus-prone mice is reduced by a specific PDE4 inhibitor. Colloque «Frontiers in chemistry», ISIS, Université de Strasbourg, 1-2 juillet 2010 V. POSTUPALENKO, A.S. KLYMCHENKO & Y. MELY. Environment-sensitive fluorescent probes for sensing peptide interactions with nucleic acids and membranes. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 V. POSTUPALENKO, A. KLYMCHENKO, O. STRYZHAK, V. PIVOVARENKO & Y. MELY. Ratiometric fluorescent probes for sensing interactions of peptides with their molecular targets. 3 rd international summer school Supramolecular systems in chemistry andb. National University Lviv Polytechnic, Lviv, Ukraine, 6-10 septembre 2010 L. RICHERT, P. DIDIER, S. HESS & Y. MELY. Photoswitching microscopy for subdiffraction-resolution fluorescence. 5 th workshop on advanced multiphoton and fluorescence lifetime imaging techniques (FLIM 2010), Saarland University, Saarbrucken, Allemagne, juin 2010 N. ROBIAL, Y.P. CHARLES, I. BOGORIN, J. GODET & J.P. STEIB. Faut-il emboliser toutes les métastases vertébrales en préopératoire? Congrès de la Société française de chirurgie rachidienne, Toulouse, 4-5 juin 2010 N. ROBIAL, Y.P. CHARLES, I. BOGORIN, J. GODET & J.P. STEIB. Is it necessary to perform preoperative embolisation of all vertebral metastasis? Eurospine, Vienne, Autriche, septembre 2010 R.V. RODIK, N. JAIN, S.I. MIROSHNICHENKO, L. RICHERT, V.I. KALCHENKO, Y. MELY & A.S. KLYMCHENKO, Virus-sized DNA nanoparticles for gene delivery based on micelles of cationic calixarenes. 3 rd international summer school Supramolecular systems in chemistry and biology. National University Lviv Polytechnic, Lviv, Ukraine, 6-10 septembre 2010 R.V. RODIK, M.I. LOMOVSKA, V.G. PIVOVARENKO, A.S. KLYMCHENKO, V.I. BOYKO, Y. MELY, & V.I. KALCHENKO. Synthesis and sensing properties of a fluorescent calixarene-3-hydroxychromone conjugate. 3 rd international summer school Supramolecular systems in chemistry and biology. National University Lviv Polytechnic, Lviv, Ukraine, 6-10 septembre 2010

67 V. SCHINI-KERTH. Les polyphénols alimentaires et la protection du système cardiovasculaire. 1 ère édition du programme After-Work «L agroalimentaire de A à Z» - CONECTUS Alsace/ARIA Alsace, Strasbourg, 4 mars 2010 V. SCHINI-KERTH, C. AUGER, N. ETIENNE-SELLOUM & T. CHATAIGNEAU. Vascular protection of tea and grape-derived polyphenols: in vitro and in vivo evidence. 58 th international congress and annual meeting of the Society for medicinal plant and natural product research, Berlin, Allemagne, 29 août-2 septembre 2010 T. SHARIF, M. ALHOSIN, J.H. KIM, C. EBEL, C. AUGER, N. ÉTIENNE-SELLOUM, G. FUHRMANN, C. BRONNER & V.B. SCHINI-KERTH. Aonia juice causes growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia cells by causing cell cycle arrest in the G2 phase: role of p73, active caspase-3, UHRF1 and cyclin B1. Séminaire inter-cancéropôle Grand Est (GE) Lyon Auvergne Rhône Alpes (CLARA), Dijon, avril 2010 T. SHARIF, C. AUGER, M. ALHOSIN, C. EBEL, N. ÉTIENNE-SELLOUM, G. FUHRMANN, C. BRONNER & V.B. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols cause growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cells by inducing a redox-sensitive up-regulation of p73 and down-regulation of UHRF1. Séminaire inter-cancéropôle Grand Est (GE) Lyon Auvergne Rhône Alpes (CLARA), Dijon, avril 2010 K.K. SHARMA, P. DIDIER, J.L. DARLIX, H. de ROCQUIGNY, J.M. LESSINGER & Y. MELY. Nucleic acid chaperone activity of the Hepatitis C- Virus core protein. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 R. STORCHAK, K.K. SHARMA, C. BOUDIER, P. DIDIER, S. MULLER, J.L. DARLIX, A. FOLLENIUS- WUND & Y. MELY. The oligonucleotide annealing properties of the HIV-1 Tat protein support its role in reverse transcription. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 B. SZAFAROWICZ, C. PANNECOUQUE, N. VOLKOVA, V. BAKULEV, W. DEHAEN, Y. MELY & D. DAELEMANS. Inhibition of the HIV-1 replication by a bis-thiadiazolbenzene-1,2-diamine that chelates the zinc ions from the retroviral nucleocapsid zinc fingers. 7 èmes Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, 3-4 mai 2010 J. TERRAND, E. WOLDT, Z. EL ASMAR, V. BRUBAN, M. MLIH, S. FOPPOLO, R. MATZ, A. VAN DORSSELAER, A. BEDNARCZYK, C. SCHAEFFER, D. THIERSE, P. CHAMBON, D. METZGER, J. HERZ & P. BOUCHER. PPARg inhibe la calcification vasculaire en contrôlant la voie de signalisation LRP1/SPARC/bCatenin. 7 ème congrès annuel de la Nouvelle Société Française d Athérosclérose. Biarritz, juin 2010 A. WALTER, N. ETIENNE-SELLOUM, D. BRASSE, H. KHALLOUF, M.C. RIO, A. BERETZ, C. BRONNER & V. SCHINI-KERTH. Grape polyphenols reduce C26 tumor growth and neovascularisation and prevent aberrant crypt foci formation. Séminaire inter-cancéropôle Grand Est (GE) Lyon Auvergne Rhône Alpes (CLARA), Dijon, avril 2010 E. WOLDT, J. TERRAND, Z. EL ASMAR, V. BRUBAN, M. MLIH, S. FOPPOLO, R. MATZ, A. VAN DORSSELAER, A. BEDNARCZYK, C. SCHAEFFER, D. THIERSE, P. CHAMBON, D. METZGER, J. HERZ & P. BOUCHER. PPARgamma inhibits vascular calcification by controlling an LRP1/beta-catenin signaling pathway. Keystone Symposia Advances in molecular mechanisms of atherosclerosis, Banff, Alberta, Canada, février 2010 I. YOUGBARE, C. MORIN, F.Y.SENOUVO, T. KERAVIS, C. LUGNIER & E. ROUSSEAU. NCS 613, a potent and specific PDE4 inhibitor, displays anti-inflammatory and anti-proliferative properties in human lung. Gordon Research Conference Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases : new discoveries relevant to cell function, pathophysiology and drug discovery. Waterville Valley, Etats-Unis, juin 2010 VI. Conférences invitées

68 P. ANDRE. Les aliments à risques! Conférences de l Association Philomathique d Alsace et de Lorraine, Strasbourg, 17 février 2010 F. BOLZE. New insight in boron chemistry, applications in two-photon absorption. 1st Polish French workshop on organic electronics and nanophotonics, Swieradow Zdroj, Pologne, 3 février 2010 M. DONTENWILL. Integrin alpha5beta1 as a new therapeutic target for human glioblastoma. Symposium Targeting matrix in Cancer, Strasbourg, 1-2 mars 2010 M. DONTENWILL. Integrins in glioblastoma. Focus on alpha5beta1 integrin. NEUREX Meeting Brain tumours: from current concepts to emerging therapeutic approaches, Strasbourg, 3-4 juin 2010 G. DUPORTAIL. Les dialkyl-amino-3-hydroxyflavones, une famille de sondes fluorescentes membranaires à réponse ratiométrique. UMR CNRS 6521, Université de Bretagne occidentale, UFR Sciences et techniques, Brest, 14 décembre 2010 C. LUGNIER. Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs): targets for natural compounds. National Central University, Jhongli City, Taiwan, 18 mai 2010 C. LUGNIER. NCS 613, a specific PDE4 inhibitor, delays systemic lupus erythematosus (SLE) progression in MRL/lpr lupus-prone mice model. Gordon Research Conference Cyclic nucleotide phosphodiesterases: new discoveries relevant to cell function, pathophysiology and drug discovery. Waterville Valley, Etats-Unis, juin 2010 C. LUGNIER. Phosphodiestérases des nucléotides cycliques et cancer. Université de Reims, 30 septembre 2010 S. MARTIN. Caveolin-1, TGFbeta/SMAD2 and alpha5beta1 integrins connection in human glioblastoma. 3ème colloque du Club Adhérence Cellulaire, Paris, 6-7 mai 2010 Y. MELY. Monitoring the intracellular oligomerization of HIV-1 Vpr and the interaction of a muscarinic receptor with an antagonist by FRET-FLIM and FCS. 5th workshop on advanced multiphoton and fluorescence lifetime imaging techniques (FLIM 2010), Saarland University, Saarbrucken, Allemagne, juin 2010 Y. MELY. Interactions moléculaires : approches à haute résolution en microscopie de fluorescence. Dimacell 2010, Microscopies haute résolution, AgroSup, Dijon 1er juillet 2010 Y. MELY. Quantitative and high resolution fluorescence microscopy: applications and developments. 3rd international summer school Supramolecular systems in chemistry and biology. National University Lviv Polytechnic, Lviv, Ukraine, 6-10 septembre 2010 Y. MELY. Characterization of the properties and functions of HIV-1 NCp7 and Vpr proteins by TCSPC and FCS techniques. 4th Boston TCSPC workshop on advanced TCSPC techniques applications and instrumental principles. Boston, MA, Etats-Unis, octobre 2010 Y. MELY. Microscopie optique quantitative et à haute résolution : applications à des protéines virales et des récepteurs membranaires. IPBS, Toulouse, 22 novembre 2010 Y. MELY. Characterizing and imaging biomembrane properties with multiparametric environment-sensitive fluorescent probes. ACP 2010, Shanghai, Chine, 9-11 décembre 2010 J.F. NICOUD. New avenues of molecular engineering for biophotonics: from observation to action. AMARIS 10 - International conference «Advances in molecular nonlinear optics : information technology and life sciences», Ecole normale supérieure de Cachan, mai 2010 J.F. NICOUD. Chiral molecular photonics using circularly polarized light: from ancient experiments to new developments. Département de Chimie, Université de Fribourg, Suisse, 2 juin 2010 J.F. NICOUD. Two-photon excitation in life sciences : from observation to action. Conférences Jacques Monod Imaging brain circuits in health and disease, Roscoff, 30 juin - 4 juillet 2010

69 V.B. SCHINI-KERTH. Effets vasculaires des flavonoïdes alimentaires et leurs mécanismes d action. «Flavonoïdes alimentaires et santé humaine, particulièrement dans le domaine cardiovasculaire», Académie Nationale de Pharmacie, Paris, 27 janvier 2010 V.B. SCHINI-KERTH. Protection vasculaire par les polyphénols : rôle de la fonction endothéliale. Galderma R&D, Sophia-Antipolis, 3 février 2010 V. SCHINI-KERTH. Influence des polyphénols sur la néovascularisation. Séminaire inter-cancéropôle Grand Est (GE) Lyon Auvergne Rhône Alpes (CLARA), Dijon, avril 2010 V. SCHINI-KERTH. Vascular protection by nutritional polyphenols: benefits of a moderate consumption of wine, tea and chocolate. Taipei Medical University, Taipei, Taiwan, 10 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Food (tea, wine fruit juice, chocolate), polyphenols, and health. Academia Sinica, Taipei, Taiwan, 11 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Take Wine to your Heart! Chinese Cuisine Training Institute, Pokfulam Training Centre Complex, Hong Kong, Chine, 12 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Wine, Tea, Cocoa and Cardiovascular Health. Instituto de Formaçao Turistica of Macau, Macau, Chine, 13 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Vascular protection by nutritional polyphenols. Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Chine, 14 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Wine, Cocoa and Tea: Tasty and Healthy Natural Products! Central Learning Centre, School of Continuing & Professional Studies, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, 15 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Potential of wine, tea and cocoa to improve the cardiovascular system. Sun Yat Sen University (faculty of pharmacy), Canton, Chine, 17 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Nutritional improvement of endothelial dysfunction in cardiovascular diseases by polyphenols: role of oxidative stress and angiotensin II. 77th annual meeting of the Korean Society of Food Science & Technology, Séoul, Corée du Sud, juin 2010 V. SCHINI-KERTH. Anti-oxidant potential of polyphenols. 16th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 V. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols. 16th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 V. SCHINI-KERTH. Posttranslational regulation of enos activity. 16th world congress on basic and clinical pharmacology, WorldPharma2010, Copenhagen, Danemark, juillet 2010 V. SCHINI-KERTH. Vascular protection of green tea and grape seed polyphenols: in vitro and in vivo evidence. 58th international congress and annual meeting of the Society for medicinal plant and natural product research, Berlin, Allemagne, 29 août-2 septembre 2010 V. SCHINI-KERTH. Potential of polyphenol-rich natural sources to protect the cardiovascular system. XXI Simposio de Plantas Medicinais do Brasil, Joao Pessoa, Brésil, septembre 2010 VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) V.B. SCHINI-KERTH, C. AUGER, N. ETIENNE-SELLOUM & T. CHATAIGNEAU. Polyphenol-induced endothelium-dependent relaxations: role of NO and EDHF. In: Advances in Pharmacology (P.M. Vanhoutte, ed.), Burlington Academic Press, 60, pp , 2010 Y. LANDRY. Initiation à la connaissance du médicament-ue6. EdiScience (Dunod), Paris, 2010

70 VIII. Néant. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): IX. Néant. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications, posters internationaux ) - C. BRONNER : Editeur-en-Chef du Journal "Genetics & Epigenetics" - C. BRONNER : Editeur-en-Chef du Journal "Recent Patents in DNA and Gene Sequences" - C. BRONNER : Associate Editor du "Journal of Experimental and Clinical Cancer Research" - V. SCHINI-KERTH : Vice-Chair of the Section Natural Products of the IUPHAR (International Union of Basic and Clinial Pharmacology) - F. BOLZE : expertise pour la Swiss National Science Foundation - Y. MELY: éditeur de The protein journal. - K. TAKEDA : Invited Senior Scientist, AIST, Osaka, Japon, 15 février-1 er mars 2010 XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Contrats industriels SANOFI PASTEUR ; responsable Y. MELY SCHWABE 2010 ; responsable V. SCHINI-KERTH MORINAGA 2010 ; responsable V. SCHINI-KERTH HAN WHA PHARMA ; responsable V. SCHINI-KERTH WELCH ; responsable V. SCHINI-KERTH Contrats publics ANR ; responsable Y. MELY ANR ; responsable Y. MELY ANR ; responsable J.F. NICOUD ANR ; responsable J.F. NICOUD ANR ; responsable P. BOUCHER OSEO (ANVAR) ; responsable Y.MELY INCa ; responsable M. DONTENWILL

71 CANCEROPOLE (INCa) ; responsable C. LUGNIER Autres contrats / subventions ARC (Association de Recherche sur le Cancer) ; responsable M. DONTENWILL LA LIGUE CONTRE LE CANCER 2010 ; responsable P. RONDE LA LIGUE INTER-REGION ; responsable M. DONTENWILL FONDATION DE FRANCE ; responsable P. BOUCHER ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable J.M. LESSINGER ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable Y. MELY ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable H. de ROCQUIGNY Partenariat industriel Néant. Création d'entreprise Néant. Information et diffusion scientifique V. SCHINI-KERTH. Conférence grand public : Wine, heart and health. Alliance Française, Jordan branch, Café des sciences, Hong Kong, Chine, 11 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Conférence grand public : «Polyphénols alimentaires et Santé», French International School (FIS), Happy Valley, Hong Kong, Chine, 12 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Conférence grand public : «Vin, thé, chocolat et Santé». Alliance Française, Jordan branch, Hong Kong, Chine, 15 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Conférence grand public : Le potentiel du vin, thé et cacao à améliorer le système cardiovasculaire. Alliance Française, Café des sciences, Canton, Chine, 16 mai 2010 V. SCHINI-KERTH. Conférence de presse Crataegutt : Crataegus beeinflusst in vivo «vascular aging» und die endotheliale Dysfunktion. Bern Kongresszentrum, Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Berne, Suisse, 11 septembre 2010 XIII. Formation permanente Transfert des compétences de l'unité vers l'extérieur Outre la forte implication de notre unité dans la formation initiale et continue des pharmaciens au sein de la Faculté de Pharmacie, et des étudiants de plusieurs Masters, notre unité consacre également des efforts importants au transfert de compétences vers le monde socio-professionnel. Ce transfert se décline sous différentes formes : Plusieurs membres de l'unité sont responsables ou participent régulièrement dans des Formations Permanentes, le plus souvent au sein du DEPUdS (Département d'education Permanente de l'uds) : - Y. MELY : Principes et applications des techniques de fluorescence (avec la participation d A. KLYMCHENKO, G. DUPORTAIL, P. DIDIER et H. de ROCQUIGNY) - Y. MELY : Analyse des liaisons biomolécules-ligands par des méthodes non radioactives

72 - P. RONDE : Microscopie confocale (avec la participation de T. DERAMAUDT, P. DIDIER et R. VAUCHELLES) - P. RONDE : Microscopie multimodale (avec la participation de T. DERAMAUDT, P. DIDIER et R. VAUCHELLES) - P. RONDE : Microscopie appliquée à la biologie (Formation dispensée au sein des laboratoires FOURNIER, Dijon) - T. CHATAIGNEAU : Les modèles en pharmacologie : aspects éthiques, théoriques et pratiques (avec la participation de N. ETIENNE-SELLOUM) - C. HEITZ : Pharmacologie générale (avec la participation de T. CHATAIGNEAU, R. MATZ- WESTPHAL, V. SCHINI-KERTH et B. BUCHER) - B. VAN OVERLOOP : Licence professionnelle Santé Visiteur Médical (avec la participation de R. MATZ-WESTPHAL) Tutorats et encadrements de stages. De nombreux étudiants de différentes écoles, de BTS, d IUT sont régulièrement encadrés dans l unité, pour compléter leur formation pratique. LES FORMATIONS PERMANENTES SUIVIES PAR LES MEMBRES DE L'UNITE PENDANT L ANNEE 2010 SONT PRESENTEES CI-APRES : I. BARTHEL AZUR COLLOQUE H. JUSTINIANO RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL E. LACOFFRETTE-CRONIER RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL E. LACOFFRETTE-CRONIER INITIATION A LA CULTURE CELLULAIRE F. NOULET RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL M. WERNERT RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL M. WERNERT LES IMMOBILISATIONS M. WERNERT AZUR COLLOQUE XIV. Néant. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues Mahmoud ALHOSIN, 10 juin 2010 : Etude du rôle du gène UHRF1 dans la régulation de l expression des gènes suppresseurs de tumeurs dans un modèle de lymphocytes T leucémiques. F.X. MAQUART et D. LEPRINCE, rapporteurs externes ; P.A. DEFOSSEZ, examinateur externe ; J. DE MONTIGNY et V.B. SCHINI-KERTH, examinateurs internes ; C. BRONNER, directeur de thèse. Eva MARTINKOVA, 27 avril 2010 : Combinaison de la chimiothérapie conventionnelle à l ellipticine avec la thérapie ciblée sur l`intégrine alpha5beta1 dans les glioblastomes humains. J.LUIS, M. BARBERI- HEYOB, T. ECKSCHLAGER, P. SOUCEK et P. HODEK, rapporteurs externes ; D. GUENOT, examinateur interne ; M. DONTENWILL et M. STIBOROVA, co-directeurs de thèse. Erika COSSET, 1er octobre 2010 : Implication de la cavéoline-1 dans le phénotype des glioblastomes. O. FERON et P. CASSONI, rapporteurs externes ; C. GAIDDON, rapporteur interne ; E. COHEN- JONATHAN-MOYAL et S. MARTIN, examinateurs ; M. DONTENWILL, directeur de thèse. Julien GODET, 19 octobre 2010 : Etude du rôle de chaperon de la protéine NCp7 de la nucléocapside du virus VIH-1. F. DARDEL et G. MIRAMBEAU, rapporteurs externes ; O. PIOT, examinateur externe ; D. RIVELINE, examinateur interne ; Y. MELY et G. DUPORTAIL, directeurs de thèse.

73 Abdurazzag ABUSNINA, 27 octobre 2010 : Les Phosphodiestérases des Nucléotides Cycliques (PDEs) : cibles thérapeutiques des substances naturelles dans le cancer. : C. ROCHETTE-EGLY et G. VANDECASTEELE, rapporteurs externes ; F.X. MAQUART, examinateur interne ; C. LUGNIER, directeur de thèse. Issaka YOUGBARE, 20 décembre 2010 : Rôle de la phosphodiestérase spécifique de l AMPc (PDE4) dans deux modèles d inflammation chronique : le lupus érythémateux disséminé et l asthme. J.P. SAVINEAU et M. CAMPOS-TOIMIL, rapporteurs externes ; V. SCHINI-KERTH, examinateur interne ; C. LUGNIER et E. ROUSSEAU, co-directeurs de thèse. Namrata JAIN, 21 décembre 2010 : Non-viral gene delivery vectors based on new unsymmetrical bolaamphiphiles (Vecteurs de gènes non-viraux basés sur de nouveaux bolaamphiphiles dissymétriques). P. BARTHELEMY et P. MIDOUX, rapporteurs externes ; M. BESSODES et G ZUBER, examinateurs ; G. DUPORTAIL et A. KLYMCHENKO, co-directeurs de thèse. XVI. HDR soutenues F. BOLZE : Ingénierie moléculaire de chromophores absorbants à deux photons : de l'observation à l'action en biologie. Garant : J.F. NICOUD ; membres du jury : M.W. HOSSEINI, C. ANDRAUD, R. PANSU, C. BOCHET & J.F. NICOUD. 19 avril 2010 A. KLYMCHENKO : Novel two-color environment-sensitive fluorescent probes for monitoring biomolecular interactions. Garant : Y. MELY ; membres du jury : M. BLANCHARD-DESCE, R. ZIESSEL, J. HOFKENS, L. JULLIEN & Y. MELY. 28 juillet 2010 XVII. Distinctions A. KLYMCHENKO : Médaille de bronze 2010 du CNRS

74 Physiopathologie et Médecine translationnelle EA4438 Directeur : Professeur Bertrand Ludes Laboratoire de PHYSIOPATHOLOGIE DES ARTHRITES Responsables : Jean SIBILIA, Jacques Eric Gottenberg, Dominique WACHSMANN Domaine de recherche: Sciences de la vie et de la santé Composantes: UFR de Sciences Médicales, UFR de Sciences Pharmaceutiques Directeur: Professeur J. SIBILIA (UFR Sciences Médicales) Service de Rhumatologie Hôpital de Hautepierre Avenue Molière B.P STRASBOURG CEDEX Tél [email protected] Professeur JE. GOTTENBERG (UFR Sciences Médicales) Service de Rhumatologie Hôpital de Hautepierre Avenue Molière B.P STRASBOURG CEDEX Tél [email protected] Professeur D. WACHSMANN (UFR Sciences Pharmaceutiques) Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin - BP Illkirch Tél [email protected] Professeur P. GEORGEL (UFR Sciences Pharmaceutiques) Laboratoire d'immunogénétique Moléculaire Humaine Faculté de Médecine 1 Place de l'hopital Strasbourg, FRANCE Tel: +33 (0) [email protected] Site web: Mot-clés: Polyarthrite rhumatoïde, Sclérodermie systémique, Syndrôme de Sjögren, Inflammation, Autoimmunité, Dicer, MicroRNA. Lymphocytes B, Fibrose Thèmes de recherche: Polyarthrite rhumatoïde et épigénétique Sclérodermie systémique, cellule résidente et fibrose Syndrôme de Sjôgren cellule résidente et LT folliculaires

75 EA4438 : Equipe Physiopathologie des Arthrites Directeur : Professeur Jean Sibilia, Professeur Dominique Wachsmann Liste du personnel affecté en 2010 à notre groupe: Jean Sibilia PU/PH Université de Strasbourg, HUS Jacques Eric Gottenberg PU/PH Université de Strasbourg, HUS Dominique Wachsmann PU Université de Strasbourg Philippe Georgel PU Université de Strasbourg Ghada Alsaleh ATER Université de Strasbourg Laurent Frenzel Doctorant Université de Strasbourg HUS Lucas Philippe Doctorant Université de Strasbourg Antoine François Doctorant Université de Strasbourg Yazuho Song Doctorant Université de Strasbourg Cristelle Sordet Doctorant Université de Strasbourg, HUS (MCU/PH) Alain Meyer M2 Université de Strasbourg, HUS Arnaud Theulin M2 Université de Strasbourg, HUS Etienne Dahan M2 Université de Strasbourg, HUS Angélique Pichot Technicienne UDS (Faculté de Médecine) I Polyarthrite rhumatoïde et épigénétique La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie autoimmune la plus fréquente, touchant près de 1% de la population mondiale. Il s agit d une affection inflammatoire souvent destructrice dont les mécanismes inducteurs sont mal connus. La cellule résidente de la cavité articulaire, le synoviocyte (FLS) est considérée actuellement comme un acteur majeur dans l initiation et la pérennisation de la maladie. Une des questions fondamentales qui se pose est de comprendre pourquoi ces cellules résidentes se comportent comme des cellules immunitaires. Des travaux antérieurs nous avaient permis de montrer que ces cellules, activables par des composants infectieux (PAMPs) présents dans la cavité articulaire, participent à la réponse inflammatoire ainsi qu à la destruction ostéoarticulaire par la libération notamment de cytokines proinflammatoires et d enzymes. Cette cellule joue aussi un rôle clé dans le développement de la réponse auto-immune spécifique. Notre objectif actuel est de mieux définir les mécanismes d activation et de régulation qui permettent à cette cellule résidente de jouer un rôle dans les différentes phases de la maladie.

76 Nous étudions plus particulièrement : la régulation post-transcriptionnelle de la réponse pro-inflammatoire du synoviocyte rhumatoïde en nous intéressant aux mécanismes épigénétiques jouant un rôle dans cette régulation et plus particulièrement aux microarn la coopération des synoviocytes rhumatoïdes avec les lymphocytes B (survie, activation, production d auto-anticorps): 1.Régulation post-transcriptionnelle de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par le synoviocyte rhumatoïde, par l expression de microarn. La dégradation d un ARNm est un mécanisme qui permet à toute cellule d exercer un contrôle au niveau post-transcriptionnel. Il existe des facteurs stabilisants ou déstabilisants des ARNm, tels les petits ARN régulateurs ou miarn. Les miarn sont des oligonucléotides simple brin d une vingtaine de nucléotides et de séquence complémentaire aux régions 3 UTR de certains ARNm. Des travaux récents ont montré que les miarn jouent un rôle régulateur important dans le contrôle de la réponse inflammatoire. Des travaux antérieurs par microarray nous avaient permis d identifier un miarn : mir-346 qui exerce un effet anti-inflammatoire en inhibant la synthèse d IL-18 par les synoviocytes rhumatoïdes activés. Nous avions également confirmé le potentiel anti-inflammatoire de mir- 346 dans la mesure où sa transfection dans les macrophages qui sécrétent cette cytokine, inhibe totalement la synthèse d IL-18. Ces travaux ont été poursuivis et nous avons montré que mir-346 est également un régulateur négatif de la synthèse de TNF-α, cytokine qui joue un rôle majeur dans la PR. Le mécanisme impliqué a été identifié : mir-346 en bloquant l expression de la Bruton s tyrosine kinase permet la synthèse de la tristétraproline, protéine associée à la dégradation de l ARNm du TNF-α. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec le Docteur Sébastien PFEFFER (IBMC, CNRS Strasbourg). Des expériences permettant de tester in vivo le potentiel anti-inflammatoire de mir-346 sont actuellement en cours dans le modèle de la souris HU-RA SCID (souris greffée avec un fragment de membrane synoviale rhumatoïde humaine). Ces résultats font l objet d une publication en révision dans Plos One. Noha Semaan 1 *, Laurent Frenzel 1 *, Ghada Alsaleh 1, Guillaume Suffert 2, Jacques-Eric Gottenberg 1, Jean Sibilia 1, Sebastien Pfeffer 2 and Wachsmann Dominique 1. MiR-346 controls release of TNF-α protein and stability of its mrna in rheumatoid arthritis via tristetraprolin stabilization.

77 Un deuxième objectif dans le cadre de ce programme, est d évaluer l importance globale des mirnas dans l acquisition du phénotype agressif par les synoviocytes rhumatoïdes. Pour cela, nous avons étudié le rôle de Dicer (une RNAse III indispensable à la synthèse des mirnas) dans la régulation de l activité pro-inflammatoire et destructrice des FLS. Des travaux in vivo et ex vivo dans des modèles animaux (souris mutante et KO conditionnels) ont été réalisés en collaboration avec le Professeur Philippe Georgel. Nous avons également démontré que les FLS, qui ne synthétisent pas de TNF-α de jouer un rôle dans la synthèse de cette cytokine clé, par la production d IL-32 qui augmente la synthèse de TNF-α par les macrophages. Cet effet est d autant plus important que nous avons également pu montrer que le TNF-α exerce un effet synergique sur la synthèse d IL-32 induite par les FLS activés par l IFN-. L IL-32 est donc au centre d une boucle amplificatrice et constitue une cible thérapeutique intéressante. Ces résultats ont fait l objet d une publication dans Arthritis Research and Therapy, 2010 Sparsa L., Alsaleh G., (L. Sparsa and G. Alsaleh contibuted equally), Ehlinger M., Gottenberg J.E., Wachsmann D., and Sibilia J. Innate immunity triggers IL-32 expression by fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. 2. Coopération entre les cellules résidentes synoviocytaires et les lymphocytes B: étude du rôle de BAFF Le LB est une cellule charnière entre l immunité innée et l immunité adaptative dans la PR, car il est activable par des composants de l immunité innée par l intermédiaire des récepteurs TLR (TLR9 :CpG), car il est capable d assurer seul la présentation de l antigène et la stimulation des LT et car il est à l origine de la synthèse de nombreux autoanticorps. Un autre argument démontrant l importance du rôle des LB est l efficacité des traitements visant à les diminuer ou à les inactiver en particulier le Rituximab (anti-cd20). Récemment, il a été montré que la sécrétion du B cell activating factor ou BAFF par des cellules épithéliales amygdaliennes humaines et d APRIL par les cellules épithéliales intestinales, était capable d induire la commutation isotypique des LB en l absence des cellules T. Nous avions montré (Alsaleh et coll. 2007) que les FLS activés (interactions PAMPs/Toll like receptors) sécrétent BAFF. En collaboration avec l équipe des Professeurs Jean-Louis PASQUALI, Thierry MARTIN et Pauline SOULAS SPRAUEL (IBMC), nous avons étudié la capacité de FLS de patients ayant une PR ou de sujets sains, à induire la prolifération et la maturation lymphocytaire B. Ces études de coopération ont été réalisées avec des FLS rhumatoïdes mis en co-culture avec des LB humains. Les résultats

78 obtenus indiquent que les FLS rhumatoïdes isolés activés ou non par le poly I:C coopèrent avec les LB et augmentent la synthèse d IgG par ces cellules. L expression augmentée des IgG a été corrélée à l expression d AID. Nous avons également montré que BAFF et APRIL étaient les facteurs impliqués dans cette coopération. Ces résultats font l objet d une publication en révision dans European Journal of Immunology. Alsaleh G., François A., Sibilia J., Pasquali J.L., Gottenberg J.E., Wachsmann D., Soulas- Sprauel P. Rheumatoid synovial fibroblasts promote immunoglobulin class switching through a BAFF-dependent mechanism. II Sclérodermie systémique Baff et fibrose dans la sclérodermie systémique Au cours de la sclérodermie systémique (ScS), les LB contribuent de façon majeure à la fibrose pulmonaire et cutanée. Il a été en effet montré que la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (BLM) est diminuée chez les souris CD19-/-, dépourvues de LB fonctionnels. Cet effet serait assuré par la sécrétion d auto-anticorps (ex : auto-anticorps anti-récepteurs du PDGF) qui activeraient directement la synthèse de collagène par les fibroblastes et par la sécrétion de cytokines telle l IL-6. BAFF et APRIL sont des activateurs puissants des LB. Une expression élevée de BAFF et d APRIL a été observée dans le sérum et la peau de patients ayant une ScS. Le rôle de ces cytokines dans le développement de la fibrose n est pas connu. Des résultats précédents obtenus au laboratoire avaient montré que dans le modèle bléomycine, la fibrose pulmonaire est associée à une synthèse anormale de BAFF. Afin de démontrer dans ce modèle de fibrose induite, le rôle de BAFF, nous avons utilisé deux approches : le blocage de BAFF par un récepteur soluble, BAFF-R-Ig, et l utilisation de souris knock-out pour le gène de BAFF. Les premiers résultats obtenus indiquent qu en l absence de BAFF, la synthèse de collagène et l infiltrat lymphocytaire B dans les poumons sont diminués. Ces travaux sont réalisés en collaboration avec le Docteur I. Couillin et le Docteur V. Quesniaux (Institut de Transgénose, CNRS, Orléans) Des études ont été également réalisées sur des fibroblastes dermiques isolés de patients atteints de ScS activés par des PAMPs (poly I :C) et des cytokines (interférons). Ces cellules synthétisent et libèrent BAFF et pourraient donc participer à l activation des LB et à la fibrose cutanée chez l'homme. De façon intéressante, cette synthèse de BAFF n est pas observée après stimulation de fibroblastes dermiques isolés de sujets sains. Ces résultats indiquent que

79 les cellules résidentes pourraient participer à l activation des LB conduisant à la fibrose de la peau et des poumons chez les patients sclérodermiques par la sécrétion de BAFF, ce qui ferait de BAFF une cible thérapeutique intéressante également dans la sclérodermie systémique. III Syndrome de Sjögren Les lymphocytes T folliculaires (LTf) ont un rôle particulièrement important dans l activation des lymphocytes B dans les organes lymphoïdes et aussi dans les centres germinatifs extraganglionnaires, parfois retrouvés dans les glandes salivaires au cours du syndrome de Sjögren primitif (SJp). Ces LTf sont augmentés dans le sang des patients ayant un SJp. Nous avons commencé à étudier la capacité de la cellule épithéliale salivaire de patients ayant un SJp à induire l expression de LTf après stimulation des récepteurs de l immunité innée de la cellule épithéliale ou après infection par le virus Epstein-Barr (EBV) dont l implication dans la physiopathologie du SJp est suspectée. PUBLICATIONS Articles dans des revues avec Comité de Lecture (les articles de recherche clinique ne figurent pas dans cette liste). Internationales 1. Alsaleh, G., Sparsa, L., Chatelus, E., Ehlinger, M., Gottenberg, J. E., Wachsmann, D., and Sibilia, J. (2010) Innate immunity triggers IL-32 expression by fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ther., 12, R Wipff, J., Dieude, P., Guedj, M., Ruiz, B., Riemekasten, G., Cracowski, J. L., Matucci- Cerinic, M., Melchers, I., Humbert, M., Hachulla, E., Airo, P., Diot, E., Hunzelmann, N., Caramaschi, P., Sibilia, J., Valentini, G., Tiev, K., Girerd, B., Mouthon, L., Riccieri, V., Carpentier, P. H., Distler, J., Amoura, Z., Tarner, I., Degano, B., Avouac, J., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., and Allanore, Y. (2010) Association of a KCNA5 gene polymorphism with systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the European Caucasian population, Arthritis Rheum 62, Parietti, V., Chifflot, H., Sibilia, J., Muller, S., and Monneaux, F. (2010) Rituximab treatment overcomes reduction of regulatory inkt cells in patients with rheumatoid arthritis, Clin. Immunol., 134, Wipff, J., Dieude, P., Avouac, J., Tiev, K., Hachulla, E., Cracowski, J. L., Diot, E., Sibilia, J., Mouthon, L., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., and Allanore, Y. (2010) Association of metalloproteinase gene polymorphisms with systemic sclerosis in the European Caucasian population, J. Rheumatol., 37, Dieude, P., Dawidowicz, K., Guedj, M., Legrain, Y., Wipff, J., Hachulla, E., Diot, E., Sibilia, J., Mouthon, L., Cabane, J., Amoura, Z., Crakowski, J. L., Carpentier, P., Avouac, J., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., and Allanore, Y. (2010) Phenotype-haplotype correlation of IRF5 in systemic sclerosis: role of 2 haplotypes in disease severity, J. Rheumatol., 37,

80 6. Wipff, J., Bonnet, P., Ruiz, B., Dieude, P., Avouac, J., Tiev, K., Hachulla, E., Cracowski, J. L., Diot, E., Sibilia, J., Mouthon, L., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., and Allanore, Y. (2010) Association study of serotonin transporter gene (SLC6A4) in systemic sclerosis in European Caucasian populations, J. Rheumatol., 37, Mariette X., Gottenberg J. (2010) Pathogenesis of Sjögren's syndrome and therapeutic consequences, Curr. Opin. Rheumatol., 22, Gestermann N, Mekinian A, Comets E, Loiseau P, Puechal X, Hachulla E, Gottenberg JE, Mariette X, Miceli-Richard C (2010) STAT4 is a confirmed genetic risk factor for Sjögren's syndrome and could be involved in type 1 interferon pathway signaling.genes Immun., 11, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 8 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports - 12,5 87, COMMUNICATIONS (Laboratoire Physiopathologie des Arthrites) 1. Alsaleh G., François A., Sibilia J., Pasquali J.L., Gottenberg J.E., Wachsmann D., Soulas-Sprauel P. Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts promote immunoglobulin class switching through a BAFF-dependent mechanism. EULAR, Rome, juin (présentation orale) 2. Alsaleh G., François A., Sibilia J., Pasquali J.L., Gottenberg J.E., Wachsmann D., Soulas-Sprauel P. Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts promote immunoglobulin class switching through a BAFF-dependent mechanism. International Congress of Immunologie(ICI), Kobe, Août (présentation orale) 3. Philippe L., Alsaleh G., Suffert G., Theulin A., Pfeffer S., Gottenberg J.E., Sibilia J., Wachsmann D. MiR-19b downregulation and TLR2 overexpression in Rheumatoid Arthritis. Is there a link?. International Congress of Immunologie(ICI), Kobe, Août (présentation orale)

81 4. Philippe L., Alsaleh G., Suffert G., Theulin A., Pfeffer S., Gottenberg J.E., Sibilia J., Wachsmann D. MiR-19b downregulation and TLR2 overexpression in Rheumatoid Arthritis. Is there a link?. 74th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology (ACR), Atlanta, November (poster) 5. François A., Wachsmann D., Sibilia J. and Gottenberg J.E. In systemic sclerosis, cooperation between B-cells and skin fibroblasts promotes fibrogenic cytokines and collagen production. 75rd annual meeting of the American College of Rheumatology, Atlanta, 11 Novembre 2010 (poster) THESE SOUTENUE Ghada Alsaleh : «Rôle et régulation de la cellule résidente synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde» Jury : Professeurs Cem Gabay (Genève), Steffen Gay (Zürich), Jacques Morel (Montpellier), Siamak Bahram (Strasbourg), Jean Sibilia et Dominique Wachsmann. ORGANISATION DE SEMINAIRES, COLLOQUES : 1. 9 ème Journée Scientifique du CRI : Paris 2010 FORMATION PERMANENTE DEPULP : Immunité anti-infectieuse (D. Wachsmann) valorisation Partenaires industriels : Bristol Myers Squibb, Roche, Pfizer, Courtin Fundation, CAMPLP, Labolife PRIX obtenus et supports : 1. Bourse Région : Lucas Philippe 2. Fondation Groupama : Antoine François (bourse 3 ans) 3. Prix LFB des Journées d'immunothérapie (Ghada Alsaleh): «Etude de l immunité innée et rôle du synoviocyte fibroblastique (FLS) dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde» 4. Obtention de la bourse de recherche SIRIUS par UCB Pharma (Ghada Alsaleh) «Un nouveau mode d inhibition du TNF-α impliquant un micro-arn». 5. Prix de Thèse de la Société de Biologie de Strasbourg 2010 (Ghada Alsaleh). 6. Bourse de la Société Française de Rhumatologie (Yazuho Song)

82 Transmission vectorielle et Épidémiosurveillance des Maladies Parasitaires JE 3523 Directeur : Docteur J. DEPAQUIT Domaine de recherche: Sciences de la vie et de la santé Composantes: UFR de Sciences Pharmaceutiques, université de Reims Champagne Ardenne Directeur: Dr J. DEPAQUIT (UFR Sciences pharmaceutiques) 51, Rue de Cognacq Jay Reims Cedex Tél: [email protected] Professeur B. Pesson (UFR Sciences pharmaceutiques, Université de Strasbourg) Faculté de pharmacie Route du Rhin B.P ILLKIRCH CEDEX Tél [email protected] Site web: Mot-clés: Parasitologie, phlébotomes, entomologie Thèmes de recherche: l'identification morphologique et la caractérisation moléculaire de parasites et de vecteurs connus ou émergents isolés de leurs complexes pathogènes naturels l'étude des variations inter et intra spécifiques analysées comme caractères épidémiologiques et phylogénétiques la compréhension du fonctionnement des cycles de développement et des foyers de transmission la participation à la mise en place de programmes de surveillance des parasitoses étudiées

83 - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) B. Pesson Professeur C. Ballart doctorante stagiaire (Université de Barcelone - stage de thèse européenne) F. Ouanaimi doctorant stagiaire Egide (Université de Marrakech codirection) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) Thème principal de recherche : Epidémiologie des leishmanioses : chorologie et variabilité génétique des phlébotomes vecteurs -Au Maroc, l étude s est poursuivie le long de deux itinéraires transects correspondant aux deux principales voies de circulation entre Marrakech, ville à risque de développement de leishmaniose en milieu urbain et les foyers actifs des régions d Azilal et Ouazzazate. Phlebotomus sergenti vecteur prouvé de Leishmania tropica est l espèce la plus représentée dans les stations prospectées. -En France et en Espagne, dans le cadre du programme européen EDEN (Emerging Diseases in a Changing European Environment), l analyse génétique des populations de Phlebotomus ariasi vecteur de Leishmania infantum montre l important polymorphisme de ce phlébotome et l existence probable d une zone refuge dans le sud de la France au cours de la dernière glaciation. - le nombre de thèses de doctorats soutenues en l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] - la liste des publications et informations de vos unités/laboratoires de recherche pour l'année 2008 sous la forme suivante : I. Articles dans des revues avec comité de lecture Boussaa, S.; Neffa, M.; Pesson, B.; et Boumezzough, A. Phlebotomine sandflies (Diptera: Psychodidae) of southern Morocco: results of entomological surveys along the Marrakech Ouarzazat and Marrakech Azilal roads. Ann. Trop. Med. Parasitol., 2010, 104, Franco, F.A.L.; Morillas-Marquez, F.; Baron, S.D.; Morales-Yuste, M.; Galvez, R.; Diaz, V., Pesson, B.; Alves-Pires, C.; Depaquit, J.; Molina, R.; Afonso, O.; Gallego, M.; Guernaoui, S.; Bounamous, A.; Martin-Sanchez, J. Genetic structure of Phlebotomus (Larroussius) ariasi populations, the vector of Leishmania infantum in the western Mediterranean: Epidemiological implications. Int. J. Parasitol., 2010, 40,

84 Mahamdallie, S.; Pesson, B.; Ready, P.D. Multiple genetic divergences and population expansions of a Mediterranean sandfly, Phlebotomus ariasi, in Europe during the Pleistocene glacial cycles. Heredity (advance online publication 25 August 2010). CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 3 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports ,6 33,3 - II. Articles dans des revues sans comité de lecture III. Brevets IV. Communications avec actes Internationales Hartemink, N.; Vanwambeke, S.; Heesterbeek, H.; Rogers, D.; Morley, D.; Lambin, E.; Pesson, B.; Davies, C.; Mahamdallie, S.; Ready, P. R0 maps for canine leishmaniasis. International Conference Emerging Vector-borne Diseases in a Changing European Environment. Montpellier mai Nationale V. Communications sans actes VI. Conférences invitées VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres)

85 IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII. Valorisation XIII. Formation permanente - Des biologistes médicaux : Diagnostic biologique parasitaire (enseignements organisés par le département d éducation permanent de l Université de Strasbourg) - Référent indépendant de l association BIOLOGIE PROSPECTIVE pour la parasitologie. XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions

86 Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien Département des Sciences Analytiques EQUIPE DE CHIMIE ANALYTIQUE DES MOLECULES BIOACTIVES UMR 7178 LC4 Responsable : Eric MARCHIONI Fédération: Domaine de recherche: Composante: Directeur: Site web: Mot-clés: Thèmes de recherche: Chimie, Polymères, Matériaux Sciences de l'aliment, Chimie analytique Faculté de pharmacie Eric MARCHIONI Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin BP Illkirch Tél [email protected] Produits de santé - Aliment - Ionisation - Vitamines - Phytostérols - Phospholipides - Méthodes d'analyse. Analyse des produits de santé. Mise au point de protocoles d'analyse des phytostérols, esters de phytostérols, de leurs dérivés oxydés, des vitamines du groupe B et des phospholipides. Authenticité et qualité des aliments. Caractérisation des bactéries probiotiques. Extraction de principes actifs.

87 ORGANIGRAMME DE L EQUIPE Chimie Analytique et Sciences de l Aliment Enseignants-chercheurs BERGAENTZLE Martine BINDLER Françoise ENNAHAR Saïd MARCHIONI Eric MARCIC Christophe Personnel non statutaire GBASSI Gildas SARR Omar LEITAO Céline WILSON Eli HAMON Erwann ZHOU Li EL KHOURY Etienne VAN DER WERF Remmelt MOZEIKA Michel Personnel ITARF BENELHOCINE Myriam (50%) ZHAO Minjie MC MC (HDR) MC (HDR) PR (HDR) MC Doctorant Doctorant ATER Doctorant Doctorant ATER Doctorant Doctorant Doctorant Doctorant Doctorant AT IE ATER MRABET Ines octobre septembre 2010 KHALIL Ali octobre septembre 2011 STAGIAIRES JOLISSAINT Madeline DASTBAZ Miriam STAHL Nicolas RUAS Matthieu BENRABAH Tamime GURBUZ Umut NAGARATHINAM Citra OSTERMANN Mathieu HAHN Emeline KLINKE Glynis ZIMMERMANN Pierre KELLER Céline CAPDEVILLE Alexandre septembre mars 2010 (P5) septembre mars 2010 (P5) septembre mars 2010 (P5) mars décembre 2010 (master) mars décembre 2010 (master) septembre décembre 2010 (master) septembre juin 2011 (master) septembre juin 2011 (master) mai 2010 juillet 2010 (volontaire) mai 2010 juillet 2010 (volontaire) septembre mars 2011 (P5) septembre mars 2011 (P5) septembre mars 2011 (P5)

88 RESUME DES ACTIVITES DE RECHERCHE Au cours de la l année 2010, les travaux de recherche effectués au sein de L Equipe de Chimie analytique des Molécules BioActives ont principalement porté, comme cela avait été annoncé dans le précédent rapport d activité, sur la mise au point de méthodes d analyse permettant la recherche, l identification et le dosage de micronutriments d intérêt santé, sur le contrôle de la qualité des aliments et sur la production d espèces chimiques néoformées lors des procédés de production et de transformation utilisés par les industries alimentaires et pharmaceutiques. Caractérisation de protéines exprimées par des souches bactériennes alimentaires: Ce travail concerne la mise en place et la consolidation d une méthode analytique de type protéomique permettant d identifier des biomarqueurs caractéristiques des probiotiques (propriétés bactériennes et activités métaboliques). Il s agit de différencier les souches probiotiques du reste de la flore microbienne et de comprendre certains mécanismes d interaction avec l hôte. Après une première phase de développement du protocole analytique à travers le choix de modèles expérimentaux et la réalisation de tests préliminaires, l étude s est poursuivie en 2010 avec la validation des profils caractéristiques de la tolérance à la bile chez les deux espèces considérées (Lactobacillus plantarum et Lactobacillus casei) et en étudiant une autre propriété bactérienne d intérêt chez les probiotiques : la résistance à l acidité. Pour ce qui concerne la résistance à la bile, parmi une centaine de protéines identifiées, 15 ont été retenues comme participant aux processus de tolérance aux différents facteurs de stress liés à la bile. Ainsi, plus une souche considérée est résistante, plus son extrait protéique total contient de protéines liées à la résistance en nombre mais également en quantité. L implication des 15 protéines dans la tolérance à la bile a été confirmée par la variation de leurs niveaux d expression suite à un stress biliaire. Substances à potentiel anti-cancéreux extraites des crucifères : Le travail entrepris en et destiné à déterminer la nature et la teneur en isothiocyanates (produits de dégradation enzymatique de glucosinolates) dans des produits à base de crucifères (chou cru, cuit, fermenté.) a été poursuivi en Ces composés ont la fâcheuse tendance à précipiter dans les phases mobiles chromatographiques usuelles. Pour éviter ce phénomène, nous avons développé, validé en 2009 et publié en 2010 une méthode utilisant une étape de dérivation pré colonne. Pour simplifier le protocole d analyse, une méthode de CLHP avec chauffage de la colonne de séparation (destinée à éviter l étape de dérivation précédemment développée) a été mise au point et validée. Différentes techniques d extraction (liquide-liquide, en phase solide, sous solvant pressurisé) ont été comparées (rendement d extraction, influence de la matrice ) afin de sélectionner la technique d extraction et de purification la plus adaptée à notre problématique. Enfin une étude de la cinétique de formation et de dégradation des isothiocyanates (en fonction de la température du milieu, du ph ) a été mise en place dans le but de déterminer l évolution des concentrations en ces substances au cours des différentes transformations subies par les crucifères. Incidence des procédés de fabrication sur le pouvoir nutritionnel des aliments. Cas du pouvoir antioxydant des extraits de la bière, des vitamines hydrosolubles dans la farine de blé et de la qualité globale du poisson congelé: Nous portons actuellement une attention toute particulière à l incidence des traitements et procédés de transformation sur la qualité globale d un échantillon alimentaire. Dans le cadre d une nouvelle collaboration avec l Université de Sao Paulo, nous avons étudié l effet du traitement ionisant sur l acide folique ajouté de façon industrielle à la farine de blé pour couvrir les besoins de femmes enceintes. Le traitement ionisant de la farine de blé est proposé au Brésil pour contrôler les risques d infestation de

89 l aliment par les parasites et insectes, son incidence sur la teneur en acide folique se doit donc d être approfondie. Nous avons pu montrer que la vitamine sous forme de poudre sèche, est remarquablement stable sous irradiation alors que lorsqu elle est en solution aqueuse, elle se dégrade rapidement pour donner naissance à des produits de dégradation variés que nous allons tenter d identifier et de quantifier au cours de l année à venir. Nous avons également pu montrer que les procédés de fabrication de la bière avaient un effet important sur le teneur en polyphénols et surtout sur le pouvoir antioxydant de cette boisson. Cette analyse a été réalisée grâce à la méthode LC-AOx (Liquid Chromatography AntiOxidant assay) développée l an passé et qui a été publiée cette année. Enfin, sur la demande du syndicat des mareyeurs boulonnais, nous avons mis en place une méthode d analyse originale basée sur la microélectrophorèse de cellules isolées (test de la comète) pour mettre en évidence un poisson congelé qui aurait subi une rupture de la chaîne du froid (cycle de congélation-décongélation). Après une mise au point du protocole d extraction et de préparation d échantillons, le test a pu être appliqué avec un degré de succès variable suivant la nature du poisson, la teneur en matières grasses de l aliment ayant une grande influence sur la qualité des échantillons. Toutefois, dans la plupart des cas, le test est assez fiable et permet de détecter les décongélations, ainsi que les longues conservations. Caractérisation moléculaire des sources de phospholipides alimentaires : Dans un premier temps les sources alimentaires potentielles de phospholipides riches en acides gras polyinsaturés ont été déterminées et les espèces moléculaires de la phosphatidylcholine dans chacune des matrices sélectionnées ont été identifiées. En 2010 le travail a porté sur l identification des espèces moléculaires de la phosphatidyléthanolamine (par CLHP/MS-MS. En parallèle une étude concernant l extraction par liquide pressurisé des phospholipides à partir de quatre matrices alimentaires différentes a été effectuée. Après avoir établi les différents paramètres d extraction (température, durée, nombre de cycle ), il a été montré que cette technique d extraction, en comparaison avec la méthode d extraction liquide-liquide (méthode de Foch) est plus efficace, plus rapide et permet de diminuer sensiblement les quantités de solvants mises en œuvre. Le travail se poursuivra par l étude des espèces moléculaires de la phosphatidylinositol et de la sphingomyéline ainsi que par l étude des produits volatils de dégradation thermooxydative des phospholipides. Extraction de micronutriments bioactifs : Des extractions de plusieurs micronutriments (molécules présentes dans notre alimentation et nécessaires à notre développement) sont réalisées à partir de matrices très variées. L objectif est de découvrir comment fonctionne ces molécules sur notre organisme pour en développer des traitements. Une étude sur le Hoodia gordonii a conduit à l isolement par chromatographie sur gel LH20 d un groupe de molécules identifiées comme du P57 et ses analogues. Le rendement de cette extraction est très faible ce qui nous conduit à développer une nouvelle méthode d extraction à base de polymères à empreintes moléculaires. Un projet européen, dirigé par notre Equipe, vise à évaluer le potentiel biologique des aliments de notre région. De nouvelles techniques d extraction permettent de produire des extraits d asperges, de pommes, de choucroute, de chou, de cerise qui seront ensuite purifiés fractionnement bioguidé. Ces extraits sont alors testés par des collaborateurs biologistes (INSERM, MRI de Karlsruhe, CEED) afin d évaluer leur potentiel anti-cancéreux, anti-diabète, anti-oxydant ou même anti-obésité. Identification et validation des méthodes de dosage des produits de dégradation des principes actifs dans des médicaments: Une étude de stabilité a été entreprise sur une spécialité pharmaceutique commerciale. Des produits de dégradation du principe actif ont été

90 mis en évidence. Ces produits, dont les RCM restent non disponibles en commerce aujourd hui, ont pu être identifiés grâce à la chromatographie liquide couplée à la spectrophotométrie de masse (HPLC-MS). L origine de l instabilité du principe actif a été recherchée. Une méthode de dosage par HPLC des produits de dégradation a été mise au point et validée d après les normes ICH (spécificité, linéarité, fidélité, exactitude, seuil de détection et de quantification).

91 I. Articles dans des revues avec comité de lecture Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Ennahar, S.; Giuffrida, F.; Bindler, F. Identification and kinetics of oxidized compounds from soy PC molecular species, Food Chem., 2010, 119, Geoffroy, P.; Ballet, M.P.; Finck, S.; Marchioni, E.; Marcic,C.; Miesch, M. Synthesis of racemic and enantiomerically pure acetylenic ω-ketoesters derived respectively from 2-methyl-1,3-cycloalkanediones and from 2-methyl-cycloalkanones, Synthesis, 2010, 1, Cambrai, A.; Marcic, C.; Morville, S.; Sae Houer, P.; Bindler, F.; Marchioni, E. Differentiation of chocolates according to their geographical origin by the analysis and identification of volatile compounds, J. Agr. Food Chem., 2010, 58, Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Zhao, M.; Giuffrida, F.; Ennahar, S.; Bindler, F. Oxidative Stability at High Temperatures of Oleyol and Linoleoyl Residues in the Forms of Phosphatidylcholines and Triacylglycerols, J. Agr. Food Chem., 2010, 58, Geoffroy, P.; Ballet, M.P.; Finck, S.; Marchioni, E.; Miesch, M. Domino reactions starting from alkynyl esters tethered to 2-methyl-1,3-cycloalkanediones. Efficient access to polyfunctionalized diquinanes, allenoates and oxetanes, Tetrahedron, 2010, 66, Zhou, L.; Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Ennahar, S.; Zhao, M.; Bindler, F. Improvement of Total Lipids and Glycerophospholipids Recoveries from Various Food Matrices Using Pressurized Liquid Extraction, J. Agr. Food Chem., 2010, 58, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 6 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports , ,7 II. Articles dans des revues sans comité de lecture

92 Sans III. Brevets Sans IV. Communications avec actes Internationales M. Hirth, A. Leiter, C. Rüfer, J. Le Grandois, D. Werner, E. Marchioni, H.P. Schuchmann, Jahrestreffen des Fachausschusses Extraktion und des TAK Phytoextrakte, Frankfurt am Main (Allemagne), mars S.O., E. Candolfi, E. Marchioni, Icacina senegalensis A. Juss inhibits Plasmodium falciparum growth without host cell toxicity, Journées conjointes de la Société Française de Mycologie Médicale, de la Société Française de Parasitologie et de la Société de médecine des voyages, Angers (France), Mai M.A. Mozeika, E. Marchioni, M. Zhao, A.L.C.H. Villavicencio, M. Bergaentzle, Degradation of Folic Acid after Irradiation, 15ème Journées d Etudes de la Chimie sous Rayonnment, Bordeaux (France), mai S.O. Sarr, S. Perrotey, I. Fall, E. Candolfi, E. Marchioni, Ultra High Performance Liquid Chromatography with PDA/ELS Detector in the Valorisation of Icacina Senegalensis A. Juss Leaf Extracts, 7th International Symposium on Chromatography of Natural Products et 6th international Symposium of the International Society for the Development of Natural Products, the Application of Analytical Methods for the Development of Natural Products, Lublin (Poland), juin E. Hamon, P. Horvatovich, E. Izquierdo Alegre, E. Marchioni, D. Aoude-Werner, S. Ennahar, IPC2010 2D electrophoresis and MS analysis of key proteins in bile, International Scientific Conference on Probiotics and Prebiotics, Kosice (Slovaquie), juin C. Leitao, E. Marchioni, M. Bergaentzle, M. Zhao, L. Didierjean, B. Taidi, S Ennahar, Chromatographic detection of antioxidant compounds during beer processing, XXVth International Conference on Polyphenols, Montpellier (France), aout A.E. Wilson, S. Ennahar, M. Zhao, M. Bergaentzle, D. Aoudé Werner, E. Marchioni, F. Bindler, Simultaneous Determination of Various Isothiocyanates by HPLC following Precolumn Derivation with mercaptoethanol, 16th International Symposium on Separation Sciences, Rome (Italie), September Nationales Sans V. Communications sans actes Sans VI. Conférences invitées E. Marchioni, "Radiation Technology for Food Industry, Conferences on Selected Topics of Ionizing Radiations Research and Technology, Pavia (Italy), 10 février 2010.

93 C. Leitao, E. Marchioni, M. Bergaentzle, M. Zhao, L. Didierjean, B. Taidi, S Ennahar, Study of polyphenolic profiles and antioxidant activity of beer, Symposium and Workshop on Polyphenols, Carlsberg Research Centre, Valby, Copenhague (Danemark), 26 mai VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) Ennahar S., E. Marchioni Antimicrobial peptides of the class IIa produced by lactic acid bacteria. In : Mohan, R. M. (Ed.), Res. Adv. Appl. Environ. Microbiol.,1, pp. 1 33, Global Research Network, Kerala (Inde). VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Sans IX. Direction d'ouvrages Sans X. Autres publications Sans XI. Autres activités internationales Coordinateur du programme européen (Interreg IVa) «Réseau transfrontalier de nutrition - Nutrhi.net». XII. Valorisation Membre du Conseil d'orientation Scientifique et Technique du Centre de Ressources Technologique (CRT) et Institut Technique Agro Industriel (ITAI) Aérial (Illkirch). Contrats : "Méthodes Analytiques et Nutrimarqueurs", Convention constituant l'unité Mixte Technologique UMT 06.3, Ministère de l Agriculture. "Etude des isothiocyanates à intérêts technologiques et fonctionnels chez Brassica Oleracea : identification, caractérisation, stabilité et propriétés biologiques". Convention financée par la Région Alsace. "Extraction, séparation, procédés, brasserie, bière, houblon, composés fonctionnels" Convention financée par la Région Alsace. "Développement d une boisson maltée à revendication santé", Convention de Recherche et développement financée par la Région Alsace. "Stéroides et obésité", Convention de recherche d une durée de 48 mois, notifiée le 1 janvier 2008, financée par l ANR (Programme PCV «Physique et Chimie du Vivant») "Réseau transfrontalier de nutrition - Nutrhi.net", Convention relative au projet n A.4, notifiée le 11 décembre 2008, financée par le programme européen INTERREG Iva. Diffusion scientifique Sans

94 XIII. Formation permanente Sans XIV. Organisation de congrès Sans XV. Thèses soutenues Gbassi Komenan Gildas (30/11/2010) : Contribution à la mise au point de réacteurs microparticulaires destinés à exercer une activité biologique au niveau du côlon. Thèse soutenue à l Université de Strasbourg le 30 novembre Position après la thèse : Enseignant à l Université de Cocody (Côte d Ivoire). XVI. HDR soutenues Sans XVII. Distinctions Sans

95 Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages) - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) Notre réseau de recherche s intéresse à la neuroprotection, par le biais de différents tests d épileptogenèse, en particulier le MDDAS test (test audiogène chez la souris carencée en magnésium) que nous avons validé. Ces tests permettent de repérer les molécules, naturelles ou synthétiques, dotées de propriétés antiépileptiques, neuroprotectrices, antiinflammatoires et antioxydantes. Ils permettent également une approche fine des mécanismes moléculaires impliqués dans la neurotoxicité ou la neuroprotection. Ils nous ont permis aussi de préciser l influence de la qualité de l apport alimentaire en lipides dans la neuroprotection. Ils ont donné lieu à deux demandes de brevets (GABA redéposé, Benzamidine). - le nombre de thèses de doctorats soutenues en l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] I. Articles dans des revues avec comité de lecture 1- Pages, N.; Maurois, P.; Delplanque, B.; Bac, P.; Stables, J.P.; Tamariz, J.; Chamorro, G.; Vamecq, J. Activities of alpha-asarone in various animal seizure models and in biochemical assays may be essentially accounted for by antioxidant properties. Neurosci Res., 68 : (2010) 2- Vamecq, J.; Maurois, P.; Pages, N.; Bac, P.; Stables, J.P.; Gressens, P.; Stanicki, D.; Vanden Eynde, J-J. 1,2-Ethane bis-1-amino-4-benzamidine is active against several neurotoxicity and seizure challenges through antioxidant action and anti-nmda mechanisms targeting the 3 H-TCP binding site. Eur. J. Med. Chem., 45 : (2010). 3- Pages, N.; Goudey-Perriere, F.; Breton, P. Toxines issues de bactéries, cyanobactéries, champignons, organismes marins et serpents ciblant les cholinestérases : utilisation thérapeutique potentielle dans le traitement de la maladie d Alzheimer? Rencontres en Toxinologie Meeting on Toxinology, 2010.

96 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 3 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports , ,3 II. Articles dans des revues sans comité de lecture III. Brevets IV. Communications avec actes Internationales 1- B DELPLANQUE, Q DU, G AGNANI, JC MARTIN, N PAGES, A SADDI, S VAN DER GEEST, D GRIPOIS, P LE RUYET. Post weaning restoration of brain DHA levels in deficient omega3 rats is better with butter diets independently of ALA levels. ISSFAL, Maijuin 2010 (A et O) 2- P. MAUROIS, N. PAGES, E. DESCAMPS, N. BECKER, P. BAC, B. DELPLANQUE, J. VAMECQ Anticonvulsant evaluation of fatty 6-hydroxyflavanone against animal seizures induced by a diet deficient or not in magnesium. ISSFAL, Mai-juin 2010 (A) 3- N PAGÈS, P MAUROIS, J VAMECQ, P. BAC, B. DELPLANQUE, S. RAPOPORT Carbamazepine neuroprotective effect is increased in a model of epileptic magnesiumdeficient mice fed a chronic diet rich in omega3 (rapeseed oil). ISSFAL, Mai-juin 2010 (A) 4- B DELPLANQUE, C DU, G AGNANI, JC MARTIN, N PAGES, A SADDI, S VAN DER GEEST, D GRIPOIS, P LE RUYET. Intérêt de la matière grasse laitière, indépendamment

97 de l apport en ALA, pour la restauration post-allaitement des valeurs de DHA cérébral chez le jeune rat déficient en omega-3. Vitagora B DELPLANQUE, C DU, G AGNANI, JC MARTIN, N PAGES, A SADDI, S VAN DER GEEST, D GRIPOIS, P LE RUYET. Intérêt de la matière grasse laitière, indépendamment de l apport en ALA, pour la restauration post-allaitement des valeurs de DHA cérébral chez le jeune rat déficient en omega-3. Vitagora, Paris, B DELPLANQUE, C DU, G AGNANI, JC MARTIN, N PAGES, A SADDI, S VAN DER GEEST, D GRIPOIS, P LE RUYET. Post weaning restoration of brain DHA levels in deficient omega-3 rats is better with butter diets independently of ALA levels. 7th Congrès GERLI (Groupe d Etude et de Recherche en Lipidomique), Anglet, B DELPLANQUE, Q DU, A SADDI, JC MARTIN, N PAGES, G AGNANI, D GRIPOIS. Both ALA intake and the dietary fat matrix during gestation and lactation in the rat have a long lasting modulating effect on the brain DHA status in the offspring. 8th Congrès EFL (Euro Fed Lipid), Munich, B DELPLANQUE, Q DU, A SADDI, JC MARTIN, N PAGES, G AGNANI, D GRIPOIS. Impact du statut en omega-3 de la mère sur la teneur en DHA du cerveau de rats nouveau-nés, sevrés et à 6 semaines post-sevrage. 8th Congrès JNF (Journées Francophones de Nutrition), Lille, B DELPLANQUE, Q DU, G AGNANI, JC MARTIN, N PAGES, D GRIPOIS, P LE RUYET. Les lipides laitiers en alimentation infantile : Intérêt de la matière grasse laitière pour la restauration des valeurs du DHA cérébral chez le jeune rat déficient en omega-3. 8th Congrès JNF (Journées Francophones de Nutrition), Lille, Nationales V. Communications sans actes VI. Conférences invitées VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Membre de l Editorial board de Magnesium Research Membre du Bureau de la SDRM (Société de Recherches et d Etudes sur le Magnésium)

98 Membre du Comité scientifique du Congrès de lipidologie de Paris (AFECG, Journées Chevreul, mars 2011). Lipids and Brain. XII. Valorisation XIII. Formation permanente XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions

99 EA 3994 Centre des études internationales et européennes Faculté de droit, Université de Strasbourg (Activité J-Y. Pabst) - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) - le nombre de thèses de doctorats soutenues en l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] I. Articles dans des revues avec comité de lecture II. Articles dans des revues sans comité de lecture III. Brevets IV. Communications avec actes V. Communications sans actes VI. Conférences invitées J.Y. PABST, La contrefaçon des médicaments, conférence organisée par l EM Strasbourg, Strasbourg, 11 octobre J.Y. PABST, Le bâtiment de l école impériale du service de santé militaire de Strasbourg, conférence organisée par le service historique du Val de Grace, Paris, 13 octobre J.Y. PABST, Les pharmaciens à l école impériale du service de santé militaire de Strasbourg, conférence organisée par le service historique du Val de Grace, Paris, 13 octobre VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres)

100 T.F. VANDAMME, Y. RIVAL, J.Y. PABST, C. HEITZ, Initiation à la connaissance du médicament, chapitres 2 et 7, Ed. LAVOISIER, Paris, 2010, 337 pages. VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres) Pabst, J-Y. ; Mandry, L.B.; Douche, A.; Buchinger, D. Les experts de la pharmacie, Ed. Altal, Annecy, 180 pages, IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII. Valorisation XIII. Formation permanente XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions

101 Plates-formes technologiques et plateaux techniques Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg (PCBIS) UMS 3286 CNRS-UdS Directeur : Pascal VILLA CRIBLAGE Activités : Criblage à façon robotisé > 2000 mesures par jour (fluorescence, anisotropie, HTRF, FRET, luminescence, BRET, absorbance) Développement de tests pharmacologiques automatisés Tests moléculaires in vitro (ligand - récepteur, tests enzymatiques...) Tests cellulaires sur bactéries et cellules eucaryotes (libération de facteurs solubles, survie cellulaire, croissance cellulaire, cicatrisation cellulaire après blessure, toxicité...) Mise à disposition de robots et lecteurs avec formation et/ou accompagnement Equipe : VILLA Pascal IR CNRS 100 % GIORIA Sophie IE CNRS 100 % KNITTEL-OBRECHT Adeline T CDD 100 % CHIMIOTHEQUE Activités : Gestion de chimiothèques (dont la collection de plus de 6000 molécules (chimiques et naturelles) de l UMR 7200) Gestion d une base de données (MDL ISIS/Base) et Activity Base Etudes de relations structure/activité Re-synthèse de molécules actives issues des criblages Equipe : DIDIER Bruno IR CNRS 50 % MARSOL Claire IGR UdS 20 % BUISINE Pascale T CNRS 20 % CIBLOTHEQUE Activités : Développement et miniaturisation de tests pharmacologiques Production de cibles biologiques thérapeutiques (GPCRs, kinases, etc.)

102 Clonage, expression et production de protéines et de lignées cellulaires Mise à disposition d équipements et formations d utilisateurs Equipe : SCHMITT-VALENCIA Christel IE CNRS 100 % I Articles dans des revues avec comité de lecture Zimmermann, M.; Atmanene, C.; Xu, Q.; Fouillen, L.; Van Dorsselaer, A.; Bonnet, D.; Marsol, C.; Hibert, M.; Sanglier-Cianferani, S.; Pigault, C.; McNamara, LK.; Watterson, DM.; Haiech, J.; Kilhoffer, MC. Homodimerization of the death-associated protein kinasecatalytic domain: development of a new small molecule fluorescent reporter. PLoS One, 2010 Nov 30;5(11):e Dagher, R.; Peng, S.; Gioria, S.; Fève, M.; Zeniou, M.; Zimmermann, M.; Pigault, C.; Haiech, J.; Kilhoffer, MC. A general strategy to characterize calmodulin-calcium complexes involved in CaM-target recognition: DAPK and EGFR calmodulin binding domains interact with different calmodulin-calcium complexes. Biochim Biophys Acta., 2010 Nov 30. Kuhn, I.; Kellenberger, E.; Said-Hassane, F.; Villa, P.; Rognan, D.; Lobstein, A.; Haiech, J.; Hibert M.; Schuber, F.; Muller-Steffner, H. Identification by high-throughput screening of inhibitors of Schistosomamansoni NAD(+) catabolizing enzyme. Bioorg Med Chem., 2010 Nov 15;18(22): Iturrioz, X.; Alvear-Perez, R.; De Mota, N.; Franchet, C.; Guillier, F.; Leroux, V.; Dabire, H.; Le Jouan, M.; Chabane, H.; Gerbier, R.; Bonnet, D.; Berdeaux, A.; Maigret, B.; Galzi, JL.; Hibert, M.; Llorens-Cortes, C. Identification and pharmacological properties of E339-3D6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist. FASEB J., 2010 May;24(5): CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2010 (nombre total : 4 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports

103 II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE III BREVETS IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES Internationales Pascal Villa, Christel Valencia, Bruno Didier, Claire Marsol, Pascale Buisine, Florian Regenspurger, Sophie Gioria, Adeline Obrecht, Jacques Haiech, Patrick Gizzi, Jean-Luc Galzi, Marcel Hibert: PCBIS: an academic drug discovery platform with industrial standards, 2 nd European Chemical Biology Symposium. Prague, mai Nationales Villa P. «PCBIS : HTS en milieu académique». «les enjeux du criblage académique en 2010» Marseille 8-10 septembre 2010 V - COMMUNICATIONS SANS ACTES Calcium signal biomarkers within glioblastoma stem cells. Émilie Audran, Rania Dagher, Pascal Villa, Marie-Claude Kilhoffer, Jacques Haiech. (03-04/05/2010, Journées Campus 2010, ESBS, Illkirch) Difference in susceptibility towards chemical compounds of glioblastomas stem cells in the proliferative or quiescent state. Marie Fève, Maria Zeniou-Meyer, Hervé Chneiweiss, Pascal Villa, Bruno Didier, Jacques Haiech, Marie-Claude Kilhoffer (03-04/05/2010, Journées Campus 2010, ESBS, Illkirch) High throughput drug screening by droplet based microfluidic devices and fluorescence anisotropy detection. Florian Regenspurger, Dominique Bonnet, Marcel Hibert, Pascal Villa, Jacques Haiech (03-04/05/2010, Journées Campus 2010, ESBS, Illkirch) When Chemistry meets Biology: the PCBIS pathway. Christel Valencia, Sophie Gioria, Florian Regenspurger, Bruno Didier, Pascale Buisine, Claire Marsol, Adeline Obrecht, Pascal Villa. (3-4/05/2010, Journées Campus 2010, ESBS, Illkirch). VI CONFERENCES INVITEES 1st European xcelligence System User Conference. Munich, fev 2010 VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES)

104 VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) IX DIRECTION D OUVRAGES X AUTRES PUBLICATIONS Prestations de service pour industriels SANOFI Collaborations ou prestations de service pour laboratoires académiques IGBMC Illkirch FRE 3211 Illkirch UMR 7178 Illkirch UMR 7200 Illkirch UMR 6098 Marseille Institut Cochin Paris UMR 7177 Strasbourg ISIS Strasbourg U 866 INSERM Dijon UPS 3035 Montpellier U 983 INSERM Paris U 613 INSERM Brest U 894 INSERM Paris Création d entreprise XIII - Formation permanente Participation aux formations permanentes ou enseignements: - Utilisation des méthodes de fluorescence dans le criblage à haut débit (Illkirch organisé par C. Pigault et P. Villa) - Méthodes et applications de la fluorescence (Illkirch organisé par Y. Mély) - Initiation à la culture cellulaire (Illkirch, organisé par J.P. Gies et P. André) - Licence Professionnelle Qualité et Sécurité des Aliments, Produits Biotechnologiques et de Santé - Master Approche thérapeutique des maladies génétiques (Marseille) - Master Synthèse Appliquée, Séparation et Analyse (Montpellier) - Ecole d Ingénieurs ESBS et Master Pharma

105 XIV - Organisation de congrès XV - Thèses soutenues XVI - HDR soutenues XVII - Distinctions Plate-forme labelisée IBiSA