Le métabolisme du glycogène

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1 Chap V. Le métabolisme du glycogène I. Introduction Glycogène = forme de mise en réserve du glucose facilement mobilisable réserves de glucose = 40 kcal réserves de glycogène = 600 kcal Stockage dans foie et muscle squelettique [ + ] [ - ] Granules : contiennent du glycogène enz de synthèse enz de dégradation enz de régulation Figures tirées de Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition Copyright 2004 by W. H. Freeman & Company

2 Granules

3 Le glycogène extrémité non réductrice extrémité réductrice Branchement Point de branchement Chaîne principale

4 (Cori et Cori) 1. Glycogène phosphorylase II. Dégradation du glycogène Glycogène (n résidus) + Pi Glycogène glycogène phosphorylase PLP (phosphate de pyridoxal) (n-1 résidus) + Glucose 1-P glycogène phosphorylase

5 Glycogène n α Glycogène phosphorylase Pi Glycogène n-1 α Dégradation à partir de l extrémité non réductrice Clivage phosphorolytique

6 Le PLP (Phosphate de Pyridoxal) O H C C N H Le PLP forme une base de Schiff avec une lysine du site actif de la glycogène phosphorylase CH 2 Lysine CH 2 CH 2 O O POH 2 C O N HC N H OH CH 3 PLP

7 2. Transférase et enzyme débranchante Dégradation d un branchement : Activité transférase activité transférase de l enzyme débranchante

8 Dégradation d un branchement : Activité glucosidase activité glucosidase de l enzyme débranchante la chaîne principale peut être dégradée par la glycogène phosphorylase

9 3. Conversion du glucose 1-P en glucose 6-P Phosphoglucomutase

10 Conversion du glucose 1-P en glucose 6-P Seulement possible dans le foie Glucose 6-phosphatase Glucose 6-P + H 2 O Glucose + Pi Enz absente du muscle et de cerveau Glucose ne peut pas sortir de ces organes BILAN : dégradation du glycogène pas de coût énergétique environ % de glucose 6-P

11 III. Synthèse du glycogène 1. UDP-glucose pyrophosphorylase Glucose 1-P + UTP PPi + H 2 O Réaction irréversible : Glucose 1-P + UTP + H 2 O UDP-glucose + PPi 2 Pi UDP-glucose + 2 Pi

12 Mécanisme de la réaction : sucre phosphorylé NDP-sucre pyrophosphorylase pyrophosphatase inorganique sucre nucléotide NDP-sucre

13 2. Glycogène synthétase UDP-glucose + Glycogène n n = au moins 4 Glycogène n+1 + UDP nouvelle extrémité non réductrice glycogène synthétase Formation de liaisons α 1-4

14 3. Bilan énergétique Synthèse : Glucose 6-P Glucose 1-P Glucose 1-P + UTP PPi + H 2 O UDP-glucose + glycogène n UDP + ATP UDP-glucose + PPi 2 Pi Glycogène n+1 + UDP UTP + ADP Glucose 6-P + ATP + glycogène n + H 2 O Glycogène n+1 + ADP + 2 Pi 1 liaison riche en énergie est dépensée pour l incorporation d 1 glucose 6-P Dégradation : 90 % des résidus dégradés sans dépense d énergie 10 % des résidus sont clivés aux sites de branchement il faut 1 ATP pour les phosphoryler en glucose 6-P

15 Conclusions : Il faut 1 ATP pour stocker 1 glucose 6-P L oxydation totale d un glucose 6-P donne 37 molécules d ATP rendement énergétique très élevé rendement de la mise en réserve est proche de 97 %

16 4. Enzyme de ramification Formation de liaison α 1-6 Ramification : augmente la solubilité augmente la vitesse de synthèse et de dégradation du glycogène rupture de liaison α 1 4 formation de liaison α 1 6 Transfert de 7 résidus : doit contenir une extrémité non réductrice doit venir d une chaîne à au moins 11 résidus Point de ramification doit être distant d au moins 4 résidus d un point déjà existant

17 Enzyme de ramification : 7 résidus Extrémité non réductrice 11 résidus Extrémité non réductrice Extrémité non réductrice

18 IV. Régulation entre synthèse et dégradation du glycogène GLYCOGÈNE ADRÉNALINE GLUCAGON INSULINE glycogène phosphorylase glycogène synthase GLUCOSE

19 contrôle coordonné : 1 voie, 1 voie in glycogène synthase et phosphorylase contrôle hormonal : INSULINE taux élevés taux faibles stimule la synthèse du glycogène état postprandial état de jeûne ADRÉNALINE ET GLUCAGON stimulent la dégradation du glycogène activité musculaire libération d adrénaline par médullo-surrénale dégradation glycogène dans muscles taux de glucose sanguin bas glucagon sécrété par pancréas dégradation glycogène dans foie

20 INSULINE 51 aa, sécrétée par les cellules β du pancréas (diabète sucré = déficit en insuline)

21 ADRÉNALINE HO HO H C CH 2 N OH H H CH 3 glandes surrénales dérivé de la tyrosine GLUCAGON 29 aa, sécrété par cellules a du pancréas (diabète I : trop de glucagon)

22 Synthèse d insuline et de glucagon dans le pancréas

23 1. Régulation du taux de glucose sanguin par le foie [glucose] sang = 80 à 120 mg / 100 ml si [glucose] >> foie absorbe excédent si [glucose] << foie libère excédent La phosphorylase a est la molécule sensible au glucose dans les cellules hépatiques Activités enzymatiques Glycogène phosphorylase Glycogène synthétase Perfusion de glucose Temps (mn)

24 2. La glycogène phosphorylase est activée par phosphorylation phosphorylase b + ATP phosphorylase a Ser 14 in in changement conformation Phosphorylase kinase Pi Phosphatase spécifique Ser - P phosphorylase b in Effecteurs allostériques : phosphorylase b - AMP induit chgt conformation - ATP et glucose 6 P = inhibiteurs Proportion de phosphorylase dépend des vitesses de phosphorylation et déphosphorylation

25 Active In Glycogène synthase Glycogène phosphorylase -OH - P - P -OH Phosphorylase kinase in Ca ++ partiellement phosphorylase kinase camp

26 3. Rôle central de l AMP cyclique Adrénaline (fixée sur récepteur adrénergique) Adénylate cyclase in Protéines G Adénylate cyclase ACTIVE O CH 2 O A camp ATP O P O O Phosphodiestérase AMP 2 Pi PPi camp : ACTIVE la glycogène phosphorylase Caféine et théophylline INHIBENT phosphodiestérase EFFETS HORMONAUX PROLONGÉS INHIBE la glycogène synthétase

27 4. Mécanisme global de régulation hormone dépendant Adénylate cyclase in ATP Adénylate cyclase Protéine kinase in camp Phosphorylase kinase in Glycogène synthase-p in Protéine kinase Ca ++ Glycogène synthase Phosphorylase kinase-p GLUCOSE GLYCOGÈNE Phosphorylase b in Phosphorylase a-p Phosphatase I in Phosphatase I Inhibiteur-P actif Inhibiteur inactif

28 Mécanisme global de régulation hormone dépendant Adénylate cyclase in Adrénaline ATP Adénylate cyclase Protéine kinase in camp Phosphorylase kinase in Glycogène synthase-p in Protéine kinase Ca ++ Glycogène synthase Phosphorylase kinase-p GLUCOSE GLYCOGÈNE Phosphorylase b in Phosphorylase a-p Phosphatase I in Phosphatase I Inhibiteur-P actif Inhibiteur inactif

29 Mécanisme global de régulation hormone dépendant Adénylate cyclase in ATP Adénylate cyclase Protéine kinase in camp Phosphorylase kinase in Glycogène synthase-p in Protéine kinase Ca ++ Glycogène synthase Phosphorylase kinase-p GLUCOSE GLYCOGÈNE Phosphorylase b in Phosphorylase a-p Phosphatase I in Phosphatase I Inhibiteur-P actif Insuline Inhibiteur inactif

30 5. Activation / inhibition de la glycogène phosphorylase Conditions physiologiques Phosphorylase kinase ATP Glucose 6 P 2 ATP 2 ADP P OH P HO P P AMP 2 Pi 2 H 2 O Phosphorylase phosphatase glucose Phosphorylase b forme R Phosphorylase b forme T in Phosphorylase a forme T in Phosphorylase a forme R

31 V. Maladies du stockage du glycogène Les types I à VII sont transmis de façon autosomique récessive. Le type VIII est lié au sexe.

32 VI. Entrée du fructose et du galactose dans la glycolyse saccharose + nourriture 100 g de fructose par jour métabolisé dans le foie selon la : a : Voie du fructose 1 P Fructokinase Fructose ATP ATP ADP Glyceraldéhyde 3 P b : Voie du fructose 6 P hexokinase ADP Glycolyse Fructose 1 P Aldolase spécifique Glyceraldéhyde + Dihydroxyacétone P Fructose Fructose 6 P Glycolyse ATP ADP

33 Galactose Galactose + ATP galactose 1 P + ADP + H + galactokinase Galactose 1 P + UDP-glucose galactose 1 P uridyl transférase UDP-galactose + glucose 1 P UDP galactose UDP-glucose UDP galactose 4-épimérase (NAD + )

34 Galactosémie congénitale Galactose + ATP glucose 1 P + ADP + H + Galactose 1 P uridyl transférase absente ou inactivée Nourrissons ne se développent pas, vomissements, diarrhées, retard intellectuel irréversible suppression totale du galactose dans l alimentation