Bases épidémiologiques de la lutte antituberc u l e u s e

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1 Bases épidémiologiques de la lutte antituberc u l e u s e Première édition 1999 Hans L.Rieder Union Internationale Contre la Tu b e rculose et les Maladies Respiratoire s 68, boulevard Saint-Michel, Paris La présente monographie a été publiée avec l'appui de l Organisation Mondiale de la Santé, de la LHL (the Norwegian Heart and Lung Association), de la British Columbia Lung Association, de l Anti-Tu b e rculosis Association of Thailand, de la Finnish Lung Health Association et du Ministère des Affaires Etrangères de France.

2 Editeur : Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires Titre original : Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control First edition 1999 Traduction : Yves Boutroue et Arnaud Trébucq Edition : Annik Rouillon

3 Table des matières Préface... 5 Remerciements... 7 Introduction Exposition au bacille de la tuberculose Nombre de cas incidents Durée de la contagiosité Nombre d interactions de l entourage avec un cas contagieux par unité de temps Densité de population Dimension des ménages Différences de conditions climatiques Age des sources contagieuses Genre Infection par le bacille de la tuberculose Epidémiologie étiologique : facteurs de risque d infection, l exposition ayant eu lieu Transmission par voie aérienne par l'intermédiaire des microgouttelettes Caractéristiques du patient contagieux Circulation d'air et ventilation Réduction de l'expulsion de gouttelettes infectantes par les sources contagieuses Réponse immunitaire de l'hôte Autres modes de transmission : M. bovis Epidémiologie descriptive : incidence et prévalence de l infection tuberculeuse Questions méthodologiques pour mesurer l infection Evaluation de la sensibilité du test tuberculinique cutané Problèmes liés à la spécificité du test en médecine vétérinaire - 1 -

4 Standardisation de la tuberculine et dosage pour les humains Variation de la spécificité du test tuberculinique pour une dose standard de tuberculine Approches pour déterminer la prévalence de l infection tuberculeuse en présence de réactions croisées attribuables à des mycobactéries de l environnement Prévalence de l'infection Prévalence de l'infection en fonction de l'âge et du sexe Prévalence de l'infection et densité de population Infection tuberculeuse et indicateurs socio-économiques Epidémiologie prédictive : modélisation du risque d'infection Calcul du risque d infection à partir de la prévalence de l infection Tendances évolutives du risque d infection dans le temps Extrapolation du risque d'infection à la prévalence de l'infection par âge Risque d'infection et cas contagieux La tuberculose-maladie Epidémiologie étiologique : facteurs de risque de maladie, l infection ayant eu lieu Temps écoulé depuis l'infection Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) Tuberculose spontanément guérie avec résidu fibreux Age Facteurs génétiques Sexe Masse corporelle Types de HLA Groupe sanguin Hémophilie Populations vierges Autres facteurs génétiques Facteurs environnementaux Abus de substances diverses Tabagisme Alcool Toxicomanie Nutrition Malnutrition Régime alimentaire - 2 -

5 Circonstances médicales particulières Silicose Diabète Cancers Insuffisance rénale Rougeole Gastrectomie Pontage jéjuno-iléal Traitement aux corticostéroïdes Grossesse Facteurs associés à l'agent étiologique Effet de la dose infectante Virulence de la souche Infection par M. bovis Réinfection Epidémiologie descriptive : morbidité Tendances séculaires dans les pays industrialisés Différences géographiques dans la fréquence de la maladie Différences de fréquence de la maladie dans la communauté Age Sexe Statut socio-économique Origine ethnique Migration Densité de la population Statut matrimonial Abus de substances diverses Autres groupes à risque Impact de l'épidémie de VIH Etats-Unis et Europe Occidentale Afrique Subsaharienne Asie Amérique Latine Contributions respectives de la tuberculose primaire progressive, de la ré-infection exogène, et de la réactivation endogène, à la morbidité La tuberculose attribuable à M. bovis Epidémiologie prédictive : perspectives pour l'épidémie Pays industrialisés Pays à faibles revenus

6 4. Les décès dus à la tuberculose Epidémiologie étiologique : facteurs de risque de décès (létalité) Epidémiologie descriptive : mortalité Epidémiologie prédictive : tribut prévisible payé à la tuberculose Résumé et conclusion Références

7 Préface Il est tout à fait possible de lutter efficacement contre la tuberculose sans posséder des connaissances théoriques ap p ro fondies sur ce sujet. Cependant une compréhension réelle de l agent étiologique, de la présentation clinique et de l épidém i o l ogie de la tuberc u l o s e, du rôle des dive rses strat é gies d interve n t i o n, comme de la manière la plus efficace de mettre en œuvre les outils actuellement disponibles pour maîtriser la maladie, est susceptible d améliorer l efficacité et le rendement de tout p rogramme national de lutte contre la tuberc u l o s e. Les connaissances théori q u e s a i d e ront également les agents des programmes de tous niveaux à fonder leur prat i q u e sur les concepts modernes de lutte contre la tuberculose et à justifier leurs actions lorsque celles-ci sont contestées. L Union Intern ationale Contre la Tu b e rculose et les Maladies Respirat o i re s (UICTMR) organise des cours internationaux sur la lutte contre la tuberculose. Ces cours sont principalement destinés au personnel de santé ayant des responsabilités au niveau régional ou nat i o n a l, dans le cadre des programmes nationaux de lutte c o n t re la tuberc u l o s e. Ils veulent fo u rnir aux participants des connaissances théori q u e s approfondies sur la base des stratégies modernes de lutte. Ces cours comportent les composantes majeures suivantes (figure 1) : Lutte antituberculeuse Maîtrise de la tuberculose Interventions Agent Individu Communauté F i g u re 1. Les cinq éléments nécessaires à la compréhension des méthodes modernes de lutte contre la tuberculose

8 Bases bactériologiques de lutte contre la tuberculose Présentation clinique et diagnostic de la tuberculose Bases épidémiologiques de la lutte Stratégies d intervention dans le cadre de la lutte antituberculeuse Principes de la lutte contre la tuberculose. Les participants ont de plus accès à une bibliographie sélectionnée sur la tuberculose et constamment remise à jour ; elle comprend environ 100 articles originaux qui constituent la base essentielle de chaque module du cours. Les cinq composantes listées plus haut sont logiques et cohére n t e s, ch a c u n e d entre elles s appuyant sur les précédentes (figure 1). Les participants aux cours acquièrent d abord des connaissances approfondies sur l agent étiologique, le complexe Mycobacterium tuberculosis, c est-à-dire la base bactériologique de la lutte c o n t re la tuberc u l o s e. Ensuite, ils observent ce que l agent étiologique provo q u e chez l individu, c est-à-dire la présentation clinique et le diagnostic de la tubercul o s e. Puis, on leur enseigne comment la maladie affecte la commu n a u t é, c e s t - à - d i re les bases épidémiologiques de la lutte antituberc u l e u s e. Sur la base de ces trois vo l e t s fondamentaux, on discute alors des interventions permettant de protéger les individus et la communauté, c est-à-dire des stratégies d intervention. Enfin, ces quatre composantes sont combinées en vue de leur ap p l i c ation et intégrées au sein d un système unifié de lutte : les principes de la lutte contre la tuberculose. En dépit de l abondance de la bibl i ographie fo u rn i e, les participants au cours o n t, de manière répétée, ex p rimé leur souhait de disposer de monographies comportant les figures et graphiques de chaque module du cours. La présente monographie, traitant des bases épidémiologiques de la lutte contre la tuberculose est, pour ce module, une première réponse à ce souhait

9 Remerciements L auteur souhaite exprimer sa profonde reconnaissance aux centaines de participants qui ont assisté à ses cours ; c est durant ceux-ci que ce document a été élab o r é et testé. L i n t e raction avec les participants pendant de nombreuses années a re n fo rc é la logique, amélioré la fluidité de la présentation et augmenté la compréhension de l épidémiologie en tant que science de base pour lutter contre la tuberculose. Martien W. Borgdorff, George W. Comstock et Kevin M. De Cock ont apporté des contri butions majeures à la présente monographie afin d en améliorer le contenu. Thuridur Arnadottir, Christopher Dye, Donald A. Enarson et Arnaud Trébucq ont re l u le document de manière critique et fo u rni des suggestions précieuses perm e t t a n t de l améliore r. Robert L. Cowie et Robert Steffen ont ap p o rté des commentaire s constructifs sur le texte de la monographie. Clare Pierard a aidé à l édition finale du manuscrit. Que tous soient ici remerciés. La production et la distribution de la présente monographie n auraient pas été possibles sans les contributions financières généreuses de l Organisation Mondiale de la Santé, de la Norwegian Heart and Lung Association, de la British Columbia Lung A s s o c i at i o n, de l Anti-Tu b e rculosis A s s o c i ation of Th a i l a n d, de la Fi n n i s h Lung Health Association et du Ministère des Affaires Etrangères de France. Paris et Berne, juillet

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11 Introduction L épidémiologie est la science de base de la médecine préventive et de la santé publique. Elle intéresse ceux et celles qui sont impliqués dans la pratique clinique, la recherche et les politiques de santé publique. La présente monographie traite de l épidémiologie de la tuberculose. Elle tente de définir les déterminants de la tuberculose en mat i è re d exposition au ri s q u e d i n fe c t i o n, de maladie et de décès. Pour aider à la compréhension du cadre c o n c eptuel de l épidémiologie de la tuberc u l o s e, on propose une sélection d exe m p l e s significatifs publiés dans la littérature biomédicale. Cette approche devrait fournir l a base d une compréhension à la fois intuitive et rationnelle de la dynamique de l épidémie. A fin de faciliter la compréhension de la pertinence de l épidémiologie de la tuberculose en tant que base de mise en œuvre d un programme national réussi de lutte contre la tuberculose, il est utile de proposer un modèle suivant la pathogenèse de la tuberculose depuis l exposition au risque jusqu'à la mort. Ce modèle doit être assez complexe pour permettre de distinguer les déterminants majeurs de l épidém i o l ogie de la tuberc u l o s e, mais aussi suffisamment simple pour mettre en évidence les indicat e u rs majeurs essentiels à la compréhension de la dynamique de la maladie. Un tel modèle, dérivé de la classification de la tuberculose élaborée par l American Th o racic Society et les Centers for Disease Control des Etats-Unis (CDC, d é s o r- mais Centers for Disease Control and Prevention) [1], est présenté fi g u re 2 [2]. Selon Facteurs de risque Facteurs de risque Facteurs de risque Facteurs de risque Tuberculose contagieuse Exposition Infection sub-clinique Décès Tu b e r c u l o s e n o n - c o n t a g i e u s e F i g u re 2. Modèle de l épidémiologie de la tuberc u l o s e, en fonction de la pathogenèse de la maladie. Figure reproduite avec l autorisation de Urban & Vogel [2]

12 ce modèle, on peut identifier quatre étapes dans la pathogenèse de la tuberculose : l exposition, l infection, la maladie et le décès. L exposition à un cas potentiellement contagieux est la condition préalable à l i n fection. Une fois qu un individu est ex p o s é, il existe des fa c t e u rs qui déterm i n e n t le risque d être infecté, des facteurs de risque qui déterminent la probabilité qu un i n d ividu infecté développe une tuberc u l o s e - m a l a d i e, et des fa c t e u rs de risque qui déterminent la probabilité qu un individu malade meure de tuberculose. Le cadre épidémiologique proposé ici permet de compre n d re la dynamique de la tuberculose au sein d une communauté ; il se rattache de manière simplifiée à trois types de questions épidémiologiques. Le premier type est du ressort de l épidémiologie analytique ou, pour employer un terme plus intuitif et at t raya n t, de l épidémiologie étiologique [3]. L é p i d é m i o l ogi e é t i o l ogique a pour but de dégager et d identifier les fa c t e u rs qui augmentent la probabilité de passage d un stade donné au stade suivant. Le deuxième type de questions concerne l épidémiologie descri p t ive de la tuberculose ; elle expose la fréquence et la distribution de l infection, de la maladie et des décès dus à la tuberculose au sein de diverses populations. Enfin, l épidémiologie prédictive exploite des techniques de modélisation afin d e p r é voir le cours pro b able de l épidémie de tuberculose dans une commu n a u t é donnée, sur la base des observations du passé. Dans la présente monograp h i e, l exposition, l i n fe c t i o n, la maladie et la mort sont discutées de manière séquentielle. Tandis que dans d autres textes on discute s o u vent l épidémiologie descri p t ive avant l épidémie étiologi q u e, il a paru plus at t rayant de re nve rser ici cet ord re et de commencer pour chaque étape pat h o l ogi q u e par l épidémiologie étiologi q u e, s u ivie de l épidémiologie descri p t ive, pour finir par l é p i d é m i o l ogie prédictive. Cette ap p ro che a été choisie car on doit d ab o rd connaître les facteurs menant à une situation déterminée pour comprendre les raisons de son a m p l e u r, raisons sur la base desquelles on peut ensuite déduire les pers p e c t ive s d avenir de l épidémie

13 CHAPITRE 1 Exposition au bacille de la tuberculose Les facteurs majeurs déterminant le risque d exposition aux bacilles de la tuberculose comprennent le nombre de cas contagieux incidents dans la communauté, la durée de leur contagi o s i t é, et le nombre et la nat u re des interactions entre un cas contagieux et les personnes réceptives, par unité de temps de la contagiosité. A partir d un nombre défini de sources de contagi o n, le nombre de personnes qui p e u vent être exposées aux bacilles de la tuberculose provenant de ces cas peut va ri e r considérablement, selon la durée de la contagiosité, et selon le nombre et la nature des contacts possibles de l entourage avec ces cas, par unité de temps de la contagiosité. Il n est pas aisé de définir le concept d exposition car, dans son sens le plus large, l exposition à un même espace aérien est le fait de tout être humain. On a donc besoin d une définition prag m atique de l exposition. Dans la présente monographie, la définition sous-jacente d une exposition significative est le contact entre deux individus, soit d une proximité suffisante pour qu ils puissent converser, soit à trave rs un espace confiné où le remplacement de l air (la ve n t i l ation) de l espace en question a été incomplètement assuré entre les visites de ces deux personnes. Dans les zones ru ra l e s, par exe m p l e, le nombre de personnes pouvant être exposées à un cas unique peut être considérablement plus faible que dans les zones urbaines. De manière similaire, un cas survenant dans un ménage peut exposer plus ou moins de pers o n n e s,selon la composition du ménage. Les malades contagieux sont davantage susceptibles d exposer au risque les personnes avec lesquelles ils ont des rap p o rts sociaux rap p ro ch é s, par exemple les gens du même âge ou du même gro u p e social. Les conditions climatiques peuvent également affecter substantiellement les comportements, en influant sur le laps de temps passé hors d un espace confiné. Nombre de cas incidents Sans la présence de cas contagieux, il n advient aucune exposition significative. Cependant, si le niveau d incidence des cas contagieux est une condition initiale à

14 la déterm i n ation de l ex p o s i t i o n, le risque que les cas incidents de tuberc u l o s e exposent des personnes réceptives est influencé par de nombreux facteurs. Avec un même niveau d incidence, le risque d exposition peut varier énormément. On peut identifier plusieurs facteurs modifiant le risque d exposition, le nombre de sources incidentes d infection dans une communauté étant constant. Ces fa c t e u rs sont exposés ci-dessous. Durée de la contagiosité La durée de la contagiosité d un cas incident est d une importance cruciale pour le risque d exposition de la population générale à un tel cas. Le risque d être exposé s accroît considérablement avec la durée de la contagiosité. L instant même de la p é riode de transmission où survient l infection est bien sûr import a n t, mais des i n fections superp o s é e s,à répétition, à partir d une même source de contagion peuve n t être redondantes et peu significatives épidémiologiquement. Cependant, la proportion de sujets-contacts se révélant infectés au moment du diagnostic d un cas-index à frottis d expectoration positifs étant d environ 30 à 40 % [4], il reste encore une large proportion d individus qui seraient réceptifs à une nouvelle infection si le cas en question n avait pas été détecté (et placé sous une chimiothérapie adéquate). Un cas non traité de tuberculose contagieuse reste infectieux plus longtemps qu un cas précocement diagnostiqué et correctement traité. Une intervention rapide avec une ch i m i o t h é rapie ap p ro p riée réduit la durée de contagi o s i t é, et donc la p ro b abilité d être exposés pour les membres de la communauté. Les pat i e n t s d i agnostiqués et qui ont commencé une ch i m i o t h é rap i e, mais à qui on a pre s c ri t u n e ch i m i o t h é rapie inadéquat e, sont tout aussi re d o u t ables pour ce qui est de la contagiosité prolongée. Par chimiothérapie inadéquate on entend des associations i n c o rrectes de médicaments anti-tuberculeux ou des dosages inap p ro p riés de ces médicaments, ou bien une chimiothérapie qui s applique à des patients ayant une s o u che résistante à un ou plusieurs agents anti-microbiens employés [5-7], ou encore une chimiothérapie concernant un patient qui devient irrégulier ou qui sélectionne parmi les médicaments prescrits ceux qu il prendra. Nombre d interactions de l entourage avec un cas contagieux par unité de temps Le nombre et la nat u re des interactions possibles de l entourage avec un cas varient amplement selon le comportement de l individu et ses occasions d interagir avec les autres membres de la communauté. Variables dans le temps et l espace, les facteurs évidents suivants interviennent

15 Densité de population La densité de population diffère considérablement entre les pays et au sein de ces derniers. La nature du logement où vivent les gens et le nombre de personnes p a rt ageant ce logement ont un impact important sur le risque d ex p o s i t i o n, l o rs q u u n cas de tuberculose contagieuse y habite. De plus, les zones urbaines présentent une densité de population bien plus élevée que les zones rurales. Le nombre de contacts possibles avec un patient tuberculeux dans une zone rurale est plus faible par unité de temps, que celui d un patient vivant dans un cadre urbain (avec un loge m e n t e t u n m é n age de dimensions similaires). Donc, la pro b abilité qu une pers o n n e r é c ep t ive soit exposée à un patient tuberculeux contagieux augmente avec la densité de population, même à incidence égale. Dimension des ménages La dimension des ménages s est considérablement modifiée dans les pay s i n d u s t rialisés durant le siècle qui vient de s ach eve r. Par exe m p l e, en 1900, l e s m é n ages suisses avaient en moyenne près de deux enfa n t s, a l o rs qu en 1990, l e n o m b re d enfants présents au sein d un ménage est inférieur à un [8]. Dans de telles circonstances, il est clair que le nombre d enfants exposés décroît, même si la probabilité d une tuberculose contagieuse survenant chez un parent reste la même. De plus grande importance encore sont les modalités sociales au sein de la famille, par exemple la manière dont la famille s organise pour le sommeil ou le partage des responsabilités pour le soin des enfants. Différences de conditions climatiques Dans un cl i m at ch a u d, les activités ex t é ri e u res sont bien plus fréquentes que dans un climat froid comme celui qui règne dans le nord de l Europe, où les hivers sont longs et froids. Les bacilles de la tuberculose excrétés à l ex t é rieur se dispers e n t rapidement et, exposés au rayonnement solaire, meurent très rapidement en raison des rayons ultraviolets. Au contra i re, les bacilles excrétés par un patient à l intérieur, dans un espace confiné mal ventilé, peuvent conserver une certaine viabilité et donc être une source potentielle de contagion pour une période prolongée. Les personnes pénétrant dans un tel espace peuvent être exposées, même après le départ du patient contagieux ayant produit les gouttelettes infectantes. Un cl i m at fro i d oblige à se r egrouper à l intérieur, ce qui augmente la probabilité d exposition s il existe un cas de tuberculose au sein du gro u p e. Au contra i re, les activités à l intéri e u r p e u vent être réduites dans les cl i m ats tempérés ou tropicaux et la ve n t i l ation des pièces peut être plus importante, les fenêtres étant maintenues ouvertes beaucoup plus longtemps que dans les climats froids

16 Age des sources contagieuses L exposition la plus intense est susceptible de se produire parmi des personnes v ivant au sein d un même ménage ou passant de longs moments dans la même pièce qu un cas contagieux (par exemple les personnes vivant dans une institution fe rm é e ). Dans les pays industri a l i s é s, les parents exposent leurs enfants beaucoup plus que les gra n d s - p a re n t s,ces dern i e rs part ageant ra rement le même logement. De même, l â ge médian des patients tuberculeux dans les pays industrialisés s étant progre s s ive m e n t élevé durant les dernières décennies, la plupart des cas de maladie tuberculeuse surviennent désormais parmi les personnes âgées (voir le chapitre 3), et la probabilité que les enfants soient exposés doit nécessairement avoir diminué. Ce fait est clairement décrit dans la fi g u re 3 [9]. En l espace de 30 à 40 ans, l â ge médian des pat i e n t s tuberculeux en Finlande a augmenté de 30 ans, passant de la génération des parents à celle des grands-parents. Les types de re l ation sociale constituent des éléments-clés pour la dynamique de la transmission de la tuberculose [10, 11]. En général, les gens ont tendance à avoir des rapports sociaux avec des personnes du même âge : il est très inhabituel de voir un septuagénaire se mêler à des adolescents qui se rendent à une discothèque. Une exception notable est constituée par les parents d enfants en bas âge. Dans ce cas, Figure 3. Age médian des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire selon le sexe, en Finlande de 1954 à 1995, ajusté pour les modifications de la structure des âges dans la population [9]

17 en effet, deux générations interagissent étroitement ; ces interactions dépassent le c a d re de la fa m i l l e, car les camarades des enfants et leurs parents se re t ro u ve n t fréquemment. Il n y a aucune raison de cro i re que, sur ce sujet, les patients tuberculeux se c o m p o rtent diff é remment des populations non touchées. Effe c t ive m e n t, il existe des p re u ves que le risque d infection tuberculeuse va rie considérablement avec l âge [ 1 2 ],ce qui est une observation import a n t e, bien que non suffisante en elle-même pour a c c epter l hypothèse d une transmission préférentiellement intra - g é n é rat i o n n e l l e. La génération qui élève les enfants a d importants contacts aussi bien inter-générationnels qu intra-générationnels, mais, au fur et à mesure que la cohorte des jeunes e n fants prend de l âge, une pro p o rtion croissante de ces enfants est libérée de la tutelle parentale et leurs contacts sont alors de plus en plus intra - g é n é rat i o n n e l s. L é p i d é m i o l ogie de la morbidité tuberculeuse en Europe a montré une augmentat i o n rapide de l âge médian des patients tuberculeux. A incidence brute de la tuberc u l o s e égale, le risque de transmission aux jeunes générations dans ce cas de figure doit décroître, les patients âgés étant moins impliqués dans l éducation des enfants que les patients plus jeunes. En outre, même si le risque d infection tuberculeuse reste é l evé au sein de la génération la plus âgée, comme cela a été montré pour les résidents des maisons de re t raite en A rk a n s a s, E t ats-unis [13], les conséquences sont loin d ê t re aussi graves que lorsque la tuberculose survient de manière prédominante parmi les jeunes, ceci pour deux raisons. Premièrement, la transmission est davant age suscep t i ble de s effectuer majori t a i rement de manière intra - g é n é rationnelle ; d e u x i è m e m e n t, la pro b abilité cumu l at ive d un passage ultime à la maladie est nettement réduite à cause de leur espérance de vie plus courte. Genre Le degré d intensité des activités sociales entre hommes et femmes diffère dans une large mesure selon les sociétés. Dans certains pays ils/elles participent à peu près à égalité aux activités publ i q u e s,dans d autre s, les femmes mènent une ex i s t e n c e re cl u s e. La pro b abilité d exposition à un cas contagi e u x, aussi bien à l intérieur qu à l extérieur du ménage, diffère donc pour les femmes et les hommes

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19 CHAPITRE 2 Infection par le bacille de la tuberculose Epidémiologie étiologique : facteurs de risque d infection, l exposition ayant eu lieu La pro b abilité d être infecté par M y c o b a c t e rium tuberc u l o s i s dépend du nombre de microgouttelettes particulaires infectées par volume d air (densité de particules i n fectantes) et de la durée d exposition d un individu réceptif à cette densité de particules. Transmission par voie aérienne par l intermédiaire des microgouttelettes Le risque d infection par des bacilles tuberculeux (complexe M. tuberculosis, ce qui inclut les espèces pat h ogènes M. tuberc u l o s i s, M. bov i s et M. afri c a nu m) est largement exogène par nature. La transmission essentiellement par voie aérienne de la tuberculose a été suspectée par Koch dans le cadre de son raisonnement original pour pro u ver que les bacilles qu il étudiait étaient la cause de la tuberculose [14, 1 5 ]. Ayant constaté que dans la majorité des cas l appareil respiratoire était le premier touché, il en déduisit que les bacilles sont normalement inspirés avec l air [15]. La démonstration ex p é rimentale n en fut pourtant ap p o rtée que plusieurs décennies plus tard [16]. Une percée majeure dans la compréhension de la transmission par voie aérienne a eu lieu grâce aux travaux de Wells à la Harvard School of Public Health [17]. Pour être transmissible par voie aérienne, l agent infectieux doit demeurer en suspension dans l air. Or la vitesse de chute d une gouttelette est proportionnelle à sa superficie ou au carré de son diamètre. Dans un air saturé d humidité, toutes les go u t t e l e t t e s, sauf les plus petites, tombent à terre d une hauteur de deux mètres en moins de 10 secondes (figure 4) [17]. Le temps passé dans l air par les gouttelettes les plus grosses est donc trop court pour qu elles puissent être inhalées par une pers o n n e réceptive. Or, la caractéristique la plus importante des gouttelettes est leur tendance

20 Figure 4. Temps de chute pour des gouttelettes d eau dans un air saturé d humidité,en fonction de leur diamètre [17]. à l évap o ration. En effet l évap o ration provoque une diminution du volume des gouttelettes d eau, cette diminution s accélérant avec la diminution de la dimension des gouttelettes. La durée pendant laquelle les gouttelettes restent dans un air insaturé est inversement proportionnelle au carré de leur diamètre. Cette durée est en conséquence longue pour les petites go u t t e l e t t e s, beaucoup plus longue que le temps qui leur serait nécessaire pour tomber d une hauteur de deux mètres si elles le fa i s a i e n t sans évap o ration. La durée ap p rox i m at ive d évap o ration pour des gouttelettes de diverses dimensions dans un air insaturé est indiquée figure 5 [17]. Les très petites gouttelettes tombent donc lentement et s évaporent quasi instantanément, alors que des gouttelettes plus grosses tombent rapidement et atteignent le sol avant d avoir perdu un volume notoire par évap o ration. Wells fo u rnit l exe m p l e des gouttes de pluie suffisamment grosses pour tomber des nuages jusqu à terre, et les compare aux peintures à aérosol utilisées dans l industrie automobile et constituées de gouttelettes très petites. La notion décrite par Wells est illustrée s ch é m atiquement fi g u re 6 [17]. Les courbes d évap o ration et de temps de ch u t e (d une hauteur de deux mètres en air insaturé) sont très similaires dans leur forme mais ont des directions opposées. Quelque part entre 0,1 mm et 0,2 mm se trouve la dimension des gouttelettes qui atteignent le sol après une chute de deux mètre s, tandis que les particules plus petites s évaporent avant d atteindre le sol

21 Figure 5. Temps d évaporation de gouttelettes d eau dans un air insaturé à 18 C [17]. Figure 6. Temps de chute et évaporation des gouttelettes en fonction de leur diamètre. Figure reproduite avec l autorisation de l American Journal of Epidemiology [17]

22 Les temps de chute utilisés sur les figures 5 et 6 supposent des gouttelettes de dimension fixe. Or, l évaporation fait décroître le volume des gouttelettes qui peuvent alors devenir des microgouttelettes. Wells a démontré que la distance parcourue par une gouttelette en chute avant qu elle ne cesse d être une go u t t e l e t t e, est proportionnelle au carré de sa superficie ou à son diamètre à la puissance quatre [17]. D a u t res fa c t e u rs, p rincipalement la températ u re et l humidité, i n t e rviennent dans cette équation. Dans un air très humide, l é vap o ration est moins prononcée que dans un air sec : de petites gouttelettes d une dimension donnée sont donc plus susceptibles de tomber dans un air humide que dans un air sec. Cependant, la vitesse de la chute dépendant des fa c t e u rs humidité et températ u re à la puissance 1, mais du facteur superficie à la puissance 4, une modification mineure de la dimension d une gouttelette est plus déterminante qu une modifi c ation très prononcée des conditions atmosphériques. Les gouttelettes produites par un patient tuberculeux peuvent contenir des bacilles de la tuberc u l o s e. Ces bacilles peuvent se tro u ver dans des gouttelettes de dimension inférieure à celle nécessaire pour tomber au sol avant évaporation. De telles microgouttelettes peuvent donc s évaporer et atteindre la dimension de particules infectieuses contenant un ou plusieurs bacilles, en suspension dans l air ambiant pendant une période plus ou moins longue. Ce sont ces microgouttelettes qui sont la principale source de transmission de M. tuberculosis. Pa rl e r, t o u s s e r, é t e rnuer ou ch a n t e r, tout cela produit des gouttelettes. L ex p é ri e n c e décisive de Loudon et Roberts a considérablement contribué à la compréhension de la transmission de M. tuberc u l o s i s[18]. Ils ont en effet démontré que tousser une seule fois équivaut à env i ron 5 minutes de conve rs ation à haute vo i x, en termes de nombre de microgouttelettes pro d u i t e s, la moitié de ces dern i è res restant en suspension dans l air pendant 30 minutes après la toux. Ces caractéristiques physiques sont importantes, M. tuberculosis étant presque ex cl u s ivement transmis par voie aéri e n n e, si l on met à part l inoculation dire c t e accidentelle par la peau [19-22]. Le succès de la transmission requiert des microgouttelettes infectieuses en suspension dans l air et assez petites pour atteindre une alvéole à la périphérie du poumon. De telles particules peuvent rester en suspension dans l air pendant plusieurs heures. Les particules plus grosses tombent en général plus rapidement au sol ou, si inhalées, sont captées par le système mucociliaire de l arbre trachéo-bronchial, balayées et rendues inoffensives par ingestion. Sonkin a d é c o u ve rt que la majorité des particules de plus de 5 microns de diamètre sont cap t é e s par le nez, tandis que celles d une taille inférieure à 0,1 micron tendent à rester en suspension dans l air alvéolaire, sans donc être cap ables de s at t a cher à la paro i

23 alvéolaire [23] ; au contraire, la rétention de particules décroît avec les dimensions d é c roissantes de ces dern i è res. Il existe donc une fo u rchette cruciale de diamètres qui maximalise la pro b abilité d inhalation et de rétention des particules infe c t i e u s e s, menant à l infection. Cette fourchette va de 1 à 5 microns. R i l ey et ses collab o rat e u rs ont alors conduit une série d études ex p é rimentales sur la transmission par voie aérienne de la tuberculose [16, 24]. Un service hospitalier c o m p o rtant des ch a m b res simples pour des tuberculeux a été relié par un système de ve n t i l ation en circuit fe rm é, soigneusement contrôlé et calibré, à une grande ch a m b re où des cobayes sains ont été exposés à l échappement des conduits de ventilation. L observation de ces animaux et l examen de leurs organes, une fois sacrifiés, ont permis une quantification des gouttelettes infectantes dans l air ayant conduit à une t ransmission réussie. En moye n n e, il y avait une particule infectante pour 340 mètre s cubes d air. On a calculé la durée nécessaire à un infi rmier pour qu il inhale une telle quantité d air en provenance du service (et inhale donc une particule infe c- tante). On a estimé que l infection (et donc le passage d un test tuberculinique négat i f à un positif) nécessiterait en moyenne de 12 [25] à 18 [26] mois. Caractéristiques du patient contagieux En prat i q u e, pour qu il y ait tra n s m i s s i o n, il est nécessaire qu un pat i e n t tuberculeux soit capable de produire des gouttelettes infectantes par voie aérienne ; c e c i, en règle généra l e, limite le potentiel de transmission aux patients souff ra n t d une tuberculose de l appareil respiratoire. Parmi les patients atteints d une tuberculose de l ap p a reil re s p i rat o i re, tous ne sont cependant pas également effi c a c e s pour la transmission. Le nombre de bacilles trouvés dans les échantillons d expectoration montre une bonne corr é l ation avec le potentiel de contagiosité du cra ch e u r. Il faut au moins bacilles par ml de crachat pour qu il y ait une probabilité raisonnable de trouver ces bacilles à l examen direct du frottis de cra ch at [27] et il en faut quelque p o u r obtenir une pro b abilité de 95 % d identifier un frottis comme étant positif [28]. C est pour cette raison que la microscopie des crachats est un bon test (c est-à-dire sensible) pour identifier les cas les plus contagieux. Ce n est cependant pas un test très sensible pour diagnostiquer la tuberculose. Parmi plusieurs études, trois principales sont exemplaires pour démontrer la contagiosité relative des cas à frottis posit i f s, à frottis négat i f s, à seulement culture positive et à culture négat ive [29-31]. Chacune de ces études a confi rmé que les patients souff rant d une tuberculose à f rottis positifs de l ap p a reil re s p i rat o i re sont de loin plus contagieux que les pat i e n t s dont les frottis sont négatifs mais qui s avèrent positifs en culture (figure 7). Ceci a

24 été démontré par la pro p o rtion d enfa n t s, p a rmi ceux en contact étroit avec une s o u rce contagi e u s e, qui présentaient un test tuberculinique positif (fi g u re 8). Les différences absolues en matière de prévalence de l infection dans les trois études ne sont pas significatives ; elles peuvent être expliquées par des différences de prévalence dans l env i ronnement de ces sujets et par l ap p l i c ation de cri t è res diff é rents pour la définition d un sujet-contact. Le point important ici est la différence relative dans la prévalence de l infection selon que les enfants sont exposés à des cas à fro t t i s positifs, ou à des cas à frottis négatifs mais à culture positive. Cette différence est importante et retrouvée dans les trois études en question. Il apparaît, en fait, que les patients positifs uniquement en culture ne sont pas beaucoup plus contagieux que ceux qui sont atteints d une tuberculose à frottis et culture négatives ou que les cas témoins (non tuberculeux). Ces études ont démontré de manière convaincante que les patients à frottis positifs sont de loin les sources de contagion les plus puissantes dans la communauté. Dans une étude réalisée en Finlande, l entourage de patients à frottis positifs et à frottis négatifs (tous ces cas confirmés en culture) a été suivi pendant 2 ans [32]. Parmi les 609 membres de l entourage des 134 cas-index, quatre ont développé une Bedfordshire Rotterdam Saskatchewan Figure 7. Contagiosité de la tuberculose pulmonaire selon le statut bactériologique du cas index ; f+/c+ indique un frottis positif et une culture positive ;f-/c+ indique un frottis négatif et une culture positive ; f-/c- indique un frottis négatif et une culture négative [29-31]

25 Entourage proche Contacts occasionnels Entourage proche Contacts occasionnels Frottis + Frottis - F i g u re 8. Contagiosité de la tuberculose selon le statut bactériologique et la proximité du cas index [30]. t u b e rculose pendant la période de suiv i, tous de l entourage des 69 cas à fro t t i s fo rtement positifs. On ne peut cependant pas concl u re de cette étude que les pat i e n t s dont le frottis est négatif à l examen microscopique direct ne sont pas du tout t ra n s m e t t e u rs. Une étude réalisée à San Fra n c i s c o,en Califo rnie (Etat s - U n i s ),ex p l o i- tant les techniques d empreintes génotypiques a démontré que 17 % des transmissions étaient attribuables à des cas-index frottis négatifs au moment du diagnostic, et que le taux relatif de transmission des cas à frottis négatifs comparé à celui des c a s à f rottis positifs était de 0,22, soit gro s s i è rement un cinquième de toutes les transmissions [33]. Alors que la probabilité d être infecté par une source contagieuse décroît avec l éloignement du sujet-contact [34], le nombre absolu de personnes qu un cas contagieux peut infecter en dehors de son entourage proche peut être considérable et excéder le nombre de sujets infectés dans l entourage pro ch e. Ceci advient lors q u e le nombre de contacts accidentels d un malade contagieux est supérieur au nombre de sujets-contacts suscep t i bles d être infectés dans l entourage pro ch e. Ceci est illustré sch é m atiquement par la fi g u re 9, où l on voit que la pro b abilité de contagi o n est de trois sur dix parmi les membres les plus pro ches (cercle intérieur) du casi n d ex, de trois sur vingt dans le cercle ex t é ri e u r, et encore plus fa i ble parmi les contacts accidentels hors de ces deux cercles. Le nombre absolu de pers o n n e s i n fectées en dehors du cercle des membres de l entourage le plus pro che est cep e n d a n t supérieur à celui des sujets infectés parmi les proches

26 Figure 9. Exemple du risque d infection parmi l entourage proche (cercle intérieur),l entourage épisodique (second cercle) et les contacts occasionnels.le cas index est indiqué par une croix,les contacts infectés par des petits cercles pleins, les contacts non-infectés par des petits cercles évidés. Circulation d air et ventilation A partir d un nombre défini de bacilles de la tuberculose présents dans l air, le volume d air dans lequel les bacilles sont disséminés détermine la pro b abilité d être i n fecté pour un individu re s p i rant cet air. Les microgouttelettes ont une tendance négligeable à la chute ; elles se dispersent rapidement dans l air d une pièce et se déplacent au gré des courants d air. La tuberculose n est pas aussi aisément transmissible que d autres maladies à c o n t a m i n ation aérienne [36]. Avant l ère des antibiotiques, R i l ey a estimé qu il fa l l a i t à un étudiant infirmier de 12 à 18 mois d exposition aux patients tuberculeux, en moyenne, pour être infecté [25, 26]. L enquête sur une épidémie de tuberculose à bord d un nav i re de la mari n e a m é ricaine a ap p o rté des info rm ations sur l importance de la ve n t i l ation et de la c i rc u l ation d air [37, 38]. A bord du nav i re en question, sur 308 personnes qui ava i e n t auparavant un test tuberculinique négatif, 139 furent infectées par une seule source

27 c o n t agi e u s e. Les hommes part ageant la même cabine que le cas-index avaient la plus haute fréquence de virage du test tuberc u l i n i q u e. Néanmoins, une très large p ro p o rtion de ceux qui ne part ageaient pas la cabine du cas contagi e u x, ne travaillaient pas avec lui, n avaient pas de rapports sociaux étroits avec lui, mais dont les cabines étaient reliées à celle de ce cas-index par un circuit fermé de ventilation, fut infectée. Les hommes soumis à une exposition similaire mais vivant dans des c abines qui n étaient pas exposées directement à l air du système de ve n t i l at i o n, eurent bien plus rarement un virage de leur test. Les virages se poursuivirent longtemps après l éloignement du cas contagi e u x, ce qui sugg è re que des part i c u l e s infectantes peuvent rester viables dans l air d un circuit fermé pendant une longue période de temps. Une bonne ve n t i l ation ra r é fie considérablement la quantité de microgo u t t e l e t t e s. L o rsque cela est possibl e, o u v rir les fe n ê t res pendant et après des pro c é d u res ex i ge a n t de tousser, ou dans les services hospitaliers, représente un des moyens les plus effi c a c e s, sinon le plus effi c a c e, de réduire la pro b abilité d infection des personnes ex p o s é e s. Le port d un masque chirurgical par les personnes exposées est probablement moins efficace. En effet, la plupart de ces masques ne sont pas en mesure de filtrer les particules de moins de 5 microns, et ils ne sont en général pas placés de façon parfaitement hermétique autour de la bouche et du nez de celui qui le porte. Dans les pays industrialisés, l émergence de cas de tuberculose multirésistante et l exposition du personnel hospitalier dans des conditions médiocres de ve n t i l ation et o rd i n a i rement sans ap p o rt direct d air ex t é rieur frais ont amené à recommander au p e rsonnel de porter un masque spécial, appelé re s p i rateur avec fi l t re à part i c u l e s d air de haute efficacité (masque HEPA) [39]. Ce masque a été conçu pour fi l t rer les microgouttelettes de 1 à 5 microns. Or il coûte plusieurs fois le prix d un masque ch i ru rgical ord i n a i re, et l on a peu de données sur son étanchéité pour prévenir l entrée de microgouttelettes entre masque et peau. Les répercussions financières d une politique de mise en œuvre du port de ce type de masque peuvent être énormes [40]. Réduction de l expulsion des gouttelettes infectantes par les sources contagieuses Empêcher les cas contagieux de produire des gouttelettes infectantes représente le moyen le plus efficace de réduire la pro b abilité de transmission. Se couvrir la bouche (et le nez) quand on tousse peut être très efficace pour diminuer le nombre de gouttelettes infectantes projetées dans l air. Le traitement des cas est l intervention la plus efficace pour écourter la contagiosité ; même pour les cas à frottis positifs, la contagiosité est réduite en l espace de quelques semaines, [4, 41-44]

28 Réponse immunitaire de l hôte Tous les fa c t e u rs déjà discutés ici sont liés à l hypothèse sous-jacente que le risque d infection est entièrement dû à des fa c t e u rs ex ogènes à l hôte. Au sens le plus s t ri c t, cela signifie que, pour que s installe l infe c t i o n, il est suffisant qu un seul bacille de la tuberculose adhère à la paroi alvéolaire. Cependant ceci n est pas n é c e s s a i rement vrai et est même re l at ivement inv ra i s e m bl abl e. Un bacille de la tuberculose adhérant à la paroi alvéolaire n a que deux issues possibles : ou bien il p a rvient à établir une infection tuberculeuse lat e n t e, ou bien il est rejeté avant d avo i r pu le fa i re. Après ingestion par des macro p h ages alvéolaire s, les bacilles sont i n c o rporés dans des phagosomes où ils sont suscep t i bles d être détruits par une p roduction accrue d oxygène et d enzymes lysosomiales. [45]. Il est évident que l a fonction macro p h age peut va rier d individu à individu et dans le temps ; elle représente donc un facteur de modification du risque associé à l implantation des bacilles de la tuberculose et par conséquent de leur capacité à réussir l infe c t i o n tuberculeuse. Autres modes de transmission : M. bovis Le lait, ingrédient essentiel du régime alimentaire dans de nombreuses cultures, a été responsable d une importante mortalité infantile dans le passé, et M. bovis, en tant qu agent de la tuberculose, est l un des plus importants éléments pathogènes transportés par le lait [46]. Dès 1846 on a observé que la tuberculose ly m p h atique péri p h é rique était plus fréquente parmi les enfants nourris au lait de va che que parmi les enfants nourris au sein [47]. Koch courut le danger de s isoler de plus en plus au sein de la communauté s c i e n t i fique au début du vingtième siècle en minimisant le rôle des bacilles de la t u b e rculose bovine dans l ap p a rition de la maladie chez l homme [47, 48]. Dans la première décennie du vingtième siècle, les vétérinaires, en particulier aux Etats- U n i s,avaient déjà lancé un programme de tests tuberculiniques sur les va ches laitière s en vue d abattre les cas identifiés [48]. En Europe, la bataille contre la tuberculose b ovine commença beaucoup plus tard. En Gra n d e - B re t ag n e, en 1932, 40 % des animaux présentaient des signes de tuberc u l o s e, et 0,5 % de toutes les va ches laitière s produisaient du lait contenant des bacilles de la tuberculose [47]. Le test tuberculinique et l abattage des animaux infectés ont été introduits de manière systématique en Gra n d e - B re t agne en 1935 [47]. En 1965, seulement 1 % des troupeaux était encore infecté [47]. La maladie était localisée au thorax dans la plupart des cas (80 à 90 %), puis par ordre de fréquence au foie, reins, rate, utérus et pis ; cette dernière l o c a l i s ation représentait 1 à 2 % des animaux malades [47]. Les va ches laitière s

29 atteintes d une mammite tuberculeuse sont à l ori gine du lait infecté ; si celui-ci n est ni pasteurisé ni bouilli, il peut transmettre des bacilles bovins à l homme par voie digestive. La relation entre fréquence de troupeaux infectés et tuberculose chez l homme a été étudiée de manière intensive par Mag nu s, au Danemark [49-51]. En 1937 presque 50 % des troupeaux de bêtes laitières étaient infectés par les bacilles de la tuberculose, ce pourcentage n était plus que de 0,3 % en 1950 (figure 10) [49]. La figure montre également que la survenue de la tuberculose dans le bétail était très va ri able selon les districts du pays. Il existe une très fo rte corr é l ation entre la p ro p o rtion de troupeaux infectés et celle des réactions humaines positives à la tuberculine (figure 11) [50]. La contribution de M. bovis à la prévalence générale de l infection tuberculeuse était donc importante. I nve rs e m e n t, b ov i n s, ov i n s, c ap rins et ch evaux peuvent être infectés par M. t u b e rc u l o s i s, mais les cas de maladie sont ra res dans cette population animale [ 2 8, 5 2 ]. Il existe de fortes preuves que M. bovis est beaucoup plus difficile à transmettre d un humain à un autre que M. tuberculosis [53, 54]. Figure 10. Pourcentage de troupeaux tuberculeux dans deux districts sélectionnés au Danemark, [49]

30 Figure 11. Corrélation entre le pourcentage de troupeaux tuberculeux ( ) et le pourcentage de tests tuberculiniques positifs chez l'homme ( ), Danemark.Figure reproduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [50]. Epidémiologie descriptive : incidence et prévalence de l infection tuberculeuse Questions méthodologiques pour mesurer l infection La tuberculine, concoction d antigènes, produite à partir de bacilles de la tuberculose tués, a été d abord introduite par Koch qui pensait avoir trouvé un traitement spécifique pour la tuberculose [55, 56]. Il comprit également le potentiel de cette tuberculine en tant qu outil de diagnostic [56]. Les espoirs mis dans la tuberculine en tant que thérapeutique devaient rapidement s éteindre, mais elle est restée un outil diagnostique majeur pour identifier l infection par M. tuberc u l o s i s. Le test t u b e rculinique cutané étant le seul outil actuellement disponible pour identifi e r l i n fe c t i o n, et celle-ci jouant un rôle central dans la compréhension de la dy n a m i q u e de l épidémie au sein d une communauté, il est essentiel que ce test et ses développements soient discutés ici en détail. Dans l histoire du test tuberculinique cutané on peut en gros distinguer tro i s périodes. Au cours de la première période, au début du siècle, les recherches se sont concentrées sur la sensibilité du test. Durant la seconde période, les recherches ont tenté d aff ronter le pro blème de la spécificité du test. Au j o u rd hui les re ch e rch e s

31 s i n t é ressent à ces deux cara c t é ristiques selon les préva l e n c e s,attendues et observ é e s, de l infection et donc à la valeur prédictive du test dans diverses circonstances. Les re ch e rches pour identifier un meilleur outil de déterm i n ation de l infe c t i o n, o u t i l q u i p e rm e t t rait de distinguer infection et maladie, sont pour l instant re s t é e s infructueuses. Evaluation de la sensibilité du test tuberculinique cutané La sensibilité d un test est définie comme la proportion correctement identifiée de personnes possédant une caractéristique donnée (tableau 1) [57]. Une sensibilité é l evée est part i c u l i è rement importante si la cara c t é ristique en question doit être exclue avec un haut degré de probabilité. Par exemple, l approvisionnement d un centre de transfusion en sang dépourvu d agents transmissibles requiert un test de haute sensibilité. Tableau 1. Caractéristiques opérationnelles d'un test Caractéristique véritablement Résultat du test Présente Absente Total Positif a b a+b Négatif c d c+d Total a+c b+d N= a+b+c+d a / (a+c) d / (b+d) (a+c) / N a / (a+b) d / (c+d) b / (a+b) b / (b+d) c / (c+d) c / (a+c) Sensibilité du test (proportion correctement identifiée parmi ceux qui ont la caractéristique) Spécificité du test (proportion correctement identifiée parmi ceux qui n ont pas la caractéristique) Prévalence de la caractéristique Valeur prédictive positive du test Valeur prédictive négative du test Proportion des faux positifs parmi ceux qui ont un test positif (faux positifs relatifs) Proportion des faux positifs parmi ceux qui n ont pas la caractéristique (faux positifs absolus) Proportion des faux négatifs parmi ceux qui ont un test négatif (faux négatifs relatifs) Proportion des faux négatifs parmi ceux qui ont la caractéristique (faux négatifs absolus)

32 Au début du XX e s i è cl e, von Pirquet introduisit un test tuberculinique cutané [58]. Selon cette tech n i q u e, la tuberculine était déposée sur peau pro p re, c e l l e - c i étant ensuite égratignée. Il découvrit que la sensibilité de cette technique n était pas de 100 % pour certaines formes graves de tuberculose. Durant la même décennie, Moro introduisit un test cutané simplifié, employant une crème tuberculinique appliquée en la frottant sur la peau [59] ; la sensibilité de ce test s est révélée comparable à celle de la méthode de von Pirquet. Mendel [60] et Mantoux [61] intro d u i s i rent quasi simultanément la tech n i q u e i n t ra d e rm i q u e, qui permet l administration d une dose précise de tuberculine à l aide d une seringue et d une aiguille. Bien que ces trois techniques aient survécu sous des formes modifiées jusqu à n o s j o u rs, une large préférence est donnée dans le monde entier à la tech n i q u e i n t ra d e rm i q u e. Dans le cadre d enquêtes épidémiologi q u e s, les re c o m m a n d at i o n s officielles ne font référence qu à la technique intradermique [62-66]. Les raisons de ce choix sont évidentes si l on considère les difficultés re n c o n t r é e s, même avec cette technique qui est pourtant la mieux quantifiée. Problèmes liés à la spécificité du test tuberculinique cutané en médecine vétérinaire La spécificité d un test est définie comme la proportion correctement identifiée de personnes ne possédant pas une caractéristique donnée [57]. Une haute spécificité est d un intérêt particulier si l on a besoin d être certain de la présence d une caractéristique donnée. Par exemple, pour informer un patient qu il est infecté par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), il faut en avoir la certitude afin de p r é venir toute conséquence dra m atique pour le sujet, à l annonce d une maladie mortelle, alors que les résultats des tests seraient erronés. L importance de la tuberculose dans le bétail a été constatée de bonne heure aux E t at s - U n i s, et un programme ri go u reux d ab at t age des animaux infectés a été mis en œ u v re. La décision d ab at t re un animal était prise sur le résultat positif d un test t u b e rculinique cutané. Suite aux progrès du programme d éra d i c at i o n, on a noté qu un nombre croissant d animaux ayant une réaction positive à la tuberculine ne présentaient aucune lésion tuberculeuse détectable [67-69]. Ces observations sont parmi les premières qui ont amené à considérer que la valeur prédictive d une réaction positive à la tuberculine dépend de la prévalence de la condition : Hastings a c o n s t até que la fréquence des réactions positives chez les animaux sans lésion tuberculeuse augmentait alors que décroissait la prévalence des réactions positives

33 Figure 12. Corrélation entre la prévalence des réactions tuberculiniques positives dans le bétail et la fréquence de résultats négatifs à l autopsie parmi ce bétail [68]. (figure 12) [68]. Ces résultats ont été interprétés comme étant dus à des réactions causées par des mycobactéries environnementales. Standardisation de la tuberculine et dosage pour les humains C est avec un certain retard qu on a réalisé que le test tuberculinique posait chez les humains des pro blèmes similaires à ceux rencontrés dans le cadre de la médecine vétérinaire. Pour améliorer la spécificité du test, on a tenté de purifier la tuberculine après avoir constaté que la préparation en usage (Vieille Tu b e rculine) contenait, selon la technique de production, des proportions variables de protéines différentes. On at t ri bue à Florence Seibert la puri fi c ation de la tuberculine et l établ i s s e m e n t d un mécanisme de standard i s ation intern ationale [70-72]. L O rga n i s ation Mondiale de la Santé (OMS) a en effet recommandé en 1951 que la tuberculine produite par S e i b e rt constitue le standard intern ational [73]. Le Lot no49608 de tuberculine PPD ( P u ri fied Protein Derivat ive) est donc l étalon, et est dénommé PPD-S (S pour s t a n- dard ) ou PPD-M (M pour mammifère ) [74]. L unité intern ationale de tuberculine est définie comme l activité biologi q u e contenue dans 0, mg de préparation standard, Lot 49608, ce qui représente 0,00002 mg de PPD et 0, mg de sels. Un échantillon de cette préparat i o n

34 s t a n d a rdisée est conservé comme étalon à Copenhag u e, D a n e m a rk,au Statens Seru m Institut ; la préparation est distribuée en lots de unités sous forme lyophilis é e. Toute nouvelle tuberculine produite pour la vente doit être étalonnée sur des cobayes en référence à cette préparation standard. La sensibilité et la spécificité étant interdépendantes tout gain de sensibilité se soldant par une perte de spécificité et vice versa il a été nécessaire de déterminer le dosage optimal de tuberculine PPD standardisée à appliquer selon la technique i n t ra d e rmique déjà standard i s é e. Des personnes réparties en groupes ayant et n aya n t pas été en contact avec un sujet tuberculeux ont reçu des doses séquentiellement c roissantes de tuberc u l i n e, la pro p o rtion cumu l at ive des réactions étant ensuite calculée (fi g u re 13) [75]. Les personnes ayant eu des contacts réagissaient à des doses re l at ivement fa i bles de tuberc u l i n e, et la dimension de leur réaction n était pas accrue de manière signifi c at ive au-delà d une certaine dose administrée. I nve rs e m e n t,une petite pro p o rtion seulement des personnes n ayant pas été en contact avec un cas de tuberculose réagissait à des fa i bles doses, seules des doses plus importantes pouvant provoquer une réaction. E n c o re plus conva i n c a n t e, p e u t - ê t re, fut la démonstration ap p o rtée par le biais des d i ff é rences de fréquence de réaction parmi des enfants sains et des tuberculeux [75]. Les enfants ont été choisis dans un orphelinat de l Ohio, Etats-Unis, environnement 5 TU PPD-S Contact Aucun contact Dose de tuberculine (mg) F i g u re 13. Fréquence cumu l a t i ve des réactions en réponse à des doses croissantes de tuberc u l i n e, stratifiée selon l existence ou non de contacts antérieurs avec des patients tuberculeux [75]

35 peu propice à l exposition [76]. Le groupe des tuberculeux était constitué par la totalité des patients dont la tuberculose avait été constatée mais qui n étaient pas trop sérieusement malades. Un dix millième de milligramme de tuberculine PPD-S causa une réaction positive chez presque tous les patients tuberc u l e u x, a l o rs que seuls réagi rent 20 % des enfants non-exposés qui, i n c i d e m m e n t, avaient grandi dans une zone où les réactions croisées dues à des my c o b a c t é ries de l env i ro n n e m e n t n étaient pas rares (figure 14) [75]. Ces résultats ont été confi rmés dans une autre étude [77], où le risque re l at i f de réaction à une dose plus importante que la dose standard établie de 5 UT (UT pour Unités de Tu b e rculine) PPD-S était beaucoup plus grand parmi les pers o n n e s n ayant pas été en contact avec des tuberculeux que parmi les personnes l ayant été ( fi g u re 15). On a conclu de ces études que la dose à laquelle on obtenait le meilleur é q u i l i b re entre sensibilité et spécificité était de 5 UT PPD-S. En 1955, le Statens Serum Institut de Copenhag u e, D a n e m a rk, a accepté à la demande de l UNICEF de produire un lot important de tuberculine pour un usage international, lot qui prit l appellation de tuberculine PPD RT 23 [78, 79]. Un agent stabilisateur, le Tween 80 (un polyoxiéthyléne dérivé du mono-oléate de sorbitol) f u t ajouté à cette tuberc u l i n e, ce qui eut pour effet de doubler à peu près la puissance de cette dernière par rapport à la tuberculine PPD-S. Dans une étude réalisée 5 UT PPD-S Patients tuberculeux Enfants sains Dose de tuberculine (mg) F i g u re 14. Fréquence cumu l a t i ve des réactions en réponse à des doses croissantes de tuberc u l i n e, parmi des enfants sains et des patients tuberculeux [75]

36 Aucun contact Contacts occasionnels Contacts étroits 5 UT PPD-S 250 UT PPD-S F i g u re 15. Risque relatif de réaction à une dose plus importante de tuberculine que la dose standard, selon les antécédents de contacts antérieurs avec des cas contagieux [77]. par la suite aux Etats-Unis, une comparaison a été faite entre une dose de 5 UT de tuberculine PPD-S et différentes doses de tuberculine PPD RT 23 [80]. Dans cette é t u d e, il a été démontré que 2 UT de tuberculine PPD RT 23 et 5 UT de PPD-S donnaient une distri bution des réactions similaire au sein d une population d enfants esquimaux en bonne santé, mais où la prévalence d infection tuberc u l e u s e é t a i t é l evée et où la prévalence d infection par des my c o b a c t é ries env i ro n n e m e n- tales était faible (figure 16). Ces deux doses ont également donné des distributions s i m i l a i res parmi des re c rues de la marine américaine présentant une préva l e n c e re l at ivement fa i ble d infection tuberculeuse mais une prévalence re l at ivement élev é e d i n fection par des my c o b a c t é ries env i ronnementales. Cependant les auteurs ont noté que 2 UT de PPD RT 23 provoquaient une réaction interm é d i a i re (6 mm et d ava n t age) dans une pro p o rtion considérablement plus importante de pers o n n e s (40 %) ; ceci a été constaté parmi les recrues des états du sud-est des Etats-Unis, ce qui indique une spécificité plus faible de la tuberculine PPD RT 23 dans les zones où la prévalence des infections par des my c o b a c t é ries de l env i ronnement est particulièrement élevée [80]. Variation de la spécificité du test tuberculinique pour une dose standard de tuberculine En dépit des standard i s ations de la technique d administration (intra d e rmique) et de la dose administrée (équivalent de 5 UT de tuberculine PPD-S), on peut observer

37 d importantes variations dans la distribution des dimensions des réactions tubercul i n i q u e s, s o u vent à l intérieur d un même pays [81]. Ce fait a été illustré par d e s enquêtes menées dans le Minnesota et la Caroline du Nord, aux Etat s - U n i s (figure 17) [82]. Alors qu au Minnesota il était relativement aisé de distinguer les p e rsonnes infectées des personnes non-infectées dans pratiquement toutes les cl a s s e s d âge, cela s est avéré beaucoup plus difficile en Caroline du Nord. La plus grande enquête tuberculinique jamais réalisée a été menée dans la mari n e a m é ricaine de 1958 à 1965, enquête au cours de laquelle env i ron re c rues ont été testées [76]. Dans le cadre de cette enquête on a également testé patients t u b e rculeux à l aide de 5 UT de tuberculine PPD-S, et la distri bution des dimensions des réactions parmi ces patients s est révélée très proche d une courbe norm a l e, avec un mode entre 16 et 17 mm (fi g u re 18). Des résultats sembl ables de distributions normales, avec des modes d une valeur similaire, avaient été obtenus lors d enquêtes parrainées par l OMS effectuées antérieurement parmi des patients tuberculeux [83]. Dans l enquête menée aux Etats-Unis on a demandé aux recrues si elles avaient ou non jamais eu de contacts avec des patients tuberculeux. Enfants esquimaux 2 UT PPD RT23 5 UT PPD-S 2 UT PPD RT23 Recrues de la marine US 5 UT PPD-S Induration (mm) Figure 16. Résultats des tests tuberculiniques avec 5 UT de tuberculine PPD-S (ligne continue) et avec 2 UT de tuberculine PPD RT 23 (ligne pointillée) parmi des enfants esquimaux et des recrues de la marine américaine. F i g u res re p roduites avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [80]

38 Figure 17. Résultats des tests tuberculiniques en fonction de l âge, au Minnesota et en Caroline du Nord,E t a t s - U n i s.f i g u res re p roduites avec l autorisation de l'european Respiratory Society Jo u r n a l Ltd. [82]. Figure 18. Résultats des tests tuberculiniques (5 UT de tuberculine PPD-S) chez patients t u b e rc u l e u x,e t a t s - U n i s.f i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Thoracic Society/American Lung Association [76]

39 La distribution des dimensions des réactions dans les groupes respectifs selon leurs antécédents de contact est donnée figure 19 [76]. Environ recrues ont déclaré n avoir pas été en contact avec des tuberculeux, tandis que plus de ont dit avoir eu un contact. Ces données apportent une base très solide pour tirer des conclusions. La différence entre les deux groupes est frappante. En particulier, la distribution des dimensions des réactions chez les recrues n ayant à leur connaissance jamais été en contact avec un tuberculeux illustre l impossibilité de distinguer celles qui sont infectées (malgré une absence déclarée de contact avec un tuberc u l e u x ) de celles qui ne le sont pas. Dans le cadre de la même enquête, recrues blanches de sexe masculin ayant résidé toute leur vie dans un seul district (les Etats-Unis comptent plus de districts) ont également été testées avec la tuberculine PPD-B. Ce complexe antigénique (les complexes antigéniques obtenus à partir de my c o b a c t é ries de l environnement sont aujourd hui appelés sensitines [84-88]) a été préparé à part i r d une souche de M. intra c e l l u l a re isolée la pre m i è re fois au Bat t ey Hospital (d où le nom de PPD-B) à Rome, Géorgie, Etats-Unis. La distribution des dimensions des réactions à cette sensitine montre des différences géographiques frappantes parmi les recrues (figure 20) [76]. F i g u re 19. Résultats des tests tuberculiniques (5 UT de tuberculine PPD-S) parmi les recrues de l a marine américaine ayant eu (ligne discontinue) ou n ayant pas eu (ligne pointillée) de contacts antérieurs avec un patient tuberc u l e u x.la ligne continue indique la différence entre les deux gro u p e s. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Thoracic Society/American Lung Association [76]

40 F i g u re 20. Fréquence des réactions à la tuberculine PPD-B parmi les recrues blanches de la marine américaine ayant résidé toute leur vie dans un seul district,par district d origine. Figure reproduite avec l autorisation de l American Thoracic Society/American Lung Association [76]. Un même diamètre d induration d une réaction à la tuberculine peut indiquer une pro b abilité diff é rente d infection tuberc u l e u s e, en fonction des situations. Ce fait est illustré dans le modèle élaboré par Rust et Thomas à partir des données recueillies parmi les re c rues de la marine américaine [89]. La pro b abilité d être infecté par le bacille de la tuberculose est nettement plus forte pour les personnes ayant été en contact avec des malades tuberculeux que pour celles qui ne l ont jamais été (fi g u re 21). Tandis qu une induration de 10 mm, par exe m p l e, indique une probabilité d infection tuberculeuse supérieure à 70 % parmi les gens ayant eu des contacts avec des tuberculeux, la même induration indique une probabilité d infection tuberculeuse de seulement 10 % chez les personnes n ayant jamais eu de contact avec un tuberculeux. Cette étude révèle les limites de la valeur prédictive positive d un test lorsque la spécificité du test et la prévalence de la condition re ch e rchée sont fa i bles. L ap p l i c ation de ce test à des personnes qui ont été en contact avec des tuberculeux augmente la prévalence attendue de l infection tuberculeuse par compara i s o n avec une population n ayant pas de tels antécédents ; la valeur prédictive positive du test est augmentée (c est-à-dire sa capacité, quand la réaction à la tuberculine est positive, de distinguer les infectés des non-infectés)

41 La spécificité du test tuberculinique est imprévisible dans différentes parties du m o n d e, la présence de my c o b a c t é ries env i ronnementales qui induisent des réactions c roisées étant très va ri abl e. A Djibouti, par exe m p l e, les réactions croisées à la tuberculine PPD sont virtuellement absentes (figure 22, données aimablement fournies p a r le Dr. A rnaud Tr é bu c q, UICTMR). Dans une telle situat i o n, l e rreur est donc m i n i m a l e, même si toutes les réactions supéri e u res à 0 mm sont considérées comme indicatrices d une infection à M. tuberculosis. Par contre, les données de la vaste enquête tuberculinique effectuée en Tanzanie montrent un mode inférieur à 10 mm d i n d u rat i o n, et le mode attendu résultant d une infection tuberculeuse n ap p a raît pas [90]. Une situation interm é d i a i re re s s o rt d une enquête menée en Corée en 1975 [91]. Parmi les sujets de sexe masculin âgés de 10 à 14 ans, on observe une nette dichotomie des dimensions de la réaction à la tuberculine (figure 23) [91]. Les indurations de 5 à 9 mm sont relativement peu nombreuses, et les erreurs de cl a s s i fi c ation sont vra i s e m bl ablement très minimes, étant donné que seules les indurations de 10 mm ou dava n t age sont considérées comme révélat rices d une infe c t i o n t u b e rc u l e u s e. La capacité de distinguer les personnes infectées des personnes qui ne le sont pas dépend largement du ratio des prévalences : infection par des mycobact é ries de l env i ronnement (causant en général des réactions à la tuberculine modestes) sur infection par M. tuberculosis (provoquant en général des réactions plus importantes). Ce ratio peut changer dans le temps, rendant la distinction entre infectés et Figure 21. Probabilité d être infecté par M.tuberculosis en fonction de la dimension de la réaction à la tuberculine et des antécédents de contact avec un patient tuberculeux [89]

42 Tanzanie Djibouti Induration (mm) Figure 22. Résultats des tests tuberculiniques à 2 UT de PPD RT 23 dans les enquêtes menées à Djibouti et en Tanzanie. Les personnes présentant une réaction de 0 mm ont été exclues pour simplifier la figure ;données sur la Tanzanie tirées de [90] ; données sur Djibouti aimablement fo u r n i e s par A.Trébucq, UICTMR. F i g u re 23. Résultats des tests tuberculiniques à 1 UT de PPD RT 23 en Corée, Les personnes présentant une réaction de 0 mm ont été exclues pour simplifier la figure [91]

43 n o n - i n fectés plus ou moins fa c i l e. Ceci est illustré par deux enquêtes menées en Corée, l une en 1965, l autre en 1995 (figure 24) [92-94]. En 1965, la différenciation des sujets infectés par M. tuberc u l o s i s et des sujets non-infectés était simple. En 1995, la prévalence de l infection par M. tuberculosis ayant nettement diminué, la distinction est devenue beaucoup plus difficile, la zone indéterminée représentant à cette époque une part beaucoup plus importante de toutes les réactions. La va c c i n ation par le Bacille Calmette Guérin (BCG) entraîne une sensibilité va ri able à la tuberculine [95]. Le plus vaste essai clinique jamais effectué sur la va c c i n ation par le BCG a été mené à Chinglep u t, en Inde [96]. Cet essai a éga l e m e n t fo u rni des info rm ations sur l évolution de la sensibilité à la tuberculine ap r è s vaccination. La figure 25 donne un exemple de la distribution des dimensions de la Figure 24. Résultats des tests tuberculiniques à 1 UT de PPD RT 23 en Corée, 1965 et [93-94]

44 réaction à la tuberculine 2,5 mois et 4 ans après la va c c i n ation d enfants âgés de moins de 5 ans. Peu de temps après la vaccination, la distribution ne peut pas être distinguée de celle causée par l infection nat u relle par M. tuberc u l o s i s. Ap r è s quelques années, le mode s est déplacé vers la gauche, une proportion importante d enfants présentant cependant encore des réactions importantes. L influence de la vaccination par le BCG sur les résultats du test tuberculinique est donc nettement liée au temps écoulé depuis la vaccination. A Porto Rico, un test tuberculinique a montré une diminution des réactions considérablement moins prononcée 4 à 5 ans après la vaccination (figure 25) [97]. A Po rto Rico, les enfants étaient âgés de 1 à 18 ans au moment de la va c c i n at i o n. A Chingleput, les souches de BCG 1331 (souche de Paris ) et 1173 P (souche de C o p e n h ague ) ont été utilisées, a l o rs qu à Po rto Rico c est la souche Birk h a u g - A l b a ny qui avait été utilisée. Il a été prouvé que la réactivité post-vaccinale à la t u b e rculine va rie non seulement selon la souche employée [95], mais éga l e m e n t selon l âge du sujet au moment de la va c c i n ation et selon le temps écoulé depuis cette vaccination [96]. Chingleput 2,5 mois après BCG 4 ans après BCG Puerto Rico 4 à 5 ans après BCG Induration (mm) F i g u re 25. Résultats des tests tuberculiniques 2,5 mois et 4 ans après la vaccination par le BCG, à C h i n g l e p u t,i n d e,et 4 à 5 ans après cette vaccination à Puerto Rico. F i g u res re p roduites avec l autorisation de l Indian Council of Medical Research [96] et de l American Public Health Association [97]

45 Approches pour déterminer la prévalence de l infection tuberculeuse en présence de réactions croisées attribuables à des mycobactéries de l environnement Le problème de la détermination de la prévalence de l infection tuberculeuse en présence de réactions croisées attribuables à des mycobactéries environnementales est résumé dans la fi g u re 26 [98]. Quelle que soit la va l e u r-seuil ch o i s i e, une cert a i n e proportion des personnes testées est mal classée. Si on se déplace vers la gauche, c e s t - à - d i re ve rs une dimension d induration plus petite, la sensibilité augmente p a r d i m i nution de la pro p o rtion de résultats faussement négatifs parmi les sujets présentant la caractéristique donnée tandis que la spécificité décroît par augment ation de la pro p o rtion de résultats faussement positifs parmi les sujets ne présentant pas la caractéristique donnée. Si, au contraire, on se déplace vers la droite, c est-àdire vers une dimension plus grande de l induration, l effet est inverse. La détermination de la prévalence de l infection n est possible que si sensibilité et spécificité F i g u re 26. Modèle de la distribution composite des résultats des tests tuberculiniques en présence de réactions non-spécifiques. La distribution composite observée (histogramme continu) est attribuable à au moins trois distributions différentes :les sujets infectés par M.t u b e r c u l o s i s (ligne continu e ), les sujets infectés par une autre mycobactérie que M.t u b e r c u l o s i s(ligne discontinu e,de mode 6 à 7 mm) et les sujets non-infectés (ligne discontinue allant de 0 à 2 mm). F i g u re re p roduite avec l autorisation de Churchill Livingstone [98]

46 du test sont connues. Cependant, alors que la sensibilité du test tuberculinique est relativement bien caractérisée, sa spécificité demeure largement imprévisible. Des va l e u rs-seuils arbitra i rement choisies en vue de dénoter la présence ou l absence de l infection, telles que 10 mm, 14 mm, ou 18 mm d induration, peuvent être adéquates dans certaines circonstances mais pas du tout dans d autres. L o rs d une enquête tuberculinique en Tanzanie continentale en 1957, on a remarqué que la fréquence des réactions non-spécifiques variait considérablement dans divers districts de la zone sud-est du pays [99]. Néanmoins, on a supposé que ces réactions non-spécifiques n excédaient pas 14 mm d induration. Ceci admis, la sensibilité pour cette va l e u r-seuil (en se basant sur des régions présentant peu de réactions croisées) était de 82 %, c e s t - à - d i re que 18 % des personnes infe c t é e s n étaient pas identifiées à cette valeur-seuil de 14 mm. Pour tenir compte de cette perte de sensibilité, la prévalence de l infection a ensuite été calculée en divisant le nombre de personne ayant une réaction à la tuberculine d une dimension inférieure ou égale à 14 mm par 0,82. Comme indiqué dans le document en question, c e t t e approche reposait sur la supposition que la spécificité du test au point d intersection donné était de 100 %, supposition qui n a pas pu être véri fiée dans le cadre d enquêtes beaucoup plus vastes menées plus tard en Tanzanie [90]. La sensibilité du test tuberculinique est beaucoup mieux définie que sa spécificité. Ce fait est bien montré par les distributions similaires et proches de la normale des dimensions des réactions à la tuberculine parmi les patient tuberculeux [76, 83] et parmi les personnes saines dans des zones où les interférences des mycobactéries e nv i ronnementales sont ra res (enquête de Djibouti). Dans de telles conditions le mode apparaît pour des dimensions de réactions allant de 16 à 19 mm [81]. Ceci a amené certains à employer la technique dite du miroir [100]. Cette tech n i q u e suppose que le nombre de personnes présentant des réactions à la tuberculine d une dimension supéri e u re à celle du mode est égal à celui des personnes dont les réactions sont inféri e u res à celles du mode. Le nombre de personnes infectées est donc calculé en doublant le nombre de personnes présentant des réactions supérieures à celles du mode et en ajoutant le nombre de personnes ayant une réaction correspondant au mode. A nouveau, on suppose que la spécificité du test pour ce diamètre d induration est de 100 %, supposition qui est certainement plus justifiée qu avec un diamètre de 14 mm. Néanmoins, cette ap p ro che pose plusieurs pro blèmes. D ab o rd, u n e grande quantité d information est perdue. Ensuite, il n est pas toujours aisé d identifier un mode, comme l a montré l exemple de l enquête en Tanzanie. Cependant, le choix d une localisation exacte du mode est crucial, le calcul de la prévalence de l infection étant très sensible à cette localisation [98]

47 Les pro blèmes liés à la déterm i n ation de la prévalence de l infection sont v ra i s e m bl ablement insurm o n t ables dans certaines conditions, mais mineurs dans d a u t res. Une méthode at t raya n t e, appelée m i x t u re analy s i s ( a n a lyse entre c ro i- sée), a été proposée par des statisticiens afin d évaluer la contribution de deux distributions finies à une distribution composite observable [101]. Certaines tentatives préliminaires sont en cours pour appliquer cette analyse entrecroisée aux enquêtes t u b e rculiniques. Un exemple tiré de l enquête en Tanzanie est donné (fi g u re 27, B. E. Neuenschwander, M. Zwahlen, H.L. Rieder, données inédites). Cette méthode est s t atistiquement et quantitat ivement ex i ge a n t e, et elle mérite d être encore testée pour évaluer son utilité dans l interprétation des enquêtes tuberculiniques menées dans des milieux où les mycobactéries environnementales et/ou le BCG sont fortement prévalents. Prévalence de l infection Prévalence de l infection en fonction de l âge et du sexe En dépit des précautions à prendre dans l analyse des enquêtes tuberculiniques, on dispose d une foule d informations pouvant être raisonnablement interprétées. Figure 27. Analyse entrecroisée appliquée à une enquête tuberculinique menée en Tanzanie [90]. L histogramme représente les indurations enregistrées.les réactions dues à des mycobactéries de l e nv i ronnement (ligne avec petits cercles évidés) et celles dues à l infection par M. t u b e r c u l o s i s ( l i g n eavec petits cercles pleins) sont modélisées ; données inédites (B.E. N e u e n s c h w a n d e r, M.Z w a h l e n. H.L. Rieder)

48 L a valeur prédictive du test tuberculinique étant bien meilleure lorsque la prévalence de l infection est élevée, les résultats des premières enquêtes menées dans les pays industrialisés et ceux de celles menées dans des pays présentant actuellement une prévalence élevée de l infection tuberc u l e u s e, sont part i c u l i è rement intéressants. Mantoux a mené la première enquête qui ait mesuré la prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge, à l aide de la technique intradermique (avec la Vieille Tuberculine) sur des enfants sains à Paris, France [61]. La figure 28 montre qu à l âge de 5 ans, environ la moitié des enfants étaient déjà infectés par M. tuberc u l o s i s.les fi g u res 29 et 30 montrent la prévalence de l infection en fonction de l âge et du sexe, re s p e c t ivement au Danemark [102] et en Inde [103]. Dans ces deux pay s, la prévalence de l infection augmente chez les enfants des deux sexes à peu près au même rythme, puis plus rapidement à partir de l adolescence pour les sujets de sexe masculin. La diff é rence de prévalence de l infection parmi les adultes de sexe différent est relativement importante au Danemark et remarquable en Inde. Ceci est très cl a i rement démontré par le sexe ratio de la prévalence de l infection en fo n c t i o n de l âge dans les deux enquêtes (figure 31) [102, 103]. La prévalence de l infection en fonction de l âge dans les pays industrialisés a nettement régressé durant le XX e siècle, comme le montre l exemple de la Suisse ( fi g u re 32) [104, 107]. En 1920, p ratiquement tout le monde était infecté par F i g u re 28. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge chez les enfants, P a r i s,f r a n c e, 1910 [61]

49 Figure 29. Prévalence de l infection tuberculeuse au Danemark en fonction de l âge et du sexe, [102]. F i g u re 30. Prévalence de l infection tuberculeuse en Inde en fonction de l âge et du sexe, [103]

50 Figure 31. Sexe ratio hommes/femmes de la prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge au Danemark et en Inde [102] et [103]. Figure 32. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge en Suisse, de 1920 à 1990 [ ]

51 M. tuberculosis à l âge de 20 ans. En 1978, la proportion de personnes infectées à l â ge de 20 ans n était plus que de 10 %. De manière similaire, dans un pays à revenus moyens comme la Corée, la prévalence en fonction de l âge des personnes présentant une réaction à la tuberculine égale ou supérieure à 10 mm a rapidement décru de 1965 à 1995 (figure 33) [91, 93, 94, 108, 109]. Prévalence de l infection et densité de population La densité de population étant différente selon le cadre de vie, rural ou urbain, on s attend à ce que la pro b abilité d être ex p o s é, et donc le risque d être infe c t é, varie également. Il n est donc pas surprenant que la prévalence de l infection observée en milieu ru ral diff è re de celle observée dans les zones urbaines. Une préva l e n c e de l infection tuberculeuse plus élevée dans les zones urbaines a été constatée en Corée (figure 34) [93], et de manière encore plus prononcée à Zanzibar (figure 35) [101]. Infection tuberculeuse et indicateurs socio-économiques La prévalence de l infection ne va rie pas uniquement en fonction du sexe et d e l â ge dans la commu n a u t é, mais également en fonction des dive rses strates socioéconomiques dont est constituée la population. F i g u re 33. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge en Corée, [91, 93, 94, 108, 109]

52 Figure 34. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge ( 10 mm d induration) en zones urbaines et rurales en Corée, 1965 [93]. F i g u re 35. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge (seules les réactions 16 m m d induration sont inclues) en zones urbaines et rurales à Zanzibar, 1961 [110]

53 Les pre m i è res études indiquant ces va ri ations ont été effectuées au début du X X e s i è cl e. D Arcy Hart a rep ris trois de ces études, menées à Trondheim en Norv è ge, H e i d e l b e rg en A l l e m ag n e, et Hué au Vietnam (fi g u re 36) [111]. En tenant compte de l â ge, les diff é rences de prévalence de l infection tuberculeuse entre les couches les plus aisées et les plus pauvres de la population sont importantes. Il est re m a rq u abl e de constater que ces diff é rences sont en fait plus grandes qu entre les pays eux-mêmes. Ku e m m e rer et Comstock ont examiné les va ri ations de prévalence de l infe c t i o n parmi des lycéens du district de Washington, Etats-Unis, en fonction du niveau de scolarité de leurs parents et des caractéristiques de leur habitat (figure 37) [112]. La p romiscuité au sein du logement s est avérée être un bon indicateur prédictif de réactions de grandes dimensions. Epidémiologie prédictive : modélisation du risque d infection L incidence de l infection par M. tuberc u l o s i s est virtuellement impossible à m e s u re r. En effe t, elle demande de tester de manière répétée un grand nombre d i n d ividus ; or, la réactivation provoquée chez un même individu par des tests t u b e rculiniques répétés [113] (qui mène à des réactions allant en augmentant) et Figure 36. Prévalence de l infection tuberculeuse en fonction de l âge et du statut socio-économique dans trois pay s. Enquêtes menées de 1910 à 1920 à Heidelberg (Allemagne), Tro n d h e i m ( N o rvège) et Hué (Vietnam). F i g u re re p roduite avec l autorisation du British Medical Researc h Council [111]

54 Figure 37. Prévalence des réactions tuberculiniques de grande dimension chez des collégiens du District de Wa s h i n g t o n,en fonction du nombre d'années d'éducation reçues par leurs parents et des caractéristiques de l habitat, Etats-Unis, 1963 [112]. l a r é ve rsion [ ] (qui mène à des réactions allant en s amenuisant ou devenant négat ives) rendent ce test difficile à interpréter [117]. De plus, il existe des problèmes liés aux caractéristiques opérationnelles du test. Pour toutes ces raisons, on préfère en général mesurer la prévalence de l infection à un âge donné, p o u r ensuite calculer algébriquement la pro b abilité annuelle moyenne de l infection (ri s q u e a n nuel moyen). Le calcul du risque annuel moyen est re l at ivement simple. Il est basé sur la probabilité annuelle moyenne d échapper à l infection. La dérivation du risque annuel d infection (RAI) à partir de la prévalence de l infection est exposée dans le tableau 2. Par exemple, si le risque d infection est de 10 % par an, c est que 90 % des enfants éch appent à l infection durant la pre m i è re année de leur ex i s t e n c e. En conséquence, 90 % de ces 90 %, c est-à-dire 81 %, de ces enfants resteront noninfectés à la fin de la seconde année, 90 % de 81 %, c est-à-dire 72,9 %, resteront n o n - i n fectés à leur troisième annive rs a i re, et ainsi de suite. Ce pri n c i p e, fa i s a n t dériver le risque d infection à partir de la prévalence de l infection est explicité plus en détail dans le chapitre ci-dessous. Calcul du risque d infection à partir de la prévalence de l infection A supposer que la prévalence de l infection par M. tuberculosis ait été évaluée de manière satisfaisante, l objectif de l analyse de toute enquête tuberculinique est l estimation du risque annuel d infection. Ce risque annuel d infection se réfère au

55 risque d infection au moment b+x, où b indique le moment auquel la cohorte étudiée dans l enquête est née, et x est un nombre entre 0 et a, où a est l âge de la cohorte au moment b+a, moment où l enquête a été menée. On ne peut pas connaître avec exactitude à quel moment ce risque moyen a existé sans le déduire d enquêtes faites en série [118, 119]. Lorsque les données d une seule enquête sont disponibles, le risque pouvant ch a n ger dans le temps, on estime que x se tro u ve ap p rox i m at ive m e n t à mi-chemin entre l année de naissance de la cohorte et l année où l enquête a été menée [119, 120] : R b+a/2 1 - (1 - P b+a ) 1/a où R b + a / 2 est le risque annuel d infection à mi-chemin entre l année de naissance de la cohorte et l année où a été menée l enquête, et P b+a la prévalence de l infection au moment de l enquête ; risque et prévalence sont exprimés en pourcentages. Exemple : supposons une prévalence de l infection de 10 % parmi des enfants âgés de 10,5 ans à mi-chemin de la période d enquête (fin juin 1997, par exemple, c està-dire 1997,5), alors le risque d infection sera : R 1992, (1-0,1) 1/10,5 = c est-à-dire 1 % approximativement à la fin mars Tableau 2. Calcul du risque annuel moyen d'infection Légende b = Année calendaire de la naissance de la cohorte a = Age de la cohorte lors de l enquête P a+b = Prévalence de l infection dans la cohorte lors de l enquête R = Risque annuel moyen d infection entre les temps calendaires b et b+a NB: Tous les calculs doivent être basés sur la probabilité d échapper à l infection! à la naissance 1-P b = 1 pour l âge = 1 1-P b+1 = 1 (1-R) 1 pour l âge = 2 1-P b+2 = 1 (1-R) 1 (1-R) 2 pour l âge = a 1-P b+a = 1 (1-R) 1 (1-R) 2 (1-R) a 1-P b+a = (1-R) a (1-P b+a ) 1/a = (1-R) R = 1 - (1-P b+a ) 1/a

56 Même des enquêtes en séries menées à quelques années d intervalle n apporteront pas fo rcément d info rm ations sur les modifi c ations du risque d infection. Si, d a n s n o t re exe m p l e, une enquête précédente, en 1988 par exe m p l e, a également fo u rni un risque annuel moyen d infection de 1 % (au moment approximatif 1983), le risque d infection n est pas nécessairement resté inchangé depuis ce temps-là et jusqu à la seconde enquête de Il a bien pu décro î t re les pre m i è res années après la naissance de la seconde cohorte, par exemple par suite de la mise en œuvre d un p rogramme efficace de dépistage et de traitement des cas contagieux. Mais le nombre de cas contagieux peut avoir ensuite commencé à augmenter en raison d une prévalence croissante d infection par le VIH parmi les personnes infectées par le bacille tuberculeux, ce qui a pu mener à un accroissement du nombre des transmetteurs, et donc du risque d infection dans la communauté. Le résultat net d un déclin initial, s u ivi par une augmentation du risque d infe c t i o n, peut bien être une préva l e n c e s i m i l a i re de l infection mesurée dans les deux enquêtes. Seules des estimat i o n s réalisées en série perm e t t raient de déterminer une tendance. Cep e n d a n t, les enquêtes t u b e rculiniques étant par nat u re incap ables d identifier les modifi c ations à court t e rme du risque d infection dans une commu n a u t é, leur espacement doit être suffisamment important pour ne pas gaspiller les ressources. Tendances évolutives du risque d infection dans le temps Que le risque d infection à un moment donné (mesure ponctuelle) soit de moindre i m p o rtance que sa modifi c ation dans la durée (tendance) pour déterminer la dynamique de l épidémie, ap p a raît cl a i rement lorsqu on rega rde les ch a n gements qui se sont produits en Europe. Styblo, Sutherland et les collaborateurs du Tuberculosis S u rveillance Research Unit [118, 1 1 9, 121] ont été les pre m i e rs à analyser pour l Europe les tendances séculaires du risque d infection. S t y blo et al. ont constaté que les modifi c ations du risque d infection dans le temps étaient d une importance pri m o rdiale dans l évolution de l épidémie de t u b e rc u l o s e. Même lorsque le risque d infection est initialement très élev é, si sa diminution régulière peut être obtenue, l effet de cohorte se mettra à jouer avec une force considérable. Par effet de cohorte on entend ici qu à un groupe de personnes nées une certaine année (cohorte d année de naissance) succèdera une cohorte (née l année suivante) présentant un risque d infection légèrement plus fa i bl e, tandis que dans le même temps une partie des personnes ap p a rtenant aux cohortes les plus âgées (qui ont vécu lorsque le risque d infection était le plus élevé et qui ont la prévalence d infection la plus élevée de la communauté) est emportée par la mort. Ave c un déclin annuel de 5 % du risque annuel d infe c t i o n,le risque sera déjà réduit à 60 % de sa valeur initiale 10 ans plus tard, et donc une proportion considérablement plus

57 fa i ble de la nouvelle génération sera infe c t é e. En d autres term e s, l e ffet est comparable à celui des intérêts en langage bancaire, mais orienté vers la baisse si le risque d infection décroît. Selon ce scénario, dans le temps, des cohortes ayant des niveaux successifs d infection de plus en plus bas remplacent les cohortes les plus âgées. Styblo [122] calcula rétro s p e c t ivement les prévalences de l infe c t i o n, c o h o rt e par cohort e, en se basant sur de longues séries tirées du risque d infection des Pays-Bas ; il fut ainsi en mesure, à partir de ces données hollandaises, d e ffectuer des p rojections de la courbe d infection en supposant qu aucun bouleve rsement part i c u l i e r n intervienne. On montre ainsi [122] qu un changement rapide intervient dès que le risque d infection commence à décroître, même modestement. Le risque annuel d infection au début du XX e s i è cle était si élevé qu il était improbable qu une personne ait pu échapper à l infection lorsqu elle arrivait à l âge adulte. Aux Pays-Bas, le risque d infection était de l ordre d au moins 10 % [122], et ce risque était pro b ablement très pro che dans la plupart des autres pays d Euro p e, comme le montre une comparaison des analyses de plusieurs pays (figure 38) [107, 118, ]. La courbe du déclin dans tous ces pays est parallèle, et la réduction annuelle moyenne est de l ordre de 10 à 12 %. Bien qu un même niveau de risque F i g u re 38. Tendances évo l u t i ves séculaires du risque annuel d infection dans des pays choisis d Europe [107, 118, ]

58 d infection ne puisse pas être atteint dans les divers pays avant un délai de 15 ou 20 années, ce fait est moins important que le taux même du déclin. Ceci a eu, par exemple, pour résultat que le risque annuel d infection aux Pays-Bas est passé de 10 pour cent habitants en 1910 à moins de 10 pour en Cauthen et ses collab o rat e u rs ont analysé les tendances évo l u t ives du ri s q u e annuel d infection à partir des enquêtes tuberculiniques disponibles dans plusieurs pays à faibles revenus [120]. Une récapitulation des estimations les plus récentes du risque d infection montre d importantes diff é rences entre les régions et les pay s (figure 39) [120]. Des exemples de résultats de cette analyse sont récapitulés pour d i ff é rentes régions de l OMS : l A f rique (fi g u re 40), la Méditerranée Ori e n t a l e (figure 41) et l Asie du Sud-Est (figure 42). Dans la région Afrique de l OMS, le d é clin annuel du risque est inférieur à 5 % dans tous les pays pour lesquels les données sont disponibles. Dans la région Méditerranée Orientale, le déclin annuel moyen est de 5 à 10 %, et dans la région Asie du Sud-Est il est difficile de faire la p re u ve de ce décl i n, mais les données sugg è rent comme en A f rique un déclin annu e l inférieur à 5 %. Cette analyse montre que la diminution du risque annuel d infection va ri e grandement entre les diff é rentes zones du globe. Dans aucun pays on ne connaît actuellement un risque aussi élevé que celui qu a connu l Europe au début de ce Figure 39. Estimations récentes du risque annuel d infection dans divers pays et régions. Figure reproduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [120]

59 F i g u re 40. Tendances évo l u t i ves du risque annuel d infection dans la région Afrique de l Organisation Mondiale de la Santé. Les symboles et lignes en gras représentent les estimations et les tendances évo l u t i ves du risque pour la population totale du pays ou pour de larges p a rts de sa population ; les symboles évidés et lignes en maigre représentent les estimations d u risque pour des unités sous-nationales ; les lignes continues relient les enquêtes qui représentent strictement la même population ; les lignes en pointillé relient les enquêtes qui représentent ap p rox i m a t i vement la même population. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [120]. s i è cl e. Cep e n d a n t, le taux de diminution du risque d infection est si fa i ble dans c e rtains pays que les pers p e c t ives d accélération de sa réduction dans un ave n i r proche sont minimes. En outre, l augmentation rapide du nombre de cas contagieux observée dans de n o m b reux pay s, s u rtout en A f rique subsahari e n n e, va très pro b ablement mener à une augmentation du risque d infection. Le risque d infection et ses modifications dans le temps affectant la prévalence de l infection au moment de l entrée dans l âge a d u l t e, la rapidité de la diminution du risque d infection a d importantes répercussions sur la morbidité subséquente dans diverses régions du monde. Pour faire d i m i nuer dava n t age et très vite le risque d infe c t i o n, une ap p ro che de lutte antituberculeuse beaucoup plus agressive que l approche actuellement en vigueur est nécessaire [126]

60 F i g u re 41. Tendances évo l u t i ves du risque annuel d infection dans la région Méditerr a n é e Orientale de l Organisation Mondiale de la Santé. Les symboles et lignes en gras re p r é s e n t e n t les estimations et les tendances du risque pour la population totale du pays ou pour de larges p a rts de sa population ; les symboles évidés et lignes en maigre représentent les estimations du risque pour des unités sous-nationales ; les lignes continues relient les enquêtes qui re p r é s e n- tent strictement la même population ; les lignes en pointillé relient les enquêtes qui re p r é s e n- tent ap p rox i m a t i vement la même population. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [120]. Extrapolation du risque d infection à la prévalence de l infection par classes d âge Les résultats d enquêtes sur la prévalence de l infection en fonction de l âge sont rarement disponibles, mais il est important de connaître la proportion de personnes infectées dans chaque segment de la pyramide des âges d un pays. Exploitant les analyses de Cauthen et collaborateurs ainsi que les données sur l Europe, ten Dam a calculé rétro s p e c t ivement la prévalence attendue de l infection en fonction de l âge en 1990, dans différentes régions du monde (données provenant de Gérard ten Dam 1990, OMS, aimablement fournies par Mario C. Raviglione, OMS, communication écrite, 17 mai 1993). Pour l Europe Occidentale, par exe m p l e, une très grande pro p o rtion des personnes âgées de plus de 60 ans reste encore infectée (figure 43), ceci en raison du fait que ces cohortes sont nées à une époque à haut risque d infection et qu elles ont

61 vécu suffisamment longtemps pour qu elles aient eu peu de chances d échapper à l i n fe c t i o n, c e s t - à - d i re pour que le risque d avoir été infectées soit élevé. Par contre, la génération la plus jeune est pratiquement exempte d infection tuberc u l e u s e, l a p ro b abilité d avoir été infectée durant une année étant deve nue minime. Avec la tendance actuelle du risque d infe c t i o n, chaque cohorte qui meurt est re m p l a c é e p a r une cohorte présentant un moindre niveau d infection : l a i re striée de la fi g u re 4 3 se déplace sans cesse vers la droite sur l abscisse du graphique. En A f rique subsahari e n n e, la situation est entièrement diff é rente (fi g u re 44). D ab o rd, la distri bution de la population en fonction de l âge est fo rtement décalée ve rs les jeunes, avec une population des moins de 15 ans ap p ro chant les 50 %. Selon ce modèle, au moins la moitié de la population âgée de 15 à 49 ans est infectée par le bacille tuberculeux. Si l on tient compte du fa i ble taux de diminution du risque d infe c t i o n,et même peut-être de l augmentation de ce risque dans certains pay s, il est peu p ro b able que cette situation s améliore substantiellement dans les décennies à ve n i r. F i g u re 42. Tendances évo l u t i ves du risque annuel d infection dans la région Asie du Sud-Est de l Organisation Mondiale de la Santé. Les symboles et lignes en gras représentent les estimations et les tendances évo l u t i ves du risque pour la population totale du pays ou pour de larges parts de sa population ; les symboles évidés et lignes en maigre représentent les estimations du risque pour des unités sous-nationales ; les lignes continues relient les enquêtes qui représentent strictement la même population ; les lignes en pointillé relient les enquêtes qui représentent ap p rox i m a t i vement la même population. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [120]

62 F i g u re 43. Prévalence estimée de l infection tuberculeuse en fonction de l âge en Europe occidentale en 1990 ; données aimablement fournies par H.G. ten Dam, En Asie du Sud-Est, la distri bution de la population en fonction de l âge re s- s e m ble à celle de l Afrique subsahari e n n e, mais avec une pro p o rtion légère m e n t plus faible des classes les plus jeunes (figure 45). Dans cette région, la proportion des sujets infectés parmi la population économiquement pro d u c t ive (de 15 à 49 ans) est encore plus grande qu en A f rique subsahari e n n e. Tout ch a n gement de cette situation dépendra de la tendance du risque d infection. Dans toutes ces analyses, le rôle que le VIH peut jouer dans la dynamique de la transmission de M. tuberculosis n a pas été pris en compte. Comme le montrera la discussion sur l accroissement de la morbidité dans les pays à incidence et préva l e n c e é l evées de V I H, le risque d infection et la prévalence de l infection tuberc u l e u s e sont probablement en augmentation dans certains pays. Ceci crée un cercle vicieux: une croissance de la prévalence de l infection tuberculeuse entraîne une augmentation des cas incidents (et donc des tra n s m e t t e u rs ),qui à son tour mène à une nouve l l e augmentation du risque d infection. Cette situation est encore aggravée si certaines des personnes infectées par le bacille de la tuberculose sont ou deviennent infectées par le VIH

63 Ces estimations de la prévalence de l infection tuberculeuse calculées à partir du risque d infection doivent cependant être interprétées avec pru d e n c e. Les estimations du risque d infection sont d ordinaire dérivées d enquêtes sur une seule classe d âge, et on a supposé un risque constant d infection pour toutes les classes d âge, ce qui n est pas nécessairement le cas, comme l ont démontré Sutherland [12] et, p l u s r é c e m m e n t, N age l ke rke [127]. En effe t, si le risque d infection va rie de manière importante en fonction de l âge, les extrapolations à partir d une seule classe d âge peuvent être erronées. G l o b a l e m e n t, les estimations disponibles sugg è rent qu ap p rox i m at ivement un tiers de la population mondiale est actuellement infectée par M. tuberculosis. Cette proportion brute est très similaire dans les différentes régions du monde, mais les analyses en fonction de l âge montrent qu il existe d importantes différences. Dans la plupart des pays industrialisés (comme on l a montré pour l Euro p e O c c i d e n t a l e ), l i n fection tuberculeuse est concentrée parmi les personnes âgées, tandis qu en Amérique Latine, en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne, ce sont les jeunes classes d âge pro c r é at rices et économiquement pro d u c t ives qui constituent la masse de population infectée la plus importante. F i g u re 44. Prévalence estimée de l infection tuberculeuse en fonction de l âge en A f r i q u e subsaharienne en 1990 ; données aimablement fournies par H.G. ten Dam,

64 Figure 45. Prévalence estimée de l infection tuberculeuse en fonction de l âge, en Asie du Sud-Est/ Océanie (Australie et Nouvelle-Zélande non comprises) en 1990 ;données aimablement fournies par H.G. ten Dam, En outre, alors que le rapide déclin du risque d infection est susceptible d accél é rer la disparition de l infection tuberculeuse en tant que pro blème de santé publ i q u e dans les pays industrialisés, ce risque ne diminue que lentement, et il est même prob able qu il augmente dans certaines parties du monde, ce qui aura pour conséquence que la prévalence de l infection chez les jeunes adultes continu e ra à être élevée dans les régions en question. Risque d infection et cas contagieux Il est évident que le taux de transmission des bacilles tuberculeux dépend du nombre de sources de contagion dans une société donnée. Le nombre de transmissions réussies des cas contagieux aux individus réceptifs pendant une période de temps définie (en général une année) à une époque donnée détermine le ri s q u e d infection dans la communauté durant la période en question. S t y blo estimait que durant l ère pré-ch i m i o t h é rap i e, une source contagi e u s e infectait 20 personnes en moyenne durant les deux années pendant lesquelles le cas restait contagieux avant que n intervienne le décès ou une négativation bactériolo

65 gique spontanée [122]. Si, de plus, on suppose que le risque à vie de déve l o p p e r une tuberculose contagieuse après infection est de 5 %, alors deux cas prévalents c o rrespondent annuellement à un cas incident, et effectuent chacun 10 tra n s m i s s i o n s réussies par an. D o n c, dans une communauté comportant 100 cas contagieux prévalents pour habitants, transmissions se produisent en un an, soit 1 % de la population est infectée. L incidence étant la moitié de la prévalence dans notre modèle, 1 % de risque d infection correspond à environ 50 cas contagieux incidents [128]. C ep e n d a n t, il ne s ensuit pas nécessairement que l incidence de la tuberc u l o s e puisse être ex t rapolée avec exactitude de la connaissance du risque actuel d infe c t i o n. En effe t, le risque d infection est intrinsèquement lié à la durée pendant laquelle une t u b e rculose tra n s m i s s i ble est restée non-diagnostiquée et non-tra i t é e, c e s t - à - d i re au temps de contagiosité d un cas dans la communauté. Ce temps de contagiosité peut va ri e r, sauf en cas d absence d intervention au sein d une population standardisée en é q u i l i b re épidémiologi q u e. La durée de la contagi o s i t é, jointe à l incidence des nouveaux cas contagi e u x, se re flète dans la prévalence de ces cas (c est-à-dire que la prévalence est fonction de l incidence et de la durée de contagiosité). Dès qu une intervention efficace est mise en œuvre, la durée de la contagiosité est réduite, l a t ransmission diminue et la re l ation entre prévalence et incidence est bousculée. Ce fait est montré dans les figures 46 et 47. Dans le premier exemple, la prévalence instantanée est le double (24 cas) de l incidence (12 cas) ; la durée cumulative de la contagiosité ou prévalence de période (somme des périodes de contagi o s i t é auxquelles chaque cas contribue) à la troisième année est de 288 personnes-mois. Dans le second exemple, la durée moyenne de contagiosité pour chaque cas est de seulement 6 mois, et la prévalence de période à la troisième année est de 72 personnes-mois. Si dans ces exemples les cas de tuberculose sont contagi e u x,la pre m i è re situation décrite peut refléter une absence d intervention, alors que dans la seconde, des interventions ont réduit la période de contagiosité. Bien que l incidence soit la même dans les deux exe m p l e s, la période de contagiosité (totalisée en tant que durée cumulative de contagiosité) dans le cas où une intervention a été mise en œuvre est seulement le quart de celle mise en évidence en l absence de toute intervention. En dépit, donc, d une incidence égale, le risque d infection dans une communauté est susceptible d être considérablement plus faible dans la seconde situation que dans la pre m i è re. Le rap p o rt entre les cas contagieux et le risque d infection est donc plus déterminé par la durée de contagiosité que par l incidence des cas. Une remarque de prudence s impose. Le modèle décrit ici constitue une simplification, puisqu il suggère que la contagiosité est constante dans le temps. Or ceci

66 est peu vra i s e m bl abl e, elle peut augmenter dans le temps (fi g u re 48) [129], e t l excrétion bacillaire peut être irrégulière et intermittente. On peut discuter le fait que dans les pays où la prise en ch a rge des cas est inadéquate, le nombre de patients contagieux (à frottis positifs) peut rester essentiellement le même après deux années, car l impact majeur d une intervention mal faite réside dans une réduction de la létalité, au prix du maintien en vie de cas contagieux [130]. En outre, le risque de tuberculose-maladie consécutive à une infection par M. t u b e rc u l o s i speut va rier selon les populations. Il est, par exe m p l e, fo rtement accru chez les personnes infectées par le VIH (voir le chapitre 3). L é q u i l i b re épidémiologique ord i n a i rement observé entre l hôte et le bacille est donc rompu dans ces circ o n s t a n c e s, chaque cas de tuberculose pouvant pro d u i re plus d un nouveau cas contagieux dans la partie de la population infectée par l e VIH. Figure 46. Représentation schématique de la relation entre incidence, prévalence ponctuelle et prévalence de période. La figure illustre une situation où la prévalence est le double de l incidence. Les droites horizontales symbolisent chaque cas incident et la durée de sa contagiosité.les droites ve rticales continues représentent le début et la fin de chaque année, et la droite ve rticale en pointillé est un point de l enquête de prévalence arbitrairement choisi au 15 mars

67 Figure 47. Représentation schématique de la relation entre incidence, prévalence ponctuelle et prévalence de période. La figure illustre une situation où la prévalence est la moitié de l incidence. Les droites horizontales symbolisent chaque cas incident et la durée de sa contagiosité.les droites verticales continues représentent le début et la fin de chaque année, et la droite verticale en pointillé est un point de l enquête de prévalence arbitrairement choisi au 15 mars. Figure 48. Pourcentage cumulatif en fonction du temps des cas à frottis positifs après apparition des symptômes d une tuberculose pulmonaire ultérieurement confirmée comme étant à fro t t i s positifs, Suède, et 1934 [129]

68 I nve rs e m e n t, dans les pays où une intervention interrompt de manière efficace la chaîne de transmission, le nombre de transmissions causées par un cas sera réduit. Donc, pour produire un risque annuel d infection de 1 %, un nombre plus important de cas incidents est requis, la durée cumulative de la contagiosité étant réduite. Ceci a été montré pour les Etats-Unis avant que l épidémie de VIH ait un impact sensible sur la tuberc u l o s e. Une ex t rap o l at i o n, dans ce cas, indiquait qu il fallait 400 cas incidents par habitants pour obtenir un risque d infection de 1 % [131]

69 CHAPITRE 3 La tuberculose-maladie Epidémiologie étiologique : facteurs de risque de maladie, l infection ayant eu lieu Pour développer la tuberc u l o s e, il faut avoir été infecté par des bacilles de la t u b e rc u l o s e. Néanmoins, les bacilles de la tuberculose sont une cause nécessaire mais non suffisante pour développer une tuberculose-maladie. En effet, si le risque d être infecté est largement exogène, déterminé par les caractéristiques de la source d i n fe c t i o n, l e nv i ronnement et la durée de l ex p o s i t i o n, le risque de développer une t u b e rculose-maladie l infection ayant eu lieu est largement endog è n e, d é t e rm i n é par l intégrité du système immunitaire cellulaire. Le plus souve n t, on ne peut pas déterminer pourquoi un individu part i c u l i e r développe ou non une maladie après avoir été infecté par des bacilles de la tuberculose. D un autre côté, on a identifié une multitude de facteurs accroissant le risque de passage d une infection par M. tuberc u l o s i s cliniquement latente à la tuberc u- lose-maladie [132]. Quelques-uns de ces fa c t e u rs sont listés dans la fi g u re 49. Cert a i n s d entre eux peuvent avoir un impact considérable, non seulement parce qu ils sont de puissants fa c t e u rs de ri s q u e, mais également parce qu ils sont très prévalents dans la population générale. D autres facteurs, bien qu en mesure de multiplier le risque, sont rares et doivent être considérés comme des curiosités médicales. L importance de tout facteur de risque, en matière de santé publique, est déterminée tant par la force de l association que par la prévalence de ce facteur dans la population. Temps écoulé depuis l infection L existence d un rapport temporel entre infection et passage à la maladie a été constatée depuis longtemps [133]. Ce rapport est très frappant pour la tuberculose p ri m a i re (fi g u re 50) et la méningite tuberculeuse (fi g u re 51). Des info rm ations sur l e risque de tuberculose consécutif à une infection sont également disponibles à partir des essais cliniques de chimiothérapie préventive effectués au sein de l entourage

70 Figure 49. Facteurs de risque sélectionnés pour la tuberculose-maladie, l infection ayant eu lieu ; données tirées de [132] et diverses autres sources (voir texte).le losange représente la référence (infection datant de plus de 7 ans), les petits cercles pleins représentent le risque relatif (dans les études de populations), les petits cercles évidés représentent l'odds ratio (études cas-témoins),et les lignes en pointillé reliant les cercles représentent les extrêmes des données des diverses sourc e s. F i g u re 50. Apparition des manifestations de la tuberculose primaire après infe c t i o n. F i g u re reproduite avec l autorisation de Churchill Livingstone [133]

71 familial des cas contagieux. Ces essais montrent très clairement que ce risque est é l evé durant les pre m i è res années suivant l infe c t i o n, qu il chute ensuite rap i d e m e n t pour demeurer fa i ble mais mesurable durant une longue période de temps (fi g u re 52) [134]. Les données recueillies au cours du suivi du groupe tuberculino-positif re c eva n t un placebo dans le cadre d essais cliniques sur la va c c i n ation BCG, i n d i q u e n t é galement que l incidence de la tuberculose est plus élevée durant les pre m i è re s années qui suivent l infe c t i o n,puis chute rapidement (fi g u re 52) [135]. Sur les 140 c a s o b s e rvés dans ce gro u p e, l o rs de l essai clinique mené par le British Medical Research Council comprenant un suivi sur 20 ans, 64 (45,7 %) déve l o p p è rent une tuberc u l o s e d u rant les 2,5 pre m i è res années du suivi et 95 (67,9 %) durant les 5 pre m i è re s années du suivi. On doit ici souligner que, dans cet essai clinique, on ignorait à quel moment l infection avait en fait eu lieu avant inclusion dans l étude. La qualité de l information sur l incidence de la tuberculose varie considérablement selon les études et les époques. Les différences observées sont attribuables à des diff é rences dans la définition des cas de tuberculose pri m a i re, dans le temps écoulé après infe c t i o n, dans l âge des patients au moment de l observat i o n, a i n s i qu à d autres facteurs. Une règle approximative communément utilisée est que le risque à vie de développer la maladie, pour un jeune enfant nouvellement infe c t é, e s t de 10 % [136], et que ce risque diminue de moitié dans les cinq premières années c o n s é c u t ives à l infection. Les mots importants ici sont jeune enfa n t (1 à 3 ans dans ce cas), car il est clair que plus le temps qui reste à viv re est court, plus le risque cumulatif à vie est faible. A des fins opérationnelles, le terme de tuberculose primaire F i g u re 51. Apparition de la méningite tuberculeuse après infe c t i o n. F i g u re re p roduite ave c l autorisation de Churchill Livingstone [133]

72 Figure 52. Incidence de la tuberculose parmi les sujets-contacts familiaux (de cas de tuberculose) re c evant soit un traitement placebo soit de l'isoniazide en chimiothérapie préve n t i ve [134], e t n o m b re de cas de tuberculose parmi les sujets non vaccinés présentant une réaction tuberc u l i n i q u e i m p o rt a n t e, par intervalles de temps, dans le cadre d un essai clinique contrôlé sur la vaccination par le BCG en Grande-Bretagne [135]. a été proposé pour désigner la maladie qui se développe dans un délai de 5 années après l infection [122, 137]. Bien que ce seuil de 5 ans puisse paraître quelque peu a r b i t ra i re, il représente à peu près la durée requise pour obtenir la médiane du ri s q u e cumulatif à vie d un enfant. Que le risque de tuberculose soit plus élevé immédiatement après l infe c t i o n, est très vraisemblablement dû à un effet de filtre : les sujets disposant des plus mauvaises défenses contre un passage de l infection à la tuberculose-maladie sont susceptibles de développer la maladie rapidement après l infection. A contrario, ne pas développer la maladie immédiatement après l infection peut indiquer de meilleurs mécanismes de défense. La période écoulée depuis l infection est probablement un des plus importants facteurs de risque de tuberculose-maladie. C est un facteur puissant, une infection récente étant 10 fois plus susceptible de produire un cas qu une infection ancienne. En outre, v i rtuellement chaque nouveau cas de tuberculose contagieuse s accompag n e de nouvelles infections pouvant mener à leur tour à de nouveaux cas. La contribution des cas de maladie résultant d une infection récente à la morbidité générale de la tuberculose dans une communauté va ri e ra cependant en fonction du ri s q u e d i n fection au sein de cette communauté et de la prévalence préexistante de l infe c t i o n t u b e rc u l e u s e. Il est nécessaire de définir ce que l on entend par infection récente

73 comme facteur de risque. On ne se réfère ici qu au risque annuel moyen de développer une tuberculose durant chacune des 5 années suivant la pri m o - i n fe c t i o n, c e t t e p é riode de temps correspondant à la définition donnée ci-dessus de tuberc u l o s e p ri m a i re, car le risque cumu l atif de maladie provenant d une infection éloignée dans le temps (plus de 5 années), peut lui aussi devenir considérable si la péri o d e d observation est suffisamment longue. Infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) Dans une étude réalisée parmi les toxicomanes utilisateurs de seringues dans un p rogramme de substitution par la méthadone dans la ville de New - Yo rk,e t at s - U n i s, l incidence de la tuberculose chez les sujets ayant initialement une réaction positive à la tuberculine a été évaluée de manière prospective [138]. Sur les 49 personnes séropositives et réagissant à la tuberculine, 7 développèrent la tuberculose durant l a p é riode d observation de 2 ans (7,9 pour 100 personnes-années). Le risque de d é velopper la maladie parmi les personnes déjà infectées peut être considérabl e- ment plus élevé, car 13 des 49 sujets en question avaient suivi une chimiothérapie p r é ve n t ive et aucun cas de maladie ne s était déclaré parmi eux. Cette étude a démontré que l infection par le VIH est actuellement le facteur connu le plus puissant pour passer d une infection à M. tuberc u l o s i s p r é existante à une tuberc u l o s e - maladie [132]. Dans une étude de cohorte rétro s p e c t ive menée au Zaïre [139], l e risque relatif de tuberculose parmi les femmes séropositives était 26 fois celui des femmes séronégatives. Le risque de développer une tuberculose chez les personnes déjà infe c t é e s n e s t pas constant tout au long de l infection par le VIH. Une étude menée en Flori d e, E t at s - U n i s,avant que la définition du syndrome d immu n o d é ficience acquise (SIDA ) ne comprenne la tuberculose [140], et une autre menée dans la ville de New-York [ ], ont éclairé l association dans le temps entre la tuberculose et la surve nu e d a u t res maladies opportunistes. Dans l étude menée en Floride [140] la tuberc u l o s e ap p a rut plus d un mois avant d autres maladies opportunistes dans 50 % des cas ; dans 30 % d autres cas elle ap p a rut entre un mois avant et un mois après d autres maladies opportunistes, et elle fut diagnostiquée plus d un mois après la survenue d autres maladies opportunistes dans les 20 % restant des cas (fi g u re 53). De même, à N ew - Yo rk [141], la tuberculose précéda les autres maladies opportunistes d une médiane de 2 mois. La tuberculose a commencé à ap p a ra î t re avec une fréquence accrue environ 3 ans avant que ne se déclarent d autres maladies opportunistes ; sa fréquence augmentait avec des intervalles de temps allant en diminu a n t,la distri bu t i o n des cas fo rmant une courbe en fo rme de cl o che autour du moment du diag n o s t i c d a u t res maladies opportunistes. Ce fait est biologiquement plausibl e, l i m mu n o

74 Figure 53. Association temporelle entre tuberculose et autres maladies opportunistes définissant le SIDA, en Floride, E t a t s - U n i s.f i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Medical A s s o c i a t i o n [140]. déficience due à l infection VIH augmente avec la durée de cette infection, accroissant donc la probabilité d une rupture de l équilibre précaire entre le bacille de la tuberculose et le système immunitaire cellulaire de l hôte. Le risque de tuberculose parmi les personnes infectées par le VIH est en étroite c o rr é l ation avec le nombre de ly m p h o cytes CD4+, comme le montre une étude menée en Italie parmi des personnes infectées par le VIH et présentant une réaction à la tuberculine de 5 mm ou plus (fi g u re 54) [142]. De Cock a passé en revue la re l ation entre le degré d immu n o d é ficience et le type de manife s t ation de la t u b e rculose [143]. Si la tuberculose chez un sujet infecté par le VIH se décl a re re l at ivement tôt au cours de l infection par le V I H, c est la fo rme pulmonaire qui est la manifestation la plus fréquente de la maladie. Avec la progression de l immunod é fi c i e n c e, la tuberculose ga n g l i o n n a i re et d autres fo rmes graves se décl a re n t ( t u b e rculose pleura l e, p é ritonéale et péri c a rd i q u e ), s u ivies par la méningi t e t u b e rc u l e u s e. Lorsque les cellules CD4 sont très peu nombre u s e s, la tuberc u l o s e disséminée est une forme qui apparaît communément (figure 55). Ces faits concordent avec les résultats d études menées sur des modèles animaux par Lurie [144]. Ayant sélectionné des lapins pour leur récep t ivité à la tuberculose bovine on a montré que les animaux les plus réceptifs étaient considérablement moins susceptibles de

75 Figure 54. Risque de tuberculose (nombre de cas pour 100 années-personnes) parmi les sujets infectés par le VIH, en fonction du nombre de lymphocytes CD4+ [142]. F i g u re 55. E volution clinique et immuno-pathologique de la tuberculose associée au virus de l immunodéficience humaine. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Medical Association [143]

76 fa i re des cav i t é s, mais développaient plutôt des fo rmes ga n g l i o n n a i re et disséminée. De même, les enfants qui développent une tuberculose progressive sont davantage susceptibles de développer des formes ganglionnaire et disséminée [145, 146]. Le risque annuel de passage d une tuberculose sub-clinique latente à une t u b e rculose-maladie est de l ord re de 5 à 15 % si une infection par le VIH se surimpose à l infection tuberculeuse [138, 139, 147, 148]. Les réactions tuberculiniques de 5 à 9 mm étant moins souvent dues à une infection tuberculeuse, le risque est probablement même plus important chez les individus réellement doublement i n fectés. Ceci a été montré dans une autre étude pro s p e c t ive réalisée en Italie (figure 56) [149]. L é va l u ation du risque de tuberculose parmi les sujets infectés par le VIH dépend donc de la certitude de la présence d une infection tuberculeuse coex i s t a n t e, et ensuite du degré d immunodéficience. Ce risque est pro b ablement beaucoup plus important si l infection par le VIH est s u ivie de l infection tuberculeuse : dans ce cas, l hôte peut être complètement dépourvu de défense contre l organisme envahisseur. Les différences individuelles en matière de risque peuvent donc être énormes, comme le montre la figure 57. F i g u re 56. Risque de tuberculose parmi les personnes infectées par le VIH en fonction de la dimension de la réaction tuberculinique [149]

77 F i g u re 57. E xemples de risque de tuberculose-maladie après infection tuberculeuse parmi des sujets présentant différents facteurs de risque. Tuberculose spontanément guérie avec résidus fibreux La tuberculose peut guérir spontanément, sans traitement. Cep e n d a n t, si elle n est pas traitée, la maladie est susceptible de réapparaître dans une grande proportion des cas. Les personnes atteintes d une tuberculose guérie spontanément et laissant des résidus fi b reux ( lésions fi b re u s e s est un autre terme coura m m e n t utilisé) présentent un risque élevé de développer à nouveau la maladie [ ]. Le suivi sur 5 années de l essai clinique sur la thérapie préve n t ive mené par l Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires a fourni des données permettant d estimer l incidence de la tuberculose parmi les personnes présentant des lésions fi b reuses stabl e s, é vo c at rices d une ancienne tuberc u l o s e guérie [152]. On peut estimer, à partir d un suivi de 5 ans du groupe placebo nontraité, que l incidence naturelle est de 2,9 pour personnes-années, ce qui est s e m bl able aux résultats obtenus par Falk et Fuchs [151], qui ont estimé cette incidence à 2 cas par personnes-années. Cependant cette incidence varie considérablement (2,6; 4 et 13,6 par personnes-années) dans trois autres études passées en revue par Edwards et al. [150]

78 La dimension de la lésion observée par ra d i ograp h i e, résultant d une tuberc u l o s e guérie, est un déterminant important du risque de réactivation [152]. Les personnes présentant des lésions de 2 cm ou plus de diamètre se sont révélées deux fois plus s u s c ep t i bles de développer une nouvelle tuberculose que les personnes présentant des lésions plus petites. Age Il existe de grandes diff é rences d incidence de la tuberculose selon l âge. Théoriquement ces disparités peuvent être attribuées à des différences en matière d e risque d infection ou de prévalence de l infe c t i o n, à des diff é rences de ri s q u e de développer la maladie une fois que l infection a eu lieu, ou bien aux deux. La tendance communément observée d une incidence de la maladie s élevant ave c l âge peut être en partie expliquée par la dynamique cumulative de la prévalence de l infection tuberculeuse. Les adolescents et les jeunes adultes apparaissent comme p a rt i c u l i è rement suscep t i bles de passer d une infection tuberculeuse latente à la tuberculose-maladie (figure 58) [156], tandis que les enfants âgés de 10 ans environ le sont moins. L explication de ces variations en termes d étapes de la maturité ne s e m ble pas constituer une ex p l i c ation probante de l augmentation constante du taux F i g u re 58. Incidence de la tuberculose parmi des sujets présentant initialement une réaction positive à la tuberc u l i n e, en fonction de l âge auquel la tuberculose a été diagnostiquée. F i g u re re p roduite ave c l autorisation de l American Journal of Epidemiology [136]

79 d incidence parmi les adultes jusqu à l âge de 60 ans. Il existe cependant des indices montrant que le risque de développer une tuberculose-maladie suite à une infection augmente au-delà de 60 ans [153]. Une étude sur la surve nue de dive rses fo rmes de tuberculose ex t rap u l m o n a i re a u x E t ats-unis [145] pose de nouveau la question d éventuelles diff é rences dans l exp ression de la tuberculose selon l âge, le sexe et l ori gine ethnique. On voit d un côté que la pro b abilité de tuberculose ga n g l i o n n a i re décroît avec l âge tandis que celle d e la tuberculose uro-génitale augmente. La tuberculose ga n g l i o n n a i re, s u rtout intra - t h o ra c i q u e, est communément perçue comme l ex p ression d une récep t ivité accru e, en raison d une immu n o d é ficience [141, 154] ou d une re l ation entre durée écoulée d epuis l infection et fa c t e u rs de mat u ration du sujet. Inve rs e m e n t, on croit que la t u b e rculose uro-génitale est le plus souvent le résultat de la réactivation de foye rs t u b e rculeux longtemps latents [155]. Pour ce qui est de la pleurésie tuberc u l e u s e, e l l e est virtuellement absente chez les enfants en bas âge ; elle est généralement perçue comme une réaction re t a rdée d hy p e rsensibilité aux antigènes de M. t u b e rc u l o s i s, menant souvent à la séquestration des ly m p h o cytes T antigéno-réactifs dans l espace p l e u ral [157]. Il est possible que l absence de pleurésie tuberculeuse chez les enfa n t s en très bas âge soit due à une sensibilité plus fa i ble à la tuberc u l i n e. Facteurs génétiques Une nouvelle analyse des données de l enquête Pro p h i t, ajustées pour dive rs fa c t e u rs potentiellement confo n d a n t s, a montré une concordance du risque de t u b e rculose signifi c at ivement plus élevée au sein des paires de jumeaux monozygo t e s que chez les jumeaux dizygotes [158], ce qui indique qu une réceptivité héréditaire est un facteur important de risque de tuberculose. Il existe de nombreux autres facteurs génétiques identifiables, pouvant affecter le risque de tuberculose. Certains d entre eux sont répertoriés ci-dessous. Sexe Il semble qu il y ait des diff é rences entre sujets masculins et féminins en mat i è re de taux d incidence de la tuberculose-maladie après infection. Pa rmi les part i c i p a n t s ayant une réaction positive à la tuberculine dans l essai clinique sur le BCG à Porto Rico, l incidence parmi les sujets de sexe féminin excédait de 18 % celle des sujets masculins [136]. Dans l enquête nationale menée au Danemark [102], le risque de t u b e rculose parmi les femmes infectées était également supérieur à celui des hommes pour les sujets âgés de 15 à 44 ans, mais par contre inférieur chez les sujets femmes après 44 ans

80 Dans une étude sur les cas de tuberculose ex t ra - p u l m o n a i re chez les réfugi é s cambodgiens en Thaïlande, la tuberculose ganglionnaire était également fréquente chez les enfants des deux sexes, mais beaucoup plus commune parmi les femmes adultes que parmi les hommes (fi g u re 59) [159], ce qui sugg è re que des fa c t e u rs génétiques sous-jacents de maturation peuvent avoir un impact sur l expression de la tuberculose. Une étude sur ce sujet, e ffectuée aux Etat s - U n i s,a mis en évidence une diff é re n c e f rappante entre les sexe s, quant à la pro b abilité de développer une tuberc u l o s e extrapulmonaire [145]. Parmi les formes de tuberculose extra-pulmonaire, seule la pleurésie tuberculeuse était susceptible de se développer avec une égale fréquence chez les patients des deux sexes (après ajustements pour l âge, l origine ethnique et le pays d ori gine). Toutes les autres fo rmes de tuberculose ex t ra - p u l m o n a i re ( ga n g l i o n n a i re, o s t é o - a rt i c u l a i re, p é ri t o n é a l e, p é ri c a rd i q u e, méningée et autre s formes plus rares) avaient plus de probabilité d apparaître chez les patients de sexe féminin que chez ceux de sexe masculin. La prépondérance de la tuberc u l o s e ga n g l i o n n a i re parmi les patients de sexe féminin a également été notée dans le cadre d une importante étude très documentée [160]. L enquêteur a noté que cette p r é p o n d é rance était re l at ivement plus élevée dans la classe des 20 à 24 ans, e t c o n s i d é rablement plus importante dans la classe des 10 à 14 ans. Ces données laissent F i g u re 59. Tu b e rculose des ganglions périphériques en fonction de l âge et du sexe, parmi les réfugiés cambodgiens en Thaïlande, [159]

81 supposer que des fa c t e u rs de mat u ration et des fa c t e u rs hormonaux peuvent jouer un rôle dans le risque de tuberculose et ses manifestations. Masse corporelle M a n i fe s t e m e n t, l incidence de la tuberculose est étroitement liée à la masse corporelle des sujets [161]. Les données des études menées parmi les recrues de la marine américaine [162, 163] et de l essai clinique sur le BCG effectué en Géorgie et en Alabama, Etats-Unis [164], suggèrent que l incidence de la tuberculose parmi les personnes d un poids inférieur au poids idéal était de 2,2 à 4 fois plus élevée que parmi les personnes présentant un rapport poids/taille normal. Dans ces études, des ajustements ont été opérés sur le statut tuberculinique. En Norv è ge, T ve rdal [165] a étudié l association entre indice de masse corp o re l l e et incidence de la tuberculose parmi 1,2 millions de personnes âgées de plus de 14 ans suivies pendant des périodes allant de 8 à 19 ans. Lorsque l indice de masse c o rp o relle augmente, l incidence de la tuberculose pulmonaire (mais pas ex t ra - p u l m o n a i re) décroît selon une tendance gro s s i è rement linéaire sur l échelle logari t h m i q u e. L incidence ajustée pour l âge parmi les 17 % de personnes ayant l indice de masse corporelle le plus bas était 3,1 fois plus élevée que celle relevée parmi les 12 % de personnes ayant le plus haut indice, et 2,5 fois plus élevée que celle du groupe à indice médian de masse corporelle (qui comprenait 22 % des personnes suivies). L incidence de la tuberculose contagieuse en fonction de l indice de masse corporelle parmi les personnes de 30 à 49 ans, selon le sexe, est montrée figure 60 [165]. Types de HLA Parmi les traits génétiques qui ont été évoqués comme facteurs de risque de la t u b e rc u l o s e, le rôle des types de HLA (Human Leuko cyte A n t i gen) a été étudié d une manière très approfondie. On a montré dans certaines études que la probabilité de d é velopper une tuberculose était 1,5 à 3,5 fois plus élevée pour les HLA de type A11-B15 et DR2 [ ]. On ne retrouve cependant pas constamment une association entre le type de HLA et la survenue de la tuberculose. Hawkins et al. [169] n ont trouvé aucune association statistique significative en la matière dans une vaste étude menée parmi les Chinois de Hong-Kong (256 cas de tuberculose pulmonaire et 100 sujets témoins sains). De plus, Hawkins et al. n ont t rouvé aucune trace d une telle association par analyse de ségr é gation effe c t u é e parmi 93 descendants et 38 parents venant de 21 familles ayant des cas multiples de tuberculose

82 Groupe sanguin Dans une étude de Ove r field et Klauber [170] sur des patients tuberculeux esquim a u x, la maladie s est révélée plus fréquente parmi les personnes de groupe sanguin AB et B que parmi celles des groupes sanguins O et A. Hémophilie L o rs d une épidémie de tuberculose dans une clinique de soins pédiat ri q u e s, les enfants souffrant d hémophilie se sont révélés plus susceptibles de développer la maladie que les enfants souffrant d autres troubles [171, 172]. Sur les 16 enfants hémophiles ex p o s é s, six déve l o p p è rent une tuberc u l o s e, c o n t re trois enfants sur 7 5 s o u ff rant d autres tro u bles. Si l on ex clut de l étude les deux enfants infe c t é s par le VIH, le risque relatif des hémophiles était de 7,1. L incidence observée parmi les hémophiles exposés était similaire à celle des enfants traités par chimiothérapie cytotoxique pour leucémie ou autres cancers (10 sur 21 exposés). Populations vierges Il existe des indices montrant que le risque de développer une tuberculose à la suite d une infection peut être considérablement plus élevé chez des populat i o n s n ayant jamais auparavant été en contact avec la tuberculose [173, 174]. Figure 60. Incidence de la tuberculeuse contagieuse en fonction de l indice de masse corporelle et du sexe, Norvège [165]

83 Autres facteurs génétiques Le fait que certains facteurs génétiques jouent un rôle favorisant pour passer de l infection à la tuberculose-maladie est évident. On a également noté que certains fa c t e u rs mal définis peuvent affecter l ex p ression clinique de la tuberc u l o s e. Une anecdote illustre ce sujet : une famille était part i c u l i è rement suscep t i ble de déve l o p p e r une fo rme ra re de tuberculose cutanée, lupus vulga ri s, et pratiquement aucune autre fo rme (fi g u re 61) [175]. Il a été postulé que la résistance nat u relle à passer à la maladie après infection était influencée par le gène de la protéine macro p h age 1 associé à la résistance nat u relle ( n ra m p 1 ), comme il a été montré dans une étude castémoins sur la tuberculose menée en Gambie, Afrique de l Ouest [176]. Cependant, les résultats de cette étude ont été contestés car ils n ont pas été ajustés pour une éventuelle infection tuberculeuse préexistante, et pour la présence ubiquitaire prob able de my c o b a c t é ries env i ronnementales dans le pays où l étude a été menée [177]. Des expériences sur les animaux suggèrent en outre que les mécanismes de défense déterminés par nramp1 sont subordonnés à d autres mécanismes de défense antituberculeuse [178]. On a également dit que, une fois infectés, les Américains noirs seraient plus à même de développer la tuberculose-maladie que les Américains blancs [179, 180], Figure 61. Excès de fréquence de lupus vulgaris au sein d une famille. Les symboles pleins indiquent les décès dus à la tuberculose, la double ligne verticale indique une descendance non spécifiée, et les petits cercles évidés indiquent les sujets de sexe inconnu.figure reproduite avec l autorisation de la Springer-Verlag GmbH [175]

84 mais ceci a été contesté [181, 182]. Les différences en matière de fréquence de la maladie observées parmi différents groupes ethniques semblent être principalement at t ri bu ables à des diff é rences d incidence et de prévalence de l infection. Le suivi d un grand nombre de participants lors d un essai clinique sur le BCG à Porto Rico n a révélé aucune diff é rence majeure en mat i è re d incidence de la tuberculose entre noirs et blancs réagissant à la tuberculine [97, 136]. Dans une étude sur le suivi des re c rues de la marine américaine ayant une réaction positive à la tuberc u l i n e, les taux d incidence parmi les noirs et les blancs étaient également similaires. Cep e n d a n t,u n e incidence bien plus élevée a été observée parmi les asiatiques (pratiquement tous en provenance des Philippines) que parmi les noirs ou les blancs [183]. Les disparités n o i rs / blancs en mat i è re d incidence de la maladie une fois infectés sont donc relativement mineures aux Etats-Unis. Pour ce qui est de la diminution à long terme de l incidence de la tuberc u l o s e, les inégalités entre races noire et bl a n che observ é e s dans les classes d âge adultes semblent re fléter les disparités des taux de diminu t i o n du risque d infection tuberculeuse. C ep e n d a n t, dans l étude sur la tuberculose ex t ra - p u l m o n a i re menée aux E t at s - U n i s, des diff é rences considérables ont pu être observées entre gro u p e s ethniques en ce qui concerne la localisation de la maladie [145]. Par exe m p l e, l a p ro b abilité des patients noirs tuberculeux de développer une localisation uro - génitale était la moitié de celle des blancs non-hispaniques, mais la probabilité était le double pour la tuberculose miliaire. Les Indiens américains tuberculeux avaient un risque sembl able à celui des blancs non-hispaniques pour la tuberculose ga n- g l i o n n a i re, mais ce risque était 11 fois supérieur pour la tuberculose péri t o n é a l e. Ces diff é rences restent en grande partie inex p l i q u é e s, mais sugg è rent qu il ex i s t e des fa c t e u rs sous-jacents génétiques ou env i ronnementaux qui déterminent la localisation de la maladie. Facteurs environnementaux Abus de substances diverses Tabagisme Deux études menées en A n g l e t e rre se sont intéressées au rap p o rt entre la ciga re t t e et le risque de tuberculose [184, 185]. Ces études cas-témoins ont mis en évidence que les risques d être atteint de tuberculose augmentent avec le nombre de ciga re t t e s fumées (figure 62) [185]. Une étude à Shanghaï a montré que l incidence de la tuberculose était plus élev é e p a rmi les fumeurs que parmi les non-fumeurs [186]. Ce résultat a été confi rmé ap r è s

85 ajustement pour l âge, le sexe, le type de trava i l, l existence ou non de contacts passés avec des tuberculeux, et la surface du logement. Abus d alcool Les cliniciens mettent souvent l accent sur la re l ation entre consommat i o n d alcool et incidence de la tuberc u l o s e. Néanmoins, aucune pre u ve épidémiologi q u e c o n cluante n a été ap p o rtée à cette re l ation causale. Des fa c t e u rs confo n d a n t s e nv i ronnementaux (au moins dans les pays industrialisés) contri buent à une a u g m e n t ation de la tra n s m i s s i o n, et donc de l infection par M. tuberc u l o s i s. Cependant, les mécanismes immunitaires affectés par l alcool sont également ceux qui sont essentiels pour résister à la tuberculose-maladie ; il est donc fort possible qu une consommation ex c e s s ive d alcool augmente réellement le risque de maladie. Toxicomanie Reichman et ses collègues ont postulé (2 ans avant la découverte du SIDA) que, suite à une infe c t i o n, le risque de tuberculose-maladie était plus élevé parmi les u s age rs de drogues par injection que chez les non-usage rs [188]. Leur ra i s o n n e m e n t était basé sur le fait que la proportion de réactions positives à la tuberculine n était pas tellement diff é rente entre les participants au programme de sev rage sous Figure 62. Risque relatif de tuberculose parmi les fumeurs hommes de 30 ans et plus,en fonction du nombre de cigarettes fumées par jour, Grande-Bretagne. Figure reproduite avec l autorisation du BMJ Publishing Group [185]

86 méthadone et la population généra l e, a l o rs que l incidence de la maladie était beaucoup plus élevée au sein des usagers de drogues. Nutrition Malnutrition Il est communément admis que la malnu t rition affecte défavo rablement le système i m mu n i t a i re. En A l l e m ag n e, la mortalité due à la tuberculose a augmenté rap i d e m e n t d u rant la Pre m i è re Guerre Mondiale, elle a ensuite décl i n é, puis augmenté à nouve a u durant la période , période d inflation monétaire accompagnée de graves p é nu ries alimentaires [189]. Ce second pic a été at t ri bué à son association à la malnutrition. Aux Pay s - B a s, la mortalité due à la tuberculose a augmenté au début de la Seconde Guerre Mondiale, mais cette augmentation s est accentuée lors q u e l embargo alimentaire de l Allemagne a provoqué une chute brutale du nombre de calories disponibles [189]. La Suisse, épargnée par la Seconde Guerre Mondiale, a cependant dû instaurer un rat i o n n e m e n t,et si l augmentation de la mortalité due à la tuberculose y a été plus modeste qu en A l l e m agne ou aux Pay s - B a s,elle a tout de même été re m a rquée [189]. Régime alimentaire Dans une étude, le régime alimentaire végétarien a été identifié comme facteur de risque de tuberculose [190]. Dans cette étude cas-témoins, on a constaté une tendance à la hausse du risque lorsque la consommation de viande ou de poisson d i m i nu e. La plus grande pro b abilité a été constatée parmi les lacto-végétariens. Dans ce contex t e, il a été recommandé d enri chir le régime alimentaire par la prise de vitamine D, ceci étant part i c u l i è rement important chez les personnes qui sont rarement exposées à la lumière du soleil [191]. En effe t, le métabolite actif de la vitamine D, la hy d roxy-vitamine D 3-1, 2 5, p romeut la mat u ration et l activation des m o n o cytes et macro p h ages humains, e t son action inhibitrice sur la mu l t i p l i c ation des bacilles virulents de la tuberculose dans les macrophages humains a été démontrée [192]. L hypothèse a été émise que certaines des cara c t é ristiques de la tuberculose parm i les immigrants en Grande-Bretagne (particulièrement la fréquence des tuberculoses n o n - re s p i rat o i res) pourraient être partiellement liées à une déficience en vitamine D [193]. Cep e n d a n t, la présence d un grand nombre d effets confondants empêch e toute conclusion définitive sur ce sujet

87 Circonstances médicales particulières Silicose Le fait que la tuberculose est fréquente parmi les mineurs de fond et les patients atteints de silicose est connu depuis longtemps [194]. Paul a estimé que l incidence de la tuberculose parmi les mineurs de fond atteints de silicose était 26 fois supéri e u re à celle des mineurs non touchés par la silicose [195]. Westerholm et al. ont publié les résultats d une étude sur la tuberculose menée à partir du National Swe d i s h Pneumoconiosis Regi s t e r, m o n t rant une pro b abilité de tuberculose parmi les pat i e n t s atteints de silicose 30 fois plus élevée que parmi le groupe témoin non atteint de silicose [196]. Dans une étude de suivi à long terme sur des mineurs ex t ra c t e u rs d or en Afrique du Sud, le risque relatif de tuberculose des hommes atteints de silicose était de 2,8 [197]. Seuls 55 % de ceux atteints de la forme la plus grave de silicose étaient encore non tuberculeux après 7 années de suivi, ce qui représente un risque m oyen annuel de 6,3 % (fi g u re 63) [197]. Une étude minutieuse sur les fa c t e u rs de risque parmi des mineurs extracteurs d or en Afrique du Sud a également mis en évidence l importance du type précis d activité exercée par ces mineurs : le forage, F i g u re 63. Po u rcentage de sujets atteints de silicose et restant non-tuberc u l e u x,parmi des mineurs extracteurs d or d Afrique du Sud, en fonction de la gravité de la silicose. Figure reproduite avec l autorisation de l American Thoracic Society/American Lung Association [197]

88 par exemple, était associé à un risque de tuberculose plus de deux fois supérieur à celui d activités minières exercées dans un environnement moins poussiéreux. Diabète L idée selon laquelle le diabète et la tuberculose sont associés est si ancienne et si banale qu on a longtemps considéré comme allant de soi que cette associat i o n était plus qu une coïncidence. Il n existe pourtant que quelques enquêtes d enve rg u re permettant la détermination de l incidence de la tuberculose parmi les diabétiques et sa comparaison avec des groupes témoins corrects. Dans une vaste enquête menée à Philadelphie, E t at s - U n i s, au milieu des années 1940, cette incidence chez les diabétiques a été évaluée à 8,4 %, à comparer aux 4,3 % parmi des employés nond i abétiques de l industrie [199]. En Suède, S i lwer et Oscarsson [200, 201] ont découvert une tuberculose pulmonaire chez 3,6 % de leurs patients diabétiques, à c o m p a rer avec 0,88 % au sein d un groupe témoin représentant la populat i o n g é n é ra l e. Après ajustement pour l âge et le sexe, le risque re l atif a été estimé à 3,6 %. Opsahl et al. ont constaté que l incidence de la tuberculose parmi les diabétiques était le triple de celle de la population générale [202]. On ne peut cependant pas exclure l hypothèse d une diff é rence dans le risque d infection entre diabétiques et nondiabétiques, car ces enquêtes souffrent d un manque d ajustement pour l infection t u b e rc u l e u s e. Néanmoins, les études majeures en la mat i è re se basant sur la population, ce biais potentiel pourrait ne pas être assez grave pour invalider leurs résultats. De plus, on doit noter que le diabète est positivement corrélé à l augment ation de l indice de masse corp o relle alors que le risque de tuberculose lui est négativement corrélé [162, 165, 203], ce qui peut mener à une sous-estimation du risque de tuberculose parmi les diabétiques, si un ajustement pour le poids n est pas opéré. Cancers Il est connu que les lymphomes néoplasiques sont associés à une morbidité élevée de la tuberculose [204]. La tuberculose est fréquente parmi les patients atteints de cancer du poumon, et de ly m p h o s a rcome ainsi que de réticulosarcome [205]. Feld et al. ont enquêté sur la survenue de la tuberculose chez des patients atteints de cancers et ont constaté une fréquence étonnamment élevée de tuberculose, surtout chez les patients atteints d un carcinome de la tête ou du cou [206]. Une incidence de 10 cas de tuberculose pour patients (7 cas sur 1 000) atteints d épithélioma spinocellulaire de la tête et du cou suggérerait un risque relatif de l ordre de 16, si on le comparait avec l incidence annuelle de 45 cas pour dans la populat i o n générale d âge similaire (de 45 à 65 ans). Les cas de tuberculose ont été notés dès

89 le diagnostic du cancer primaire, mais on ne connaît pas la durée du suivi de ces malades. Cep e n d a n t,la tuberculose était beaucoup plus ra re parmi les patients at t e i n t s d autres types de cancers, ce qui conforte, au vu de la spécificité des effets constatés, l idée que l association observée n est pas le résultat de biais dus aux études menées en milieu hospitalier. Insuffisance rénale Les patients atteints d insuffisance rénale terminale et les patients sous hémod i a lyse présentent régulièrement un risque accru de tuberculose [ ]. L incidence parmi de tels patients est estimée être 10 à 15 fois plus élevée que dans la population générale. Rougeole On a constaté que la rougeole diminue la réaction au test tuberculinique [213, 214]. Une opinion couramment part agée veut que la ro u geole augmente le risque de tuberculose. Un examen critique des données disponibles suggère qu il existe peu d arguments permettant d étayer cette hypothèse [215]. Gastrectomie La ga s t rectomie a été associée à une morbidité élevée de la tuberculose [216]. Bien que de nombreuses études aient montré une incidence plus élevée de la maladie p a rmi les patients ayant subi une ga s t rectomie que dans la population généra l e, e l l e s ont comme défaut majeur l absence d un groupe témoin va l abl e. Th o rn et al. o n t e n p a rtie remédié à ce défaut dans une étude au cours de laquelle ils ont constat é u n e incidence de la tuberculose parmi des patients de sexe masculin ayant subi une ga s t re c t o m i e, 5 fois plus élevée que chez les hommes du même âge de la même régi o n [217]. Cependant le fait de savoir si la ga s t rectomie est en elle-même un facteur de risque ou si elle est seulement associée de manière secondaire à d autres fa c t e u rs de ri s q u e, comme une déviation par rap p o rt au poids idéal, reste incertain. Dans l étude de Th o rn et al., par exe m p l e, il a été noté que les patients ayant subi une ga s t re c t o- mie et pesant moins que 85 % de leur poids idéal étaient 14 fois plus suscep t i bles de d é velopper une tuberculose que ceux présentant un rap p o rt poids/taille normal [217]. Pontage jéjuno-iléal Les quelques données disponibles en la matière suggèrent qu une opération de pontage jéjuno-iléal pour traiter l obésité peut être un facteur de risque de tuberculose [218]. Bien qu une prévalence et une incidence étonnamment élevées aient été rapportées parmi de tels patients [219, 220], le nombre total de cas reste minime

90 Traitement aux corticostéroïdes L importance relative du traitement aux stéroïdes, en tant que facteur de risque de tuberc u l o s e, est une question controve rs é e. Lurie a démontré au cours de plusieurs ex p é riences que des doses massives de glucocorticoïdes réduisent la résistance à une infection d épreuve par des bacilles de la tuberculose chez le lapin [221]. Dans une revue des données sur la tuberculose en tant que complication thérap e u t i q u e des corticostéroïdes, Horne conclut que le risque est minime [222]. Pareillement, Haanaes et Bergmann ont conclu, sur la base d une vaste enquête sur les patients tuberculeux en Norvège, que le risque de réactivation de la maladie reste bas durant un traitement prolongé à 10 mg ou moins de corticostéroïdes par jour, ou si ceux-ci sont donnés à une dose élevée sur des périodes courtes [223]. Sch atz et al. n o n t c o n s t até aucun cas de tuberculose parmi des patients asthmatiques traités aux stéroïdes systémiques [224]. Smyllie et Connolly ont étudié de manière prospective 555 patients hospitalisés re c evant des cort i c o s t é roïdes et les ont comparés à 499 patients qui n en recevaient pas [225]. Après un suivi de 1,5 à 7 années, ils ont e n registré un seul cas de tuberculose parmi les patients sous cort i c o s t é roïdes et deux cas dans le groupe témoin. Cep e n d a n t,à la lumière de résultats probants en lab o rat o i re [221, 226] et de rapports sur des cas individuels tendant à prouver que des doses é l evées de stéroïdes peuvent aggraver une tuberculose [227, ], on considère g é n é ralement le traitement aux cort i c o s t é roïdes comme un facteur de risque ex i ge a n t une action préventive [229]. Grossesse Le rôle de la grossesse sur le développement de la tuberculose a longtemps été débattu [230]. En étudiant cette question, Snider conclue qu il n existe aucune p re u ve solide d une re l ation entre grossesse et tuberculose [230]. Cep e n d a n t,c e rt a i n s éléments indiquent que le risque de passage à la tuberculose-maladie augmente e n p é riode post-partum [231]. Une étude a montré que sur 65 cas de tuberc u l o s e survenus entre un début de grossesse et 6 mois après l accouchement, 37 cas sont ap p a rus durant la période post-part u m, s u gg é rant que le risque de passage à la maladie durant cette dernière période est double de celui durant la grossesse. Facteurs associés à l agent étiologique Effet de la dose infectante Les études ex p é rimentales de Rat cl i ffe et Palladino sur de petits mammifère s montrent que pratiquement chaque bacille de la tuberculose inhalé en tant qu organisme isolé, atteint les alvéoles pulmonaires et produit un tubercule [232]. En

91 conséquence, aucun effet-dose n affecterait le risque de tuberculose, une fois que l infection a eu lieu ; c est-à-dire que la maladie ne dépendrait pas du nombre de bacilles de la tuberculose inhalés. Néanmoins, une étude menée par Gry b owski et al. en Colombie Britannique et au Saskat ch ewa n, C a n a d a, s e m ble montrer que le ri s q u e d apparition de la maladie, une fois que l infection a eu lieu, est plus important si l infection provient d un cas à frottis positifs que si elle provient d un cas à frottis négatifs [30]. Cet effet est maintenu après ajustement pour le groupe ethnique et le s exe (fi g u re 64) [32, 132]. Cep e n d a n t, ces données doivent être interprétées ave c précaution. Il semble en effet que dans cette étude le test tuberculinique était considéré positif si le diamètre de l induration excédait 5 mm [233]. Or, à ce seuil, il est peu probable que la spécificité du test ait été de 100 %. Comme on s attend à une prévalence de l infection tuberculeuse plus élevée en cas de contacts étroits avec un t u b e rculeux qu en cas de contacts occasionnels, la valeur prédictive d une indurat i o n s u p é ri e u re ou égale à 6 mm est plus basse dans le deuxième cas que dans le pre m i e r. Le risque de tuberculose parmi les cas ayant une réaction positive à la tuberculine devrait donc être plus bas en cas de contact occasionnel. F i g u re 64. Cas secondaires de tuberculose bactériologiquement confirmée parmi les sujetscontacts infectés des cas-index,en fonction du type de contact et du statut bactériologique de ce cas index,colombie britannique et Saskatchewan,Canada, ;fr+ et fr- indiquent respectivement un frottis positif et négatif; cul+ et cul- indiquent re s p e c t i vement une culture positive et négat i ve. Résultats ajustés pour l origine ethnique et le sexe, calculés à partir de [30] et publiés dans [132]

92 Cependant, les réactions croisées dues à des mycobactéries de l environnement étant pro b ablement d importance minime en Colombie Britannique et au Saskatchewan si on se réfère aux résultats de l étude menée parmi les recrues de la marine américaine dans les états voisins (Washington, Idaho, Montana) [76], l e p ro blème de savoir si la non-spécificité du test peut expliquer entièrement les différences constatées n est pas résolu. Virulence de la souche La virulence du bacille de la tuberculose diff è re selon la souche comme les ex p é riences pratiquées sur les animaux l ont montré [ ]. Des faits plus probants récemment observés indiquent que les souches les plus virulentes dans les modèles animaux le sont également pour les humains [240], et il semble que cert a i n e s souches virulentes présentent une propension particulière à provoquer la méningite tuberculeuse [241]. Chez le cobaye, des organismes à catalase négat ive hautement résistants à l isoniazide se sont révélés de fa i ble virulence [242]. Cep e n d a n t, dans le cadre d u n e ex p é rience récente sur des souri s, des souches de bacilles résistants aux médicaments ont montré toute une gamme de virulence [239]. Chez la souri s, l e ffe t d une injection intraveineuse de souches de M. tuberculosis résistants à l isoniazide dont le gène codant pour la protéine cat a l a s e - p é roxidase (k at G) avait été effa c é, a été comparé à une infection par des bacilles de la tuberculose dont le gène katg avait été restitué ; on a constaté que le gène katg restaurait l activité de catalase-péroxidase et augmentait la persistance du bacille dans les tissus [243]. Ces résultat s indiquent que le gène katg contribue à la capacité de M. tuberculosis de croître et de surv iv re dans les tissus de l hôte. La perte du gène k at G dans une autre ex p é ri e n c e chez le cobaye a entraîné une perte de virulence d une souche de M. bov i s ; la r é i n t é gration d un gène k at G fonctionnel a restauré ensuite la totalité de la viru l e n c e de cette souche [244]. Dans la ville de New - Yo rk, E t at s - U n i s, la mise en place de mesures de lutte efficaces a entraîné une diminution de 19 % des cas de tuberculose de à [245]. Cep e n d a n t, d u rant la même péri o d e, le nombre de cas mu l t i- résistants (résistants à l isoniazide et à la ri fampicine) a chuté de 44 % ; cette dispari t é s est poursuivie en 1994 [246]. Cela était inattendu, puisqu on pouvait penser que les mutants multirésistants jouiraient d un avantage sélectif en matière de transmission (en raison d une transmission prolongée due à l échec du traitement) et p rovo q u e raient donc pro p o rtionnellement dava n t age de cas secondaires de maladie. Les patients présentant des souches multirésistantes aux médicaments re s t e n t, e n

93 moyenne, plus longtemps contagieux que les patients qui ont un bacille entièrement s e n s i ble puisque la ch i m i o t h é rapie est certainement moins efficace pour réduire rapidement la transmissibilité. Des ex p é riences sur les animaux semblent confi rmer que certaines mu t at i o n s génétiques rendant les bacilles de la tuberculose résistants à l isoniazide, réduisent également la virulence de ces derniers. Cependant, différentes mutations pouvant, indépendamment les unes des autres, provoquer une résistance à l isoniazide [247], on ne peut pas en concl u re que toutes les souches résistantes à l isoniazide sont moins virulentes que les souches pleinement sensibles. Infection par M. bovis Comme le montre la figure 11, le rapport entre l infection tuberculeuse chez les humains et la prévalence de la tuberculose dans les troupeaux de bétail est étroit. Cependant, le nombre de cas de tuberculose-maladie pour réactions tuberculiniques positives chez l homme décroît avec l augmentation de la fréquence des t roupeaux infectés (fi g u re 65) [50]. Ce fait indique que le risque de maladie, l i n fection par M. bov i s ayant eu lieu, est considérablement plus fa i ble que celui consécutif à une infection par M. tuberculosis. A partir d un modèle mathématique, M ag nus [50] a évalué les diff é rences de fréquence d ap p a rition de la maladie consécutivement à une infection par une souche bovine ou par une souche humaine (figure 66). Le risque de maladie consécutif à une infection par M. tuberculosis est de 7 à 12 fois plus élevé que celui consécutif à une infection par M. bov i s. Ces données démontrent donc que la tuberculose bovine est un facteur puissant de prévalence de l infection, mais qu elle a beaucoup moins d impact sur la morbidité consécutive à l infection qu une infection par M. tuberculosis (ce qui prouve que Koch n avait pas entièrement tort de juger que M. bovis avait moins d importance pour les humains que M. tuberculosis). Réinfection Une des premières études comparant sujets vaccinés par le BCG et sujets non vaccinés a été menée en Norvège en 1927 [248]. Dans le cadre de cette étude, on a c o n s t até que les élèves infi rm i è re s, ayant au départ une réaction positive à la t u b e rculine présentaient un risque bien moins élevé de développer la tuberc u l o s e que celles qui avaient initialement une réaction négat ive à la tuberc u l i n e. Sur la base de ces constat ations on pourrait concl u re qu une infection préexistante fo u rn i t u n e c e rtaine protection contre une réinfection en comparaison avec le risque suiva n t l acquisition de la pre m i è re infection. Ceci n est cependant pas nécessairement le cas, les personnes arrivant déjà infectées depuis un temps inconnu étant précisément

94 Figure 65. Corrélation entre la fréquence des troupeaux tuberculeux et le risque de tuberculosemaladie parmi les humains ayant une réaction tuberculinique positive, Danemark.Figure reproduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [50]. Figure 66. Taux estimés de morbidité pour les sujets de 20 à 39 ans ayant une réaction tuberculinique positive due soit principalement à une infection humaine, soit exclusivement à une infection bovine [50]

95 celles qui ont éch appé à la maladie, p ro b ablement en raison d un meilleur système i m mu n i t a i re. Si une infection se pro d u i t, les sujets préalablement infectés jouiro n t, e n m oye n n e, de meilleurs mécanismes de défense que ceux qui n avaient jamais été infe c- tés. Les infi rm i è res initialement non-infectées puis vaccinées ont présenté un risque de t u b e rculose aussi fa i ble durant la période de suivi que celles déjà infectées au départ, et un risque comparat ivement beaucoup plus fa i ble que les élèves non-infectées et non vaccinées ; on peut en concl u re qu une infection préexistante fo u rnit réellement une c e rtaine protection contre la réinfection. Cette conclusion est étayée par le ra i s o n n e- ment immu n o l ogique qui veut que le système immu n i t a i re cellulaire d une pers o n n e déjà infectée est plus rapidement préparé à répondre à une mu l t i p l i c ation et à une d i s s é m i n ation bacillaires qu un système immu n o l ogiquement non préparé. Néanmoins, il existe une foule d anecdotes prouvant que cette protection contre la réinfection est incomplète. On a pu noter l apparition d une maladie, due à une r é i n fe c t i o n, chez des patients préalablement guéris d une tuberculose à souch e sensible. Certains de ces patients guéris ont vu se développer une nouvelle maladie avec une souche résistante [ ], ou avec une souche ayant un type de phage d i ff é re n t, ou ayant un pro fil diff é rent de RFLP (Restriction Fragment Length Po ly m o rphism) [ ]. V y n ny cky et ses collègues ont évalué la pro t e c t i o n apportée par une primo-infection contre une réinfection, par modélisation mathém atique [258]. Exploitant les données tirées des décl a rations de cas en A n g l e t e rre et au Pays de Galles, et prenant en considération l âge des sujets dans leurs analyses, ils sugg è rent que, pour les adultes, la protection fo u rnie par une infection préex i s t a n t e c o n t re la réinfection est ap p rox i m at ivement de 40 %. La re l at ive fa i blesse de ce taux de protection (comparé à des taux de protection plus élevés observés dans certains essais cliniques sur le BCG) peut être at t ri buée au fait que les bacilles de la tuberculose sont entièrement éliminés par l hôte, dans une proportion considérable de cas [259]. Si la durée entre l élimination totale des bacilles de la tuberc u l o s e acquis lors de la pre m i è re infection et le moment de l acquisition de la seconde infection augmente, la mémoire immunologique peut décliner de manière similaire à celle observée lors des évaluations de l efficacité à long terme du BCG, où l effet protecteur de ce dernier décroît avec le temps. Epidémiologie descriptive : morbidité L incidence de la tuberculose maladie va rie considérablement selon les populations et les groupes humains. La plupart des différences observées peuvent p ro b ablement être at t ri buées à des diff é rences en mat i è re de prévalence sous-jacente de l infection par M. tuberc u l o s i s. Néanmoins, c e rtaines peuvent également être

96 attribuées à des différences en matière de risque de développer la maladie, une fois que l infection a eu lieu. Très souvent, cependant, les raisons à la base d un accroissement de l incidence sont difficiles à cern e r. Une épidémiologie descri p t ive précise peut néanmoins être précieuse pour identifier les groupes de populations qui nécessitent une attention part i c u l i è re afin de concentrer sur eux les fa i bles re s s o u rc e s dont on dispose, quelles que soient les raisons étiologiques de l augmentation de l incidence. Tendances séculaires dans les pays industrialisés Au cours du XX e s i è cl e, la tuberculose a rapidement décliné dans les pays indust rialisés. Aux Etat s - U n i s, un système de rap p o rt standardisé a été introduit en 1953, et depuis lors, la tuberculose a régulièrement re c u l é,à peu d ex c eptions près, j u s q u e n 1985 (fi g u re 67) [ ]. En 1980 un afflux important de réfugiés indochinois a stoppé seulement tempora i rement ce déclin constant de la morbidité de la tuberc u l o s e [264]. Cep e n d a n t, en 1985, le déclin annuel d un taux moyen de 5, 7 % n a pas été c o n s t até [265], puis la tendance s est inve rsée à partir de 1986 [266]. Après avoir atteint un plancher en 1985, le nombre des cas déclarés de tuberculose a augmenté jusqu en 1992, puis a de nouveau diminué [263, 267]. Ceci a été, Figure 67. Nombre de cas de tuberculose déclarés aux Etats-Unis, [ ]

97 en partie, attribué à la dissémination du VIH, à l augmentation du nombre des sansab ri, à celle de la toxicomanie et à l immigration en provenance de pays où la tuberculose est fréquente ; la détérioration des conditions de vie des pauvres et de l e u r possibilité d accès aux soins a également été avancée comme facteur contribuant à l augmentation observée du nombre de cas [268, 269]. Cette augmentation a été part i c u l i è rement évidente dans la ville de New - Yo rk,où la maladie a atteint son niveau le plus bas en 1978 avant de commencer à augmenter de manière constante [269]. L épidémie de VIH ne peut expliquer à elle seule cette augmentat i o n, c a r celle-ci a débuté un certain temps avant que le VIH ait pu avoir un impact notable. On peut noter, c ep e n d a n t, que le seul facteur qui ait changé de manière favorabl e, d epuis que le nombre de cas de tuberculose a commencé de nouveau à baisser aux Etats-Unis après 1992, est la disponibilité de ressources adéquates pour lutter c o n t re cette maladie. Ceci semble montrer cl a i rement que la résurgence de la tuberculose, bien qu aggravée par l épidémie de VIH, les sans-abri, la toxicomanie, l immigration, et autres facteurs, était en fait attribuable uniquement au manque de moyens pour gérer ces problèmes pendant les années De manière similaire à ce qui s est passé aux Etats-Unis, le nombre total de cas de tuberculose enregistrés dans 14 pays européens a régulièrement baissé de 1974 jusqu en 1991, avec un taux annuel moyen de déclin de 5,4 % (fi g u re 68) [270]. Dans la presque totalité des 14 pays considérés dans cette étude, la tuberculose a d i m i nué durant la période d observation (fi g u re 69). Cep e n d a n t, le taux de cette d i m i nution diff è re selon les pays. En général la tuberculose a décliné plus rap i d e m e n t dans les pays ayant un taux d incidence initialement élevé que dans les pays où c e taux était plus fa i bl e. La fi g u re 69 montre également une certaine irr é g u l a ri t é dans la décl a ration des cas, s u rtout dans deux pay s, ce qui met en lumière une n é c e s s a i re prudence dans l interp r é t ation de ces données. A l o rs que l éventail des taux de déclaration était très large entre les pays au début de la période d observation (de 7,8 à 76,3 pour habitants en 1974, soit une diff é rence du simple au décuple), il s est considérablement réduit ensuite (de 6,6 à 19,7 pour habitants en 1990, soit une différence du simple au triple). Dans un certain nombre de ces pays e u ro p é e n s,le taux de décl a ration des cas de tuberculose n a pas sensiblement diminu é ces dern i è res années, et dans plusieurs autre s, une augmentation a même pu être observée. Häro, dans une analyse exhaustive des données sur la tuberculose en Finlande, jette quelque lumière sur le développement de la tuberculose dans le temps [9, ]. Un indicateur dans le progrès de la lutte contre l épidémie de tuberculose est le ch a n gement de stru c t u re des âges des personnes malades. Häro a calculé l âge médian

98 Figure 68.Tendance évolutive des taux de tuberculose déclarés dans 14 pays d Europe occidentale pour habitants, F i g u re re p roduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [270]. F i g u re 69. Tendance évo l u t i ve des taux de cas déclarés de tuberculose dans 14 pays d Euro p e occidentale, [270]

99 des cas de tuberculose dans le temps, après ajustement pour l âge (fi g u re 3) [9, ]. Jusqu en 1975, les patients de sexe féminin sont plus jeunes que ceux de sexe masculin, mais ensuite l âge médian est plus bas parmi les hommes que parmi les femmes. Une évolution de l âge moye n, ou peut-être mieux de l âge médian des patients, vers un âge plus élevé indique une diminution du problème pour la société concernée [272]. Elle montre en effet que la transmission des bacilles de la tuberculose est en recul et qu une proportion croissante des cas émane du réservoir des p e rsonnes infectées de nombreuses années auparavant. Cette évolution implique que des cohortes de moins en moins infectées remplacent successivement des cohortes nées à une époque où le risque d infection était beaucoup plus élevé. Les enquêtes tra n s ve rsales sont utiles, mais tendent à dissimuler l épidémiologi e sous-jacente des cohortes successives. En 1930, A n dvo rd proposa d étudier la t u b e rculose au sein de chaque générat i o n,c e s t - à - d i re le développement de la maladie au sein de cohortes d année de naissance [ ]. Cep e n d a n t, c est une publ i- c ation de Frost [276] qui a porté l analyse par cohortes d année de naissance à l attention des épidémiologistes [277]. Les systèmes ord i n a i res d enregi s t rement des cas de tuberculose fo u rnissent des chiffres de morbidité en fonction de l âge des sujets atteints pour l année de déclaration de ces cas (enregi s t rement tra n s ve rsal). Les cas survenant dans diff é re n t e s classes d âge peuvent également être considérés comme des cas apparus parmi des sujets nés dans des années diff é rentes (c est-à-dire ap p a rtenant à des cohortes d année de naissance différentes). Si des séries d enquêtes transversales coïncident avec des classes d âge, c est-à-dire si les résultats d enquêtes transversales sont disponibles, par exemple, par tranches de 10 ans, et que pour chaque enquête l âge des sujets est r é p e rt o rié par tra n ches de 10 ans, la morbidité déclarée peut être analysée au sein de chaque cohorte de naissance. Par exe m p l e, supposons que l on soit en possession des résultats d enquêtes menées en 1975, 1985 et 1995, et que les personnes malades durant les années en question soient groupées en classes d âge moyen de 5 ans (de 0 à 9 ans), 15 ans (de 10 à 19), 25 ans, etc. ; dans cet exemple, les personnes d un âge moyen de 25 ans en 1995 appartiennent à la cohorte d année de naissance Dans l enquête de 1985, la cohorte d année de naissance 1970 avait 15 ans, et dans l enquête de 1975 elle avait 5 ans. Ce type d analyse fournit non seulement des informations sur les e ffets de l âge, mais également sur les effets en fonction des cohortes d année de naissance : cela permet donc l examen de la morbidité (dans l exemple en question, m a i s il pourrait tout aussi bien s agir d infection ou de mortalité) au sein des cohort e s d années de naissance successives

100 Si des info rm ations suffisamment détaillées sont disponibl e s, une tro i s i è m e composante peut aussi être analysée : celle de l impact de certaines péri o d e s déterminées, comme les guerres, qui peuvent entraîner un risque particulièrement élevé de morbidité. H ä ro a analysé la morbidité de la tuberculose re s p i rat o i re de manière tra n s ve rs a l e et par cohortes d année de naissance [9, 271]. Dans ses observations transversales, les taux de déclaration en fonction de l âge augmentent, surtout durant les dernières a n n é e s, culminant parmi les classes d âges les plus élev é e s, comme le montre la courbe des sujets de sexe masculin, fi g u re 70. Les taux de décl a ration en fonction de l âge et les années de déclaration pouvant être synchronisés (par tranches de 5 ans), il lui a été possible d analyser également les taux de décl a ration en fonction de l âge au sein de cohortes d année de naissance (figure 71). Dans chaque cohorte success ive, la tuberculose re s p i rat o i re atteint un maximum parmi les jeunes adultes. Ce phénomène peut être constaté lorsque la tuberculose est en déclin : le sommet observ é transversalement parmi les personnes âgées est un simple vestige d une morbidité beaucoup plus élevée vécue par ces cohortes lorsqu elles étaient jeunes. Un phénomène similaire a pu être observé dans la partie nord de l Etat de New-York, Etats-Unis (figure 72) [278]. F i g u re 70. Taux pour habitants des cas déclarés de tuberculose en fonction de l âge parmi les sujets de sexe masculin, Finlande, observations transversales de 1954 à 1984 [271]

101 F i g u re 71. Taux pour habitants des cas déclarés de tuberculose en fonction de l âge parmi les sujets de sexe masculin, F i n l a n d e, o b s e rvations transversales (lignes en pointillé avec petits cerc l e s ) de 1954 à 1984,et analyse par cohortes d année de naissance (lignes continues) cohortes nées de 1892 à 1972 [271]. Différences géographiques dans la fréquence de la maladie Toute comparaison intern ationale de l incidence de la tuberculose pose de gra n d s p ro blèmes en raison de diff é rences dans la définition des cas [279, ], dans les c ri t è res de décl a ration [281] et dans la fi abilité de la notifi c ation [282]. Un indicat e u r p e rmettant de comparer les diff é rences re l at ives dans l ampleur du pro blème peut ê t re o b t e nu dans les pays à immigration massive, tels le Canada et les Etats-Unis. La notifi c ation des cas de tuberculose dans ces pays respectant une définition unifo rme des c a s, les taux de décl a ration parmi les diff é rents groupes en provenance de diff é re n t e s p a rties du monde peuvent être comparés. Enarson a examiné les taux de décl a rat i o n p a rmi plusieurs groupes de population au Canada et constaté de grosses diff é re n c e s e n t re les patients nés au Canada et les patients immigrés (fi g u re 73) [283]. Le rat i o de risque entre le groupe le moins touché (immigrés du Benelux) et le plus touch é ( i m m i grés des Philippines) était de 1 à 30. McKenna a obtenu des résultats similaire s pour les Etat s - U n i s,m o n t rant une distri bution inégale très analogue des taux de décl a- ration des cas de tuberculose selon le pays d ori gine (fi g u re 74) [284]

102 Figure 72. Cas déclarés de tuberculose (taux pour ) en fonction de l âge parmi les sujets de sexe féminin du nord de l Etat de New - Yo r k,e t a t s - U n i s. O b s e rvation transversale (lignes en pointillé avec petits cercles) en et , et analyse par cohortes d année de naissance (lignes continu e s ),c o h o rtes nées de 1900 à F i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Journal of Epidemiology [278]. F i g u re 73. Risque relatif de tuberculose (d'après les taux de déclaration) entre les patients tuberculeux nés à l étranger, et ceux nés au Canada [283]

103 En dépit d énormes diffi c u l t é s, M u rray et al. [ ], S u d re et al. [ 2 8 6, ], R aviglione et al. [ ], et Dolin et al. [ 2 8 9, 290] se sont tous effo rcés d estimer l incidence attendue de la tuberculose dans le monde. Compte tenu de la piètre qualité des données de décl a ration des cas de tuberc u l o s e, ce ge n re d estimat i o n n est pas facile à opérer. Les estimations détaillées disponibles de Dolin et al. sont présentées (fi g u re 75) [289]. Elles indiquent que le plus grand nombre annuel de cas émane de l Asie du Sud-Est, comptant pour presque la moitié du total des cas dans le monde. On estime cependant que le taux d incidence le plus élevé prov i e n t d A f ri q u e, et que le taux le plus bas est observé dans les pays industri a l i s é s, avec une différence de 1 à 10 entre les extrêmes. Les estimations effectuées par Sudre [286, 287] et Dolin [289, 290] suggèrent u n e incidence annuelle ap p rox i m at ive de 7,5 à 8 millions de nouveaux cas de tuberculose au début des années 1990 dans le monde. Différences de fréquence de la maladie dans la communauté Age Les différences les plus évidentes, en matière de fréquence de la maladie dans la communauté, sont observées en comparant les diverses classes d âge. En outre, l incidence de la tuberculose en fonction de l âge varie amplement dans le temps à l i n t é rieur d un même pays et entre les pays. Comme on l a déjà montré, l â ge médian des patients tuberculeux s est élevé dans les pays où le risque d infection a décliné F i g u re 74. Risque relatif ajusté de tuberculose parmi les malades nés à l étranger, la référe n c e étant les patients tuberculeux nés dans les pays industrialisés [284]

104 Figure 75. Incidence estimée de la tuberculose dans le monde en 1995 [289]. rapidement et ou, par conséquent, les parties infectées de la population concern a i e n t des sujets de plus en plus âgés [271]. L exemple de Bjartveit, en Norvège, comparant les taux de déclaration des cas de tuberculose contagieuse en fonction de l âge chez les sujets de sexe féminin, m o n t re très cl a i rement que le risque élevé ch e z les jeunes adultes en 1946 a disparu en 1972 (figure 76) [291]. En 1972, les taux de déclaration de la tuberculose sont très bas, comparés à ceux de 1946, et les taux les plus élevés se trouvent dans les classes les plus âgées de la population. Par contre, dans de nombreux pays à fa i bles reve nu s, les taux de décl a rat i o n culminent encore chez les jeunes adultes, comme le montre l exemple du Sénégal (figure 77) [292]. Sexe Dans virtuellement tous les pays, les taux de déclaration parmi les sujets de sexe masculin sont plus élevés que parmi les sujets de sexe féminin [293]. La déclaration de la maladie est le résultat d étapes multiples dans un processus où interviennent les composantes suiva n t e s : p r é valence de l infe c t i o n, risque de développer la maladie l o rsque l infection a eu lieu, accès du patient au diag n o s t i c, et rigueur de la décl a rat i o n au sein du système de santé. Il a été démontré plus haut (fi g u res 29 à 31) que la p r é valence de l infection en fonction de l âge chez les adultes est souvent plus

105 F i g u re 76. Cas déclarés de tuberculose contagieuse (taux pour ) en fonction de l âge parmi les sujets de sexe féminin, Norvège, 1946 et Figure reproduite avec l autorisation de European Society Journals Ltd. [291]. Figure 77. Cas déclarés de tuberculose à frottis positifs (taux pour ) en fonction de l âge et du sexe au Sénégal,1997.Les nombres figurant au-dessus des taux de notification pour les sujets de sexe masculin indiquent le risque relatif comparé à celui des femmes [292]

106 élevée parmi les hommes que parmi les femmes, mais à des degrés différents selon d ive rses situations. Le risque de passage de l infection à la maladie diff è re éga l e m e n t selon le sexe et l âge. L observation des différences est, de plus, compliquée par les questions touchant au rôle social des sujets de chaque sexe, c e s t - à - d i re par un a c c è s i n é gal aux services de diagnostic lié au ge n re, ce qui rend difficile la d é t e rm i n ation des diff é rences épidémiologiques sous-jacentes. Il est plus aisé de d é t e rminer les composantes épidémiologiques dans les pays où les sujets des 2 sexe s sont supposés avoir un accès égal aux soins. C est pourquoi le rapport de 2 à 1 des taux d incidence de la tuberculose observé entre les sujets masculins et féminins dans de nombreux pays industri a l i s é s,comme les Etats-Unis [294], ne semble pouvo i r être expliqué que par une prévalence de l infection généralement plus élevée parmi les sujets de sexe masculin [295]. Le ratio hommes/femmes peut également va rier dans le temps, en raison des changements dans la structure des âges des malades, et peut être différent au sein d e s o u s - p o p u l ations dans un même pays. Ce fait est illustré par les observat i o n s e ffectuées au Danemark [102]. A Copenhag u e, les taux d incidence étaient constamment plus élevés chez les hommes du début des années 1920 jusqu à la fin des années 1960, tandis que dans le reste du Danemark ce rapport s est inversé dans le temps (figures 78 et 79). Hors de Copenhague en effet, les taux étaient régulièrement plus bas chez les hommes que chez les femmes jusqu au milieu des années C est seulement au cours de la période suivante que le risque est devenu similaire entre l e s s exe s, et est même plus important pour les hommes ve rs la fin de la péri o d e observée. On peut concevoir que ce phénomène soit attribuable à la combinaison d une prévalence de l infection tuberculeuse similaire (mais légèrement inférieure) parmi les sujets de sexe féminin (figure 29), et d un risque plus élevé de passage à la maladie parmi les jeunes femmes au début du siècl e. La situation épidémiologique s améliorant, l âge des patients tuberculeux a augmenté pour atteindre celui où le risque de passage de l infection à la maladie s est inversé entre les sexes et est devenu plus élevé pour les hommes que pour les femmes. Statut socio-économique La pauvreté a toujours été fo rtement associée à l incidence de la tuberc u l o s e [296, 297]. Bien que les analyses se basent sur des études à caractère écologique p renant les classes de recensement [296] ou les codes postaux [297] pour unités d a n a ly s e, les diff é rences constatées sont d une telle amplitude que la fo rce de l a s s o c i ation pauvre t é / t u b e rculose rend crédible une re l ation causale. Une étude menée dans le nord de l état de New - Yo rk, E t at s - U n i s, i l l u s t re les constat at i o n s s i m i l a i res re t rouvées dans dive rses enquêtes (fi g u re 80) [278]. Ce phénomène est, a u

107 Figure 78. Taux d'incidence de la tuberculose pulmonaire au Danemark,à Copenhague et dans le reste du pay s, en fonction du sexe, F i g u re re p roduite avec l autorisation de l Organisation Mondiale de la Santé [102]. F i g u re 79. S e xe ratio homme/femme des taux d'incidence de la tuberculose à Copenhague et dans le reste du Danemark, [102]

108 moins en partie, attribuable aux différences sous-jacentes de prévalence de l infection tuberculeuse, comme l ont montré Kuemmerer et Comstock [112]. Il est clair que des indicat e u rs socio-économiques fa i bles favo risent la pro m i s c u i t é, p ro m i s- cuité qui facilite la transmission des bacilles de la tuberculose en cas d apparition d u n cas contagi e u x, ce qui entraîne une prévalence de l infection plus élevée et, donc, une incidence également plus élevée de la maladie. La pauvreté peut d autre part limiter l accès aux soins [298], ce qui pro l o n ge l a p é riode de contagiosité du patient tuberculeux et contri bue à un accro i s s e m e n t du risque d infection dans son entourage. Origine ethnique Les diff é rences en mat i è re de risque parmi les minorités ethniques ont été étudiées avec une attention toute part i c u l i è re aux Etats-Unis. Depuis que l info rm ation ex i s t e en la mat i è re, on a noté une incidence plus élevée de la tuberculose parmi ces m i n o rités qu au sein de la population bl a n che non-hispanique (la majorité) [266]. Les disparités en la matière entre les populations blanche et non-blanche dans ce pays ont augmenté au cours des ans, avant même que l infection à VIH ne commence à exercer un impact sur l épidémiologie de la tuberculose (figure 81). F i g u re 80. Taux d incidence de la tuberculose en fonction du niveau socio-économique, n o rd de l Etat de New - Yo r k, E t a t s - U n i s, F i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Journal of E p i d e m i o l o gy [278]

109 Figure 81. Ratio non-blancs/blancs des taux de déclaration des cas de tuberculose, Etats-Unis, Figure reproduite avec l autorisation de l American Medical Association [266]. F i g u re 82. Po u rcentage annuel moyen de diminution des taux de déclaration des cas de tuberc u l o s e, en fonction de l âge, du sexe et de l origine ethnique, Etats-Unis, Figure reproduite avec l autorisation de l American Medical Association [266]

110 Le déclin de l incidence de la tuberculose aux Etats-Unis a été très pro n o n c é dans la classe d âge des 5 à 14 ans, plus prononcé également parmi les femmes que p a rmi les hommes quelle que soit la classe d âge, et également dava n t age parm i l e s adultes blancs que parmi les autres adultes (fi g u re 82) [266]. Néanmoins, c e s informations doivent être interprétées avec prudence, ne serait-ce qu en raison de l expansion rapide de l immigration asiatique qui brouille les données du gro u p e des non-blancs. Les enfants dont la maladie a été déclarée représentent uniquement la part i e v i s i ble de l iceb e rg constituée par les enfants atteints de la maladie tuberc u l e u s e, car beaucoup de cas parmi eux présentent peu de symptômes et passent inaperçus. Néanmoins, ces enfants asymptomatiques constituent le réservoir d où émergeront les futurs cas de tuberculose. L augmentation de la tuberculose parmi les groupes d e jeunes adultes des minorités ethniques aux Etats-Unis représente un impact potentiel sérieux sur l épidémiologie future dans le pays. La tuberculose chez les e n fants indique toujours une transmission récente de M. tuberc u l o s i s, et donc indique également l incapacité du système de santé publique à contenir de manière satisfaisante l épidémie [299]. En 1992, on a constaté que le nombre de cas de tuberculose p a rmi les enfants aux Etats-Unis avait augmenté d un tiers de 1987 à 1990 [300]. Une a n a lyse par groupes ethniques montre, c ep e n d a n t, que les taux d incidence parmi les F i g u re 83. Taux d'incidence de la tuberculose parmi les enfants blancs et noirs, E t a t s - U n i s, [260, 261]

111 blancs (blancs hispaniques compris) et les noirs avaient reculé de manière similaire jusqu en A partir de cette année-là, les taux ont augmenté brutalement parmi les blancs, restant inchangés parmi les noirs jusqu en 1992 (figure 83) [260, 261]. Ceci indique que l excès de transmission durant la période récente de ré-émergence de la tuberculose aux Etats-Unis n a pas affecté les enfants des minorités ethniques dans une plus grande mesure que les enfants blancs. Migration L incidence élevée de la tuberculose aux Etats-Unis parmi les réfugiés d Asie du Sud- Est et autres immigrants [264, 301] semble largement ex p l i c able par le risque élev é d i n fection tuberculeuse existant dans leurs pays d ori gine [120] ; les cas de tuberc u- lose constatés proviennent du vaste réservoir de personnes infectées ainsi constitué. Les migrations en provenance de pays à incidence élevée ve rs les pays à incidence fa i ble continuent globalement à augmenter, d où un impact croissant sur la morbidité de la tuberculose dans plusieurs pays industrialisés, comme le montre l exemple de la Suède (fi g u re 84, données fo u rnies gracieusement par Vi c t o ria Romanu s, S we d i s h Institute of Disease Control, communication écrite, 4 février 1997) [282]. Figure 84. Cas déclarés de tuberculose en Suède selon le pays de naissance, ; données aimablement fournies par V. Romanus, Swedish Institute of Infectious Disease Control et données [282]

112 F i g u re 85. P ro p o rtion de cas déclarés nés à l étranger dans 13 pays de la région Europe de l Organisation Mondiale de la Santé, 1996 [282]. Alors que le nombre de cas notifiés parmi la population née en Suède décroissait continuellement de 1984 à 1996, en dehors d une augmentation mineure en , le nombre de cas de tuberculose parmi la population née à l étra n ger augmentait rapidement durant cette même période. En conséquence, le nombre total de cas est resté stable dans le passé récent. Des observations similaires ont été effe c t u é e s dans d autres pays d Europe [302]. Dans le cadre du Projet Européen de surve i l l a n c e de la tuberc u l o s e, 13 pays de la région Europe de l OMS ayant déclaré plus de 100 cas de tuberculose ont également fourni des informations sur le pays natal de ces patients [282]. La figure 85 montre que la proportion de sujets nés à l étranger parmi ces cas, allait de 0 % en République Tchèque, à 83 % en Israël en A l o rs que la tuberculose diminue au sein de la population indigène, les cas parm i les immigrants deviennent plus signifi c atifs aussi bien en nombres absolus que re l atifs. L é p i d é m i o l ogie de la tuberculose est souvent très diff é rente entre ces deux populations (figure 86) [303]. Tandis que l incidence de la tuberculose au sein de la population indigène est maximum chez les personnes âgées, les cas parmi les é t ra n ge rs sont plus nombreux chez les jeunes, ce qui re flète la situation de leurs pays d origine

113 Quelques données en provenance des Pays-Bas montrent que la tuberc u l o s e p a rmi la population née à l étra n ger affecte de manière mesurable l épidémiologi e au sein de la population indigène [304]. Cet effet est cependant re l at ivement modeste et ne semble pas affecter la tendance générale de la morbidité de la tuberc u l o s e, u n e fois que l équilibre a été re nve rsé au détriment de la maladie, comme c est le cas au sein des populations indigènes de la plupart des pays industrialisés. Une étude menée à Montréal, C a n a d a, m o n t re que la prévalence de l infection par M. tuberc u l o s i s p a rmi les écoliers nés au Canada ne diff é rait pas selon les régions à fa i bl e ou fo rte pro p o rtion d immigrants étra n ge rs [305]. D a u t re part, aux Etat s - U n i s, p ays présentant une des populations les plus h é t é rogènes au monde, l é p i d é m i o l ogie de la tuberculose est depuis très longtemps très diff é rente parmi la population majori t a i re et les dive rses minorités ethniques [266]. Ceci sugg è re qu une incidence élevée de tuberculose dans une sous-popul ation n affecte pas nécessairement le reste de la population. Le fait que la tuberculose ne soit pas aisément tra n s m i s s i ble a été mis en évidence par de nombre u s e s études réalisées dans l entourage pro che et moins pro che des cas de tuberc u l o s e. Ces études montrent constamment que ce sont les personnes vivant au plus près d une source d infection non connue qui présentent le risque le plus élevé d être i n fectés [29-31]. Figure 86. Cas déclarés de tuberculose selon qu'il s'agit de sujets nés ou non en Suisse et selon l'âge (classes d âge de 5 ans),suisse, 1990.Reproduit avec l autorisation de l Office Fédéral Suisse de la Santé Publique [303]

114 Les réfugi é s, les re q u é rants d asile, et les trava i l l e u rs immigrés vivent d ord i- n a i re à l écart de la population indigène, dans le cadre de leur travail comme de leur vie priv é e. Leurs conditions d existence les fo rcent souvent à viv re dans des conditions de pro m i s c u i t é, dans des milieux qui favo risent la transmission des bacilles de la tuberc u l o s e. En raison de multiples barri è re s, de telles pers o n n e s o n t fréquemment un accès réduit aux stru c t u res de santé, et le diagnostic d une t u b e rculose contagieuse peut ainsi être indûment re t a rd é. Parmi les personnes nées dans un pays à incidence élevée et résidant longtemps dans un pays à faible incidence, le risque de tuberculose semble diminuer avec le t e m p s, comme l a démontré une élégante étude réalisée au Royaume-Uni [306]. Parmi les Asiatiques de Londres n étant jamais retournés en Asie pendant plus de 20 ans, la proportion des cas de tuberculose est maximum durant la période suivant immédiatement leur entrée au Royaume-Uni (figure 87). Ceux qui étaient re t o u rnés en Asie présentaient une distri bution des cas stable sur l ensemble de la période ; cependant, en analysant ces données à partir de la date de r é i n t é gration au Roya u m e - U n i, la distri bution était sembl able à celle de ceux qui F i g u re 87. Cas de tuberculose parmi les Asiatiques de Londres qui sont ou non retournés en Asie, en fonction de la date d entrée et de ré-entrée au Royaume-Uni [306]

115 n étaient jamais retournés en Asie. Cette analyse montre l importance du passage d un env i ronnement à haute incidence à un env i ronnement à fa i ble incidence (et vice-versa), et le rôle majeur joué par une infection récente durant un séjour dans le pays d origine. Le risque de tuberculose n est pas seulement élevé immédiatement ap r è s i m m i gration d un pays à haute incidence ve rs un pays à fa i ble incidence, il demeure aussi d ordinaire plus élevé que celui de la population indigène pendant une longue p é riode de temps [284, 3 0 6, 307]. Ceci est manifestement at t ri bu able à une préva l e n c e plus élevée de l infection préexistante au sein de la population immigrée, infection susceptible d entraîner une réactivation. Densité de population Comme la prévalence de l infection en fonction de l âge est souvent plus faible dans les zones ru rales que dans les zones urbaines, l incidence attendue de la t u b e rculose dev rait y être également plus basse. Ceci a été démontré dans deux études menées au Danemark [308, 309]. La première a comparé des villes provinciales avec des districts ruraux en et a constaté que les taux de déclaration des cas de tuberculose dans ces derniers étaient invariablement plus bas pour toutes les classes d âge examinées (figure 88) [308]. F i g u re 88. Taux d'incidence de la tuberculose pulmonaire parmi les sujets de sexe masculin des villes de province et des districts ruraux, Danemark, [308]

116 La seconde, menée de 1960 à 1968 et comparant la capitale, Copenhague, à des d i s t ricts ru ra u x, m o n t re que les d i ff é rences demeuraient importantes (fi g u re 89) [309]. Statut matrimonial Une étude menée à Copenhague a constaté d importantes différences en matière de fréquence de la maladie selon la situation matrimoniale (figure 90) [ ]. L incidence la plus élevée de la tuberculose pulmonaire parmi les hommes a été trouvée chez les divorcés, et la plus basse chez les hommes mariés ; les célibataires et les veufs présentant une incidence intermédiaire. Ces constatations peuvent être at t ri bu ables à un comportement social diff é rent des hommes selon leur situat i o n matrimoniale, résultant en un risque plus ou moins élevé d infection et, en conséq u e n c e, en une fréquence plus ou moins élevée de la maladie. Néanmoins, il est concevable qu une grande peine (par exemple pour les veufs) affecte défavorablement les fonctions immunologiques, et mène à une apparition plus fréquente de la maladie parmi les infectés. Abus de substances diverses En dépit de la vieille idée selon laquelle il existe une relation entre consommation d alcool ou d autres substances et incidence de la tuberculose, aucune preuve é p i d é m i o l ogique convaincante n a été ap p o rtée à l appui de cette re l ation. La p ro p o rtion de patients souff rant d alcoolisme au Canada est fo rtement liée à l incidence de la tuberculose, mais cette association est très probablement biaisée par des facteurs socio-économiques [296] : en effet, plus le groupe est socio-économiquement fa i ble et plus grande est la pro p o rtion d alcooliques en son sein, c e s deux facteurs étant inversement associés et liés à l incidence de la tuberculose. La surveillance des personnes qui abusent de substances diverses (alcool ou autres) a, de manière répétée, révélé un excès de risque de tuberculose dans les populations concernées comparées à la population générale [ ]. Autres groupes à risque Les pro fessionnels de la santé constituent une partie importante de la populat i o n présentant un risque accru de tuberculose [315, 316]. Cependant, une vaste étude menée aux Etats-Unis qui a tenu compte des cara c t é ristiques démograp h i q u e s, a montré que les professionnels de la santé ne présentaient pas un risque de maladie plus important que celui attendu [317]. Les pro fessionnels de la santé étant en moyenne plus fréquemment exposés à des patients tuberculeux que les personnes exerçant la plupart des autres professions, un excès de risque de tuberculose devrait

117 F i g u re 89. Taux d'incidence de la tuberculose pulmonaire parmi les hommes mariés de Copenhague et des districts ruraux, Danemark, [309]. Figure 90. Taux d'incidence de la tuberculose pulmonaire en fonction du statut marital parmi les hommes de Copenhague, Danemark, [309]

118 être facilement mis en évidence dans les lieux où la tuberculose reste une maladie fréquente parmi les patients utilisant les services médicaux. Inve rs e m e n t,un tel ex c è s de risque peut être difficile à détecter dans les zones où la tuberculose est devenue rare au sein de la population générale. Impact de l épidémie de VIH Le VIH peut altérer l épidémiologie de la tuberculose de trois manières diff é re n t e s [318] : r é a c t ivation endogène d une infection préexistante par M. tuberc u l o s i s ch e z les sujets récemment infectés par le VIH, progression rapide de l infection par M. tuberculosis à la tuberculose-maladie chez les sujets d abord infectés par le VIH, transmission de bacilles de la tuberculose à la population générale, à partir de p atients ayant développé une tuberculose en raison d une infection par le VIH. Une étude rétro s p e c t ive menée en Floride [140], E t at s - U n i s, et une étude p ro s p e c t ive dans la ville de New - Yo rk, E t at s - U n i s, ont re s p e c t ive m e n t, i n d i re c t e- ment et dire c t e m e n t, démontré que la pro p o rtion des tuberculoses déve l o p p é e s p a r r é a c t ivation endogène était d une importance pri m o rd i a l e. L i m p o rtance majeure du passage d emblée à la tuberculose-maladie et de la transmission de bacilles de l a t u b e rculose à des individus récep t i f s, a été part i c u l i è rement bien documentée l o rs de nombreuses micro-épidémies de tuberculose surve nues dans les hôpitaux [ ]. Une épidémie dans un hôpital italien a mis en évidence les trois mécanismes p a r lesquels le VIH exe rce un impact sur la tuberculose (fi g u re 91) [319]. Un cas non i d e n t i fié de tuberculose chez un patient infecté par le V I H, p ro b ablement par réactivation endogène d une infection pré-existante mais latente à M. tuberculosis, entraîna des cas secondaires parmi les patients séropositifs du même service. Ceci était très vra i s e m bl ablement le résultat d un passage direct et très rapide à la tuberculose-maladie d une infection tuberculeuse acquise chez des sujets infectés premièrement par le VIH. Finalement, on a assisté au développement de la maladie chez un membre du personnel non infecté par le VIH. D un point de vue de santé publ i q u e, toute augmentation de la tra n s m i s s i o n e s t d un intérêt part i c u l i e r, puisqu elle entraîne un accroissement du réservoir de p e rsonnes infectées d où émerge ront les cas futurs. Dans une autre étude, la tendance évolutive de la tuberculose parmi les enfants de moins de 5 ans nés aux Etats-Unis a été prise comme indicateur de transmission récente [300]. A partir de cette méthode,

119 on a estimé que le risque d infection aux Etats-Unis avait augmenté de plus de 10 % à la fin des années 1980 début des années Cependant, cette augmentation du risque d infection est vraisemblablement moindre dans la population générale, car les enfants issus de minorités ethniques sont représentés de manière disproportionnée parmi les patients tuberculeux aux Etats-Unis [146]. On s attend dans le monde entier à un impact important de l infection par le V I H sur la tuberculose des enfa n t s, et ceci a été part i c u l i è rement bien documenté en A f rique subsaharienne [ ]. A l o rs que les enfants ne sont pas des sourc e s épidémiologiques importantes de transmission dans la communauté [332], ils constituent un groupe sentinelle pour suiv re l évolution de l épidémie de tuberc u l o s e [ ] ; l étude des données sugg è re qu un excès de transmission des bacilles de l a t u b e rculose a pro b ablement lieu à une échelle élevée dans de nombreux pay s particulièrement touchés par la pandémie du VIH. Etats-Unis et Europe occidentale Lors de la première Conférence Internationale sur le SIDA en 1985, à Atlanta, G é o rgi e, E t at s - U n i s, des épidémiologistes de New - Yo rk montrèrent une associat i o n e n t re la distri bution géographique de l incidence croissante de la tuberculose et celle du SIDA dans cette ville [333]. Six mois plus tard, le Centers for Disease Control (CDC) des Etats-Unis rap p o rtait que le déclin des cas de tuberculose durant les 39 premières semaines de 1985, prévu sur la base des années précédentes, n avait pas eu lieu, contrairement à ce qu avaient laissé supposer les données générales de surveillance épidémiologique [265]. Figure 91. Cas secondaires de tuberculose dans un service hospitalier pour patients infectés par le VIH à Vérone, Italie. Le cercle plein symbolise la source d infection,les cercles évidés indiquent les cas secondaires [319]

120 En conséquence, le CDC, en collaboration avec les autorités sanitaires étatiques et locales, a lancé plusieurs études, y compris en Floride [140, 154] et dans la ville de New-York [141], afin de mieux déterminer la relation entre SIDA et tuberculose. On doit noter qu à cette époque, la définition des cas de SIDA ne comprenait pas e n c o re la tuberc u l o s e. La collab o ration mise en place avait pour simple objectif d acquérir de meilleures connaissances sur les caractéristiques démographiques et cliniques des patients tuberculeux atteints ou non du SIDA. Ces études descri p t ives et rétro s p e c t ives confi rm è rent ce qu avaient suggéré les études antéri e u res plus modestes [334]. Les points suivants furent re l evés [335] : d ab o rd, la tuberculose était fréquente parmi les patients atteints du SIDA dans les p o p u l ations connues pour avoir une prévalence élevée d infection par les bacilles de la tuberculose ; ensuite, la tuberculose précédait souvent l ap p a rition des conditions constituant la définition des cas de SIDA alors utilisée ; enfi n, chez les p atients atteints du SIDA, les fo rmes cliniques de la tuberculose diff é raient souve n t des manife s t ations ord i n a i res de la maladie chez les patients non touchés par le S I DA. Dans l étude rétro s p e c t ive menée en Flori d e, les cas connus de SIDA ont été confrontés au registre de la tuberculose de l Etat, afin de déterminer la proportion des patients atteints à la fois par la tuberculose et le SIDA (figure 92) [140]. F i g u re 92. Tu b e rculose chez les patients atteints de SIDA, en fonction de l origine ethnique, F l o r i d e, Etats-Unis, [140]

121 Les diff é rences entre groupes de population étaient gra n d e s, la fréquence de l a s s o c i ation re ch e rchée allant de 2 % parmi les blancs non-hispaniques à 27 % parmi les Haïtiens. Les raisons de ces différences sont à l évidence à rechercher dans la prévalence de l infection par M. tuberc u l o s i s. Pa rce que les bacilles de la tuberculose sont nécessaires à l expression d une tuberculose opportuniste liée au SIDA, on trouvera peu de cas dans une population où la prévalence de l infection tuberculeuse est fa i bl e. La fréquence des cas de tuberculose opportuniste liée au SIDA dépend donc, de manière fondamentale, du volume de la population infectée par le bacille de la tuberculose, de la prévalence de l épidémie de V I H, et de la mesure dans laquelle ces deux populations se recouvrent (figure 93). Dans l étude menée en F l o ride [140], les Haïtiens atteints du SIDA n étaient pas tous préalablement infectés par des bacilles de la tuberc u l o s e, e t, p a rmi eux, ceux qui ont développé une tuberculose n ont pas tous été diagnostiqués dans l état de Flori d e bien qu ils aient été comptabilisés dans le registre des cas de SIDA. On peut donc supposer que le risque pour une personne doublement infectée de développer une tuberculose durant le cours de son infection à VIH dépasse les 30 %. F i g u re 93. Déterminants de la fréquence de l'association tuberculose et VIH dans une commu n a u t é

122 En considérant la prévalence de l infection en fonction de l âge (figures 43-45), il ap p a raît que l impact de l épidémie de V I H, qui affecte de préférence la classe d âge des ans, sur la tuberculose sera plus importante en A f rique subsahari e n n e qu aux Etats-Unis ou en Europe occidentale. Aux Etats-Unis, il ressort des données recueillies parmi les noirs de la ville de New-York que l épidémie de VIH semble avoir un impact majeur sur la tuberculose dans les minorités ethniques, mais bien moindre sur la population bl a n che nonhispanique [266]. La totalité de l augmentation des cas de tuberculose ne peut être at t ri buée à l épidémie de VIH ; d autres fa c t e u rs doivent également être pris en considération [268, 269, 336]. N é a n m o i n s, il y a peu de doute qu aux Etats-Unis l épidémie de VIH ait entra î n é une détéri o ration de l épidémie de tuberculose au sein de certaines populat i o n s m i n o ri t a i res. Dans ces populat i o n s, la tuberculose ayant continué d affecter dans une large mesure les personnes en âge de pro c r é e r, la transmission à leur descendance y est plus probable qu au sein de la population blanche, où la tuberculose est depuis longtemps une maladie du troisième âge. F i g u re 94. O dds ratio de la tuberculose extra-pulmonaire en tant que maladie indicatrice du SIDA en Europe dans certains pays sélectionnés,dans certains groupes de transmission,et selon le sexe. La ligne ve rticale en pointillé indique l unité de comparaison, les cercles évidés représentent la r é f é rence pour chaque variable, les rectangles horizontaux indiquent les intervalles de confiance à 95 % [337]

123 Il existe actuellement peu de pre u ves que le VIH ait sérieusement affe c t é l é p i d é m i o l ogie de la tuberculose dans la majeure partie de l Europe occidentale [270]. Néanmoins, les diff é rences entre pays européens sont gra n d e s, comme le m o n t re la fréquence du diagnostic de tuberculose ex t ra - p u l m o n a i re en tant que maladie révélatrice du SIDA (figure 94) [337]. La proportion la plus grande de cas de SIDA atteints de tuberculose ex t ra - p u l m o n a i re est signalée en Espagne et au Po rt u ga l, ce qui n est pas surp renant car ces deux pays ont également notifié les taux de tuberculose les plus élevés d Europe occidentale en 1996 [282]. En Espag n e, la tuberculose extra-pulmonaire a été la maladie révélatrice du SIDA entre 1988 et 1993 pour presque 30 % des patients sidéens [314]. Le taux d incidence brute de la tuberculose en Catalogne (nord-est de l Espagne) a augmenté de 50 % de 1987 à 1993, et 60 % de cette augmentation est attribuable directement au SIDA [338]. Dans d autres pays d Euro p e, les augmentations de décl a rations de cas de tuberculose at t ri bu ables au SIDA sont beaucoup moins évidentes. Néanmoins, d a n s certaines villes comme Paris, France [339], et Amsterdam, Pays-Bas [340], l effet S I DA est net. Par contre, l impact de l épidémie de VIH sur l augmentation des déclarations de cas de tuberculose en Angleterre et au Pays de Galles est beaucoup moins évident [341], et sa contri bution globale à la morbidité y est modeste en 1991 [342]. Dans une étude menée à Edimbourg, E c o s s e, on n a trouvé que 5 cas de tuberculose parmi plus de patients séropositifs pour le VIH [343]. Figure 95. Cas de tuberculose en fonction du type de maladie,tanzanie, [356]

124 F i g u re 96. Taux d'incidence des cas à frottis positifs en fonction de l âge,ta n z a n i e, 1984 et 1995 [356]. Afrique Subsaharienne L épidémie de tuberculose dans un grand nombre de pays d Afrique subsaharienne a été sérieusement affectée par l épidémie de VIH [143, 288, 344, 345]. On estime qu ap p rox i m at ivement 33 % des cas de tuberculose entre 1985 et 1993 ( extrêmes 0-72 %), n a u raient pas eu lieu si la situation antéri e u re à 1985 ava i t persisté [346]. Au Burundi les déclarations de tuberculose ont plus que doublé de 1984 à 1991 [347]. Dans un hôpital de Brazzaville, République du Congo, la prévalence du VIH p a rmi les patients tuberculeux est passée de 3 à 24 % en l espace de seulement 4 années : de 1988 à 1992 [348]. En Côte d Ivoire, l autopsie des patients décédés avec une infection VIH a révélé que 32 % d entre eux étaient morts de tuberculose [349]. Au Malawi, le nombre de cas déclarés de tuberculose a presque quadruplé de 1985 à 1995 [350]. D i m p o rtantes augmentations du nombre de cas déclarés de tuberc u l o s e, at t ri bu ables au moins en partie au V I H, ont également été observées au Ke nya [351], en Zambie [352], au Zimbabwe [353] ainsi que dans d autres pays [354, 355]

125 En Tanzanie, le nombre de cas de tuberculose a augmenté de manière pratiquement exponentielle de 1984 à 1995 (figure 95) [356]. En plus de l accroissement du taux d incidence, la répartition par âge des cas à frottis positifs a changé de manière remarquable. De 1984 à 1995, le taux maximum de cas à frottis positifs s est très nettement déplacé ve rs un groupe d âge plus jeune (fi g u re 96) [356]. Ceci est un signe alarmant, car toute amélioration de la situation épidémiologique devrait obligatoirement entraîner une augmentation de l âge médian des patients tuberculeux, alors qu une diminution de cet âge médian indique une plus grande transmission aux couches les plus jeunes de la population. L impact important du VIH sur la situation de la tuberculose en Ta n z a n i e (indicatrice de la situation dans beaucoup d autres pays d Afrique subsaharienne) a été démontré dans le cadre d une vaste enquête nationale sur la séro p r é va l e n c e VIH chez les patients tuberculeux [357]. Ses résultats indiquent que 30 à 45 % d e n t re ces patients étaient infectés par le VIH. Le risque d infection par le VIH était inégalement réparti dans ce pays. La probabilité pour un patient tuberculeux d être infecté par le VIH était maximale pour la classe d âge des ans ; d autre part, les patients tuberculeux de sexe féminin étaient plus suscep t i bles d être infe c t é s par le VIH. Figure 97. Evolution de la séroprévalence VIH parmi les patients tuberculeux en Tanzanie, entre l'enquête de et celle de ; données inédites du Tanzania National Tu b e rc l o s i s / L e p rosy Pro g r a m m e, Organisation Mondiale de la Santé, et Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires

126 F i g u re 98. Cas déclarés de tuberculose à Chiang Rai en fonction du statut V I H,T h a ï l a n d e, [358]. Les cas de tuberculose extra-pulmonaire étaient beaucoup plus souvent infectés par le VIH. La vaccination par le BCG s est révélée constituer une protection relat ivement efficace contre la tuberculose parmi les adultes tant qu ils n étaient pas infectés par le VIH. Un deuxième tour d enquête a montré une progression rapide de l épidémie de VIH en seulement 3 années (fi g u re 97, données inédites du Ta n z a n i a National Tuberculosis/Leprosis Programme, OMS et UICTMR). Cette progression rapide est particulièrement évidente dans les zones rurales. Asie En Asie, c est dans le nord de la Thaïlande que l impact du VIH sur la morbidité de la tuberculose s est manifesté de la manière la plus évidente. Dans une étude comportant un test VIH systématique chez les patients tuberculeux, une augmentation rapide des décl a rations de cas de tuberculose a été notée entre 1990 et 1994 ( fi g u re 98) [358], ap p a remment cette augmentation est uniquement at t ri bu able à l épidémie de VIH. On sait encore peu de choses sur l épidémie VIH parmi les tuberculeux en Inde, mais une étude menée à North Arcot, dans l état tamoul de Nadu, a montré que la prévalence du VIH était de seulement 2 % parmi plus de tuberculeux testés [359]. Cep e n d a n t, le potentiel d augmentation des cas de tuberculose est import a n t :

127 les quatre premiers patients séropositifs apparus au Manipur, un des états du nordest de l Inde, étaient tous atteints de tuberculose [360]. L impact potentiel du VIH sur la tuberculose au Vietnam est illustré par une étude réalisée dans un centre pour maladies respiratoires d un hôpital d Ho Chi Minh, où 70 % des patients VIH symptomatiques étaient atteints de tuberculose [361]. La prévalence de l infection par le VIH parmi les toxicomanes utilisant des seringues est passée de 1 % en 1992 à 39 % en 1996 dans cette même ville. Le VIH a été identifié dans 42 des 53 provinces du pays [362]. En conséquence, une augmentation notable des cas de tuberculose dans ce pays est prévisible dans un avenir très proche. F i g u re 99. Estimation des contributions re s p e c t i ves à la morbidité tuberculeuse de l infe c t i o n récente (cercles pleins), de la réactivation endogène (triangles) et de la réinfection exogène (cerc l e s évidés).modèle construit à partir des données des Pays-Bas sur les sujets de sexe masculin âgés de 15 à 19 ans et de 60 à 64 ans [367]

128 Amérique Latine En , selon une étude menée au Brésil, le taux d infection VIH parmi les patients atteints d une tuberculose pulmonaire, était inférieur à 1 % [363]. Dans une autre étude menée à Rio de Ja n e i ro en 1989, une augmentation du taux d infe c t i o n VIH parmi les tuberculeux atteignant un peu plus de 5 % a été rapportée [364]. Dans une étude plus récente, la tuberculose a été classée troisième manife s t at i o n plus fréquente du SIDA, et la transmission de la tuberculose parmi les personnes i n fectées par le VIH a été de manière très ex h a u s t ive décrite au sein du système p é n i t e n t i a i re, dans le cadre d une enquête menée parmi les femmes incarcérées dans une prison de São Paulo, Brésil [365]. A Saint Domingue, R é p u blique Dominicaine, une étude menée parmi des enfa n t s tuberculeux a révélé une séroprévalence VIH de 6 % entre 1991 et 1994 [366]. Contributions respectives de la tuberculose primaire progressive, de la ré-infection exogène et de la réactivation endogène, à la morbidité Les trois composantes contribuant à la morbidité sont : la tuberculose pri m a i re progre s s ive (passage de l infection sub-clinique à la maladie dans les 5 ans suivant l infection [137]), les cas résultant d une ré-infection exogène par M. tuberculosis (tuberculose résultant d une seconde infection, superposée à la première), les cas résultant de la réactivation endogène d une première infection (plus de 5 ans après la première infection). S u t h e rland et ses collègues ont développé pour les Pays-Bas un modèle perm e t t a n t d estimer adéquatement la contribution respective de ces trois composantes à partir des données observées pour la période , [367]. L exemple des tuberculeux de sexe masculin (fi g u re 99) de deux classes d âge, ans et a n s, m o n t re que non seulement il y a d énormes diff é rences dans les estimations des c o n t ri butions re s p e c t ives de ces composantes pour ces classes d âge, mais éga l e- ment que d importants ch a n gements surviennent dans le temps. Durant cette péri o d e, le risque d infection tuberculeuse aux Pays-Bas a décliné annuellement de plus de 14 % en moye n n e. Quelle que soit l année, la tuberculose résultant d une pri m o - i n fe c- tion apporte la plus grande contribution aux cas de la classe d âge la plus jeune, les deux autres composantes jouant un rôle mineur. A contra ri o, pour la classe d âge des ans, la tuberculose pri m a i re joue un rôle limité durant la totalité de la péri o d e,

129 les contributions relatives de la ré-infection exogène et de la réactivation endogène é ch a n geant leur place de manière importante : pour cette classe d âge, plus le ri s q u e d infection est faible, plus le rôle de la réactivation endogène est important. Ces résultats ont vraisemblablement une portée universelle : plus le déclin du risque d infection est marqué et la population âgée, plus la réactivation endogène d une infection préexistante prend d importance en tant que source de nouve a u x cas. Telle a été en général la situation dans la plupart des pays industrialisés. Les connaissances sur la contribution respective de ces trois composantes à la morbidité globale de la tuberculose ont d importantes répercussions strat é giques. Plus la p ro p o rtion des cas at t ri bu ables à une infection récente ou à une ré-infection ex o- gène est grande et plus la pro p o rtion des cas at t ri bu ables à une réactivat i o n endogène est petite plus grandes seront les chances de succès d une intervention visant à réduire la durée de contagiosité. Les techniques moléculaires visant la cara c t é ri s ation individuelle des souch e s de M. tuberc u l o s i s p e rmettent de déterminer la place de la tuberculose résultant d une pri m o - i n fection et d une ré-infe c t i o n, par rap p o rt à celle résultant d une r é a c t ivation endog è n e. En utilisant des techniques comme le typage RFLP des s o u ches de M. tuberc u l o s i s, il a été possible de démontre r, dans certaines parties des E t at s - U n i s, que les cas de tuberculose résultant d une pri m o - i n fection étaient beaucoup plus fréquents que ce à quoi l on s attendait. Dans la ville de New - Yo rk,40 % des cas de tuberculose étaient at t ri bu ables à une t ransmission récente [368], et un tiers à San Francisco [369]. C est seulement sur cette base qu il a été possible de compre n d re l impact immédiat sur l incidence de la tuberculose que l amélioration des mesures de lutte a pu apporter dans la ville de New-York [245]. La tuberculose attribuable à M. bovis Dans les pays industri a l i s é s, on pense que les cas de tuberculose provo q u é s par M. bovis sont devenus rares. Cependant, le diagnostic en laboratoire pouvant se révéler difficile [47], une sous-décl a ration ou plutôt une cl a s s i fi c ation erronée de l o rganisme parmi les espèces du complexe M. tuberc u l o s i s peut être fréquente. K l e eb e rg a passé en revue la fréquence des cas dus à M. bov i s [370]. Durant les premières décennies du vingtième siècle, on trouvait souvent que 10 à 30 % des cas de tuberculose ganglionnaire étaient dus aux bacilles de la tuberculose bovine, ainsi que 5 % des cas de tuberculose pulmonaire. Dans les années 1960, la pro p o rt i o n était descendue à moins de 1 ou 2 % dans la plupart des pays où ces cas étaient notifiés

130 Epidémiologie prédictive : perspectives pour l épidémie Pays industrialisés Le cours de l épidémie de tuberculose dans les pays industrialisés sera le résultat de multiples fa c t e u rs. Dans la majorité des pays d Europe occidentale, les popul ations présentant un risque particulier d infection par le VIH étant rap i d e m e n t remplacées par des cohortes virtuellement non infectées par le bacille de la t u b e rc u l o s e, on prévoit que l épidémie de VIH n aura qu un impact limité sur la t u b e rc u l o s e. Bien que l infection par le VIH puisse provoquer une augmentation des cas de tuberculose parmi les toxicomanes usant de seringues infectées par le VIH, il est peu pro b able que cet excès de morbidité affecte sérieusement la morbidité au sein de la population indigène générale de ces pays. H ä ro a effectué des projections de l incidence de la tuberculose pour la Fi n l a n d e en se basant sur l analyse historique de la morbidité de la tuberculose par cohortes d année de naissance [271]. Ses projections prévoient une diminution rapide de la tuberculose au sein de la population indigène de Finlande (figure 100). Figure 100. Projections des taux d'incidence de la tuberculose respiratoire en Finlande pour les sujets de sexe masculin pour les années 2000 et 2010.Les valeurs observées sont les cas déclarés de tuberculose en fonction de l âge par cohorte d années de naissance de 5 ans. Les lignes en pointillé indiquent les projections de l incidence au sein d une même cohorte. A partir de ces projections, l incidence en fonction de l âge est déduite pour les années 2000 et 2010 [271]

131 Entre 2015 et 2020, l incidence prévue sera inférieure à un cas pour un million d habitants. Ces projections finlandaises valent vraisemblablement pour la population indigène de la plupart des pays d Europe occidentale, avec une réserve cependant : comme on l a montré, les migrations internationales ont un impact croissant sur les déclarations de cas de tuberculose dans les pays industrialisés. La morbidité de la tuberculose devrait donc continuer à décliner, se stabiliser, voire augmenter, selon l ampleur des migrations et l origine des immigrants. Le risque d infection au sein de la population indigène étant en rapide régre s s i o n, la contri bution à la tra n s m i s s i o n par des cas survenant parmi les migrants dev i e n d ra re l at ivement plus import a n t e. Po u r les Pays-Bas, de 1993 à la fin de 1995, on estime qu un peu moins d un cinquième des cas notifiés au sein de la population néerlandaise étaient le résultat d une transmission récente par une source non-néerlandaise [304]. Le nombre absolu des cas résultant de ce type de transmission est cependant relativement faible, et il est probable qu il le restera ; on prévoit cependant que leur importance relative freinera la tendance nat u relle à une auto-élimination de la tuberculose dans les pays concern é s. Dans les pays multiethniques comme les Etats-Unis, on a montré que le laxisme dans la lutte peut rapidement mener à une résurgence de la tuberculose parmi les groupes ethniques présentant une prévalence d infection tuberculeuse plus élevée que la population générale. Ceci peut se révéler particulièrement important si plusieurs fa c t e u rs favo risant la transmission des bacilles et le passage de l infection à la maladie s accumulent. L expérience, en particulier celle acquise dans la ville de New-York, m o n t re également que des mesures ap p ro p riées de lutte peuvent nettement infl u e n c e r le cours de l épidémie. Pays à faibles revenus La tuberculose et l épidémie de VIH y sont devenues deux entités intrinsèquement liées, la prévention de la pre m i è re dépendant fo rtement de l intégrité du système i m mu n i t a i re cellulaire, a l o rs que la seconde attaque précisément ce système. En conséquence, il est probable que l épidémie de tuberculose va aller en s aggravant considérablement dans un avenir proche dans de nombreux pays à faibles revenus. La situation reste précaire, même dans les pays qui ne sont pas sérieusement affe c t é s par l épidémie de VIH, lorsque la prévalence de l infection tuberculeuse est élevée chez les jeunes. En effe t, le cours de l épidémie tuberculeuse dans ces pays dépendra grandement des succès rencontrés dans la mise en place de stratégies de lutte visant à réduire, le plus rapidement possibl e, le risque d infection de la tuberculose dans la communauté

132 F i g u re 101. Incidence attendue de la tuberculose en Afrique et dans les pays fo rtement industrialisés pour les années , Organisation Mondiale de la Santé [289]. Un modèle tentant de prédire l ampleur du pro blème de la tuberculose en A f ri q u e s u b s a h a rienne sugg è re, dans les prévisions les plus optimistes, que la tuberculose aura connu une augmentation de 50 à 60 % entre 1980 et 2000 [371]. Selon ce modèle, même les scénarios prévoyant un décuplement des cas à frottis positifs ne sont pas entièrement invraisemblables. Une analyse effectuée par l OMS en 1993 a tenté de prévoir l incidence de la t u b e rculose dans dive rses régions du monde. Ces projections ont tenu compte de l état actuel des mesures de lutte, de la croissance démographique, de l impact de l épidémie de VIH, et d autres facteurs [289]. Les prévisions concernant l Afrique s u b s a h a rienne contrastent avec celles des pays hautement industrialisés (fi g u re 101). M a l gré les effo rts actuellement fo u rnis pour lutter contre la maladie, et sans apport de ressources supplémentaires pour diminuer la transmission à partir des cas c o n t agieux nouvellement ap p a rus sur la base d un diagnostic précoce de ces dern i e rs, la situation globale de la tuberculose va pro b ablement aller en s aggravant durant les années à ve n i r, comme le prévoit le modèle de Dye et de ses collab o rat e u rs de l OMS [126]. Cette menace est part i c u l i è rement grave pour les pays déjà séri e u s e m e n t affectés par la pandémie du VIH et dont le programme de lutte contre la tuberculose est actuellement peu efficace

133 CHAPITRE 4 Les décès dus à la tuberculose Le nombre de décès dus à la tuberculose constitue le plus ancien indicat e u r e n registré de l épidémie de tuberculose dans les pays industrialisés. Par contre, l e s i n fo rm ations sur ces décès ne sont que ra rement ou jamais systémat i q u e m e n t recueillies dans les pays à fa i bles reve nus. Il faut donc fa i re pre u ve de quelque p rudence lorsqu on doit interpréter les indicat e u rs de mortalité ou de létalité. La mortalité de la tuberculose est enregistrée depuis des siècles dans certains pay s, c e s t - à - d i re depuis une époque où l on n avait pas encore identifié la nat u re contagieuse de la maladie, ni l organisme la provoquant. La déterm i n ation de la tuberculose en tant que cause de décès, p a rt i c u l i è rement sur la base des sources d info rm ations les plus a n c i e n n e s, est loin d être cert a i n e. A partir de la seconde moitié du XX e s i è cl e, l a ch i m i o t h é rapie a réduit nettement la létalité des cas de tuberc u l o s e, et dans de nomb reux pays industrialisés la mortalité de la maladie est donc deve nue un fa i ble indic ateur de l ampleur du pro bl è m e. En outre, les statistiques des pays industri a l i s é s s appuient sur les actes de décès, s o u rces de multiples erre u rs possibles [372, ]. Epidémiologie étiologique : facteurs de risque de décès dus à la tuberculose (létalité des cas) Le risque de mourir de la tuberculose dépend de la localisation et du type de maladie ainsi que de la précocité du diagnostic. Durant l ère pré-chimiothérapique, la létalité des cas de méningite tuberculeuse approchait les 100 % [374, 375]. D un autre côté, la tuberculose des ganglions lymphatiques périphériques a toujours été relativement bénigne en termes de létalité [160], à moins que résultat ou conséquence d une pro p agation ly m p h o - h é m at ogène elle ne soit compliquée par une tuberculose localisée ailleurs. D un point de vue épidémiologique, les décès dus à une tuberculose pulmonaire sont les plus significatifs, et ils sont la cause de la majorité des décès dus à cette m a l a d i e. La fo rme de tuberculose pulmonaire considérée est d une gra n d e

134 i m p o rt a n c e, les cas à frottis positifs présentant une létalité beaucoup plus élev é e q u e les cas à frottis négatifs. Ce fait a été illustré lors d un suivi à long term e d e s p atients admis dans un sanat o rium suisse entre 1912 et 1927, où la létalité ap p ro chait 60 % dans les cas de tuberculose o u ve rt e, à comparer à une létalité des cas de tuberculose fermée d environ 10 à 15 % (figure 102) [376]. Plusieurs études menées durant l ère pré-chimiothérapique rapportent une létalité élevée des cas de tuberculose à frottis positifs [129, ]. Trois exe m p l e s, un au Roya u m e - Uni [380], un en Suède [129] et un au Danemark [382], m o n t rent qu env i ron un tiers des patients à frottis positifs mouraient dans l année suivant le diagnostic, et, à 5 ans, la moitié ou les deux tiers de ces patients étaient morts (figure 103). Bien que les chances de survivre à une tuberculose se soient considérablement améliorées avec l avènement de la chimiothérapie, la létalité des cas de tuberculose reste à un niveau inacceptable pour diverses raisons. Il est difficile de déterminer le nombre de patients mourant d une tuberculose non diagnostiquée, la plupart de ces cas passant inaperçus. Néanmoins, l ampleur re l at ive du pro blème a été évoquée dans plusieurs études. Durant une période de 4 ans, de 1985 à 1988, 5 % de tous les cas de tuberculose notifiés aux Etats-Unis ne reçurent aucun traitement anti-tuberculeux [383] ; la proportion des cas diagnostiqués au moment du décès augmentait avec l âge (fi g u re 104), elle était de 15 à Figure 102. Survenue des décès chez les patients tuberculeux pulmonaires avant l'ère de la chim i o t h é r apie dans un sanatorium suisse, en fonction des constatations bactériologiques initiales [376]

135 Figure 103. Létalité cumulée des cas de tuberculose pulmonaire à frottis positifs non traités au R oy a u m e - U n i, [380], en Suède, (sujets de 15 à 29 ans) [129], et au Danemark, (sujets de 16 à 25 ans) [382]. Figure 104. Pourcentage des cas de tuberculose diagnostiqués post-mortem,en fonction de l âge, Etats-Unis, [383]

136 20 % pour les tuberculoses miliaire, péritonéale, ou méningée. L étude en question ne distinguait pas entre les cas déclarés au seul moment de l autopsie et les cas cliniquement suspects dont le diagnostic définitif n était disponible qu après le décès du patient. On sait, sur la base d autres études, que ces deux situations se pro d u i s e n t [143, 349, 384, 385]. En effet, plusieurs enquêtes sur les autopsies ont révélé que la tuberculose peut passer totalement inaperçue, n étant jamais suspectée [ ]. Dans trois études d i ff é re n t e s,la tuberculose était la cause pre m i è re de décès ou une cause associée pour jusqu à 50 % des cas de tuberculose non diagnostiqués avant autopsie [384, 3 8 5, ]. Il a également été démontré que la létalité peut varier en fonction de la spécialité du praticien effectuant le diagnostic [390]. Ne pas diagnostiquer un cas de tuberculose peut mener non seulement au décès du pat i e n t, mais éga l e m e n t, en cas de tuberculose pulmonaire, c o n t ri buer à une t ransmission méconnue à la fa m i l l e, aux amis, aux agents de santé et autres re l at i o n s du malade. Dans une enquête menée à Baltimore, Etats-Unis, au début des années 1960, 44 % des cas notifiés au moment même du décès étaient considérés comme ayant pu transmettre la maladie [391]. D evant un cas de tuberculose pulmonaire non diag n o s t i q u é e, on ne peut fa i re profiter les personnes qu il a infectées des mesures préventives qui s imposent. Or, dans les pays industrialisés, certains rapports signalent que l immense majorité des p atients notifiés ou diagnostiqués au moment du décès avaient été hospitalisés ava n t ce décès [384, 387, 391], ce qui indique qu on n a pas saisi une chance d empêcher le décès. Les raisons empêchant un diagnostic de tuberculose vont de l omission des règles d i agnostiques actuelles permettant de confi rmer une tuberculose [373, 3 9 2, ], aux erreurs d interprétation des symptômes cliniques et des signes radiographiques pris à tort pour un cancer, une pneumonie ou une autre affection [387]. Des études récentes menées parmi des patients tuberculeux infectés par le VIH, montrent que les décès dus à un diagnostic tardif de la tuberculose auraient pu être évités si un nombre adéquat d échantillons pour analyse avait été obtenu, et si une ch i m i o t h é rapie anti-tuberculeuse d épre u ve avait été administrée aux patients sympt o m atiques ayant une ra d i ographie sugg é rant une tuberculose [ ]. Une fois le d i agnostic posé, la qualité du traitement affecte également l issue de la maladie comme le montre clairement une étude menée à North Arcot, Inde [397] : moins les patients prenaient les médicaments prescrits, plus leur probabilité de mourir augmentait, cette probabilité augmentant encore avec l âge (figure 105)

137 F i g u re 105. Létalité des patients tuberculeux pulmonaires traités par rifampicine, 6 à 36 mois ap r è s le début du traitement, en fonction de la quantité de médicaments pris et de l âge, N o rth A rc o t,i n d e [397]. Epidémiologie descriptive : mortalité Des données sur la mortalité de la tuberculose sont collectées depuis longtemps dans de nombreux pays industrialisés [ ]. En A n g l e t e rre, les données disponibles laissent supposer que la mortalité due à la tuberculose a commencé à augmenter au XVI e siècle, atteignant un maximum à Londres probablement avant 1750 (figure 106) [399]. L épidémie de tuberculose dans les capitales de l Europe occidentale a atteint un pic durant la première moitié du XIX e siècle, et quelques décennies plus tard dans celles de l Europe orientale. Bien que la précision du diagnostic soit certainement d o u t e u s e, et la collecte des données irr é g u l i è re, la tendance globale est évidente. Ceci permet peut-être de conclure que l épidémie de tuberculose en Europe occidentale s est étendue sur au moins 300 ans, et que le tri but annuel payé à la maladie, à son apogée, s élevait à 1 % de la population. Les données disponibles pour les pays industrialisés au XX e s i è cle montre n t que la mortalité de la tuberculose a décliné progressivement, mais que chacune des deux guerres mondiales a provoqué une re c rudescence de cette mortalité [402, ]

138 Figure 106. Mortalité due à la tuberculose à Londres,Stockholm et Hambourg,modélisée à partir des données disponibles. F i g u re re p roduite avec l autorisation de l American Thoracic Society/ American Lung Association [399]. Particulièrement instructives sont les données sur la mortalité en Allemagne pour la période (figure 107) [402]. La mortalité de la tuberculose a augmenté en fl è che dès le début de la Pre m i è re Guerre Mondiale, m a i s,à la fin de cette dern i è re, elle est rapidement retombée et a rep ris sa pente de diminution antéri e u re. La tendance à long terme de la mortalité est donc demeurée inchangée malgré l épidémie durant la guerre. On peut en conclure que le risque d infection a probablement continué à décliner durant la guerre, et que la très pro b able augmentation de la morbidité (non mesurée) était associée à une létalité accrue et accélérée, ce qui a empêché un excès de transmission [122]. En généra l, les données sur la mortalité en fonction de l âge sont présentées transversalement telles qu elles sont recueillies sur une année donnée. Andvord, en Norvège, fut le premier à remarquer que les données transversales sur la mortalité offraient une vue incomplète de l épidémiologie de la tuberculose, et que l analyse par cohortes d année de naissance fournissait beaucoup plus d informations [ ]. Opérant une analyse transversale des données sur la mortalité de la tuberculose au Massachusetts, Etats-Unis, Frost a constaté que le taux de décès était relativement constant au-delà de l âge de 30 ans [276]

139 Cependant, au sein de chaque cohorte d année de naissance, la mortalité de la t u b e rculose présentait des sommets, l un durant l enfa n c e, l a u t re entre 20 et 30 ans. Les données sur la mortalité de la tuberculose re s p i rat o i re en Suisse illustrent bien la situation des pays industrialisés où une telle info rm ation est disponibl e. Pa r exe m p l e, les données tra n s ve rsales montrent que la mortalité de la tuberculose décl i n e pour chaque décade successive, mais que depuis 1901 elle a augmenté avec l âge parmi les sujets de sexe masculin (figure 108) [404]. Parmi les femmes, deux sommets peuvent être observés, l un parmi les jeunes adultes et l autre parmi les personnes âgées (fi g u re 109). Il est clair que les taux élevés observés parmi les pers o n n e s â g é e s, l o rs de l examen tra n s ve rsal des données, ne fait que re fléter les ve s t i ge s d une mortalité beaucoup plus élevée vécue par la cohorte lorsqu elle était beaucoup plus jeune. Trois facteurs majeurs déterminent les caractéristiques de la mortalité : l âge, la c o h o rte de naissance, et les événements part i c u l i e rs survenant au cours d une époque, comme une guerre par exemple. Les études transversales sur la mortalité ne sont pas capables, à elles seules, de tout dire. Les différences en fonction de l âge au sein de chaque cohorte sont claires et indiquent, comme par exemple en Suisse, que durant toute la période étudiée F i g u re 107. M o rtalité due à la tuberculose en A l l e m a g n e, F i g u re re p roduite ave c l autorisation de la Georg Thieme Verlag [402]

140 F i g u re 108. M o rtalité due à la tuberculose re s p i r a t o i re en fonction de l âge parmi les sujets de sexe m a s c u l i n, ,S u i s s e. Les lignes en pointillé correspondent aux données analysées de manière transversale, les lignes continues correspondent aux données analysées par cohorte d années de naissance. Figure reproduite avec l autorisation de la Birkhäuser Publishing Ltd. [404]. ce sont les jeunes adultes qui, au sein de chaque cohorte, ont payé le tribut le plus l o u rd à la tuberc u l o s e. Dans l exemple de la Suisse, les cohortes successive s vivent une mortalité de plus en plus faible (figures 108 et 109) [404]. Cette manière d examiner les données permet également de rega rder beaucoup plus loin dans l e passé que par examen tra n s ve rsal. Dans notre exe m p l e, la pre m i è re enquête transversale disponible date de Néanmoins, l approche par cohorte suggère que la mortalité de la tuberculose en Suisse avait commencé à diminuer beaucoup plus tôt. Le degré de parallélisme entre les courbes produites par les cohortes successive s est l essence même de l approche par période. Toute distorsion due à une déviation du parallélisme indique l importance des événements séculaires ou ponctuels qui ont modifié la mortalité de la tuberculose. Le modèle proposé par Collins [405] et ses analyses des données sur l Angleterre et le Pays de Galles sugg è rent que l i n t roduction de mesures médicales, bien qu affi chant une influence marq u é e sur la période en question, n a compté que pour seulement 2 ou 3 % du déclin total de la mortalité de la tuberculose respiratoire

141 En d autres termes, la tendance évolutive par cohorte suggère un déclin continu des décès dus à la tuberculose, même en l absence de mesures médicales. C e rtaines estimations du tri but mondial payé à la tuberculose fo u rnissent le ch i ff re de 2,5 millions de décès par an [288], mais l OMS a récemment corrigé les estimations, proposant désormais le chiffre de 1,5 million [406]. Epidémiologie prédictive : tribut prévisible payé à la tuberculose La létalité de la tuberculose étant très étroitement liée à l accès à un diagnostic précoce et à une chimiothérapie curative des cas patents, notamment ceux à frottis p o s i t i f s,l ampleur de la mortalité de la tuberculose dans l avenir ne dépendra pas tant de l épidémiologie de la maladie que de l accessibilité à un traitement efficace. L OMS a fo u rni des estimations du nombre de décès imputables à la tuberc u l o s e pour les années [289]. Ces estimations sont basées sur l hypothèse que les strat é gies d intervention mises en œuvre restent les mêmes que celles en vigueur pour l estimation du nombre de décès en 1990, et ce durant toute la période env i s ag é e. F i g u re 109. M o rtalité due à la tuberculose re s p i r a t o i re en fonction de l âge parmi les sujets de sexe féminin, ,suisse. Les lignes en pointillé correspondent aux données analysées de manière transversale, les lignes continues correspondent aux données analysées par cohorte d années de naissance. Figure reproduite avec l autorisation de la Birkhäuser Publishing Ltd. [404]

142 Selon ces estimat i o n s, moins de 1 % des décès surviennent dans le monde industrialisé, alors que pour l Afrique les décès augmentent sans commune mesure (figure 110). Figure 110. Estimations de l Organisation Mondiale de la Santé concernant le nombre annuel de décès dus à la tuberculose, [289]

143 Résumé et conclusion Une récap i t u l ation de l épidémiologie de la tuberc u l o s e, en fonction des types de questions épidémiologiques abordées, est présentée dans le tableau 3. Exposition Une exposition signifi c at ive dépend de la présence de cas incidents, mais il ex i s t e des fa c t e u rs importants qui font va rier le degré de l exposition. Ce sont tout p a rt i c u l i è rement la durée de la contagi o s i t é, et le nombre d interactions entre sujets-contacts et malades contagieux par unité de temps. Ces fa c t e u rs peuve n t va ri e r fo rtement selon les populat i o n s, l é p o q u e, la densité de populat i o n, l e s conditions climatiques, etc. Infection La tuberculose est essentiellement transmise par voie aérienne. Le lait infecté par M. bovis peut être une source importante d infection dans la communauté, mais il semble que sa contri bution à la morbidité globale de la tuberculose soit en généra l l i m i t é e. La tuberculose n est pas une maladie aussi aisément tra n s m i s s i ble que d a u t res maladies à transmission par voie aéri e n n e. Le nombre de bacilles de la t u b e rculose excrétés par un patient tuberculeux détermine de manière critique le nombre de personnes que ce patient est capable d infecter. Les patients présentant des frottis positifs pour la présence de bacilles acido-alcoolo-résistants à l examen m i c roscopique direct du cra ch at sont les sources majeures de contagion dans la communauté. Le risque pour un individu suscep t i ble de devenir infecté dépend de la densité de bacilles de la tuberculose présents dans l air inhalé et de la durée de cette ex p o s i t i o n. La ventilation est donc un moyen important de réduire la concentration de microgouttelettes infectieuses dans l air. Ces microgouttelettes peuvent rester en suspension dans un intérieur clos pendant une longue période de temps sans perdre

144 Table 3. Résumé de l'épidémiologie de la tuberculose Type d ' é p i d é m i o l o g i e Etiologique Exposition Incidence Durée de la contagiosité Contacts par unité de temps G/V x t Infection G : Nombre de microgouttelettes infectieuses expectorées dans un espace aérien commun - exogène, dépend des déterminants de la source d'infection (localisation de la maladie, production d'aérosol, charge bactérienne) V : Volume de l'espace aérien commun t : Durée de l'exposition Descriptive Prédictive?? - ne se prête pas à la quantification (absence d'outil pour la mesure) Dépend des possibilités de modification des co-variables étiologiques Méthode : test tuberculinique Problèmes méthodologiques - caractéristiques opérationnelles du test tuberculinique Pays à faibles revenus : la moitié ou plus de la population productive est infectée Pays industrialisés: la moitié des personnes âgées sont infectées, 1/10 ou moins de la population productive est infectée Prévalence de l'infection tuberculeuse au niveau mondial: environ 1/3 de la population Modélisation du risque annuel d'infection (RAI) Tendances : diminution rapide dans les pays industrialisés, diminution lente dans les pays à faibles revenus, probable augmentation dans plusieurs pays à faibles revenus sévèrement touchés par l'épidémie du VIH

145 Maladie Facteurs de risque principaux (endogènes) Temps écoulé depuis l'infection Infection à VIH Tuberculose antérieure non ou mal traitée Autres facteurs : âge, genre, malnutrition, diabète, silicose, cancers, facteurs génétiques, etc. Décès Facteurs de risque principaux Localisation principale de la maladie Retard au diagnostic et au traitement Age Risque de maladie le plus élevé chez les adultes jeunes Pays industrialisés : d i m i nution séculaire de la morbidité dans la population indigène, avec quelques pert u r b ations mineure s Pays industrialisés : augmentation des cas dus aux migrations internationales Pays à faibles revenus : morbidité diminuant lentement dans certains, augmentant de manière exponentielle dans d'autres touchés par le VIH Estimation : 7,5 à 8 millions de nouveaux cas/an Sombres perspectives pour les pays ayant actuellement une haute prévalence d'infection tuberculeuse dans la population jeune et concomitamment touchés par l'épidémie à VIH Equilibre critique dans les pays à haute prévalence d'infection tuberculeuse mais faible prévalence VIH Excellentes perspectives pour la population indigène de la plupart des pays industri a l i s é s Mortalité la plus élevée chez les adultes jeunes Pays industrialisés : l'épidémie date de plus de 300 ans et touche à sa fin Pays à faibles revenus : pas d'information Estimations officielles : 1,5 million de décès par an, difficile à vérifier Taux négligeable dans la population indigène des pays industrialisés Dans les pays à faibles revenus, dépend de l'évolution de la morbidité et de la mise en œuvre des programmes

146 leur potentiel infectieux, alors qu à l extérieur, exposés aux rayons solaires ultraviolets, les bacilles meurent en règle générale rapidement. Th é o ri q u e m e n t, l incidence de l infection est épidémiologiquement le para m è t re qui fo u rnit le plus d info rm at i o n s, car il indique l ampleur de la transmission en c o u rs. En règle généra l e, on ne peut mesurer directement cette incidence de l i n fe c t i o n ; le calcul du risque annuel moyen d infection à partir d une enquête t u b e rc u l i n i q u e, ap p rox i m ation du para m è t re étudié, est deve nu un des outils les p l u s appréciés de l épidémiologie de la tuberc u l o s e. Malheure u s e m e n t, le test tuberculinique pose de grands problèmes techniques, notamment la sélection d une t u b e rculine standard i s é e, la technique d administrat i o n, et la lecture des résultats du test. Même si tous ces problèmes sont résolus, il est souvent excessivement difficile d interpréter les résultats du test et de parvenir à une estimation de la prévalence de l infection. Les sensitines des mycobactéries environnementales et M. bovis BCG p rovoquent des réactions croisées avec la tuberculine standard. Plus ces phénomènes sont fréquents et basse la prévalence réelle de l infe c t i o n, plus il sera difficile d évaluer la situation réelle à cause de ces facteurs confondants. L o rsque l on parvient à déterminer la prévalence de l infe c t i o n, le calcul du risque d infection à partir d une ou même de deux enquêtes successives ne fournit des informations que sur l ampleur de la transmission quelque part dans le passé, dépendant de l âge des personnes testées. En raison de ce cara c t è re m oye n, l e risque d infection obtenu peut ne pas re n d re compte de ch a n gements surve nu s récemment. La connaissance du risque d infection ne fo u rnit pas d info rm ations précises sur l incidence attendue du nombre de malades. Il ne peut en effet qu exprimer la capacité qu ont les cas incidents à transmettre les bacilles de la tuberculose au sein de la communauté. Ceci dépend du nombre de cas contagi e u x, de la durée de la contagiosité, des caractéristiques de l exposition et de la population exposée. Le risque d infection a cependant été régulièrement utilisé pour compare r l étendue du problème de la tuberculose dans diverses populations. Lorsque techniquement interp r é t abl e, c est le seul outil dont on dispose pour indiquer le degr é m oyen de transmission ayant eu lieu pendant une période déterm i n é e. Il est utile pour estimer globalement le niveau du problème posé par la tuberculose dans une communauté et pour mesurer les tendances sur des périodes relativement longues. L i n fection est inégalement répartie dans le monde. Dans la plupart des pay s i n d u s t rialisés une très large pro p o rtion des personnes âgées de plus de 65 ans re s t e i n fe c t é e, tandis que les générations plus jeunes sont de moins en moins touch é e s,

147 car le risque d infection a rapidement diminué ces dernières décennies, passant de n iveaux très élevés à des niveaux très bas. Par contre, dans de nombreux pays d Asie, d Afrique et d Amérique Latine, le risque d infection demeure plus élevé qu il ne l e s t dans les pays industri a l i s é s, et la tendance, au lieu de décliner rap i d e m e n t, est plutôt à un déclin lent, voir à une stabilisation ou même à un accroissement. Les estimations en vigueur sugg è rent qu env i ron un tiers de la populat i o n mondiale est infectée par M. tuberc u l o s i s. Dans les pays industri a l i s é s, ce sont p rincipalement les personnes âgées qui sont infe c t é e s, a l o rs que dans les pays à fa i bles reve nus la grande majorité des personnes infectées se tro u ve parmi les cl a s s e s d âges procréatrices et économiquement les plus productives. Toute amélioration de la situation épidémiologique ex i ge des moyens pour réduire le risque d infection dans la communauté. L e ffet de cohorte ainsi provoqué entra î n e ra une diminution du réservoir des personnes infectées et le remplacement progressif des cohortes lourdement contaminées par des cohortes de moins en moins infe c t é e s. La réduction du risque d infection nécessite aussi bien un dépistage précoce des c a s c o n t agieux qu un traitement curatif des cas identifiés. Ce dernier point est important, car tout traitement inadéquat risque de prolonger la survie, au prix de la c r é ation de patients excrétant plus longtemps des bacilles de la tuberc u l o s e. En outre, les bacilles de tels patients sont plus fréquemment résistants aux médicaments administrés dans le cadre des protocoles de traitement standard i s é s, ce qui peut provoquer des échecs thérapeutiques parmi ceux qui développent une tuberculose clinique après avoir été infecté par ce malade chronique. Tuberculose-maladie On a identifié une multitude de facteurs de risque favorisant le passage d une i n fection latente par M. tuberc u l o s i s à une maladie ouve rt e. Les trois plus import a n t s d entre eux sont, en pratique, l infection tuberculeuse combinée avec une infection à VIH, l infection récente par des bacilles de la tuberculose et les lésions consécut ives à la guérison d une ancienne tuberculose jamais tra i t é e. Globalement, un fa i bl e rap p o rt poids/taille peut être d une importance épidémiologique considérabl e, e n raison de sa prévalence, particulièrement dans les pays à faibles revenus. D autres fa c t e u rs, tel le pontage jéjuno-iléonal, constituent essentiellement des curiosités d un point de vue épidémiologique. Dans les pays industri a l i s é s, la tuberculose a régressé de manière marquée dura n t le XX e s i è cle et est au bord de l élimination au sein de la population indigène. N é a n m o i n s, l a c c roissement des migrations intern ationales va contri buer à la morbidité de la tuberculose dans nombre de ces pays, et la proportion de cas nés à

148 l é t ra n ger est en augmentation constante. De grandes diff é rences en mat i è re de fréquence de la maladie ont également pu être observées au sein des pays indust ri a l i s é s, la tuberculose touchant de manière dispro p o rtionnée les pauvres et, c o m m e aux Etat s - U n i s, les minorités ethniques. Pa rmi ces dern i è re s, la tuberculose demeure une maladie touchant largement les jeunes, a l o rs que dans la majeure partie de l Europe, ainsi qu au sein de la population blanche non-hispanique des Etats-Unis et des populations non-ab o rigènes (mais nées dans le pays) d autres pays ri ch e s, t e l s l Au s t ra l i e, la Nouvelle-Zélande et le Canada, la tuberculose est deve nue une maladie du troisième âge. Pour les populations dont les jeunes sont largement infectés par l e s bacilles de la tuberc u l o s e, l épidémie de VIH provoque une résurgence de la tuberculose, que ce soit dans les pays riches ou les pays pauvres. La distri bution de la tuberculose est très inégale dans le monde. Sur les cas émergeant mondialement chaque année dans le monde, estimés à 7,5 ou 8 millions, seuls 5 % surviennent dans les pays industrialisés. La pandémie de VIH est en passe d aggraver dra m atiquement la situation de la tuberculose dans les pays où la p r é valence de l infection par M. tuberc u l o s i s est élevée parmi les jeunes, et où incidence et prévalence de l infection par le VIH sont également élevées. C est actuellement surtout le cas des pays d Afrique subsaharienne. Le VIH peut altérer le cours de la tuberculose directement, en menant à la réactivation d une infection l at e n t e, ou bien en provoquant un passage d emblée de la pri m o - i n fection à la m a l a d i e, selon que c est l infection par le VIH ou par M. tuberc u l o s i s qui s est produite la première. Encore plus alarmant, d un point de vue épidémiologique, est le danger inhérent que constitue les cas en excès provoqués par les mécanismes c i t é s c i - d e s s u s, car ils entra î n e ront pro b ablement une ru p t u re de la tendance encourageante de déclin de l infection par M. tuberculosis notée dans le passé. Décès La létalité des cas de tuberculose est fo rtement déterminée par la localisat i o n et le type de la maladie, ainsi que par la précocité et l adéquation de l intervention. Une tuberculose à frottis positifs non traitée mène à la mort dans 30 à 40 % des cas dans l année suivant le diag n o s t i c, et tue, de manière cumu l at ive, de 50 à 70 % d e s p e rsonnes atteintes en l espace de 5 à 7 ans. Les cas de tuberculose passant i n aperçus ne sont pas ra res ni dans les pays à fa i bles reve nus ni dans les pay s industrialisés. En raison d une fréquence décroissante de la maladie dans les pays i n d u s t ri a l i s é s, le diagnostic peut y être plus fréquemment erro n é, e n t raînant des décès qui auraient pu être évités ainsi que, dans le cas de la tuberculose pulmonaire, une transmission ignorée de bacilles de la tuberculose

149 Les données sur la mortalité de la tuberculose indiquent que l épidémie actuelle de tuberculose dans les pays industrialisés s est étendue sur plusieurs siècl e s, atteignant son sommet dans les divers pays européens entre la fin du XVIII e siècle et le milieu du XIX e siècle. La mortalité de la tuberculose n est plus un indicateur u t i l e, é p i d é m i o l ogiquement parl a n t, car cet événement est deve nu ra re dans la plupart des pays industri a l i s é s, et n est généralement ni enregi s t r é e, ni rap p o rtée de manière fiable dans les pays à faibles revenus. Actuellement, on estime à 1,5 million le nombre de gens mourant de la tuberculose chaque année. La mesure dans laquelle la tuberculose continu e ra de tuer dépend largement de l a m e s u re dans laquelle les strat é gies modernes d intervention dev i e n d ront accessibl e s dans les pays à faibles revenus

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