La radio-susceptibilité individuelle: 3 défis et une vision pour la radioprotection

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1 La radio-susceptibilité individuelle: 3 défis et une vision pour la radioprotection Professeur Michel Bourguignon Professeur de Biophysique Faculté de médecine Simone Veil - UVSQ Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire michel.bourguignon@irsn.fr 16 ème Journée du RaMiP Colomiers 4 Déc. 2015

2 Remerciements à Nicolas Foray (INSERM CR-U 1052 Centre Léon Bérard - Lyon ) Catherine Colin (Radiologie Lyon Sud) pour leurs diapositives

3 La radio-susceptibilité individuelle Le système de radioprotection de la CIPR considère que les individus ne présentent pas de différence de réponse vis-à-vis des rayonnements ionisants. Pourtant il prend en compte des facteurs de susceptibilité comme la nature du rayonnement (WR), la qualité des tissus (WT) Les radiothérapeutes ont adopté le fractionnement et voudraient irradier selon l oxygénation des tissus (TEP misonidazole) La radio-susceptibilité individuelle est ignorée alors quelle est connue depuis plus d un siècle. Beaucoup de confusion avec les mots susceptibilité/susceptibility, sensibilité/sensitivity, strahlenempfindlichkeit

4 Facteurs de radio-susceptibilité Cellules jeunes/ femmes La radio-susceptibilité individuelle Type Cellulaire Fractionnement de Dose pression O 2 Type de radiations

5 La radio-susceptibilité individuelle (2) Trois types de populations = 3 phénomènes Patients avec effets secondaires/complications (par ex. rectite radique) de la radiothérapie pas d erreur dans la délivrance de la dose radio-sensibilité aux fortes doses identifiée depuis un siècle effets déterministes liés aux morts cellulaires avec rupture de l homéostasie du tissu effets plus ou moins tardifs, durables, très difficiles à soigner 5-15 % des patients traités ( par an en France)

6 La radio-susceptibilité individuelle (3) Trois types de population = 3 phénomènes Patients avec une susceptibilité individuelle de développer un cancer effets stochastiques liés à la survie des cellules lésées radio-susceptibilité aux fortes doses et faibles doses nombre? Non négligeable cancers secondaires de la radiothérapie (5%) les patients porteurs de cancer sont plus radiosensibles que la population générale (40% des patients avec cancer du sein) la prévalence des cancers 30% les patients à risque familial de cancer sont plus radiosusceptibles

7 La radio-susceptibilité individuelle (4) Trois types de population = 3 phénomènes Patients avec une susceptibilité individuelle de développer un phénomène tardif de dégénérescence tissulaire effets stochastiques liés à la survie des cellules lésées effet déterministe combiné au niveau tissulaire fréquence? Cataractes radioinduites (Hamada Cancer Letters 2015) Effets cardiovasculaires Autres effets?

8 La radio-susceptibilité individuelle (5) Trois types de radio-susceptibilité Radio-sensibilité : Patients avec effets secondaires/complications (par ex. rectite radique) de la radiothérapie Radio-esthésie : Patients avec une susceptibilité individuelle de développer un cancer Radio-dégénérescence : Patients avec une susceptibilité individuelle de développer un phénomène tardif de dégénérescence tissulaire

9 La radio-susceptibilité individuelle Facteurs d environnement et de mode de vie Irritation Inflammation RI / UV ROS naturels Chimique tabac, solvants Agents Infectieux Sédentarité Conséquences génotoxiques ROS Lésions de l ADN Alimentation... Gestion des dommages Signalisation (ou non) & réparation (ou non) Type cellulaire Cellules souches Persistance de lésions significatives = Protéines anormales + régulation de gènes Patrimoine génétique et susceptibilité individuelle Inflammation Division Apoptose Contacts Energie Télomère Immunologie cellulaire +/- membranaires HLAG Epigénétique Mort cellulaire, cancer, dégénérescence = combinaison délétère de mauvaises lésions de l ADN et facteurs du microenvironnement tissulaire (hormone, cytokines )

10 Des observations radiobiologiques nouvelles pour comprendre les phénomènes! L hyper-radiosensibilité globale aux faibles doses (chez tous les individus) La radiosusceptibilité individuelle particulière de certaines personnes : radiosensibilité individuelle aux fortes doses radiosusceptibilité individuelle aux faibles doses

11 Radiobiologie 1. Le phénomène d hyper-radiosensibilité faibles doses Joiner et Marples, 2001 Survie cellulaire et hyper radiosensibilité Cellules de gliome humain T98G Rayons X 240 kv HRS/IRR Entre 100 et 300 mgy ~ effet maximal Thomas, 2007

12 Radiobiologie 2. Le phénomène d hyper-radiosensibilité faibles doses Micro noyaux et hyper radiosensibilité Fibroblastes et kératinocytes humains Rayons γ Entre 100 et 300 mgy ~ effet maximal Slonina, 2006, 2007

13 Radiobiologie 3. Le phénomène d hyper-radiosensibilité faibles doses Activité de la protéine de signalisation dommages DNA PK Vaganay-Juéry, 2000 Decreased DNA-PK activity in human cancer cells exhibiting HRS to low-dose irradiation

14 Radiosensibilité et syndromes génétiques - Ataxia telangiectasia (ATM) - Syndrome LIG4 (LIG4) - Syndrome de Nimègue (NBS1) - Syndrome ATLD (MRE11) - Syndromes de Cockayne (CS) - Xeroderma Pigmentosum (XP) - Hypogammaglobulinémie (LIG1) - Anémie de Fanconi - Syndrome de Bloom,... Taux de survie LIG4-/- ATM-/- Témoins Dose (Gy) Deschavanne et Fertil, 1996 N. Foray U836 INSERM

15 SYNDROMES GENETIQUES GENE IMPLIQUE ROLE DU GENE DANS LA REPARATION SF2 (%) Ataxie telangiectasie ATM Signalisation, contrôle 1-5 NHEJ et MRE11 Syndrome Ligase IV LIG4 NHEJ 2-6 Syndrome de Nimègue NBS1 Voie MRE Progeria (Hutchinson-Gilford) Lamin A transport d ATM 8-19 Ataxie telangiectasie ATM Signalisation, contrôle (mutations homozygotes variantes) NHEJ et MRE11 Syndrome d Usher Gènes USH? Syndrome de Cockayne Gènes CS Hélicases, nucléases NER Xeroderma Pigmentosum Gènes XP Hélicases, nucléases NER Syndrome ATLD MRE11 Endonucléase, 15-40? Voie MRE11 Chorée de Huntington IT15? Syndrome de Gardner APC? MMR? Syndrome de Turcot hmsh2? MMR? Anémie de Fanconi et BRCA2 Gènes FANC Protéine support % survie à 2 Gy Syndrome BRCA1 BRCA1 Protéine support Syndrome Artémis Artémis NHEJ Syndrome Cernunnos XLF/Cernunnos NHEJ Syndrome d Omenn RAG1, RAG2 NHEJ? 30-50? Syndrome Rothmund-Thomson RecQ4 Hélicase Syndrome de Werner WRN Hélicase Syndrome de Bloom BLM Hélicase Syndrome de Seckel ATR Signalisation Témoins radiorésistants

16 CASSURES SIMPLES Les lésions de l ADN Nombre de lésions de l ADN par Gy et par cellule LESIONS DOUBLE BRIN ALTERATION DES BASES Lésions simple brin Lésions double brin Dommage aux bases Dommage aux sucres Pontages ADN- ADN Liaisons avec les protéines PONTAGES (intrabrins, interbrins) LIAISONS AVEC DES PROTEINES Radiothérapie : 2 Gy /séance La présence des CDB témoigne de toutes les autres lésions de l ADN Le nombre de lésions est constant (physico-chimie) et c est la réparation qui fait la différence

17 Test des comètes (1984) Electrophorèse de l ADN sur microgel d'agarose

18 EFFETS CHROMOSOMIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Micro noyaux

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20 Devenir des cellules lésées? IRRADIATION Des cellules lésées sont capables d échapper à l élimination par les voies du contrôle des points d arrêt ou de l apoptose REPARATION LESION ADN PAS DE REPARATION Une CDB non réparée suffit à produire un effet létal REPARATION FIDELE REPARATION FAUTIVE MORT CELLULAIRE PAS D'EFFET ALTERATION VIABLE EFFETS ALEATOIRES SOMATIQUES GENETIQUES EFFETS OBLIGATOIRES

21 Effet du fractionnement en radiothérapie et radiosensibilité

22 L'ADN? Mais quel ADN? Double-hélice Portion Double hélice de la double d ADN hélice d ADN 2 nm nm Compaction 1 (phase S) Modèle solénoidal 11 nm Compaction 2 (phase G1) Modèle super-solénoidal Surenroulement hélice du chapelet de perles 30 nm Compaction 3 (phase G1) Repliement de l hélice en boucles partie Boucle=loop étalée d un chromosome 300 nm Compaction 4 (phase G1) Partie condensée d un chromosome Chromosome 700 nm Compaction-5 4 (phase G2) Chromosome Chromosome métaphasique : la compaction est maximale 1400 nm Compaction 56 (phase M) N. Foray U836 INSERM Paradoxe de la phase S: moins condensée, plus de cassures mais plus de protéines de réparation présentes = radiorésistance de S

23 De nouvelles cibles d investigation (1) 1 er degré de condensation de l ADN (11nm) : les histones H2A, H2B, H3 et H4 forment un octamère globulaire de structure 2x (H2A, H2B, H3, H4) qui permet l enroulement de 146 paires de bases d ADN en un tour trois quart afin de former un nucléosome (collier de perles) 2 ème degré de condensation de l ADN (30nm) : l histone H1 permet la compaction des nucléosomes et rigidifie la structure hélicoïdale ainsi obtenue (obtention d un solénoïde)

24 De nouvelles cibles d investigation (4)

25 Coloration bleue de la chromatine au DAPI De nouvelles cibles d investigation (5)

26 Cascade de signalisation et réparation après dommages de l ADN autant de cibles potentielles à étudier de façon fonctionnelle, par immunofluorescence? autant de tests de dépistage de la susceptibilité individuelle?

27 Des nouvelles techniques d investigation Démonstration des doubles cassures de l ADN avec des anticorps fluorescents anti-histones γh2-ax (Rothkamm & Löbrich 2003) : Augmentation de la sensibilité : a facteur 100 Seuil de détection : 1 mgy Les effets d un seul examen radiologique peuvent être visualisés et quantifiés! Foci ph2ax (vert) de fibroblastes humains non transformés (N. Foray)

28 AT homozygotes et hétérozygotes (foci γh2ax spontanés) ATM+/+ ATM+/- ATM-/- aucune copie mutée 1 copie mutée 1/100 cas 2 copies mutées 1/ cas N. Foray UMR Inserm

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32 Réparation par suture : ce que l on sait DNA-PKcs Ku86 Ku70 Ku70 Ku86 Ku86 DNA-PKcs Ku70 Ku70 DNA-PKcs Ku86 ATM Ku70 Ku80 DNA-PK DNA-PK P P H2AX LIG4 H2AX XRCC4XRCC4 Défauts de suture = Radiosensibilité + Immunodéficience N. Foray U836 INSERM

33 RAD51 Réparation par recombinaison : ce que l on sait Rad52 Rad52 BRCA1 Rad52 Rad51 Rad52 Rad51 ATM ATM BRCA1 BRCA2 Rad52 Rad51 Rad52 Rad51 BRCA1 BRCA2 Défauts de recombinaison = létalité (méiose, mitose) Excès de recombinaison (hyper-recombinaison) = cancérogénèse N. Foray U836 INSERM

34 Les syndromes radiosensibles : variations autour de la réparation de l'adn SYNDROMES GENE MUTE % cellules survivantes après 2 Gy Ataxie telangiectasie (homoz. classiques) Syndrome Ligase IV Syndrome de Nimègue Progeria (Hutchinson-Gilford) Ataxie telangiectasie (homoz. variantes) Syndrome d Usher Syndrome de Cockayne Xeroderma Pigmentosum Syndrome ATLD Chorée de Huntington Syndrome de Gardner Syndrome de Turcot Anémie de Fanconi et BRCA2 Syndrome BRCA1 Syndrome Artémis ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gènes USH Gènes CS Gènes XP MRE11 IT15 APC? hmsh2? Gènes FANC BRCA1 Artémis N. Foray UMR Inserm

35 ATM, une protéine que l on croyait seulement nucléaire depuis 1995 ATM passe du cytoplasme au noyau après irradiation!!! N. Foray UMR Inserm

36 MODÈLE GÉNÉRAL ATM ATM P H2AX ATM P H2AX MRE11 MRE11 Suture Recombinaison non-homologue Suture Recombinaison non-homologue Peu d'instabilité génomique Radiorésistance Beaucoup d'instabilité génomique Radiosensibilité

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38 Prédiction de la radiosensibilité individuelle Mise en évidence aux fortes doses ex vivo Fibroblastes de peau (micro biopsie) mis en culture et exposés à 2 Gy (irradiateur médical) Immunofluorescence, 3 anticorps spécifiques ph2ax : reconnaissance des CDB ADN ATM : signalisation du cytoplasme vers le noyau & réparation MRE11 : suture «bête» des CDB ADN & instabilité génomique Nicolas Foray INSERM Lyon

39 Groupes de radiosensibilité (1) % de survie à 2Gy Caractérisation de 40 lignes de fibroblastes de syndromes connus de radiosensibilité ph2ax est un indicateur inverse de la survie à 24h % de Cassures double-brin non réparées Joubert et al 2008

40 Groupes de radiosensibilité (2) % de survie à 2Gy Groupe I Groupe II Groupe IIIa Groupe IIIb Définition de 3 groupes de radiosensibilité : Groupe I: radiorésistance et faible instabilité génomique (65-75 %) Groupe II: radiosensibilité intermédiaire et instabilité génomique (10-20%) Groupe III: hyper-radiosensibilité et instabilité génomique (1-5%) % de Cassures double-brin non réparées

41 6.2% 73% 20.8% Groupe III Groupe II Groupe I?

42 GROUPE I Dimères ATM NOYAU Certains AT hétérozygotes Transit d ATM rapide Reconnaissance des cassures +++ Réparation des cassures Radiosistance Faible risque cancer Monomères ATM CYTOPLASME GROUPE III Dimères ATM Mutations d ATM-/- Reconnaissance des cassures Réparation des cassures Hyper-radiosensibilité Haut risque cancer Monomères ATM N. Foray UMR Inserm

43 GROUPE II Dimères ATM NOYAU AT hétérozygotes Transit d ATM retardé Reconnaissance des cassures Réparation des cassures Radiosensibilité modérée Haut risque cancer Protéines X CYTOPLASME Déjà 15 protéines X identifiées : P53, BRCA1, BRCA2, NF1, huntingtin, XPD, TCS, Rb, lamin A, BTK, DNMTB N. Foray UMR Inserm Bodgi et al. J Theor Biol 2013 Ferlazzo et al. Mol Neurobiol 201 Bodgi & Foray, in revision Granzotto et al., in revision

44 Les nombreux partenaires de la protéine ATM expliquent la compléxité de l AT et les multi-symptomes stress oxidatif HSP70 BTK cycle cellulaire tumeurs sein BRCA1 ATM NF1 IT5 tumeurs cérébrales pathologies neurologiques immunodéficience DNA PK c-abl leucémies réparation- radiosensibilité N. Foray UMR Inserm

45 Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy: towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto 1*, Mohamed Amine Benadjaoud 2*, Guillaume Vogin 1,3, Clément Devic 1, Mélanie Ferlazzo 1, Larry Bodgi 1,4, Sandrine Pereira 1, Laurène Sonzogni 1, Fabien Forcheron 5, Muriel Viau 1, Aurélie Etaix 1, Karim Malek 1, Laurence Mengue-Bindjeme 1, Clémence Escoffier 6, Isabelle Rouvet 6, Marie-Thérèse Zabot 6, Aurélie Joubert 7, Anne Vincent 1, Nicole Dalla Venezia 1, Michel Bourguignon 7, Edme-Philippe Canat 8, Anne d Hombres 9, Estelle Thébaud 10, Daniel Orbach 11, Dominique Stoppa-Lyonnet 11, Raouf Radgi 12, Eric Doré 13, Yoann Pointreau 14, Céline Bourgier 15, Pierre Leblond 16, Anne-Sophie Defachelles 16, Cyril Lervat 16, Stéphanie Guey 17, Loic Feuvret 17, Françoise Gilsoul 18, Claire Berger 19, Coralie Moncharmont 19, Guy de Laroche 19, Marie-Virginie Moreau-Claeys 2, Nicole Chavaudra 20, Patrick Combemale 21, Marie-Claude Biston 21, Claude Malet 21, Isabelle Martel-Lafay 21, Cécile Laude 21, Ngoc-Hanh Hau- Desbat 21,22, Amira Ziouéche 21, Ronan Tanguy 21, Marie-Pierre Sunyach 21, Séverine Racadot 21, Pascal Pommier 21, Line Claude 21, Frédéric Baleydier 23, Bertrand Fleury 24, Renaud de Crevoisier 25, Jean-Marc Simon 17, Pierre Verrelle 11,26, Didier Peiffert 2, Yazid Belkacemi 27, Jean Bourhis 28, Eric Lartigau 16, Christian Carrie 21, Florent De Vathaire 3, François Eschwege 20, Alain Puisieux 1, Jean-Léon Lagrange 27, Jacques Balosso 29, Nicolas Foray 1 1 INSERM, UMR1052, Cancer Research Centre of Lyon, Lyon, France; 2 INSERM UMRS 1018, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ; 3 Institut de Cancérologie de Lorraine, Vandoeuvre-les-Nancy, France; 4 Université Saint-Joseph, Beirut, Lebanon; 5 Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Brétigny-sur-Orge, France; 6 Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothèque, Groupement Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France ; 7 Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire, Fontenay-aux-Roses, France ; 8 Clinique Jean-Mermoz, Lyon, France ; 9 Groupement Hospitalier Sud, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite, France ; 10 Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France ; 11 Institut Curie, Paris, France ; 12 Centre Joliot-Curie Rouen, France ; 13 Centre Hospitalier Universitaire, Clermont-Ferrand, France ; 14 Centre Hospitalier Régional Universitaire Bretonneau, Tours, France ; 15 Institut du Val d Aurelle, Montpellier, France ; 16 Centre Oscar-Lambret, Lille, France ; 17 Hôpital La Pitié-Salpétrière, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Paris, France ; 18 Hôpital Saint Joseph, Charleroi, Belgique ; 19 Centre Hospitalier Universitaire, Saint-Etienne, France ; 20 Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ; 21 Centre Léon-Bérard, Lyon, France ; 22 Centre Hospitalier Métropôle-Savoie, Chambéry, France ; 23 Institut d Hématologie et d Oncologie Pédiatrique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France ; 24 Centre Marie Curie, Valence, France ; 25 Centre Eugène-Marquis, Rennes, France ; 26 Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand, France ; 27 Hôpital Henri-Mondor, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Créteil, France ; 28 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse ; 29 Centre Hospitalier Universitaire, Grenoble, France.

46 Hypersensibilité aux faibles doses D < 0.2 Gy Dimères ATM D < 0.2 Gy NOYAU Pas de CDB reconnues Pas de CDB réparées Pas de production de monomères Pas de diffusion de monomères CYTOPLASME Résistance induite aux faibles doses 0.2 Gy < D < 1 Gy Dimères ATM CDB reconnues CDB réparées N. Foray UMR Inserm Production de monomères Diffusion de monomères

47 Risque de cancer radioinduit Le seuil dépend du groupe! A chacun son seuil! Risque de cancer radioinduit N. Foray UMR Inserm Groupe III msv ATM-/- Groupe II msv ATM-/- var ATM+/- Groupe I msv Dose (msv)

48 GROUPE II Dimères ATM NOYAU Transit d ATM retardé Reconnaissance des CDB -- Réparation -- Radiosensibilité modérée Haut risque cancer Protéines X CYTOPLASME EFFET STATINE Dimères ATM Transit d ATM accéléré Radioprotection Bodgi et al. J Theor Biol 2013 Ferlazzo et al. Mol Neurobiol 2014 Bodgi & Foray, submitted Granzotto et al., in preparation N. Foray UMR Inserm Protéines X

49 La radio-susceptibilité individuelle existe aussi aux faibles doses

50 Radiobiologie 4. Le phénomène d hyper-radiosensibilité faibles doses Non réparés BR Pic mgy HNG 1BR Dose (Gy) Etude de 3 lignées de fibroblastes humains MRE11 and H2AX biomarkers in the response to low-dose exposure: Balance between individual susceptibility to radiosensitivity and to genomic instability C. Colin & N. Foray et al., 2011, IJLR

51 Radiobiologie 2. Diminution de la réparation aux faibles doses Souris C57BL/6 A 10 mgy : Défaut de réparation des dommages à 24h, 48h, 72h Grudzenski, PNAS 2010

52 La radio-susceptibilité individuelle existe aussi aux faibles doses Étude sur épithélium mammaire humain exposé ex vivo aux rayonnements ionisants dans les conditions de la mammographie. Comparaison de patients avec un faible risque de cancer / patients avec un haut risque familial (C.Colin 2011)

53 percentage of cells Résultats H2AX 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Spontanés 10 min 24 h Effet dose Effet induction de CDB entre 10 min et 24 h effet L.A.D.I. foci no mgy Effet répétition de doses effet L.O.R.D.

54 Résultats H2AX 3 effets majorés HR p < 0,001 percentage of cells a. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10 min 24 h mg foci no percentage of cells 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10 min 24 h foci no mg FR HR

55 La radio-susceptibilité individuelle (5) Catégories de patients radio-sensibilité individuelle Afin de réduire les effets secondaires radio-induits tout en optimisant la curabilité des tumeurs par une optimisation de leur traitement, les patients prioritaires pour des études de radio-sensibilité préalable à une radiothérapie sont : tous ceux qui présentent une suspicion de maladie génétique associée à un défaut de signalisation ou réparation de l ADN (liste) certaines maladies neurodégénératives ou syndromes d immunodéficience (polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérodermie, maladie de Behcet, polyartérite noueuse, polymyosite, Sida ) les patients porteurs d un second cancer les patients avec une pathologie associée à un stress oxydatif important comme la maladie de Parkinson, la maladie d Alzheimer, le syndrome de Down, les enfants du fait des effets secondaires associés en particulier en terme de croissance / Juin 2013

56 La radio-susceptibilité individuelle (6) Catégories de patients radio-esthésie individuelle Afin d optimiser les expositions médicales et de réduire autant que possible le risque de cancer radio-induit ou radio-associé, les patients prioritaires pour des études de radio-esthésie sont ceux qui associent les circonstances suivantes : réalisation d examens très irradiants (scanner, radiologie interventionnelle, angiographie) notamment si ces examens sont répétés du fait de certaines pathologies (scoliose, embolie pulmonaire, mucoviscidose ) ou de modalités de dépistage (mammographie) notamment chez les enfants et la femme notamment si des organes très radiosensibles sont dans le champ d examen (thyroïde, sein, ), à une période particulière de la vie (puberté) notamment les personnes à risque familial de cancer, et tout particulièrement de cancer du sein / Juin 2013

57 La radio-susceptibilité individuelle (7) Catégories de patients radio-dégénérescence individuelle Afin d optimiser les expositions aux rayonnements ionisants (expos médicales) et réduire autant que possible le risque de radio-dégénérescence, les patients et travailleurs médicaux prioritaires sont Les radiologues interventionnels et les professionnels des actes radioguidés (risque de cataracte) Les Patients avec exposition des yeux? Les patients avec expositions cardiovasculaires importantes? Problème le plus récent, pas encore bien posé! Juin 2013

58 Irritation Inflammatio n Sédentarité La radio-susceptibilité individuelle Facteurs d environnement et de mode de vie Conséquences génotoxiques Gestion des dommages Inflammatio n Division cellulaire +/- RI / UV ROS naturel s ROS Chimique tabac, solvants Lésions de l ADN Signalisation (ou non) & réparation (ou Type cellulaire non) Persistance de lésions significatives = Protéines anormales + régulation de gènes Apoptos e Contacts membranaires Cellules souches Energi e Télomère Agents Infectieux Alimentation... Immunologi e HLAG Patrimoine génétique et susceptibilité individuelle Epigénétiqu e Mort cellulaire, cancer, dégénérescence = combinaison délétère de mauvaises lésions de l ADN et facteurs du microenvironnement tissulaire (hormone,

59 Conclusion Les outils modernes de la radiobiologie permettent de porter un regard nouveau sur les effets des rayonnements ionisants y compris aux faibles doses Des facteurs individuels sont à prendre en compte. Qui va faire un cancer, une complication de la radiothérapie, une cataracte ou une complication cardiovasculaire? De nombreux travaux sont encore à effectuer au carrefour de la radio-sensibilité, de la radio-esthésie et de la cancérogenèse et de la radio-dégénérescence Envisager à terme des recommandations de radioprotection (groupe de travail CIPR en cours) et une évolution de la réglementation