SIL de haut grade : hyperplasie atypique SIN III

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4 SIL de haut grade : hyperplasie atypique SIN III - - -

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8 Kératose simple à droite comparée à l'épithélium normal (à gauche) Hyperplasie épithéliale verruqueuse Hyperplasie pseudoépithéliomateuse au contact d'une tumeur à cellules granuleuses Métaplasie malpigienne au niveau laryngé: ne pas confondre avec une dysplasie Les cellules dyskératosiques sont à prendre en compte dans la dysplasie La persistance d'une couche kératinisée en surface ne doit pas être prise en compte pour évaluer la hauteur de la dysplasie ici CIS

9 PATHOLOGIE LARYNGEE ET OROPHARYNGEE Cécile Badoual, Hôpital Européen G Pompidou, Paris I- Critères obligatoires d'un compte rendu de carcinome épidermoide des voies aéro-digestives supérieures (CEVADS) classique: Compte rendu histologique des biopsies ou des pièces opératoires en ORL Le compte rendu comporte des informations administratives et cliniques, et une partie diagnostique avec une description macroscopique et microscopique, une conclusion. Le compte rendu ACP renferme les éléments indispensables à la prise en charge du patient. Ces éléments sont définis dans des documents de référence rédigés par la spécialité. Le diagnostic est établi en intégrant l'ensemble des informations cliniques et biologiques disponibles. La présentation du compte rendu est sous la responsabilité du pathologiste. CONTENU DU COMPTE RENDU 1-1 Informations administratives et cliniques Il s agit des données suivantes :. Coordonnées de la structure ACP ;. Identification du patient (nom- prénom-date de naissance NIP);. Nature du prélèvement reçu (biopsie, pièce opératoire, nombre de pots..) ;. Nom et coordonnées du médecin demandeur ;. Nom et coordonnées des médecins correspondants ;. Nom du pathologiste rédigeant le compte rendu ;. Dates du prélèvement, de l'enregistrement et de l édition du compte rendu. Numéro d'enregistrement dans la structure ACP. Antécédents du patient. Renseignements cliniques donnés par le médecin préleveur. 1-2 Description macroscopique et microscopique Préciser. Si la pièce a été adressée fraiche ou fixée. Si des appositions ou de la congélation a été effectuée. Si la pièce a été adressée orientée

10 . Si un examen extemporané a été effectué au préalable La description suit une séquence logique (soit celle de l ordre des pots adressés soit en fonction de l importance des prélèvements). Il est recommandé de préciser les numéros des blocs d inclusion intéressés par la description histologique. Les données sont conformes aux recommandations en vigueur et doivent faire références aux classifications consensuelles (OMS 2005). L intérêt d une description détaillée est laissé à l'appréciation de chaque pathologiste. Les techniques complémentaires (colorations spéciales, immunohistochimie et/ou hybridation in situ) doivent être décrites et interprétées) Sur pièces opératoires : déterminer si nécrose, engainements périnerveux, emboles vasculaires 1-3 Conclusion : Dans la mesure du possible, un diagnostic est proposé pour chaque prélèvement examiné. La conclusion est synthétique, avec le diagnostic lésionnel et, si nécessaires, les éléments pronostiques/prédictifs. L usage des terminologies et classifications nationales et/ou internationales est recommandé. 1-4 Biblio : RBPACP v2 AFAQAP 2009 OMS 2005 II- Variantes histologiques de carcinome épidermoide: verruqueux, à cellules fusiformes, basaloïdes: Les CEVADS sont répartis dans la cavité buccale, l oropharynx, l hypopharynx et le larynx. D après la dernière classification de l OMS [1] de 2005, il existe 6 variants histologiques pour lesquels la prise en charge thérapeutique peut être différente de celle du carcinome épidermoïde conventionnel. Ainsi sont décrits le carcinome épidermoïde verruqueux, le carcinome basaloïde, le carcinome papillaire, le carcinome à cellules fusiformes, le carcinome épidermoïde acantholitique et le carcinome adénosquameux. 2.1 Carcinome verruqueux (tumeur d Ackerman, papillomatose orale floride): Ce carcinome s observe le plus souvent chez les hommes de ans ayant les mêmes facteurs de risques que ceux des CEVADS conventionnels. Il s agit d un sous-type de carcinome épidermoïde très bien différencié et kératinisant sans atypie cytonucléaire ni signe d infiltration, mais pouvant être extrêmement délabrant sur un plan local. Il peut s observer dans toutes les VADS mais les localisations les plus fréquentes sont la cavité orale (gencives, muqueuse buccale) (15-35%) et le larynx, en particulier au niveau de la corde vocale (1-4%). Il s agit d une lésion malpighienne d architecture papillaire dont le diagnostique histologique peut être difficile surtout en cas de biopsies, qui peuvent être trop superficielles. Ces papilles sont épaisses, de grande taille, dites en «tapis de haute laine» et sont recouvertes par une kératose épaisse ortho ou parakératosique. En surface on décrit un aspect

11 hyperpapillomateux, à sommet pointu, réalisant des images «en clocher d église». Les cellules sont régulières et les atypies exceptionnelles, les rares mitoses visibles sont localisées au niveau des assises basales. L infiltrat inflammatoire du chorion est marqué. Les diagnostics différentiels sont nombreux et il est parfois très difficile de faire la différence entre un véritable carcinome verruqueux et ces lésions : le carcinome épidermoïde classique bien différencié, la verrue vulgaire, une papillomatose, un papillome schneiderien, ou une hyperplasie verruqueuse atypique. Ces carcinomes, qui ne métastasent pas, peuvent se transformer en un authentique carcinome infiltrant, on parle alors de carcinome épidermoïde conventionnel infiltrant avec contingent verruqueux. Le traitement de ces carcinomes d évolution lente et locale est chirurgical. Le contrôle local de ces lésions peut être difficile, cependant le pronostic est excellent si l exérèse est complète. La radiothérapie, qui a été longtemps proposée, pourrait être impliquée dans la transformation en carcinome épidermoïde plus agressif. 2.2 Carcinome à cellules fusiformes (carcinome épidermoïde sarcomatoïde, carcinosarcome, pseudosarcome, tumeur de collision) : Il s agit d un cancer de l homme de 70 ans associé au tabac et à l alcool, également développé après irradiation. Ce carcinome est le plus souvent laryngé, plus rarement situé dans l hypopharynx ou dans la cavité orale. Cliniquement, il peut se présenter, de façon assez caractéristique sous la forme d un polype. Microscopiquement, il convient de rechercher une double population cellulaire épithéliale d aspect malpighien mature et fusiforme. Il s agit d une tumeur d architecture tantôt fasciculée, tantôt storiforme, ou palissadique, souvent hypervascularisée. Les cellules tumorales fusiformes, sarcomatoïdes sont souvent très atypiques avec un hyperchromatisme marqué, des monstruosités nucléaires et de nombreuses mitoses. Ces cellules ressemblent à des cellules de fibrosarcome ou d histiocytofibrome malin. Parfois des zones de différenciation ostéosarcomateuse, chondrosarcomateuse ou rhabdomyosarcomateuses peuvent être observées. Le contingent de carcinome épidermoïde conventionnel peut être in situ ou infiltrant. Il s agit d une tumeur souvent hypervascularisée. L utilisation de marqueurs épithéliaux (AE1/AE3, KL1, cytokératine 5/6) est parfois d une grande utilité pour établir un diagnostic de carcinome et éliminer un diagnostic de sarcome ou de mélanome à cellules fusiformes. L expression de la desmine, de la vimentine et de l actine a été décrite dans ces lésions. Cependant, 40% des carcinomes à cellules fusiformes n expriment pas de marqueurs épithéliaux [3]. La P53 est exprimée par le double contingent cellulaire, ce qui fait penser, pour certains, qu il existe une origine cellulaire identique, cependant la thèse d une tumeur de collision reste rapportée dans la littérature [4]. Le pronostic est meilleur dans les formes polypoïdes, de stade peu élevé et pour lesquelles l exérèse est complète. 2.3 Carcinome épidermoïde de type basaloïde [2] Il s agit d une variante agressive, de carcinome de haut grade, composée d une double population cellulaire basaloïde et malpighienne mature. Il s observe le plus souvent au niveau de la base de langue, de l hypopharynx et l étage sus glottique du larynx. Il peut être observé dans les deux sexes, mais prédomine chez les hommes de 60 à 70 ans. Histologiquement, la majorité des cellules sont de type basaloïde, elles sont régulières au noyau ovalaire. Elles s agencent en lobules bordés par des cellules s organisant en palissade. Au centre des nodules, on observe souvent des plages de nécrose, réalisant des aspects de comédonécrose. Parfois un dépôt hyalin

12 inter cellulaire peut donner un aspect pouvant mimer une tumeur des glandes salivaires. De façon beaucoup moins fréquente, des cellules fusiformes ou des pseudo rosettes peuvent être décrites [5]. La composante basaloïde est associée à un contingent de carcinome épidermoïde conventionnel in situ ou infiltrant. Les cellules tumorales basaloïdes sont le plus souvent marquées par des marqueurs épithéliaux tels que des pancytokératines (AE1/AE3, CAM5.2) ou l EMA. L anticorps anti 34E12 marque les cytokératines de haut poids moléculaire et est le plus souvent positif en particulier dans le contingent basaloïde. Cent pour cent des carcinomes basaloïdes expriment p63. Les marqueurs neuro-endocrines et l HMB45 sont toujours négatifs. Ce carcinome est parfois difficilement différenciable d un carcinome épidermoïde peu différencié. Il s agit d une variante parfois difficile à classer sur simple biopsies. Les diagnostics différentiels les plus souvent évoqués sont : le carcinome épidermoïde conventionnel, le carcinome adénoïde kystique et le carcinome neuroendocrine. 2.4 Carcinome épidermoïde papillaire (exophytique) Il s agit d une forme particulière, peu fréquente, de carcinome épidermoïde de bon pronostic se présentant sous forme exophytique, papillomateuse. Il est le plus souvent localisé au niveau du larynx, de la cavité orale, plus rarement dans l oro ou l hypopharynx. [6]. L épithélium présente des atypies cytonucléaires qui permettent de différencier ces lésions des papillomes. La kératinisation est le plus souvent absente, ou très localisée. Ce carcinome doit être considéré comme infiltrant, même si, l invasion du stroma est parfois très difficile à percevoir. Les diagnostics différentiels principaux sont les papillomatoses laryngées, les carcinomes épidermoïdes conventionnels et les carcinomes épidermoïdes verruqueux. L HPV pourrait avoir un rôle oncogène pour ces carcinomes [7]. 2.5 Carcinome adénosquameux Le carcinome adénosquameux est une tumeur agressive constitué par un carcinome épidermoïde et d un adénocarcinome. Il s agit d une tumeur rare, due à l alcool et au tabac. Les deux contingents carcinomateux sont le plus souvent très proches l un de l autre mais sont rarement intriqués, contrairement au carcinome mucoépidermoïde. Au niveau de la muqueuse, un carcinome épidermoïde in situ ou infiltrant est le plus souvent observé et l adénocarcinome est en général plus profond. Le rôle du reflux gastro-oesophagien reste discuté. Les cellules tumorales expriment toutes les cytokératines de haut poids moléculaire, et le contingent adénocarcinomateux exprime de façon plus spécifique la cytokératine 7. Le principal diagnostic différentiel de ce carcinome agressif et de mauvais pronostic, est le carcinome mucoépidermoïde qui est généralement de bien meilleur pronostic. 2.6 Carcinome épidermoïde acantholytique (carcinome épidermoïde adénoïde, carcinome épidermoïde pseudo-glandulaire, carcinome épidermoïde d aspect glandulaire, carcinome épidermoïde angiosarcomatoïde). Cette variante de carcinome épidermoïde se distingue par son aspect dit acantholytique, correspondant à la dislocation des cellules tumorales liée à la diminution de leur adhérence réciproque. En conséquence, on observe la formation de cavités dans l'épithélium, créant un aspect pseudo-glandulaire. Elle est plus souvent observée dans les zones exposées au soleil. Son pronostic semble être superposable à celui des carcinomes épidermoïdes classiques.

13 2.7 Carcinome épidermoïde cuniculatum Il s agit d une variante de CEVADS très bien différenciée, qui infiltre profondément l os sous jacent en «terrier de lapin». Observé au niveau de la cavité orale, il s agit d un carcinome sans atypies cytonucléaires pour lequel il est extrêmement difficile de trouver des zones d infiltration [8]. 2.8 Biblio : 1. Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. World Health Organization international classification. Pathology and genetics of Head and Neck tumors. Lyon, IARC Press, 2005, 430 pages. 2. Kleinsasser O. Variations in histopathogenesis of squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract. Adv Otorhinolaryngol 1991; 46: Ellis GL, Langloss JM, Heffner DK, Hyams VJ. Spindle cell carcinoma of the aerodigestive tract : an immunohistochemical analysis of 21 cases. Am J Surg Pathol 1987; 11: Ansari-Lari MA, Westra WH. Immunohistochemical p53 expression patterns in sarcomatoïd carcinomas of the upper respiratory tract. Mod Pathol 2001; 14:148A. 5. Weineke J, Thompson LDR, Wenig BM. Basaloid squamous cell carcinoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Cancer 1999; 85: Thompson LDR, Wenig BM, Heffner DK, Gnepp DR. Exophytic and papillary squamous cell carcinomas of the larynx: a clinicopathologic series of 104 cases. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120: Suarez PA, Adler-Storthz K, Luna MA, El-Naggar AK, Abdul-Karim FW, Batsakis JG. Papillary squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract : a clinicopathologic and molecular study. Head and Neck 2000; 22: Allon D, Kaplan I, Manor R, CalderonS. Carcinoma cuniculatum of the jaw : a rare variant of oral carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Aral Radiol Endo 2002; 94: III- Focus sur le carcinome oropharyngé HPV induit 3.1Généralités et épidémiologie Les cancers des VADS, qui correspondent majoritairement à des carcinomes épidermoïdes (CEVADS) étaient, en 2008, les 6éme cancers les plus fréquents dans le monde. On observe une inflexion de la courbe des nouveaux cas des cancers du larynx chez l homme, en revanche, chez les femmes, il existe une recrudescence de ces cancers, même si leur incidence est très inférieure à celle des hommes. Les principaux facteurs de risque carcinomes des VADS sont l exposition au tabac et à l alcool. Le tabagisme croissant des femmes, est à l origine, en très grande partie, de la constante augmentation des nouveaux cas de carcinome du larynx. Cependant, dans d autres localisations, il existe une augmentation plus forte de l incidence (facteur 2 à 4). Ainsi, au niveau de l oropharynx (amygdales et base de langue), un nouveau type de patient a été décrit, présentant des caractéristiques cliniques totalement différentes de celles habituellement rapportées. Ces patients sont le plus souvent jeunes (environ ans) et n ont pas intoxication alcoolo-tabagique avérée. D autres cancérigènes que l alcool et le tabac sont reconnus tels la marijuana ou le bétel, mais leur utilisation ne permet pas, à elle seule, d expliquer l évolution épidémiologique des cancers des VADS [1, 2]. Vers les années 1980, Syrjänen fut la première à suspecter en Suède l implication de certains HPV oncogènes dans la cancérogénèse des CEVADS [3, 4]. Une première méta-analyse regroupant 5046 patients atteints de CEVADS a estimé la présence d une infection par HPV dans environ 26 % des cas, toutes localisations confondues [5], ces résultats ont été confirmés par d autres études [6]. De façon générale, la prévalence des HPV oncogènes est d environ 36% dans les cancers de l oropharynx [7]. L importance du rôle de l HPV est cependant très variable en fonction des régions, ainsi en Europe du nord ou en Amérique du nord, le taux d HPV oncogène au sein

14 des tumeurs amygdaliennes peut atteindre plus de 80%. Dans une première étude française, il a été retrouvé à 46,5% [8]. Une étude de registre américaine démontre une augmentation de l incidence annuelle des CEVADS associés à HPV de 0,65% alors que l incidence des cancers liés à l alcool-tabac baisse de 2,42% depuis 1983 [9]. Les CEVADS liés à HPV sont donc, depuis peu, considérés par les spécialistes comme étant associés à une épidémie voire une pandémie virale [1, 10] Le génotype HPV16 est majoritairement retrouvé, L HPV18 est le second génotype le plus représenté, tout comme au niveau du col de l utérus. Les génotypes HPV 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 et 82 ont été décrits dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures [5, 12]. Le mode de transmission de l HPV semble en partie dépendre des pratiques sexuelles. La transmission de l HPV dépend de l âge des premiers rapports, du nombre de partenaires et du type de relation sexuelle [12, 13]. Il est généralement rapporté que les patients ayant des cancers HPV positifs sont plus souvent de type caucasien qu afro-américain [14]..Le virus de l HPV peut être observé dans tous les différents sous types histologiques de CEVADS, cependant il est à noter que le carcinome épidermoïde de type basaloïde est souvent associé à une infection par HPV. 3.2 Implication clinique d une infection par HPV La présence d une infection par HPV (démontrée par hybridation in situ ou par PCR) semble être associée à une meilleure chimiosensiblité ou radiosensibilité [15-17]. Le marquage immunohistochimique avec l anticorps anti p16, marqueur indirect, comme nous l avons vu d une infection par HPV, est particulièrement intéressant dans la prise en charge des carcinomes oropharyngés. L expression immunohistochimique de la protéine p16 est associé à un bon pronostic dans les carcinomes oropharyngés et à une meilleure sensibilité aux traitements [18]. Même si de rares études rapportent le contraire, l expression de p16 apparaît comme un facteur prédictif de bon pronostic, dans les études multivariées mais aussi univariées. Ainsi, il est rapporté que les patients p16+/hpv- ont une meilleure survie que les patients p16-/hpv- L expression de p16 reste un facteur de bon pronostic qu elle soit corrélée ou non à la présence de HPV [28]. Les patients non fumeurs HPV+ ont un meilleur pronostic que les patients HPV+ fumeurs [19, 20]. De nombreux essais thérapeutiques internationaux sont en cours pour déterminer si la présence, ou non d une infection par HPV modifiera le traitement. Dans l attente de ces résultats, aucune modification de la prise en charge des tumeurs HPV+ n est à ce jour proposée. 3-3 HPV et cancer des VADS : Aspect histologique et mode de détection de l HPV Les carcinomes épidermoïdes HPV induits peuvent correspondent à plusieurs sous types histologiques. Cependant, au niveau de l oropharynx, et en particulier de l amygdale, on retrouve de façon assez récurrente un sous type histologique particulier : le carcinome épidermoïde basaloïde. Ce carcinome, peu différencié, se caractérise par la présence de massifs constitués de petites cellules basales, centré par de la comédonécrose. Ce carcinome, au niveau de l amygdale, est le plus souvent associé à une infection par HPV et ne présente pas les mêmes caractéristiques évolutives que les carcinomes peu différenciés, car ils semblent être plutôt associés à un bon pronostic. Il existe le plus souvent une inactivation, indépendante du statut HPV, des protéines p53 et prb dans les CEVADS. La

15 protéine p53 est principalement inactivée par la protéine E6 virale dans les cancers HPV+, alors que son inactivation est secondaire à une mutation dans les cancers HPV-. Certaines études ont montré une corrélation inverse entre la présence de HPV et l expression du récepteur de l EGF. Les HPV n étant pas cultivables, le diagnostic virologique est le plus souvent moléculaire. Différents «outils» sont disponibles qui font appel à différentes techniques de biologie moléculaire. L absence de standardisation des modalités du diagnostic virologique des infections à HPV, constitue un frein à la comparaison des résultats obtenus dans différentes études. La technique de génotypage «Inno-Lipa» ciblant un court fragment de 65 paires de bases, donc plus adaptée à aux prélèvements archivés en paraffine, est à ce jour la plus utilisée. L hybridation in situ (HIS) permet la caractérisation de l ADN HPV en relation avec la morphologie cellulaire et tissulaire des tumeurs. Une surexpression de p16, par la tumeur, en immunohistochimie, est un marqueur indirect d'une infection par HPV. La protéine p16 est un inhibiteur des kinases «cycline-dépendante» de la phase G1, CDK4 et CDK6 qui inactivent la protéine du rétinoblastome (prb). prb codée par le gène RB1 situé sur le chromosome 13 fonctionne comme un régulateur négatif du cycle cellulaire en empêchant la progression des cellules en phase G1 et le passage du point de restriction. Elle se lie au facteur de transcription E2F qui provoque son inhibition, empêchant ainsi l expression de la cycline E et une série de gènes indispensables à la phase S. L oncoprotéine virale E7, surexprimée par les virus oncogènes HPV, présente une forte affinité pour la protéine du rétinoblastome (prb) et se lie particulièrement à sa forme hypophosphorylée, c'est-à-dire active de celle-ci. La dissociation du complexe Rb-E2F libère E2F sous sa forme active, ce qui permet le déblocage du cycle cellulaire et par rétrocontrôle une surexpression de p16. Cette surexpression indépendante du génotype d HPV est retrouvée au sein des tumeurs HPV induites. Il existe une bonne corrélation entre la PCR, l hybridation et la surexpression de p Ryerson AB, Peters ES, Coughlin SS et al. Burden of potentially human papillomavirusassociated cancers of the oropharynx and oral cavity in the US, Cancer 2008; 113: Hansson BG, Rosenquist K, Antonsson A et al. Strong association between infection with human papillomavirus and oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: a population-based case-control study in southern Sweden. Acta Otolaryngol 2005; 125: Syrjanen K, Syrjanen S, Lamberg M et al. Morphological and immunohistochemical evidence suggesting human papillomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis. Int J Oral Surg 1983; 12: Syrjanen S. The role of human papillomavirus infection in head and neck cancers. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 7: vii Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: Mork J, Lie AK, Glattre E et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001; 344: Dayyani F, Etzel CJ, Liu M et al. Meta-analysis of the impact of human papillomavirus (HPV) on cancer risk and overall survival in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC). Head Neck Oncol 2010; 2: St Guily JL, Jacquard AC, Pretet JL et al. Human papillomavirus genotype distribution in oropharynx and oral cavity cancer in France--The EDiTH VI study. J Clin Virol 2011; 51: Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol 2008; 26:

16 10. Hocking JS, Stein A, Conway EL et al. Head and neck cancer in Australia between 1982 and 2005 show increasing incidence of potentially HPV-associated oropharyngeal cancers. Br J Cancer 2011; 104: Si-Mohamed A, Badoual C, Hans S et al. An unusual human papillomavirus type 82 detection in laryngeal squamous cell carcinoma: case report and review of literature. J Clin Virol 2012; 54: D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007; 356: Gillison ML, Broutian T, Pickard RK et al. Prevalence of oral HPV infection in the United States, JAMA 2012; 307: Cole L, Polfus L, Peters ES. Examining the incidence of human papillomavirus-associated head and neck cancers by race and ethnicity in the U.S., PLoS One 2012; 7: e Shoushtari AN, Rahimi NP, Schlesinger DJ, Read PW. Survey on human papillomavirus/p16 screening use in oropharyngeal carcinoma patients in the United States. Cancer 2010; 116: Fakhry C, Westra WH, Li S et al. Improved survival of patients with human papillomaviruspositive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: Worden FP, Kumar B, Lee JS et al. Chemoselection as a strategy for organ preservation in advanced oropharynx cancer: response and survival positively associated with HPV16 copy number. J Clin Oncol 2008; 26: Lewis JS, Jr., Thorstad WL, Chernock RD et al. p16 positive oropharyngeal squamous cell carcinoma:an entity with a favorable prognosis regardless of tumor HPV status. Am J Surg Pathol 2010; 34: Klingenberg B, Hafkamp HC, Haesevoets A et al. p16 INK4A overexpression is frequently detected in tumour-free tonsil tissue without association with HPV. Histopathology 2010; 56: Ang KK, Harris J, Wheeler R et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010; 363: IV- Tumeurs endocrines du larynx: Il s agit d un groupe hétérogène de lésions, allant tout comme dans le poumon, de tumeurs bénignes à des carcinomes de haut grade (tableau) Les tumeurs les plus fréquentes sont les carcinoïdes atypiques, les carcinomes à petites cellules, les carcinomes neuroendocrines, et les carcinoïdes typiques [1-5]. Nous exclurons, dans le cas de la localisation laryngée, le paragangliome car rarissime dans cette localisation. La différenciation neuroendocrine doit être suspectée devant une prolifération cellulaire épithéliale se regroupant en nids, en travées avec parfois la formation de glandes et/ou de rosettes. Il s agit de tumeurs le plus souvent richement vascularisées. Les cellules ont des aspects cytologiques variables en fonction du sous-type tumoral. Sur le plan immunohistochimiques ces cellules sont marquées non seulement par les anticorps anti pancytokératine (AE1/AE3) mais aussi par les anticorps anti synaptophysine, chromogranine, NSE, NCAM, montrant leur différenciation neuroendocrine. Enfin les cellules tumorales sont parfois marquées par les anticorps anti sérotonine, calcitonine, bombésine et somatostatine. Les carcinomes neuro-endocrines, peuvent être confondus avec des carcinomes épidermoïdes peu différenciés, en particulier basaloïde. Tableau : Classification des tumeurs neuroendocrines du larynx [1] Terminologie Synonymes Aspects histologiques Carcinoïde typique Carcinoïde bien Rarement observé dans les différencié (grade VADS. Prolifération épithéliale de I), carcinome bas grade de malignité composée

17 neuroendocrine Carcinoïde atypique Carcinoïde bien différencié (grade II), carcinome neuroendocrine de petites cellules rondes ou fusiformes à différenciation neuroendocrine. Prolifération épithéliale, au comportement agressif, composée de petites cellules rondes ou fusiformes à différenciation neuroendocrine. Présence d atypies cellulaires et de mitoses. Plus fréquent chez l homme fumeur à partir de 40 ans. Carcinome neuroendocrine le plus fréquent du larynx. Carcinome à petites cellules Tumeur composite : carcinome épidermoïde associé à une prolifération tumorale non à petites cellules carcinome épidermoïde, adénocarcinome..) Carcinome neuroendocrine à petites cellules peu différencié (grade III) Carcinome de haut grade de malignité composé de petites cellules rondes, ovales ou fusiformes à différenciation neuroendocrine Rarement observé dans les VADS 1- Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. World Health Organization international classification. Pathology and genetics of Head and Neck tumors. Lyon, IARC Press, 2005, 430 pages. 2- Gnepp DR. Diagnostic Surgical Pathology of the head and neck. Philadelphia, Sanders ed, 2000, 888 pages 3- Greene L, Brundage W, Cooper K. Large cell neuroendocrine carcinoma of the larynx: a case report and a review of the classification of this neoplasm. J Clin Pathol Jun;58(6): Michaels L, Hellquist H, Ear, nose and throat histopathology. Ed New York: Springer-verlag, 2001, 551 pages. 5- Mills SE, Gaffey MJ, Frierson HF. Tumors of the upper aerodigestive tract and ear. Atlas of Tumor Pathology, third series, Fascicle 26. Washington, Dc: Armed Forces Institute of Pathology, 1997, 455 pages.

18 V- Figures Critères obligatoires d'un compte rendu de carcinome épidermoide des voies aéro-digestives supérieures (CEVADS) classique - Variantes histologiques de carcinome épidermoïde: verruqueux, à cellules fusiformes, basaloïdes: Carcinome épidermoïde verruqueux HESX10 Carcinome épidermoïde basaloïde HESX40

19 Carcinome (épidermoïde) à cellules fusiformes HESX10 Carcinome (épidermoïde) à cellules fusiformes HESX40 Carcinome épidermoïde cuniculatum HESX10 Carcinome adénosquameux Bleu AlcianX10 - Focus sur le carcinome oropharyngé HPV induit RB CyclineD CDK4/6 E2F P16 CDK4/6 CyclineD E2F prb E7 Checkpoint G1-S + Infection par HPV avec libération de la protéine oncogène E7 entraînant une inactivation de prb

20 Mitose: G1-S breakpoint. prb se lie au facteur de transcription E2F et provoque son inhibition, empêchant ainsi l expression de la cycline E et une série de gènes indispensables à la phase S. L oncoprotéine virale E7, produite par les virus oncogènes HPV, présente une forte affinité pour prb et se lie particulièrement à la forme hypophosphorylée (la forme active). La dissociation du complexe Rb-E2F libère E2F sous sa forme active, ce qui permet le déblocage du cycle cellulaire et entraîne la surexpression de p16, qui est une protéine de rétrocontrôle. Hybridation in situ avec la sonde HPV oncogénes (x40): Présence d un marquage dans les noyaux des cellules tumorales du carcinome épidermoïde. Etude immunohistochimique avec l anticorps anti p16 (X10). Il existe un marquage uniforme nucléaire et cytoplasmique de la majorité des cellules tumorales. Il s agit d un carcinome épidermoïde basaloïde typique. - Tumeurs endocrines du larynx: OMS 2005

21 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules HESX10 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules HESX40 Carcinome neuroendocrine à petites cellules HESX10 Carcinome neuroendocrine à petites cellules Ac anti synaptophysinex40

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62 fond fibrillaire, rosettes cellules S-100 (+) interface T/stroma marqueurs épithéliaux prédominants neuroblastome olfactif cne snuc grade 1 grade 2 grade 3 grade 4 marqueurs neuro endocrines présents absents sauf NSE

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