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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 2001, XXII, 4 SOMMAIRE ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux 2001, XXII, 4 Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 2001Tome XXII, 3 Échos du CNHIM Évaluation thérapeutique Jean-Marie Kaiser 2 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOS- SIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédactrice en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), I. Jolivet, (Paris), N. Rizzo, B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), M. Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). IMPRESSION : Express Service Est - Zone industrielle, 2 rue Émile Zola Montry - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire : CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P Le Kremlin Bicêtre cedex Tél : Fax : Mél : [email protected] Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directrice : M.C. Husson Promotion-Communication : N. Guillon Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N. Filomin Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), Barreteau H (St Cloud), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), M.C. Bongrand (Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), S Raspaud (Le Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux Éditorial Le diabète de type 2 André Grimaldi Introduction Les différents diabètes Diabète de type 1 - Diabète de type 2 - Diabètes secondaires Régulation physiologique de la glycémie Généralités - Absorption digestive du glucose - Transport du glucose - Production du glucose - Métabolisme du glucose - Interaction glucose et acides gras - Utilisation du glucose - Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles - Sécrétion d insuline Étiologie du diabète de type 2 Physiopathologie du diabète de type 2 Généralités - Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine Traitements du diabète de type 2 Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) - Traitement non pharmacologique Stratégie Prise en charge pharmacologique de l hyperglycémie - Mesures hygiéno-diététiques - Éducation du patient - Prise en charge des facteurs de risque associés au diabète Surveillance du patient diabétique de type 2 Suivi biologique - Suivi clinique Le diabète et ses complications Description - Dépistage - Nécessité d'une prise en charge intensive précoce Nécessité d'une prise en charge intensive précoce : les enseignements de l UKPDS Monographies et stratégie thérapeutique Répaglinide Rosiglitazone Acarbose Miglitol Perspectives thérapeutiques Natéglinide et pioglitazone - Autres médicaments en développement Conclusion Bulletin d abonnement Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique

3 É chos du CNHIM PROPRIETE DE L INFORMATION : UNE PROTECTION S IMPOSE La dématérialisation des supports modifie-t-elle les règles sociales, éthiques, culturelles que se sont données au fil des siècles les sociétés dites évoluées? Le possible est-il souhaitable, acceptable, justifiable? Nous voyons tous les limites du droit s effilocher sous nos yeux, avec ou sans l accord du législateur, dans des domaines tels que la propriété littéraire, musicale, ou intellectuelle. Que deviendront les droits d auteur dans la société du " p to p ", c est-à-dire de la communication d ordinateur à ordinateur, sans intervention humaine entre le point de départ et le résultat final? Cette hypothèse n est pas du tout un scénario futuriste destiné à se faire peur, c est une question que tout créateur et auteur de bases de données doit se poser. Nous devons anticiper sur l utilisation qui va être faite qui est peut-être déjà faite à notre insu de nos ordinateurs et des connaissances que nous y avons placées. Pouvons-nous ignorer ces risques, ou, les connaissant, laisser faire? Non. Nous devons protéger nos données, et ce pour plusieurs raisons. Tout d abord pour une raison d ordre économique, qui est que l auteur du travail doit être rémunéré. L un des mythes de l internet est de laisser croire que toute information est gratuite, ou devrait l être. Or, si nous sommes dépositaires d un savoir, celui de nos pairs, nous en sommes comptables. Ceci ne signifie pas que nous devions en tirer bénéfice, ceci signifie simplement que ceux qui ont travaillé à mettre en forme ce savoir (les salariés du CNHIM par exemple) seront justement rémunérés, et que les organismes qui financent le système ne verront pas le produit de leur investissement détourné par des intérêts contradictoires. Si un courant de pensée défend actuellement la gratuité de l information administrative, il ne s agit pas de mettre cette information à la disposition d intérêts privés mais directement à la disposition du public. Il est donc très différent de faire un site gratuit ouvert au public, et d alimenter en données gratuites une société qui développerait des prestations payantes à partir de ces données. L autre raison de garder un œil jaloux sur le produit du travail intellectuel, c est la responsabilité de l auteur. Nous devons contrôler et valider les utilisations dérivées de notre base de connaissance, nous devons être informés en permanence des logiciels qui intègrent nos données, et nous devons nous assurer de la qualité du résultat pour l utilisateur. Il existe à ce titre un énorme travail à venir pour une association telle que le CNHIM, de manière à rester au cœur d un système de connaissances en tant qu acteur responsable, et non le jouet de " récupérateurs ", qui se comporteraient comme des " prédateurs ". Une jurisprudence récente nous a montré que les poursuites judiciaires n étaient pas toujours efficaces, car le point de vue du juge ne peut se résumer à celui du moraliste. Il existe donc un espace légal pour le pillage des données informatisées, mais nous sommes résolus à traquer l usage illégal de nos données et à sécuriser les produits qui les intègrent. Jean-Marie KAISER Président du CNHIM Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 2

4 Évaluation thérapeutique Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux Jean-Paul Fagot* et la participation du comité de rédaction * Pharmacien, INSERM U 444, Faculté de médecine Saint-Antoine, Paris Remerciements : B Estour (Saint-Étienne), A Grimaldi (Paris), L Perlemuter (Créteil), A Salle (Angers), C Verny (Bicêtre). Résumé. Le diabète de type 2 ou diabète non-insulino-dépendant constitue un important problème de santé publique en raison des nombreuses complications qu il entraîne. Son étiologie est diverse. C'est l'activité endocrine du pancréas, celle-ci impliquant l'insuline surtout (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un détecteur de glucose, situé sur la membrane des cellules ß, qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l. La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisant par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline s expliquerait par une glucotoxicité (effets délétères de l hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques, représentent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spécifique de la cellule β, stimulent la sécrétion d'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) retardent l'hydrolyse des glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l insulino-résistance. La prise en charge du diabète doit être globale, intensive et précoce, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n est nécessaire si l'hba1c est 6,5 % avec régime seul. Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et d HbAlc > 6,5 %. En cas d échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, l administration d'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d un éventuel tabagisme est impératif. La pression artérielle recherchée est de mmhg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée. Répaglinide, rosiglitazone, acarbose, miglitol, natéglinide et pioglitazone font l objet de monographies détaillées. Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois. D'autres dosages sont éventuellement utiles : fructosamine, peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état d'insulinorésistance. Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète. Les complications du diabète de type 2 peuvent être : 1) d ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) ; coma par acidose lactique ; coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ; hypoglycémie, 2) d ordre dégénérative : microangiopathie (néphropathie, rétinopathie, neuropathie périphérique) et macro-angiopathie ( maladie coronaire, artériopathies des membres inférieurs), 3) d ordre infectieux (appareil urinaire). Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artérielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal et neurologique régulier est recommandé. Mots clés : acarbose, diabète type 2, antidiabétique oral, hémoglobine glyquée, hyperglycémie, insuline, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, régime, répaglinide, revue, rosiglitazone. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 3

5 É d i t o r i a l Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique? Alors que nous allons disposer de 5 classes pharmacologiques d hypoglycémiants oraux, se pose avec acuité la question de la stratégie thérapeutique optimale du diabète de type 2. En effet, si l étude du DCCT a permis de définir la stratégie optimale du traitement du diabète de type 1, il n en a pas été de même de l étude UKPDS (United Kingdom perspective diabetes study) pour le diabète de type 2. Cette étude avait été à l origine conçue pour comparer des monothérapies, à la suite de l ancestrale UGDP, qui avait jeté la suspicion sur le risque cardio-vasculaire induit par les sulfamides hypoglycémiants. Il faut donc d abord s interroger sur les grandes leçons de l UKPDS, qui à notre avis, sont au nombre de trois. 1 ) abaisser la glycémie est efficace pour réduire les complications de micro et de macroangiopathie. Plus précisément, abaisser de un point l hémoglobine glyquée (HbA1c) permet de diminuer sur 5 à 10 ans de 30 % les complications de microangiopathie et de 10 à 15 % les complications de macroangiopathie. En la matière, il n y a pas de seuil mais un continuum à partir des valeurs normales, si bien que l objectif théorique idéal est la normalisation de l HbA1c. 2 ) le diabète est une maladie silencieuse, diagnostiquée souvent trop tardivement, si bien que dans 30 % des cas, il existe déjà des complications de micro et de macroangiopathie lors du diagnostic. 3 ) le diabète est une maladie évolutive avec une détérioration progressive de l insulino-sécrétion expliquant que chaque année, 5 % environ des patients ne répondent plus aux sulfamides hypoglycémiants. La cause de cette défaillance insulino-sécrétoire, la part de l inné et de l acquis, restent inconnues : s agit-il d une altération fonctionnelle ou d une réduction du nombre de cellules ß? quel est l origine de cet " épuisement " : l hyper-insulinisme lui même, l hyperglycémie ou l hyperlipidémie? Ces leçons, à défaut d apporter des preuves, entraînent les convictions et suscitent les interrogations du clinicien : - il faut traiter tôt, dès que l HbA1c dépasse la normale, - il faut recourir rapidement à des associations de médicaments insulino-sécréteurs et insulino-sensibilisateurs au lieu d attendre l échec de la monothérapie à posologie maximale, - dans la mesure où aucune trithérapie n a démontré à ce jour son bénéfice, il ne faut pas retarder l heure de l insulinothérapie en commençant par une injection d insuline retard au coucher, associée aux hypoglycémiants oraux dans la journée. Dès que la glycémie à jeun dépasse 1,60 ou 1,80 g/l, en tout cas dès que l HbA1c dépasse 8 % selon les recommandations de l ANAES. Quelle sera la place des glinides, ces " sulfamides like " de durée d action courte, à risque hypoglycémique diminué mais à puissance inférieure au glibenclamide? Sûrement la trouveront-ils au début de la maladie, vraisemblablement en association précoce à la metformine, peut être préférentiellement chez le sujet âgé, ou encore chez l insuffisant rénal à haut risque hypoglycémique. Quelle pourra être la place des glitazones, seule vraie nouveauté pharmacologique, dont le bénéfice thérapeutique à long terme n est pas encore évalué? Vraisemblablement, leur indication élective sera le diabète avec insulino-résistance prédominante, en association avec la metformine, en raison de leur synergie d action. De plus, les glitazones apportent l espoir d une protection de la cellule ß. En attendant les résultats des études de morbi-mortalité et de stratégie thérapeutique Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 4 Pr. André Grimaldi Service de diabétologie et métabolisme Groupe hospitalier La Pitié-La Salpétrière Paris cedex 13

6 Le diabète de type 2 Introduction Les différents diabètes (31) Le diabète de type 2 se caractérise par une diminution de la sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion du glucagon, et surtout par une diminution des effets de l'insuline sur ses tissus cibles, ou insulino-résistance, représentée essentiellement par un défaut de captage musculaire du glucose (26). Celui-ci concerne au moins 90 % des patients diabétiques. Le diabète de type 2 toucherait près de 2,6 % de la population en France, soit 1,6 millions de sujets (30), et plus de 21 millions en Europe. Une augmentation importante de cette population est attendue, non seulement du fait du vieillissement de la population générale mais également en raison de l'augmentation de la prévalence de l'obésité qui favorise la venue du diabète de type 2 chez des sujets de plus en plus jeunes. Il s agit d un important problème de santé publique en raison des nombreuses complications qu il entraîne. Le risque de mortalité est multiplié par 1,5 à 2 chez l'homme et par 3 à 4 chez la femme (31). Après échec des mesures diététiques seules, les antidiabétiques oraux constituent le traitement essentiel du diabète de type 2, et s'adressent donc à la grande majorité de ces patients. L insuline est utilisée en cas d échec. L'arsenal thérapeutique s'est enrichi depuis peu en France d'un nouvel inhibiteur des alpha-glucosidases, le miglitol proche de l'acarbose, d'un glinide, dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque, le répaglinide, dont le mécanisme d'action est à rapprocher des sulfamides, et, prochainement la mise sur le marché d'une thiazolidinedione ou glitazone, la rosiglitazone, qui augmente indirectement la captation périphérique du glucose. En 2001, un autre glinide, le natéglinide et une autre thiazolidinedione, la pioglitazone, ont également obtenu une AMM européenne. Seules les trois familles représentées par ces médicaments récents seront abordées ici dans le cadre de l'évaluation thérapeutique. La prise en charge du patient diabétique de type 2 doit être globale - faisant appel à des moyens pharmacologiques et à des mesures hygiéno-diététiques -, inscrite dans la durée, avec l objectif de prévenir les complications micro et macrovasculaires de la maladie et d'assurer une bonne qualité de vie. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 5 Adoptées en 1997 par l'oms, les nouvelles dénominations diabète de type 1 et diabète de type 2, remplacent dorénavant, les appellations "diabète insulinodépendant" et "diabète non-insulinodépendant". Les définitions ont également évolué pour les valeurs de la glycémie considérées comme pathologiques : le seuil définissant le diabète est désormais pour la glycémie à jeun de 7 mmol/l (1,26 g/l) contre 7,8 auparavant (1,40 g/l). En fait, 3 types de diabète peuvent être différenciés. Diabète de type 1 Le diabète de type 1 est caractérisé par la destruction plus ou moins rapide des cellules β des îlots de Langherans. Il est distingué : le diabète insulinoprive cétosique non autoimmun et le diabète auto-immun, plus ou moins insulinoprive, avec présence d'anticorps responsables d'une insulite (inflammation des îlots de Langherans) : anticorps anti-îlots (ICA), anti-glutamic acid decarboxylase, anti-tyrosine phosphatase (IA2) et anti-insuline. Diabète de type 2 Le diabète de type 2 est un ensemble de maladies ayant pour dénominateur commun une hyperglycémie chronique et les complications qui en résultent, d origine non immunologique et relevant de mécanismes hétérogènes d ordre génétique et environnemental. Il se manifeste par une hyperglycémie chronique pathologique, essentiellement après 40 ans, le plus souvent chez des sujets obèses. Les principaux facteurs de risque d'insulino-résistance (31) dans le diabète de type 2 sont représentés par la surcharge pondérale (IMC* > 27), la sédentarité, et surtout la répartition androïde des graisses (abdominale, sous-cutanée et surtout viscérale), appréciée grossièrement par un rapport taille/hanches > 0,8 chez la femme et > 0,95 chez l'homme. Son début est insidieux, et il est souvent diagnostiqué avec un retard moyen de 5 ans, lors d'un dépistage systématique ou d'une complication. * IMC : indice de masse corporelle : rapport poids sur surface corporelle (kg/m 2 ).

7 La nouvelle norme de la glycémie maximale à jeun de 7 mmol/l doit permettre de remplacer le dosage de la glycémie à la 2 ème heure de l'hyperglycémie provoquée orale (HGPO) - test diagnostic le plus sensible - par le dosage plus simple de la glycémie à jeun. En effet, cette valeur apparaît la mieux corrélée à la valeur de 2 g/l (11,1 mmol/l) à la 2 ème heure de l'hgpo qui représente le seuil à risque de rétinopathie. Le dépistage du diabète de type 2 devrait ainsi être moins tardif et la prise en charge plus précoce. Diabètes secondaires Les diabètes secondaires sont identifiés à une cause connue : - pancréatique (pancréatite chronique calcifiante, hémochromatose, mucoviscidose, cancer...), - endocrinienne (phéochromocytome, acromégalie, syndrome de Cushing, hyperaldostéronisme primitif, somatostatinome, glucagonome, hyperthyroïdie...), - monogénique (transmission par un gène), syndromes génétiques (trisomie 21, Turner...), - iatrogène (corticoïdes). Remarque. Certains auteurs distinguent les diabètes de type 2 primitifs où sont intégrés les MODY (maturity onset type of diabete in the youth, de transmission autosomique dominante), ainsi que les autres formes dues à une anomalie génétique, d une part, et les diabètes de type 2 secondaires, d autre part. Généralités (12, 13, 26, 27) La stabilité de la glycémie est fondamentale pour les tissus pour lesquels le glucose est la source d'énergie quasi-exclusive, c est à dire les tissus non insulino-sensibles. Il s'agit surtout du cerveau, mais aussi de la rétine, de la muqueuse intestinale, de la médullaire rénale et de certaines cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes). Muscles et tissu adipeux, eux, ne dépendent pas du seul glucose pour leur énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveau hépatique et musculaire, et de triglycérides dans le tissu adipeux. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose dans les cellules musculaires et adipeuses et donc à son utilisation ou à son stockage. C'est l'activité endocrine du pancréas, par l'insuline surtout (cellules β) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production et la consommation de glucose. Absorption digestive du glucose (Cf figure 1) Régulation physiologique de la glycémie En bref.. Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les transporteurs ubiquitaires GLUT1, possèdent un grand nombre de transporteurs très spécifiques les GLUT4, cibles de l'insuline et principaux transporteurs du glucose. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose et donc à son utilisation ou à son stockage. GLUT1 et GLUT2 assurent le transport du glucose dans les tissus non insulino-sensibles (en premier lieu le cerveau), dont il est la seule source d énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveau hépatique et musculaire, et sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. C'est l'activité endocrine du pancréas, celle impliquant surtout l'insuline (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un détecteur de glucose (GLUT2-glucokinase), situé sur la memnrane des cellules des cellules ß qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmole/l. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 6 Figure 1 : Absorption digestive du glucose (12) GLUT : transporteur du glucose Transport du glucose 1. Muscles, tissu adipeux Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les transporteurs ubiquitaires GLUT1, un grand nombre de transporteurs très spécifiques, les GLUT4, cibles de l'insuline et principaux transporteurs du glucose (67).

8 Les GLUT4 se caractérisent principalement par leur localisation dans la cellule (cf figure 2). Au lieu d être insérés dans la membrane plasmique comme c est le cas pour les autres transporteurs, ils sont majoritairement présents sur la membrane de vésicules intracellulaires spécifiques possédant des protéines spécialisées dans les phénomènes de routage intacellulaire. Dans les conditions basales, en absence d insuline, seuls quelques transporteurs GLUT1, présents sur la membrane plasmique, assurent le transport de glucose dans les muscles et le tissu adipeux. C est l insuline qui, par ses mécanismes de signalisation post-récepteur, va spécifiquement permettre aux vésicules contenant les GLUT4 d être intégrées dans la membrane plasmique (7, 14). Des substrats spécifiques du récepteur de l insuline, des protéines appelées IRS (insuline responsive substrat), sont phosphorylés sur des tyrosines présentes sur ce récepteur (m). Ils activent alors une enzyme cytosolique, la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Les complexes activés IRS-PI3K s associent spécifiquement aux vésicules contenant les GLUT4 déclenchant leur routage vers la membrane plasmique. Il y a alors libération des GLUT4 permettant une entrée massive de glucose dans la cellule musculaire ou adipeuse. La désactivation du récepteur de l insuline et du complexe IRS-PI3K entraîne la ré-internalisation des vésicules contenant les GLUT4. 2. Tissus non insulino-sensibles Contrairement aux muscles et au tissu adipeux, les cellules des tissus non insulino-dépendants ne possèdent pas la protéine de transport GLUT4 mais des protéines de transport membranaires du glucose, non insulino-sensibles. Il s agit de : - la GLUT1, particulièrement abondante au niveau de la barrière hémato-encéphalique, - et de la GLUT3, présente dans la membrane des neurones, possédant une grande affinité pour le glucose. Ces protéines sont insérées dans la membrane plasmique pour y équilibrer de part et d'autre les concentrations en glucose. Production du glucose Figure 2 : Entrée du glucose dans les muscles et le tissu adipeux (d après 12) A : état basal B : état stimulé par l insuline IRS : protéines substrats du récepteur de l insuline PI3K : enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse. En cas de jeûne prolongé (plusieurs jours), l'état d'acidose va conduire le rein à synthétiser du glucose à partir de la glutamine d'origine musculaire. A B À jeun, la production de glucose est assurée au niveau du foie à 75 % par l'utilisation des réserves de glycogène (glycogénolyse) mais aussi à 25 % par la synthèse hépatique de glucose (néoglucogénèse) (17, 42). La néoglucogénèse a pour substrats des composés à 3 atomes de carbone - lactates, alanine et glycérol - fournis par les tissus périphériques. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 7 La baisse importante de l'insulinémie a pour conséquence l'activation de la cétogénèse, par augmentation de l'activité de la lipase adipocytaire et de la pénétration des acides gras libres dans les mitochondries. Les corps cétoniques produits ont une action antilipolytique et stimulent la sécrétion d'insuline, ce qui limite leur propre production. Le coma acido-cétosique apparaît lorsque la sécrétion d'insuline n'est plus possible.

9 Métabolisme du glucose Cf figures 2, 3 et 4. Le glucose entre dans les cellules bêta du pancréas grâce à un transporteur spécifique du glucose, le GLUT2. La concentration de glucose intracellulaire s équilibre alors rapidement avec celle du milieu extérieur. Le glucose est ensuite phosphorylé en glucose-6-phosphate par la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, une hexokinase à haut Km* qui contrôle le flux glycolytique et génère de l adénosine triphosphate (ATP). * Le Km est la concentration de glucose pour laquelle la moitié de la vitesse maximale de phosphorylation de glucose est observée. Interaction glucose et acides gras (26, 45, 53) Cf figure 3 L'oxydation musculaire du glucose est contrôlée par la pyruvate déshydrogénase (PDH) mitochondriale. L'activation de cette enzyme est freinée par l'acétyl-coa et le NADH produits par l'oxydation des acides gras. Les effets hypoglycémiants de l'insuline seraient secondaires à l'inhibition de la lipolyse et de l'oxydation des acides gras au niveau du tissu adipeux : la diminution de la concentration de l'acétyl-coa et du NADH conduirait à une augmentation de l'oxydation du glucose et à une baisse de la glycémie (cycle de Randle, cf figure 4). Utilisation du glucose À jeun, la consommation de glucose se fait à 75 % par les tissus non insulino-dépendants, dont la moitié par le cerveau, et à 25 % par les tissus insulino-dépendants (22,5 % par le muscle, 2,5 % par le tissu adipeux) (17, 42). Après plus de 12 heures de jeûne, le muscle ne consomme plus du tout de glucose, mais uniquement des acides gras libres (cétogénèse). En cas de jeune prolongé, les corps cétoniques peuvent être consommés par le cerveau, mais pas les acides gras libres. Figure 3 : métabolisme du glucose (d après 31) G -P : glucose 6-phosphate G 1-P : glucose 1-phosphate UDPG : uridine diphosphoglucose UFPGA : uridine diphosphogluconique acide 6-PG : 6-phosphogluconate F 6-P : fructose 6 diphosphate F1, 6-DP : fructose 1,6-diphosphate GA 3-P : glycéraldéhyde 3-phosphate a-gp : a-glycérol phosphate OAA : acide oxaloacétique PEP : phosphoénolpyruvate Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 8

10 En période post-prandiale, 70 % du glucose apporté par l'alimentation est capté par les tissus périphériques, et ce sont les muscles qui sont responsables de l'augmentation de la consommation périphérique de glucose (dont la majorité est stockée sous forme de glycogène). L'insuline exerce son effet hypoglycémiant principalement en stimulant l'utilisation du glucose par la cellule musculaire, et dans une moindre mesure en diminuant d'environ 50 % la production hépatique de glucose. Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles Cf figure 2 Le récepteur de l insuline sur les cellules cibles (muscle, adipocyte, foie) appartient à la famille des récepteurs membranaires constitués de 4 sous-unités (7, 14). Il possède une activité tyrosine kinase qui est portée par les 2 sous-unités intra-cellulaires, les 2 autres sous-unités extra-cellulaires assurant la fixation de l'insuline. ATP + CO2 Figure 4 : interaction du métabolisme lipidique sur le métabolisme glucidique (cycle de Randle) (d après 31) HK : hexokinase G6Pase : glucose 6 phosphatase PFK : phosphofructo 1 kinase FDPase : fructose diphosphate PH : pyruvate déshydrogénase PC : pyruvate carboxylase Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 9

11 L'activation de ce récepteur par l'insuline provoque la phosphorylation d une protéine phosphatase qui a pour substrats 2 enzymes clés de la glycogénèse : la glycogène syntase et la glycogène phosphorylase. La phosporylation de cette protéine phosphatase se traduit par : - une stimulation de la production de glycogène par activation de la glycogène synthétase, - une inhibition de la glycogénolyse par inactivation de la glycogène phosphorylase. Sécrétion d insuline ( détecteur de glucose ) Cf figure 5. Le transporteur GLUT2 présent au niveau de la membrane des cellules ß du pancréas intervient dans la régulation de la sécrétion de l'insuline en conjonction avec la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, exprimée également par ces cellules. Ces 2 protéines forment au niveau des cellules ß un ensemble appelé détecteur de glucose qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l. Elles ne sont, en effet, activées qu à partir de cette concentration de glucose, et permettent d'augmenter la dégradation du glucose par la glycolyse et la synthèse d'atp (adénosine triphosphate) correspondante, proportionnellement à l'augmentation de la glycémie. L augmentation du rapport ATP/ADP (adénosine diphosphate) conduit à la fermeture du canal potassique ATPdépendant puis à une dépolarisation membranaire et à l ouverture du canal calcique voltage-dépendant. L augmentation du calcium dans le cytosol qui en résulte stimule l exocytose des granules d insuline. Étiologie du diabète de type 2 (26) Le diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant est une maladie très hétérogène qui ne peut s'expliquer par une physiopathologie unique (25) (cf figure 6). Le diabète de type 2 débuterait par une insulinorésistance qui pourrait être génétique, acquise ou les deux à la fois (17, 42). Chez le sujet prédiabétique dont la tolérance au glucose est normale, tant que le fonctionnement des cellules ß du pancréas est normal, une hyperinsulinémie compensant l insulinorésistance se met en place et permet le maintien d'une homéostasie glucidique normale. Chez le sujet diabétique de type 2, il y a : - une diminution de la fonction des cellules ß et de l insulino-sécrétion compensatrice, dont l origine serait génétique ou acquise (glucotoxicité ou lipotoxicité), - une augmentation de la production de glucose, probablement consécutive à l anomalie de sécrétion du glucagon et à l excès d acides gras circulants, Figure 5 : Sécrétion d insuline en réponse au glucose par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine (d après 27). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 10

12 - une augmentation de l insulino-résistance, souvent liée à une obésité et à un excès de glucose et d acides gras circulants (b). Le diabète de type 2 apparaît lorsque l'insulinosécrétion compensatrice diminue. Une augmentation de la sécrétion du glucagon est également constatée. Génétique Acquis Génétique Insulinorésistance Compensation de l insulinorésistance Tolérance normale au glucose Déficience des cellules ß Diabète de type 2 Insulinorésistance Hyperproduction hépatique de glucose Diminution de l insulinosécrétion Hyperinsulinémie Acquis Glucotoxicité Lipotoxicité Figure 6 : Étiologie du diabète de type 2 (d après 27) Généralités (26, 27) La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par deux anomalies majeures : - une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques, une diminution quantitative et qualitative de la sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion de glucagon ; - une diminution de la réponse à l'un des effets physiologiques de l'insuline, principalement sur le métabolisme du glucose ou des lipides : l insulino-résistance. L'insulino-résistance se traduit par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Ces anomalies sont liées à des défauts multiples de la signalisation postrécepteur de l'insuline, et dans des étapes régulatrices du métabolisme du glucose (14, 28, 61). Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses par une concentration augmentée d'acides gras libres (cycle de Randle). L augmentation de la production hépatique de glucose est due à une stimulation de la néoglucogénèse secondaire à l'augmentation de la sécrétion de glucagon et à la présence d'une concentration élevée d'acides gras libres chez les diabétiques obèses (apport de co-facteurs obligatoires comme l acétyl-coa). Physiopathologie du diabète de type 2 Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine Cf figure 5 En bref. La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisant par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Il n est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras? Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que représente le glucose par le détecteur de glucose des cellules ß. Il s expliquerait par une glucotoxicité (effets délétères de l hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité. Dossier du CNHIM 2001, XXII, Anomalies de l'insulino-sécrétion 1.1. Défaut de reconnaissance du glucose par les cellules ß Le défaut de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2 est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que représente le glucose par le détecteur de glucose des cellules ß. Il n'a pas été établi si ce défaut fonctionnel est d'origine génétique - défaut portant notamment sur un des facteurs régulant le flux entrant du glucose, ou portant sur la glucokinase - ou s'il est acquis Glucotoxicité (47, 56, 66) La glucotoxicité est l'hypothèse qui prévaut pour expliquer le défaut acquis de l'insulino-sécrétion. L'hyperglycémie chronique aurait, selon cette hypothèse, des effets délétères sur l'insulino-sécrétion.

13 Il a été montré que si la phase précoce de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose disparaît quand la glycémie dépasse 6,7 mmol/l, elle est restaurée quand la glycémie est normalisée (66). Les mécanismes de cette toxicité restent hypothétiques (43). En particulier, une diminution de 90 % du nombre de protéines GLUT2 a été observée chez des diabétiques de type 2, mais cette constatation ne rend sans doute pas compte du défaut d'insulino-sécrétion car le transport du glucose dans la cellule ß n'influence le métabolisme que s'il est diminué de 99 % Lipotoxicité (62) L hypothèse d une lipotoxicité chez le patient obèse a été avancée. L augmentation chronique des concentrations des acides gras et des triglycérides dans le sang conduit à une accumulation lipidique dans les cellules ß du pancréas. Il en résulterait la formation de monoxyde d azote et de céramide provoquant l apoptose des cellules ß (63). Il y aurait ainsi déficit de l insulino-sécrétion en réponse au glucose. 2. Anomalies de la sécrétion de glucagon La sécrétion de glucagon est anormale chez le sujet diabétique, ce qui reflète un mauvais fonctionnement des cellules α du pancréas (26, 27). L inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l hyperglycémie est inférieure à la normale, aussi bien chez le sujet prédiabétique intolérant au glucose, que chez le sujet diabétique. L altération de la sécrétion de glucagon serait donc liée à une lésion précoce du pancréas endocrine, prélude à l apparition d un diabète de type 2. Le mauvais fonctionnement des cellules α serait lié à leur non reconnaissance du glucose en cas d hyperglycémie chronique (glucotoxicité). Il en résulte une hyperglucagonémie. Insulino-résistance Cependant, il n est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras? 1. Récepteurs de l insuline Dans le diabète de type 2, le nombre de récepteurs de l'insuline est globalement inchangé au niveau des cellules cibles, ou légèrement diminué sur la membrane des adipocytes (17, 42). Il a été montré, de plus, que la diminution de la liaison de l'insuline à son récepteur ne pouvait expliquer la résistance à l'insuline. C'est donc une étape post-récepteur (ou plusieurs) qui serait concernée pour expliquer l insulino-résistance en cas de diabète de type 2 (17, 42). L'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline est diminuée chez le diabétique mince de type 2, dans les cellules cibles, par diminution de la population des récepteurs aptes à être phosphorylés (28, 37, 42, 61). Il semble que ce défaut ne soit pas héréditaire mais acquis. Par ailleurs, il existerait des molécules naturelles qui pourraient diminuer cette activité tyrosine kinase : une glycoprotéine membranaire appelée PC-1 surexprimée chez le diabétique de type 2, ainsi que le TNF-α et la leptine qui sont surexprimés chez l'obèse (42). 2. Myocyte Chez le diabétique, il y a diminution de la synthèse du glycogène et de l oxydation du glucose dans le muscle Transport du glucose (67) Des études sur des biopsies musculaires ont montré, in vitro, que la stimulation du transport de glucose par l'insuline est diminuée de 50 % chez le diabétique de type 2. De plus, cette diminution est corrélée à l'intensité du diabète. Cette anomalie pourrait être en partie d'origine génétique. La quantité de protéine GLUT4 n'apparaît pas diminuée, mais une telle éventualuté ne peut être exclue (24, 42). Chez le diabétique de type 2, la réponse à l'insuline est perturbée par rapport au sujet normal : - la production hépatique de glucose est moins freinée, - l'utilisation périphérique du glucose est moins stimulée. Les études réalisées in vivo ont permis d identifier les tissus (foie et muscle) et les voies métaboliques (néoglucogénèse, synthèse de glycogène, et à un moindre degré oxydation du glucose) responsables de l insulino-résistance chez le sujet diabétique (17, 42). Dossier du CNHIM 2001, XXII, Métabolisme du glucose Le métabolisme du glucose est perturbé. - La phosphorylation du glucose (en G-6-P) par l'hexokinase II est diminuée de 60 % in vivo dans le muscle des diabétiques de type 2 (26, 27, 41, 55). - L'activation de la glycogénèse est également diminuée, en raison d un défaut d activation de la glycogène synthétase, peut-être en raison d un défaut de phosphorylation de la protéine phosphatase (26, 27, 33).

14 - L'oxydation du glucose, associée à une baisse de l'activation de la pyruvate déshydrogénase (PDH), est diminuée (26, 27) Lipolyse L'augmentation de la masse grasse s'accompagne d'un accroissement de la lipolyse qui conduit à une élévation des acides gras libres plasmatiques. Le cycle de Randle rend compte alors de la compétition entre ces acides gras et le glucose, avec une diminution de l'oxydation de ce dernier. Chez le diabétique de type 2 obèse, la lipolyse est moins sensible à l'action de l'insuline et le taux sanguin ainsi que l'oxydation des acides gras libres sont toujours élevés, maintenant une oxydation du glucose réduite (29). 3. Adipocyte Le tissu adipeux ne contribue que de façon quantitativementmineure à l'utilisation globale du glucose. L'action de l'insuline sur le transport du glucose est, comme au niveau musculaire, diminuée (d'environ 80 %) dans les adipocytes isolés des diabétiques de type 2. Contrairement au myocyte, le nombre de transporteurs GLUT4 est dans l'adipocyte diminué de 50 %, et leur activité fonctionnelle serait également modifiée. 4. Hépatocyte La production de glucose hépatique est augmentée en période postprandiale chez le diabétique de type 2 par augmentation de la néoglucogénèse et non de la glycogénolyse (20). Deux facteurs peuvent contribuer à l augmentation de la néoglucogénèse : - une hyperglucagonémie chronique qui augmente la synthèse des enzymes responsables de la néoglugénèse, - des concentrations élevées d'acides gras dont l oxydation fournit les cofacteurs (ATP, acétyl CoA, NADH...) nécessaires à la néoglucogénèse. Remarque La normalisation de la glycémie chez les sujets diabétiques améliore l insulino-résistance, quel que soit le traitement utilisé (régime alimentaire, insulinothérapie, hypoglycémiants oraux). Il existerait donc chez ces sujets, en plus d une insulino-résistance d origine génétique, une insulinorésistance acquise dont l hyperglycémie serait responsable. Traitement du diabète de type 2 En bref. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques représentent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spéfique de la cellule β stimulent la sécrétion d'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) inhibent la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l insulino-résistance. Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) (9, 10, 68) Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques constituent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. En cas d'échec thérapeutique témoignant d'un déficit majeur de l'insulino-sécrétion, l'insuline doit être envisagée (l insulinothérapie ne sera pas développée ici). Les antidiabétiques oraux peuvent être classés en cinq familles pharmacologiques selon leur site d'action : - les sulfamides et les glinides stimulent la sécrétion d'insuline par la cellule β, - la metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire, - les glitazones augmenteraient la captation musculaire du glucose par la baisse des triglycérides et acides gras libres circulants, - les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) diminuent l'absorption par la muqueuse intestinale des sucres apportés par l'alimentation, et ont donc essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazones et metformine diminuent l insulino-résistance. 1. Sulfamides hypoglycémiants (11, 15, 65) Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées ont été découverts en 1942 et leur utilisation a débuté avec le carbutamide en Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 13

15 Le dérivé le plus récent est le glimépiride (1996), efficace avec une seule prise quotidienne Pharmacocinétique Les sulfamides sont rapidement absorbés, leur biodisponibilité est d'au moins 90 %, et ils sont fortement liés aux protéines plasmatiques (seule la fraction libre est active). À l'exception du glibenclamide et du glimépiride, leur élimination est essentiellement rénale Pharmacodynamie Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules ß des îlots de Langérhans pancréatiques. Cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique qu'est le glucose. Ils se lient à une protéine membranaire qui est leur récepteur spécifique, provoquant la fermeture des canaux potassiques dépendants de l'atp au niveau de la membrane de la cellule ß. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques) (32). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose des granules d insuline. De plus, les sulfonylurées semblent exercer des effets extrapancréatiques par amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et diminution de la captation d'insuline par le foie Effets indésirables (40) - Des malaises hypoglycémiques peuvent être observés. Ils surviennent le plus souvent de façon brutale et peuvent être sévères, prolongés et difficiles à corriger. - Des troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhées, pesanteur épigastrique, douleur abdominale) sont rarement observés mais peuvent conduire exceptionnellement à l'arrêt du traitement. - Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou éruption cutanée), de photosensibilisation, de vascularite peuvent parfois survenir. Une allergie croisée avec les autres sulfamides et leurs dérivés est possible, ainsi qu'un trouble hématologique en général réversible après arrêt du traitement (thrombopénie, leucopénie, anémie, agranulocytose et, rarement, aplasie médullaire). - Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques, de cholestase avec ictère ou d'hépatite ont été rapportés en cours du traitement ; les symptômes disparaissent généralement après arrêt du traitement mais une hépatite sévère peut évoluer vers une insuffisance hépatique. Tableau : Caractéristiques pharmacocinétiques des sulfamides hypoglycémiants (68) DCI Spécialités Demie-vie (h) Elimination* Carbutamide GLUCIDORAL 45 U Chlorpropamide DIABINÈSE 36 U NSFP Glibenclamide DAONIL, EUGLICAN, 5 U, B (ou glyburide) MIGLICAN, HÉMI DAONIL Glibornuride GLUTRIL 8 U, b Gliclazide DIAMICRON, génériques 12 U,b Glipizide GLIBÉNÈSE, MINIDIAB, 2,5-4 U, b OZIDIA 2,5-4 U Tolbutamide DOLIPOL 4-6 U, b NSFP Glimépiride AMAREL 5-8 U, B * U : urinaire B : biliaire b : biliaire faible (d'après fiches de transparence 1999) NSFP : ne se fait plus Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 14

16 1.4. Contre-indications Les contre-indications des sulfamides sont les suivantes : hypersensibilité aux sulfamides, diabète insulinodépendant, diabète de type 1, diabète acido-cétosique, précoma diabétique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, grossesse Allaitement En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ces sulfamides Interactions Les sulfamides sont contre-indiqués avec le miconazole (voie générale, gel buccal) et déconseillés avec la phénylbutazone (voie générale), le danazol (majoration possible de l'hypoglycémie et augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides) et l'alcool. Ils nécessitent des précautions d'emploi avec de nombreux médicaments dont les AINS, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et le fluconazole Relais d'un autre antidiabétique oral Le relais d'un autre antidiabétique oral par un sulfamide peut généralement être envisagé. Pour le passage à un sulfamide, le dosage et la demi-vie de l antidiabétique oral (sulfamide ou non) précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas, particulièrement avec les sulfamides à demi-vie longue (tel le chlorpropamide), il peut être nécessaire de pratiquer une fenêtre thérapeutique de quelques jours afin d'éviter l'addition des effets des deux médicaments, qui risquerait d'entraîner une hypoglycémie. Lorsqu'un sulfamide doit prendre le relais d'un autre antidiabétique oral (sulfamide ou non), il est recommandé de suivre la même procédure que pour l'instauration du traitement par un sulfamide, c'est-à-dire de commencer par la posologie initiale recommandée et d'augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des résultats métaboliques. 2. Glinides (11, 50, 64) Le mécanisme d'action des glinides est identique à celui des sulfamides, mais ils ne se lient pas au même récepteur membranaire de la cellule ß. Leur efficacité semble glucodépendante, et est d'autant meilleure que la glycémie est élevée avant le traitement. Comme pour les sulfamides, l'association à la metformine améliore le contrôle glycémique Répaglinide Cf monographie du répaglinide, page Natéglinide Cf chapitre Médicaments en développement, page Biguanides (metformine) Commercialisées depuis les années 50, les biguanides n'ont aujourd hui pour seul représentant que la metformine, depuis le retrait vers la fin des années 1970 de la phenformine et de la buformine en raison d un risque important d'acidose lactique (11, 18, 15, 21, 40, 58) Pharmacocinétique La metformine est absorbée principalement dans l'iléon, avec une biodisponibilité de 50 %. Elle circule à l'état libre. Elle est éliminée intacte par voie rénale. La demi-vie d'élimination varie de 9 à 12 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine est augmentée, exposant à un risque d'accumulation Pharmacodynamie Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline : elle n'a pas d'effet hypoglycémiant chez le sujet non diabétique ; chez le diabétique, elle permet de réduire l'hyperglycémie sans entraîner d'accident hypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d'association synergique). Le mode d'action périphérique de la metformine est une diminution de la production hépatique de glucose (néoglucogénèse) à partir du lactate et du pyruvate, ainsi qu'une augmentation de la sensibilité périphérique à l'insuline et de l'utilisation cellulaire du glucose par une action sur les substrats IRS du récepteur de l'insuline. Elle entraîne également un ralentissement de l'absorption intestinale du glucose. Elle aurait des effets favorables sur le métabolisme lipidique, en réduisant le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides totaux Effets indésirables - La metformine peut entraîner des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) en début de traitement. Ces troubles sont réduits par une introduction à dose progressivement croissante du traitement et par la prise de metformine à la fin du repas. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 15

17 Il est possible d'atténuer ces troubles par l absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d'antispasmodiques. Leur persistance impose l'arrêt du traitement. - Elle peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'acidose lactique (1 cas pour années/malade) entraînant une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque (insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, cétose, jeûne prolongé, éthylisme, insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hypoxémie), et par l'arrêt de la metformine 48 heures avant une anesthésie générale ou l injection de produit de contraste iodé. Les signes prémonitoires sont des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d'une grande asthénie Contre-indications La metformine est contre-indiquée en cas : d'insuffisance rénale (contre-indication relative pour certains auteurs), même modérée, organique ou fonctionnelle ; de déshydratation (diarrhées, vomissements) ; de pathologie aiguë comportant un risque d'altération de la fonction rénale (fièvre, état de choc, infection aiguë) ; d'insuffisance hépatocellulaire ; d intoxication alcoolique aiguë ; d acidocétose ; de précoma diabétique ; de risque d'hypoxie tissulaire sévère (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent) ; d exploration par des produits de contraste iodés Généralités 4. Thiazolidinediones ou glitazones (11, 15, 19, 40, 57) Le premier représentant des thiazolidinediones, la troglitazone, a été mis sur le marché japonais puis américain et anglais en La demande d'amm européenne de la troglitazone a été abandonnée à la suite de divers cas d'hépatites sévères suivies de plusieurs décès qui ont conduit à son retrait du marché américain en mars Le métabolisme des nouvelles thiazolidinediones - rosiglitazone et pioglitazone - permet d'espérer une bien meilleure tolérance. Contrairement à la troglitazone, elles n'augmentent pas le cytochrome P450 3A4 et n'interagissent pas avec les contraceptifs oraux, la metformine, la digoxine et la ranitidine. Elles semblent améliorer la sensibilité périphérique à l'insuline au niveau des tissus adipeux, du muscle et du foie. Elles stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants. La captation du glucose est ainsi amélioré. Elles diminueraient l'insulino-résistance par action sur les récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes dénommés peroxisomal proliferator actifated gamma (PPAR-γ) qui appartiennent à la famille des récepteurs hormonaux nucléaires, et qui contrôlent la synthèse des lipides et le métabolisme des hydrates de carbone. Les thiazolidinediones se fixent sur un hétérodimère formé par le PPAR-γ et un récepteur nucléaire qui est le récepteur de l'acide rétinoïque. L'hétérodimère ainsi activé peut alors se fixer sur une séquence spécifique de l'adn, la "thiazolidinedione-responsive element" (ThRE), gène qui module l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4. Il n est pas établi dans quelle mesure cette liaison est à l'origine de l'action sur la glycémie, mais l'affinité pour ce récepteur semble bien corrélée à leur action métabolique in vivo. D'autres mécanismes sont possibles, comme une stimulation directe de la quantité de glucose disponible dans les adipocytes et les myocytes, ou restent à explorer telles que diminution du TNFα ou de la leptine. Remarque : Les PPAR régulent l'expression des gènes en se liant à des séquences d'adn appelées éléments de réponse aux PPAR. Ces éléments ont été identifiés dans des régions régulières de gènes codant pour des enzymes modulant le métabolisme des lipides, montrant un rôle physiologique des PPAR dans la régulation de l'homéostasie lipidique. Les PPAR-α sont activés par des concentrations micromolaires d'acides gras à longue chaîne et les PPAR-δ par des composés appelés "peroxisome proliferators" parmi lesquels les fibrates. Les thiazolidinediones sont des ligands des PPAR-γ. L'activation de ces récepteurs exprimés surtout au niveau du tissu adipeux induisait la différenciation des adipocytes. Leur liaison aux autres PPAR semble négligeable Rosiglitazone Cf monographie, page Pioglitazone Cf monographie, page Inhibiteurs des alphaglucosidases Cf monographies de l acarbose et du miglitol, pages 50, 70. Les inhibiteurs des alphaglucosidases inhibent de façon compétitive et réversible la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption (8, 16). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 16

18 Il en résulte une réduction des glycémies post-prandiales. Remarque : digestion des glucides alimentaires. La digestion des glucides alimentaires est assurée par les alpha-amylases de la lumière intestinale (salivaire et pancréatique) et par les glucosidases de la bordure en brosse des entérocytes. - Les alpha-amylases hydrolysent la plupart des liaisons α 1-4 de l'amidon avec formation de maltose, maltotriose et α-dextrines limites, comportant 5 à 8 résidus glucose. - Les α-glucosidases hydrolysent tous les disaccharides alimentaires qui atteignent le jéjunum sans modification, ainsi que les résidus provenant de la digestion de l'amidon à l'exception du lactose, hydrolysé par une β-glucosidase. Les 3 principales enzymes impliquées sont la gluco-amylase qui hydrolyse les liaisons α 1-4 avec formation de glucose, la saccharase (sucrase) qui hydrolyse le saccharose en glucose et fructose, et l'α-dextrinase (isomaltase) qui hydrolyse les liaisons α 1-6 des dextrines limites. L'absorption des glucides se fait de façon complète dans les premiers 70 cm du jéjunum. La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous les facteurs de risque, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires de la maladie. Elle fait appel à des moyens non pharmacologiques, - alimentation et exercice physique appropriés -, et pharmacologiques. Ces derniers ont fait l objet des recommandations de l AFSSAPS, publiées en 1999, puis de l ANAES, publiées en 1999 et en mars 2000 (3, 4, 5). Le régime et l activité physique sont indispensables à toutes les étapes de la stratégie thérapeutique. Prise en charge pharmacologique de l hyperglycémie (ANAES, mars 2000) Le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui va généralement nécessiter au fil des années une escalade des traitements. 1. Objectifs glycémiques Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hbalc. Ils doivent être individualisés en fonction de l âge du patient, des comorbidités et du contexte psychosocial. Traitement non pharmacologique Cf chapitre Stratégie thérapeutique. Stratégie thérapeutique En bref.. La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous les facteurs de risque, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n est nécessaire si l'hba1c est 6,5 avec régime seul. Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et HbAlc > 6,5 %. En cas d échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d un éventuel tabagisme est impératif. La pression artérielle recherchée est de mmhg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 17 Les valeurs de référence sont les suivantes : - HbAlc 6,5 % : objectif optimal à atteindre ; - HbA1c 6,5 % : une modification de traitement n est pas nécessaire (sauf effets indésirables sévères) ; - HbA1c entre 6,6 et 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modification du traitement peut être envisagée, en fonction de l appréciation par le clinicien du rapport avantages/inconvénients, - HbA1c > 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modification du traitement est recommandée. 2. Première étape : non pharmacologique Il est d abord recommandé de donner des conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées, sans médications hypoglycémiantes associées, si l'hba1c est 6,5 sous régime seul. 3. Deuxième étape : monothérapie orale * Quand la prescrire? Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime seul : HbAlc sous régime seul > 6,5 % sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle.

19 La place éventuelle d une bithérapie initiale, associant deux classes d hypoglycémiants oraux, chacune prescrite à faibles doses, n a pas été évaluée. * Quelle attitude en cas de surpoids? Surpoids important avec un IMC > 28 et fonction rénale normale ou peu perturbée (clairance de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft > 60 ml/min) : la metformine est généralement recommandée du fait d un avantage dans cette éventualité pour prévenir les différents événements liés au diabète. Surpoids modéré (IMC < 28) et patients de poids normal : le choix de la monothérapie initiale est laissé à l'appréciation du clinicien, à la lumière du rapport avantages/risques des médications disponibles : metformine, sulfamides hypoglycémiants ou autres insulinosécrétagogues (répaglinide), inhibiteurs des alpha-glucosidases. * Quand remplacer une monothérapie insuffisamment efficace par une autre monothérapie? Avant de s'orienter vers une bithérapie, le remplacement d une monothérapie insuffisamment efficace par une autre monothérapie est conseillé dans deux circonstances : le remplacement de la metformine par un sulfamide ou vice versa, lorsque des effets indésirables empêchent d'atteindre la dose maximale de l'amm, la prescription d un sulfamide hypoglycémiant ou de la metformine en monothérapie, en remplacement d un inhibiteur des alpha-glucosidases inefficace. Remarques - À l intérieur de chaque classe thérapeutique, des différences, notamment de pharmacocinétique pour les sulfamides et autres insulinosécrétagogues, peuvent orienter la prescription. - Chez le sujet âgé, les sulfamides hypoglycémiants à demivie longue et ceux à forme galénique de type libération prolongée doivent être évités en raison du risque hypoglycémique. - La posologie d'un sulfamide hypoglycémiant doit être lentement progressive. 4. Troisième étape : bithérapie orale En cas d échec primaire ou secondaire de la monothérapie orale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes d'hypoglycémiants différentes. * Quand la prescrire? Une bithérapie est conseillée lorsque l HbAlc est > 6,5 % sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle sous monothérapie orale à posologie optimale. Elle est recommandée lorsque l'hba1c est > 8 %, sous monothérapie orale à posologie optimale. * Quelle bithérapie? Le choix de la bithérapie orale est laissé à l'appréciation du clinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des différentes médications : - sulfamides/metformine, - sulfamides/inhibiteurs des alpha-glucosidases, - metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases. La bithérapie sulfamides/metformine, - chaque médication étant donné à posologie optimale -, représente le traitement oral maxima. Remarque La place éventuelle d'une trithérapie associant sulfamide, metformine et inhibiteur des alpha-glucosidases n'a pas été évaluée. 5. Quatrième étape : insulinothérapie * Quand la prescrire? En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. L'indication d une insulinothérapie est recommandée lorsque l'hba1c est > 8 % sur deux contrôles successifs sous l'association sulfamide/metformine à posologie optimale. Elle est laissée à l'appréciation par le clinicien du rapport bénéfices/inconvénients de l'insulinothérapie lorsque l'hba1c est comprise entre 6,6 et 8 % sous la même association. Dans les deux cas, la diététique aura au préalable été réévaluée et un facteur intercurrent de décompensation aura été recherché. Des cures transitoires d'insuline dans le but théorique de restaurer l'efficacité du traitement oral ne sont pas recommandées, sauf en cas de facteur transitoire intercurrent de déséquilibre. * Quelle insulinothérapie? quelle association? La prescription d une insuline intermédiaire au coucher peut constituer la première étape de la mise à I'insuline du diabétique de type 2. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 18

20 L'insuline au coucher est généralement, mais pas nécessairement dans un premier temps, associée à une monothérapie orale. La metformine doit être préférée aux sulfamides en cas de surpoids. En cas d'échec de l'association hypoglycémiants oraux/insuline au coucher à atteindre ou maintenir les objectifs de l'hba1c, une insulinothérapie conventionnelle à 2 injections par jour d'insuline intermédiaire est généralement prescrite. Ce schéma d'insulinothérapie conventionnelle peut aussi être proposé d'emblée. En cas d échec d une insulinothérapie conventionnelle à 2 injections à atteindre ou maintenir les objectifs d'hbalc, une insulinothérapie intensive à 3 injections ou plus par jour est recommandée. Ce schéma d insulinothérapie intensive peut aussi être proposé d'emblée. L emploi d'un analogue rapide de l insuline avant chaque repas est une modalité efficace d'insulinothérapie intensive. L'association d'hypoglycémiants oraux à une insulinothérapie conventionnelle ou intensive peut être recommandée si les doses d'insuline nécessaires sont importantes ou pour limiter la prise de poids (metformine). La mise à l insuline nécessite pour être efficace et sûre une éducation appropriée (avis d un diabétologue recommandé). Mesures hygiéno-diététiques dans le diabète de type 2 (49) Cf Annexe 1 1. Perte de poids Les sujets diabétiques sont majoritairement obèses, et il a été montré qu'une baisse du poids corporel de l'ordre de 5 à 10 % associée à un régime entraîne une baisse de la glycémie par diminution de la production hépatique de glucose et augmentation de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline. Une perte de poids aurait une action à long terme supérieure sur la glycémie à celle de l'insuline. Il semble que la baisse de la glycémie soit due à 40 % à la restriction calorique et à 60 % à la perte de poids elle-même. Une restriction calorique modérée mais soutenue est préférable. Une perte de 4 kg en quelques jours améliore notablement la glycémie, mais l'effet est moins net pour la perte de 5 à 6 kg supplémentaires pendant les 10 jours suivants. L'objectif est une baisse du poids corporel de 2 à 4 kg par mois pour sauvegarder la masse maigre, éviter la fatigue et permettre d'atteindre un poids raisonnable. 2. Mesures qualitatives Le régime ne doit pas être seulement hypocalorique car il faut respecter un équilibre entre les différents nutriments (glucides-protides-lipides). Protéines L apport de protéines doit être de 15 % ce qui correspond à la consommation habituelle de la majorité de la population. Le problème ne se pose qu'avec les glucides et les lipides. Glucides Il existe un consensus pour la valeur "plancher" des glucides. 140 g à 180 g par jour, soit 40 à 50 % des calories totales, sont nécessaires pour les tissus gluco-dépendants dont le SNC, afin de ne pas stimuler excessivement la néoglucogénèse à partir des protides du foie. Si cette valeur maximum est supérieure à 55 %, la glycémie est mieux contrôlée mais au détriment de la valeur gustative et de la palatabilité par manque de lipides. Le meilleur équilibre se situe plutôt entre 40 % et 55 % de glucides, les lipides représentant alors 30 % à 45 % des calories totales. La combinaison la plus fréquente associe 45 % de glucides et 20 % d'acides gras (AG) mono-insaturés. Lipides Le rapport des AG mono-insaturés/poly-insaturés/saturés doit être individualisé selon le patient. La formule 55 % de glucides et 30 % de lipides (rapport des AG égal à 1/1/1) est proposée en cas de poids normal et d'absence de dyslipidémie, alors que la formule 40 % et 45 % convient mieux en cas d'obésité androïde (répartition abdominale et viscérale des graisses) avec hypertriglycéridémie et HDL bas. Dans ce dernier cas, le régime doit être enrichi en AG mono-insaturés (rapport des AG égal à 2,5/1/1). L'index glycémique des aliments devrait toujours être utilisé, mais il est en fait difficilement applicable en pratique. Il est souvent préférable de formuler des recommandations simples, qui restent un moyen très efficace de prévenir des hyperglycémies, par exemple de consommer des aliments amylacés en privilégiant ceux à faible indice glycémique (pâtes, riz, légumes secs plutôt que pain et pommes de terre), les sucres rapides ne devant être consommés qu'à la fin des repas et ne devant pas dépasser 10% de l'apport en hydrates de carbone et le moins possible de sucreries et pâtisseries. 3. Exercice physique (5, 49) L exercice physique doit être précédé d'un examen cardiovasculaire minutieux. Il permet chez les sujets diabétiques de type 2 une diminution des triglycérides plasmatiques et une augmentation du cholestérol HDL. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 19

21 Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l exclusion de la prise en charge des complications (ANAES, mars 2000) Diabète de type 2 : glycémie à jeun = 1,26 g/l Régime + activité physique HbA1c > 8 % HbA1c entre 6,6 et 8 % Évaluer bénéfices/inconvénients HbA1c = 6,5 % continuer Monothérapie orale IMC > 28 - metformine - sulfamides ou inhibiteurs des alphaglucosidases en cas d intolérance à la metformine IMC < 28 Au choix : - metformine : bénéfice pondéral - sulfamides : risque hypoglycémique - inhibiteurs des alphaglucosidases : activité hypoglycémiante globale légèrement inférieure Si insuffisant Optimiser la posologie HbA1c > 8 % HbA1c entre 6,6 et 8 % Évaluer bénéfices/inconvénients HbA1c = 6,5 % continuer Bithérapie orale Au choix : Sulfamides + metformine Sulfamides + inhibiteur des alphaglucosidases Metformine + inhibiteur des alphaglucosidases Si insuffisant Sulfamides + metformine à posologie optimale HbA1c > 8 % HbA1c entre 6,6 et 8 % Évaluer bénéfices/inconvénients HbA1c = 6,5 % continuer Insulinothérapie Insuline NPH au coucher ± metformine si surpoids ± sulfamides échec 2 NPH/j échec 3 ou 4 injections succès succès Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 20

22 Des programmes d'entraînement sur plusieurs semaines améliorent la glycémie à jeun, le taux de HbA1c et la tolérance au glucose. Mais ces résultats bénéfiques sont temporaires. L'activité doit être régulière (2 ou 3 fois par semaine) et modérée plutôt qu'irrégulière et prolongée. L'activité doit être supérieure à 50 % de la VO2max (dépense énergétique de 300 Kcal/h). La durée idéale de l exercice est de 30 à 60 minutes, car c'est au-delà de 30 minutes que les acides gras des réserves adipeuses sont mobilisés de manière significative, ce qui laisse supposer un bénéfice chez l'obèse en terme de perte de poids, à condition bien sûr de veiller à ce que le patient n'augmente pas ses apports caloriques à l'issue de l'effort. Les sports suivants sont conseillés : randonnée, jogging, cyclisme, natation, golf, ski de fond, sans oublier que la recommandation la plus facilement applicable est d'augmenter l'activité physique quotidienne telles que la marche à pied et la montée des escaliers. Éducation du patient (ANAES 2000) L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi. Elle consiste en l information et la formation à l'autogestion du diabète et de son traitement et de ses complications, et en l évaluation ultérieure des acquis sur ces points particuliers. Elle améliore l observance du traitement non pharmacologique, favorise la réduction pondérale et est associée à un meilleur contrôle glycémique. L'autosurveillance glycémique est un outil utile dans certains cas pour cette éducation. Le projet éducatif devra être personnalisé. Il sera énoncé en termes d'objectifs et devra être conduit en termes de savoir-faire. L'entourage du patient doit être associé au projet éducatif. L'éducation du diabétique de type 2 devra être régulièrement réévaluée, pour s'assurer de la manière dont le patient intègre progressivement à sa vie quotidienne les objectifs d'éducation (accord professionnel). 1. Tabac L'arrêt d un éventuel tabagisme est impératif chez le diabétique de type 2 (35). Il faut d abord informer le patient des risques liés au tabagisme. Ensuite il faut évaluer sa dépendance envers la nicotine (test de Fagerström). Enfin, il faut obtenir l arrêt du tabagisme en tenant compte du profil du patient. L'emploi de substituts nicotiniques est recommandé en cas de dépendance modérée ou forte. 2. Hypertension artérielle Les valeurs cibles de la pression artérielle chez le diabétique de type 2 sont définies : mmhg (1, 2, 36, 48, 52). L'instauration d une thérapeutique antihypertensive et/ou la modification d'une thérapeutique antihypertensive en cours sont recommandées au-dessus de ces valeurs. Si toutes les classes d'antihypertenseurs peuvent être prescrites au patient diabétique de type 2, seuls les diurétiques à doses modérées, les bêtabloquants (cardiosélectifs) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été évalués en terme de bénéfices sur la morbi-mortalité. Une bi ou plurithérapie est recommandée en cas d'échec d'une monothérapie à atteindre ou à maintenir la pression artérielle < mmhg. 3. Anomalies lipidiques Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée chez le diabétique de type 2 qui présente des anomalies lipidiques après obtention du meilleur contrôle glycémique possible. En effet, à cholestérolémie égale, le risque d infarctus du myocarde est plus élevé chez le diabétique de type 2 par rapport au sujet normal (4, 59). Prise en charge des facteurs de risque associés au diabète La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé (accord professionnel). Le risque cardio-vasculaire global, c'est-à-dire celui de présenter un accident vasculaire par exemple dans les 10 ans, est évaluable à partir de logiciels ou de calculettes appropriées. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 21 Remarques L'aspirine à dose modérée (< 100 mg/jour) est recommandée en prévention primaire chez le diabétique de type 2 lorsqu il existe d'autres facteurs de risque vasculaire associés (39). Le traitement du patient diabétique de type 2 âgé suppose d établir un compromis au cas par cas entre des valeurs cibles, qui peuvent être relevées en fonction de l âge et des comorbidités, et l'intérêt de réduire au mieux les polymédications pour limiter les risques d'hypoglycémies et les risques liés à une insuffisance rénale. Il convient d éviter les restrictions alimentaires.

23 Surveillance du patient diabétique de type 2 Cf Annexe 2 En bref. Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois. D autres dosages sont éventuellement utiles : fructosamine, peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état d'insulino-résistance, clamp euglycémique hyperinsulinémique et hyperglycémique. Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète. Suivi biologique (Paramètres biologiques de surveillance ou d'exploration du métabolisme du glucose (6, 13, 30, 31) 1. Surveillance habituelle 1.1. Hémoglobine glyquée ou glycosylée La glycation est la liaison covalente du glucose aux groupements amines des protéines. Le dosage d'une protéine glyquée reflète la glycémie moyenne pendant sa demi-vie : 2 à 3 semaines pour l'albumine, 8 à 10 semaines pour l'hémoglobine. Le dosage de l'hba1c est la seule méthode validée par des essais randomisés qui permet d'apprécier la moyenne de la glycémie pendant les 2-3 mois précédant le prélèvement. Il doit être pratiqué tous les 3 à 4 mois. (Normale = 4 à 6 %, artificiellement plus basse en cas d'hémolyse et plus élevée en cas de splénectomie). Elle peut dépasser 12 % chez le diabétique. Remarque : plusieurs recommandations notent que l absence de standardisation entre les différents laboratoires d analyses est un facteur limitant l interprétation des résultats de la mesure de HbA1c Glycémie * Définition (diabète = glycémie à jeun > 7 mmol/l) La glycémie représente le dosage essentiel dans le dépistage du diabète. Après un repas contenant des hydrates de carbone, la glycémie s'élève transitoirement pendant 1 à 2 h. Une valeur supérieure à 7,7 mmol/l 1 h 30 après la fin d'un repas lors d'un dépistage demande un complément d'investigations. (Normale < 7 mmol/l à jeun). * Suivi Le suivi du contrôle glycémique doit reposer sur le dosage de l'hba1c effectué tous les 3 à 4 mois dans un même laboratoire, la technique utilisée devant avoir des coefficients de variation intra et inter-laboratoire inférieurs à 5 %. L'objectif optimal est d atteindre une valeur d'hba1c 6,5 % (normale = 4-6 %). Une modification du traitement peut être envisagée pour une valeur (confirmée sur 2 dosages successifs à 2 mois d'intervalle) d'hba1c comprise entre 6,6 et 8 % ; elle doit être envisagée en cas de valeur supérieure à 8 %. L'intérêt de l'auto-surveillance glycémique n'est pas démontré avec le régime et/ou les hypoglycémiants oraux, mais elle peut être utile pendant la phase d'éducation, au début d'un nouveau traitement (sulfamide notamment), et en cas de maladie intercurrente ou de prescription d'une médication diabétogène. Elle est en revanche toujours nécessaire en cas de traitement par l'insuline. La glycémie au laboratoire n'est pas indispensable mais peut être pratiquée pour contrôler la précision dans le cas d'une autosurveillance glycémique, ainsi qu'en l'absence d'autosurveillance glycémique au début d'un nouveau traitement (sulfamide notamment), et en cas de maladie intercurrente ou de prescription d'une médication diabétogène. Les mesures systématiques de la fructosamine et de la glycosurie ne sont pas recommandées. 2. Autres dosages éventuellement utiles 2.1. Peptide C Le peptide C relie dans la molécule de pro-insuline les chaînes A et B de l'insuline. Il n'est pas métabolisé par le foie mais à 85 % par le rein, et une fraction d'environ 15% est éliminée non dégradée dans les urines. Son taux périphérique reflète fidèlement l'insulino-sécrétion pancréatique endogène (d'autant que l'insuline du commerce n'en contient pas). (Normale = 1 à 5 mg/l ou 0,2 à 1 nmol/l à jeun). En période post-prandiale, la valeur normale du peptide C est 7 µg/l ou 1,4 nmole/l Fructosamine La fructosamine correspond à la céto-amine constituée par la liaison covalente du glucose aux protéines sériques. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 22

24 Son dosage correspond donc en fait à celui de la fraction glyquée des protéines sériques, essentiellement l'albumine. Il reflète les variations glycémiques sur une période correspondant à la demi-vie de ces protéines, soit 1 à 3 semaines, et n'est utile que s'il est besoin d'évaluer l'équilibre glycémique à court terme (à 15 jour par exemple, comme c'est le cas au cours de la grossesse). Sa valeur est inférieure à 3,6 mmol/l en cas de diabète bien équilibré, et peut dépasser dans le cas contraire 6 mmol/l. Contrairement à l'hba1c qui est un pourcentage, la fructosamine est une valeur absolue et est donc dépendante de la protidémie totale et de l'état nutritionnel. (Normale = 1,5 à 2,8 mmol/l) Insulinémie Surtout utile dans l'étude des hypoglycémies, le dosage de l'insuline permet aussi d'apprécier l'état d'insulino-résistance du patient par la mesure du taux d'insuline sécrétée pour maintenir la glycémie à des valeurs normales. (Normale = 10 à 20 mu/l ou 70 à 144 pmol/l) 2.4. Clamp euglycémique hyperinsulinémique (17, 42) Le clamp euglycémique hyperinsulinémique est un examen d'exploration in vivo permettant d'étudier la capacité des tissus périphériques à utiliser le glucose en réponse à l'insuline. La glycémie est maintenue normale et constante par une perfusion de glucose précisément ajustée et mesurée, alors que des doses croissantes d'insuline (par paliers d'au moins 60 minutes) sont administrées. Une courbe dose-réponse de la quantité de glucose perfusée, et donc captée par les tissus périphériques, en fonction des taux d'insuline,est ainsi dressée. La valeur maximale de captation est normalement supérieure à 10 mg/kg/min, et abaissée en cas d'insulino-résistance Clamp hyperglycémique (17, 42) Le maintien d'une hyperglycémie à une valeur constante par perfusion mesurée de glucose permet d'étudier l'insulinosécrétion par dosage de l insulinémie. Suivi clinique Cf chapitre Le diabète et ses complication. Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète. Le diabète et ses complications En bref. Les complications du diabète de type 2 peuvent être : - d ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) avec déshydratation extracellulaire ; coma par acidose lactique ; coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique qui peut révéler un diabète de type 2 méconnu ; hypoglycémie, - d ordre dégénérative : micro-angiopathie (néphropathie, rétinopathie le plus souvent non proliférative, neuropathie périphérique touchant le plus souvent les membres inférieurs) et macro-angioapathie (maladie coronaire, artériopathies des membres inférieurs), - d ordre infectieux (appareil urinaire). Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artérielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal et neurologique régulier est recommandé. Description (31) 1. Complications métaboliques 1.1. Coma acido-cétosique * Étiologie Le coma acido-cétosique concerne surtout le diabète de type 1 et dans une moindre mesure le diabète de type 2. Chez les patients présentant un diabète de type 1, les causes de ce coma sont l'arrêt de l'insulinothérapie (10 %) ou un stress {infection (35 %), accident cardiovasculaire (15 %), chirurgie (5 %), grossesse (5 %)}. Si les patients souffrant d un diabète de type 2 présentent rarement une acidocétose, ils peuvent présenter des corps cétoniques et une acidose (habituellement légère), à cause d une réduction de l apport alimentaire et d une réduction notable de la sécrétion d insuline due à une hyperglycémie sévère et persistante (toxicité du glucose). * Mécanisme Une diminution du taux sanguin de l'insuline ou l'augmentation de l'insulino-résistance périphérique conduit à l'incapacité des cellules musculaires à utiliser le glucose circulant. La conséquence en est une hyperglycémie croissante et l'activation de l'autre source d'énergie (Acétyl-CoA/NADP) que représente la voie des acides gras (lipolyse) avec production finale de corps cétoniques et acides, voie freinée en temps normal par l'insuline. Les corps cétoniques et acides entraînent lors de leur élimination une perte urinaire de sodium et surtout de potassium (1/3 du stock). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 23

25 * Symptomatologie L'hyperosmolarité extracellulaire due à l'hyperglycémie entraîne une diurèse osmotique et en final une déshydratation extracellulaire (par fuite urinaire de glucose et d'eau). Les autres conséquences sont l'hyperurémie par augmentation du catabolisme azoté et la sécrétion de glucagon et de catécholamines. * Traitement Le traitement fait appel : à l'insuline administrée en intraveineuse continue ou toutes les heures, à la correction de la déshydratation, avec perfusion de potassium (selon l acidose) et de bicarbonates (0,5 à 1,0 litre si ph < 7) et au traitement de la cause déclenchante. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l insuline n est pas habituellement nécessaire si l hyperglycémie sévère a été corrigée Coma par acidose lactique Le coma par acidose lactique est un syndrome douloureux avec crampes, troubles digestifs et douleurs abdominales. La mortalité avoisine 40 %, par choc hyperkaliémique (l'insuline favorisant au contraire l'accumulation intracellulaire de potassium) et anoxie tissulaire. L'accumulation d'acide lactique a 2 causes possibles : - augmentation de sa production par catabolisme anaérobique excessif du glucose par la cellule périphérique, en cas de mauvaise oxygénation cellulaire (états de choc, intoxication au CO...), - diminution de son élimination par insuffisance hépatique (le foie recyclant le lactate comme substrat de la néoglucogénèse) ou insuffisance rénale. Le traitement associe ventilation, perfusion de furosémide, hémodialyse (pour éliminer lactates et potassium) et alcalinisation par bicarbonates. Remarque. La metformine entraînerait une hyperproduction de lactates par l'intestin, mais l'acidose lactique n'apparaît qu'en cas d'accumulation de ce médicament dans l'organisme par insuffisance rénale. L'acidose lactique survient essentiellement en cas de non respect des contre-indications à la metformine, ou d'intoxication alcoolique aiguë Coma hyperglycémique hyperosmolaire Le coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique peut révéler un diabète de type 2 méconnu. Il représente 5 à 10 % des comas métaboliques des diabétiques. C'est l'aboutissement d'un processus auto-entretenu, caractérisé par une hyperglycémie, une déshydratation massive et un plasma hyperosmolaire conduisant à des troubles de la conscience, accompagnés parfois de convulsions. L'insulinémie serait à un taux suffisant pour inhiber la lipolyse et donc la production de corps cétoniques à partir des acides gras libres, d'où l'absence de cétose, mais insuffisante pour permettre la pénétration intracellulaire du glucose. Le coma hyperosmolaire apparaît le plus souvent chez le sujet de plus de 60 ans, sans cétose mais avec une forte hyperglycémie (> 33 mmol/l), expliquant la présence d une importante hyperosmolarité. Le rein élimine alors fortement le glucose, mais aussi l'eau (polyurie osmotique). En l'absence d'apports hydriques suffisants, l'hypovolémie qui en résulte a pour conséquences une souffrance cérébrale par déshydratation extracellulaire et une insuffisance rénale fonctionnelle. Cette dernière a pour effet une hypernatrémie et une élévation importante du seuil rénal du glucose, ce qui augmente encore la glycémie. De plus, l'insulino-sécrétion est diminuée par la libération de catécholamines secondaire à l'hypovolémie. Une acidose métabolique peut apparaître par rétention de sulfates et de phosphates, et augmentation des lactates. Le traitement consiste en une réhydratation (8 à 12 l d'eau/24 h), un remplissage vasculaire, un apport de potassium et l administration d insuline si nécessaire - notamment chez le patient obèse -, sans oublier le traitement des facteurs déclenchants et la prévention des complications du décubitus et de l'intense déshydratation (thromboses) Hypoglycémie Fréquente avec l'insulinothérapie, l hypoglycémie peut apparaître aussi avec tous les sulfamides hypoglycémiants (ceux à demi-vie longue surtout) en cas d'insuffisance rénale ou lors d'une interaction médicamenteuse. Pâleur, sueur et tachycardie sont des signes d'hyperadrénergie souvent plus évocateurs que les signes de neuroglucopénie (fatigabilité, troubles de l'humeur...). En l'absence d'administration de sucre, une agitation psychomotrice, des convulsions et un coma peuvent apparaître, témoigant d'une souffrance cérébrale pouvant évoluer vers le décès. 2. Complications dégénératives 2.1. Micro-angiopathies (60) * Néphropathie (44 46) La plus grave des complications dégénératives est la néphropathie. Elle atteint 20 à 30 % des diab tiques de type 1, et seulement 2 à 3 % des diabétiques de type 2. Toutefois, le diabète de type 2 étant 10 fois plus fréquent que celui de type 1, un diabétique dialysé sur 2 est un diabétique de type 2. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 24

26 Le risque de mortalité entre 30 et 40 ans est multiplié par 100 par rapport à une population non diabétique. Pathogénie La pathogénie est complexe. Son origine peut être hormonale, métabolique ou hémodynamique avec hyperfiltration. L hyperglycémie provoque la glycosylation des protéines glomérulaires, responsable d une glomérulosclérose pouvant évoluer vers l insuffisance rénale. Diagnostic Le diagnostic repose sur la recherche d une microalbuminurie, d une protéinurie et d une HTA. Traitement Le traitement repose sur les IEC et les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques. * Rétinopathie La rétinopathie touche plus de 95 % des diabétiques de type 1 et 50 % des diabétiques de type 2. Sa gravité est fortement liée à l ancienneté du diabète. Pathogénie Les diabétiques de type 2 sont atteints plus souvent de la forme non proliférative - avec atteinte œdémateuse de la macula, microanévrismes capillaires et baisse de l'acuité visuelle -, que de la forme la plus grave qui est la rétinopathie proliférative. La prolifération de néovaisseaux à ce stade entraîne des complications sévères : réseau fibreux, hémorragie intrarétinienne, décollement rétinien, glaucome vasculaire. La rétinopathie proliférative est objectivée par angiographie à la fluorescéine. Traitement Le contrôle du diabète et de la tension artérielle sont indispensables. La photocoagulation peut atténuer ou supprimer la rétinopathie proliférative. Le diabète est l'une des premières causes de cécité dans le monde et la première cause de cécité en France. * Neuropathie La neuropathie périphérique touche le plus souvent les membres inférieurs, et prédispose à l'ostéoartropathie et au mal perforant plantaire. Il est distingué : - la mononeuropathie (diplopie, paralysie faciale), - et la dysautonomie se manifestant selon les organes atteints par des diarrhées, un trouble de la vidange vésicale, une impuissance, une hypotension orthostatique Macro-angiopathie (complications cardio-vasculaires) Les complications cardiovasculaires consistent en une atteinte coronarienne, une artériopathie des membres inférieurs et des accidents vasculaires cérébraux (60). * Insuffisance coronaire (23, 34) L ischémie myocardique indolore (ou ischémie silencieuse) est fréquente chez le diabétique de type 2. La maladie coronaire représente la cause majeure des décès prématurés observés chez les patients diabétiques de type 2 : mort subite, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque congestive. Les sujets diabétiques représentent environ 20 % des sujets hospitalisés pour un infarctus du myocarde (54). * Artériopathies des membres inférieurs L'ischémie et la neuropathie périphérique et végétative, par les troubles circulatoires et la perte de la sensibilité qu elles entraînent, sont les causes de plaies négligées, surinfectées et de maux perforants, notamment au niveau du pied (pied diabétique avec risque d amputation). 3. Complications infectieuses Les infections touchent surtout l'appareil urinaire. Les infections cutanées, staphylococciques ou mycosiques, sont fréquentes. Une étude cas-témoins récente (22) ne met cependant pas en évidence le diabète comme un facteur de risque significatif de survenue d'un érysipèle des membres inférieurs. 4. Cas de la grossesse Le diabète lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif. La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse dans cette catégorie de patientes. Elle fait appel impérativement à l'insuline. Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse. Ceci ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 25

27 5. Conduite de véhicules Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire un véhicule afin d'éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes évoquant une hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui présentent de fréquents épisodes d'hypoglycémie. L'aptitude à conduire un véhicule doit être remise en question dans ces circonstances. Dépistage (5, 6) Cf Annexe 2 1. Facteurs de risque vasculaire Un risque cardio-vasculaire global (équations de Framingham et/ou Laurier) 2 % justifie une intervention thérapeutique. L'arrêt du tabac doit être impérativement envisagé. Examen clinique. Une fois par an, l'interrogatoire doit rechercher des signes évocateurs d'angor et/ou de claudication intermittente et/ou d'accident vasculaire cérébral ischémique transitoire. L'examen comporte la palpation des pouls pédieux et tibial postérieur et la recherche de souffles carotidiens, fémoraux et abdominaux. Des explorations complémentaires seront proposées en cas d'anomalies à l'examen clinique. Un électrocardiogramme de repos annuel peut être recommandé. La pression artérielle doit être mesurée à chaque consultation (HTA définie par une PAS 140 mmhg et une PAD 90 mmhg). Un bilan lipidique à jeun est recommandé une fois par an. Ce bilan doit comporter une mesure du cholestérol total, du HDL-cholestérol et des triglycérides, et une mesure ou calcul - si le taux de triglycérides est < 4,5 g - du LDL- cholestérol. Cette dernière valeur sert de référence, après 6 mois d un régime diététique et l obtention des meilleures valeurs de glycémie, pour instaurer un traitement hypolipidémiant. 2. Complications oculaires Un bilan ophtalmologique doit être pratiqué lors du diagnostic du diabète de type 2, puis une fois par an (6). Il comprend le contrôle de l'acuité visuelle, de la pression intra-oculaire, et l'examen du cristallin et du fond d'oeil. 3. Complications rénales Il est recommandé de mesurer une fois par an la créatininémie à jeun et de calculer la clairance à partir de la formule de Cockcroft : C = (140-âge x poids x K) / créatininémie C en ml/min K = 1,25 pour l'homme et 1 pour la femme. âge en année poids en kg Des explorations complémentaires, notamment la mesure de la clairance et de la créatinine endogène, doivent être impérativement envisagées en cas de : - albuminurie, hématurie ou infection urinaire, - créatininémie > 105 mmol/l (11,8 mg/l) chez la femme et > 135 mmol/l (15,2 mg/l) chez l'homme, - clairance calculée 60 ml/min. La recherche d'une protéinurie par bandelette urinaire doit être pratiquée une fois par an, ainsi que la mesure de la micro-albuminémie si cette recherche est négative (6). Un ECBU systémique annuel n'est pas recommandé. 4. Complications neurologiques Une fois par an, un examen doit rechercher : - une neuropathie sensitive par l'évaluation de la sensibilité tactile de la plante et du dos du pied, - une artériopathie par la palpation des pouls périphériques, - des déformations du pied et/ou des cals, ainsi que des petites lésions, fissures, mycoses... - des symptômes évocateurs de neuropathie autonome (hypotension artérielle orthostatique, troubles digestifs, anomalies de la vidange vésicale, impuissance...). 5. Pied diabétique Les règles concernant l'hygiène du pied doivent être rappelées : inspection et toilette quotidienne, chaussures adaptées, éviter les traumatismes et signaler toute lésion suspecte. 6. Divers Examen de la bouche et des dents, recherche d'une éventuelle infection cutanée ou génito-urinaire... Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 26

28 Nécessité d'une prise en charge intensive précoce : les enseignements de l UKPDS La nécessité d'une prise en charge intensive précoce pour prévenir les complications dégénératives du diabète de type 2 est désormais clairement démontrée par les résultats de l'ukpds (United Kingdom Perspective Diabetes Study). 1. Méthodologie Il s'agit d'une étude d'intervention prospective randomisée menée dans 23 centres de 1977 à 1997 chez des patients présentant un diabète de type 2 récemment découvert (1) sujets ont été inclus entre 1977 et 1991, et 4209 ont été éligibles (valeur finale de glycémie à jeun comprise entre 6,1 mmol/l et 15 mmol/l) après un régime de 3 mois et ont participé effectivement à la randomisation (70/30) en 2 groupes. - Le premier groupe a reçu un traitement intensif médicamenteux en monothérapie (sulfamide, insuline ou metformine chez le sujet en surpoids, la glycémie à jeun devant rester inférieure à 6 mmol/l). Une bithérapie voire une insulinothérapie a été instituée en cas d'échec de la monothérapie défini par des hyperglycémies symptomatiques ou des glycémies à jeun supérieures à 15 mmol/l). - Le deuxième groupe a reçu un traitement conventionnel c est à dire a bénéficié seulement d un régime diététique (50 % d'hydrates de carbone), la glycémie à jeun ne dépassant pas 15 mmol/l, sans signe clinique d'hyperglycémie. - En 1994, un bras acarbose (versus placebo) a été ajouté à l'étude (38) : cf page Résultats 3867 patients (25 à 65 ans, âge médian = 54 ans) ont fait l'objet d'une analyse en intention de traiter (1) : traitement conventionnel (n = 1138), traitement par sulfamide (n = 1573), traitement par insuline (n = 1156). 2 % des patients ont été perdus de vue et 4 % non joints la dernière année. Le suivi médian a été de 10 ans. Le groupe traitement intensif a montré, versus traitement conventionnel : - une valeur finale de HbA1c de 7 % versus 7,9 %, - des diminutions significatives de :. 12 % des événements liés au diabète,. 25 % des atteintes microvasculaires, - des diminutions non significatives de 10 % des décès liés au diabète et de 16 % des infarctus du myocarde et morts subites, - des hypoglycémies majeures, cependant plus fréquentes (1 à 1,8 %) dans le groupe conventionnel uniquement (0,7 %). Le sous-groupe des patients en surpoids traités par metformine (n = 342) fait apparaître des résultats encore supérieurs (2) : - réduction significative des événements liés au diabète de 32 %, - réduction significative des décès liés au diabète de 42 %, - réduction des décès toutes causes confondues de 36 %. L'analyse a comparé ce sous-groupe à celui des patients en surpoids ayant suivi le traitement conventionnel (n = 411) d'une part, et aux sous-groupes de patients obèses sous traitement intensif avec sulfamide (n = 542) ou insuline (n = 409) d'autre part. Ces résultats sont controversés par ceux d une méta-analyse et laissaient perplexes certains auteurs (51). Remarque : la metformine a depuis juin 2000 pour la France et février 2001 en Europe un nouveau libellé d AMM: " réduction du risque de complications (32 %) liées au diabète de type 2 en surpoids traités par metformine ", attribué au vu des résultats de l étude UKPDS. Références bibliographiques 1 - Anonyme. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 ; 352 (9131) : Anonyme. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ; 352 (9131) : Anonyme. Recommandations pour le traitement médicamenteux du diabète de type 2. Traitement de normalisation glycémique. Presse Med 1999 ; 28 (28) : ANAES. Suivi du patient diabétique de type 2 à l exclusion du suivi des complications : recommandations de l ANAES. Presse Méd 1999 ; 29 (19) : ANAES. Recommandations pour la pratique clinique de l ANAES. Stratégie de prise en charge du patient diabètique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications. Site web de l'anaes. (mars 2000). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 27

29 6 - American Diabetes Association. Clinical practice recommendations. Diabetes Care 2001 ; 24 (suupl. 1). 243 pages. Site Internet : htpp:/ 7 - Bergman RBN. New concepts in extracellular signaling for insulin action : the single gateway hypothesis. Recent Prog Horm Res 1997 ; 52 : Bischoff H. pharmacology of α-glucosidase inhibition. Eur J Clin Invest 1994 ; 24 : Bouhanick B, Berrut G, Fressinaud P, Marre M. Diabète de type 2 : nouveautés en thérapeutique. Presse Med 1998 ; 27 (39) : Brogard JM, Neyrolles N, Andres E, Blicklé JF. Actualités dans les traitements de diabète de type 2. Renouveau des médicaments de l'insulinorésistance. Rev Méd Interne 1999 ; 20 (suppl 3) : Campbell IW. Antidiabetic drugs present and future : will improving insulin resistance benefit cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus? Drugs 2000 ; 60 (5) : Capeau J. Transport du glucose dans les cellules: physiologie et pathologie. Editions techniques. Encycl. Med. Chir. 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31 Monographies et stratégie thérapeutique Répaglinide DCI Répaglinide Nom déposé NOVONORM Laboratoire Novo Nordisk Pharmaceutique Classe pharm thér. Antidiabétique oral (Dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque) - Dérivé glinide Code ATC A10BX02 Statut AMM - 0,5 mg : EU/1/98/076/001 ; CIP ,0 mg : EU/1/98/076/004 ; CIP ,0 mg : EU/1/98/076/008 ; CIP Remb Séc Soc 65 % Agrément Coll Oui Liste I Renseignements généraux et galéniques (8) 1. Présentation C est un dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque. Il stimule la libération d'insuline par les cellules ß du pancréas, effet qui dépend du bon fonctionnement de ces cellules. Il agit en augmentant l'afflux de calcium dans la cellule par la fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants, ce qui entraîne la dépolarisation de la membrane cellulaire. L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d'insuline par les cellules ß. Le répaglinide se lie à un récepteur différent de celui des sulfamides hypoglycémiants. Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas survient 30 minutes après la prise d'une dose orale de répaglinide. L effet hypoglycémiant obtenu persiste durant tout le repas. La forte concentration d'insuline ne persiste pas au-delà de la stimulation liée au repas. Une diminution de la glycémie dose-dépendante a été observée chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg. Le répaglinide a une efficacité optimale quand il est administré 15 minutes (0 à 30 minutes) avant chaque repas principal. * Comprimés ronds, bombés et gravés avec le logo du laboratoire, blancs (0,5 mg), jaunes (1 mg) ou rouges (2 mg) sous plaquettes thermoformées (aluminium / aluminium) Dosage : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg. Boîte de Absorption 2. Pharmacocinétique * Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline (E640), stéarate de magnésium, amberlite (polacriline potassium), hydrogène phosphate de calcium anhydre, méglumine, polyvidone, poloxamère, glycérol 85 % ; oxyde de fer jaune (E172) pour le comprimé à 1 mg, oxyde de fer rouge (E172) pour le comprimé à 2 mg. 2. Conservation de la spécialité 4 ans, dans son conditionnement d'origine, emballage bien fermé, à l abri de l humidité. Propriétés pharmacologiques 1. Mécanisme d action Le répaglinide est insulino-sécrétagogue. Le répaglinide est rapidement absorbé : Tmax = 0,9-1,4 h ; t1/2 = 0,6-1,4 h. La biodisponibilité absolue est de 63 % pour une dose de 1 mg/kg. Le pic plasmatique apparaît en 1 heure. Les concentrations plasmatiques présentent une grande variabilité interindividuelle (60 %) Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 à 98,6 %. Le volume de distribution est faible, 30 l, en relation avec la distribution dans les liquides intracellulaires. Le répaglinide et ses métabolites sont rapidement distribués dans tous les tissus, dont le cerveau. L'aire sous la courbe (± DS) après administration d une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) est de : - 31,4 ng/ml x heure (± 28,3) chez les volontaires sains, - 304,9 ng/ml x heure (± 228,0) chez les patients insuffisants hépatiques, Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 30

32 - et 117,9 ng/ml x heure (± 13,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement de 5 jours (répaglinide : 2 mg 3 fois par jour) chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de 2 fois l'aire sous la courbe et de la demie-vie par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale Métabolisme Le répaglinide est quasi totalement métabolisé par oxydation et glucuroconjugaison. Aucun des métabolites ne présente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif Élimination Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures. La demi-vie d'élimination est d'environ 1 heure. L'élimination est biliaire pour près de 92 %, et urinaire pour moins de 8 %. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés, la biodisponibilité du répaglinide est augmentée. Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = ml/min), il est noté une augmentation de l aire sous la courbe et de la demi-vie. La posologie du répaglinide devrait être adaptée en fonction de la réponse clinique. Remarques : - Le répaglinide étant essentiellement éliminé par voie biliaire, il peut être utilisé en cas de fonction rénale altérée. - Le risque d'hypoglycémie en cas de saut d'un repas est moindre qu'avec le glibenclamide mais il n'a pas été comparé au glimépiride sur ce point. * Troubles du métabolisme et de la nutrition : épisodes hypoglycémiques Rares, modérés, liés à des facteurs individuels, cessant rapidement après prise de sucre. En cas de réactions sévères, une perfusion de glucose peut être nécessaire. * Troubles digestifs comparables à ceux observés avec autres insulinosécréteurs. - Rares : douleurs abdominales et nausées, - Très rares : diarrhées, vomissements, constipation. * Réactions d'hypersensibilité cutanées Rares. Picotement, rash, urticaire. Il n'y a pas de raison de suspecter une allergie croisée avec les sulfamides comptetenu des différences structurales de ceux-ci avec le répaglinide. * Troubles visuels en début de traitement, rares et transitoires. 2. Tolérance biologique Augmentation isolée des enzymes hépatiques, rare, modérée et transitoire, ayant rarement conduit à l'arrêt du traitement. Renseignements thérapeutiques (8) 1. Indications Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 ou diabète sucré non-insulino-dépendant, lorsque l hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l exercice physique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés par la metformine en monothérapie. Études cliniques Cf Tableaux. 2. Posologie Le répaglinide doit être pris avant les repas et sa posologie adaptée en fonction de chaque patient afin d'obtenir le contrôle glycémique optimal. Effets indésirables (8) Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 1. Nature et fréquence Sur la base de l'expérience disponible avec le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux, les effets indésirables suivants ont été observés lors des études {fréquences définies par rare (entre 1/1000 et 1/10 000), très rare (< 1/10 000)} Posologie initiale La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg. Des paliers de une à deux semaines sont nécessaires avant de modifier la posologie (en fonction de la réponse glycémique). Chez des patients déjà traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg. (suite du texte page 39)

33 Tableau : Répaglinide - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes (2). Objectif Évaluation effet-dose d'efficacité et de tolérance du répaglinide versus placebo (phase II). Méthodologie Étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, multicentrique (5 centres). 99 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 66, dont 77 % précédemment traités par sulfamide hypoglycémiant) : répaglinide : 0,25 mg à 8 mg 3 fois par jour avant les repas. La dose est ajustée pendant les 6 premières semaines pour obtenir une glycémie à jeun comprise entre 5,0 et 8,9 mmol/l (0,9 à 1,6 g/l), puis maintenue 12 semaines. * Bras 2 (n = 33, dont 91 % précédemment traités par sulfamide hypoglycémiant) : placebo. Durée de l étude 18 semaines. Conclusion Inclusion - Patients traités par sulfamide hypoglycémiant (arrêt depuis au moins 2 semaines), ou patients naïfs ans, poids entre 90 et 150 % de la normale. - Diabète présent depuis au moins 3 mois. - Glycémie à jeun :. patients naïfs : entre 8,9 et 16,7 mmol/l,. patients traités : < 10 mmol/l avant wash-out et 17 mmol/l après wash-out, c est à dire une augmentation d'au moins 1,4 mmol/l. Exclusion - Anomalie ECG. - Autre maladie chronique. - Insulinothérapie antérieure. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Glycémie post-prandiale (2 heures). - Insulinémie à jeun. - Insulinémie post-prandiale. - Peptide-C. - Consommation de sulfamide. Conclusion de l'étude Cette étude démontre que le répaglinide est bien toléré et efficace pour diminuer la glycémie, en particulier en période post-prandiale, chez des patients naïfs ou déjà traités. Remarque CNHIM La randomisation "2:1" a entraîné des différences entre les 2 bras (3 fois plus de patients traités par sulfamide et plus d'antécédents cardiovasculaires, pulmonaires ou immunologiques dans le bras répaglinide), mais l'analyse par sous-groupe n'a pas montré de différence, notamment pour HbA1c. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 32 Résultats Analyse en intention de traiter. * Arrêt traitement : - bras 1 : 15 % (effets indésirables = 1 ; noncompliance = 5 ; inefficacité = 3 ; autre = 1), - bras 2 : 45 % (effets indésirables = 1 ; noncompliance = 2 ; inefficacité = 10 ; autre = 2) * Patients ayant achevé l'étude : - bras 1 : 85 %, - bras 2 : 55 %, * HbA1c - bras 1 : diminution de 8,3 % à 7,8 %, - bras 2 : augmentation de 8,1 % à 9,3 %, soit une différence de 1,7 % (p < 0,0001). * Glycémie à jeun - bras 1 : diminution de 1,7 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 1,7 mmol/l, (p < 0,05). * Glycémie post-prandiale - bras 1 : diminution de 2,6 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 3,1 mmol/l, (p < 0,05). * Insulinémie à jeun - bras 1 : augmentation de 33,6 pmol/l, - bras 2 : diminution de 6,6 pmol/l (p = 0,009). * Insulinémie post-prandiale Différence significative à la 20 ème semaine en faveur du groupe 1. * Peptide C à jeun et post-prandial Différence significative à la 20 ème semaine en faveur du groupe 1. * Consommation de sulfamide - bras 1 : diminution de 0,1 %, - bras 2 : augmentation de 1,7 % (p < 0,0001). Tolérance * Hypoglycémie (modérée) : bras 1 : 36 % ; bras 2 : 6 %. * Divers : bras 1 : 0,2 % ; bras 2 : 0,3 %.

34 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 1) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study (3). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de 2 doses de répaglinide versus placebo dans le diabète de type 2. Méthodologie Étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, multicentrique (20 centres). 361 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 140) : répaglinide : 1 mg 3 fois par jour avant les repas. * Bras 2 (n = 146) : répaglinide : 4 mg 3 fois par jour avant les repas. * Bras 3 (n = 75) : placebo 3 fois par jour avant les repas. Durée de l étude 24 semaines. Inclusion - Patients traités par sulfamide hypoglycémiant (arrêt depuis au moins 2 semaines) ou patients naïfs ans, poids entre 90 et 150 % de la normale. - Diabète présent depuis au moins 6 mois, avec un dosage de HbA1c entre 6,5 et 12 % et une glycémie à jeun entre 6,2 et 12 mmol/l. Exclusion - Augmentation de la glycémie à jeun < 1,39 mmol/l après arrêt traitement antérieur. - Insuffisance cardiaque décompensée ou infarctus du myocarde de moins d un an. - Angor. - Hypertension artérielle sévère (PAS > 190, PAD > 105). - Créatininémie >142 µmol/l, - ASAT > 120 U/l ou ALAT > 195 U/l. - Traitement par corticoïdes. - Traitement antérieur par insuline ou répaglinide. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. Résultats - Analyse d efficacité : bras 1 = 135 ; bras 2 = 143 ; bras 3 = Patients ayant achevé l étude : bras 1 = 77 % ; bras 2 = 69 % ; bras 3 = 40 %. - Sorties d étude. manque d efficacité : bras 1 = 8 % ; bras 2 = 12 % ; bras 3 = 31 %,. effets indésirables : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 8 % ; bras 3 = 16 %,. autres : bras 1 = 9 % ; bras 2 = 11 % ; bras 3 = 13 %. * HbA1c - bras 1 et 2 : diminution de 1,8 à 1,9 %, avec valeur finale = 8,2 %, - bras 3 : augmentation avec valeur finale = 10 %, (p < 0,01). Chez les patients précédemment traités par sulfamide : - bras 1 : diminution de 0,07 %, - bras 2 : diminution de 0,05 %, - bras 3 : augmentation de 0,05 % * Glycémie à jeun à 24 semaines : - bras 1 : 11, 2 mmol/l diminution de 2,61 mmol/l, - bras 2 : 10, 7 mmol/l diminution de 2,72 mmol/l, - bras 3 : 14, 7 mmol/l augmentation de 1,06 mmol/l, (p < 0,001). Tolérance Conclusion Conclusion de l'étude Le répaglinide est bien toléré aux doses de 1 et 4 mg, doses administrées sans adaptation aux paramètres biologiques. Remarque CNHIM Incidence d'effets indésirables étonnamment élevée dans le groupe placebo. * Pas d'épisodes d'hypoglycémies sévères (< 2,72 mmol/l). * Hypoglycémies modérées : bras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 0. * Hyperglycémies bras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 3. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 33

35 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 2) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients (1). Objectif Comparaison de l'influence des repas sur la glycémie en cas de traitement par répaglinide et glibenclamide dans le diabète de type 2. Méthodologie Étude contrôlée, randomisée, en double aveugle. 83 patients. Schéma posologique * Après randomisation, 3 semaines d'adaptation de la posologie. * 3 jours d'analyse : - J1 = 2 repas par jour, - J2-J3 = 3 repas par jour pour la moitié des patients de chaque bras, et l'inverse pour l'autre moitié. 2 bras : * Bras 1 (n = 42) : répaglinide : 0,5 mg à 4 mg 3 fois par jour avant les repas. * Bras 2 (n = 41) : Glibenclamide : 2,5 mg à 15 mg par jour. Inclusion - Patients traités (arrêt depuis au moins 2 semaines) ou patients naïfs ans, poids entre 90 et 150 % de la normale. - Diabète présent depuis au moins 6 mois, avec une glycémie à jeun entre 5 et 7,78 mmol/l, après 3 semaines d'adaptation de la posologie. Exclusion - Hypoglycémie récente ( 3 mois). - Traitement pouvant modifier la glycémie (corticoïdes...). Évaluation - Glycémie à jeun. - Glycémie moyenne. - Glycémie minimale. Résultats Analyse per protocole. Patients ayant effectivement participé à l'étude de 3 jours : - bras 1 : 40 %, - bras 2 : 61 %. (40 patients exclus pour glycémie à jeun trop élevée ou non compliance) * Glycémie moyenne sur 24 heures : pas de différence significative (p = 0,44). * Variation de la glycémie minimale lors de l'omission d'un repas : - bras 1 : diminution de 4,34 à 4,23 mmol/, - bras 2 : diminution de 4,28 à 3,39 mmol/l (p = 0,014). Tolérance Épisodes d'hypoglycémies : - bras 1 : 0, - bras 2 : 6. Durée de l étude 3 jours. Conclusion Conclusion de l'étude L'omission d'un repas n'entraîne pas de baisse de la glycémie minimale avec le répaglinide contrairement au glibenclamide. Remarque CNHIM L'analyse per protocole de l'efficacité est d'interprétation limitée, compte-tenu du faible nombre de patients qui ont été analysés et qui diffèrent entre les 2 bras. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 34

36 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 3) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2. Méthodologie Étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, multicentrique (32 centres). 419 patients sur 425 randomisés. Schéma posologique 2 bras : * Bras 1 (n = 280) : répaglinide : 0,5 mg à 4 mg 2 fois par jour avant les repas. * Bras 2 (n = 139) : Glibenclamide : 1,75 mg à 10,5 mg par jour. Durée de l étude 12 mois. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes (7). Inclusion - Patients :. naïfs (avec régime seul). ou traités par sulfamide hypoglycémiant (wash-out de 1 à 2 semaines). - HbA1c :. naïfs > 6,5 %,. traités < 12 %. - Âge : ans. - IMC = 21 à 35 kg/m 2. Exclusion - Créatininémie >140 mmol/l. - Insuffisance cardiaque décompensée. - Angor instable ou infarctus du myocarde de moins d'un an. - Hypertension artérielle sévère :. PAS > 200,. PAD > ASAT ou ALAT > 2 N. - Traitement par corticoïdes. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. Résultats Analyse en intention de traiter. Patients ayant achevé l étude : bras 1 = 211 ; bras 2 = 109. Sorties d étude (bras 1 + 2) : 25 % (n = 125) :. manque d efficacité : 19,. effets indésirables : 61,. non compliance : 6. autres : 29 * Variation de HbA1c - Ensemble des patients :. diminution jusqu'au 6 ème mois, pas de différence significative.. suivie d une légère augmentation au 12 ème mois : bras 1 : 0,58 %, bras 2 : 0,45 % (p = NS). - Sous-groupe des patients naïfs :. bras 1 : diminution de 1 %,. bras 2 : diminution de 2,4 % (p < 0,05). - Sous-groupe des patients traités :. bras 1 : augmentation de 0,7 %,. bras 2 : augmentation de 0,6 % (p < 0,05). * Glycémie à jeun même tendance que pour HbA1c. Tolérance * Épisodes d'hypoglycémies - bras 1 : 9 %, - bras 2 : 9 %. Conclusion * Autres effets indésirables : pas de différence. Conclusion de l'étude Effet comparable du répaglinide et du glibenclamide sur la glycémie et HbA1c. Peu d'hypoglycémies observées avec le répaglinide comme avec le glibenclamide. Remarque CNHIM Il n est pas légitime d effectuer une analyse par sous-groupe (patients naïfs) pour HbA1c car la différence est non significative sur l'effectif total. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 35

37 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 4) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas (4). Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2. Méthodologie Étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, multicentrique (21 centres). 195 patients. Schéma posologique 2 bras : * Bras 1 (n = 94) : répaglinide : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg ou 4 mg 3 fois par jour avant les repas. * Bras 2 (n = 101) : Glibenclamide : 1,75 mg, 3,5 mg, 7,0 mg ou 10,5 mg en 1 à 2 prises par jour. Durée de l étude 14 semaines. Inclusion - Patients traités par sulfamide hypoglycémiant (au moins 6 mois) avec une élévation de la glycémie à jeun d'au moins 1,5 mmol/l durant une période de wash-out de 1 à 2 semaines. - Diabète depuis au moins 12 mois, avec un dosage de HbA1c entre 6,5 et 12 % et une glycémie à jeun entre 6,2 et 12 mmol/l. Exclusion - Maladie rénale ou hépatique. - Insuffisance cardiaque décompensée. - Angor, infarctus du myocarde, hypertension artérielle sévère mal contrôlée. - Complications diabétiques sévères. - Traitement par corticoïde ou autre antidiabétique que sulfamide. Évaluation * Critère principal : - HbA1c, - glycémie moyenne, différence entre glycémie et glycémie à jeun, glycémie post-prandiale. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - fructosamine, peptide-c, - pro-insuline et insuline, - lipides sanguins. Résultats * Diminution de HbA1c. bras 1 : de 7,8 à 7,5 %,. bras 2 : de 8,0 à 7,6 %, (IC à 95 % de la différence = [-0,3%, 0,3%] les traitements sont équivalents car la borne supérieure de l'ic est < 1 %). * Glycémie post-prandiale à 2 heures :. bras 1 : 8,1 mmole/l,. bras 2 : 9,1mmole/l (p = 0,07). * Glycémie à jeun :. bras 1 : 7,1 mmol/l,. bras 2 : 7,4 mmol/l (différence non significative). * Glycémie à jeun :. bras 1 : diminution de 2,9 mmol/l (de 13,1 à 10,2),. bras 2 : de 3,4 mmol/l (de 13,5 à 10,1) (différence non significative). * Taux de pro-insuline, d insuline, de fructosamine et de peptide C : différence non significative entre les deux groupes. Tolérance * Épisodes d'hypoglycémies modérées : - bras 1 : 20 chez 9 patients, - bras 2 : 15 chez 9 patients. * Épisodes d'hyperglycémies : - bras 1 : 11 faibles et 2 modérées à sévères, - bras 2 : 6 faibles et 3 modérées à sévères. Conclusion Conclusion de l'étude Le répaglinide est aussi bien toléré que le glibenclamide et d'efficacité équivalente sur le contrôle de la glycémie à jeun et de l'hba1c, l'amélioration de la glycémie post-prandiale pouvant être supérieure avec le répaglinide Conclusion CNHIM p = 0,07 pour glycémie post-prandiale, donc tendance à une supériorité non significative sur ce paramètre même si la significativité statistique est proche. Les résultats ne montrent pas d'équivalence sur le critère glycémie à jeun, contrairement à ce que concluent les auteurs. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 36

38 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 5) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2, pour montrer que le répaglinide est au moins équivalent. Méthodologie Étude multicentrique contrôlée, randomisée, en double aveugle. 576 patients. Ajustement de la dose sur 8 semaines pour atteindre une glycémie à jeun comprise entre 4,4 et 7,7 mmol/ l. Randomisation 2:1. Schéma posologique * Bras 1 (n = 383) : répaglinide : 0,5 mg à 4 mg x 3 avant les repas. * Bras 2 (n = 193) : Glibenclamide : 2, 5 mg à 15 mg. Durée de l étude 1 an, après ajustement de la dose sur 8 semaines. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial (5). Inclusion - Patients traités par sulfamide hypoglycémiant (87 %), ou patients naïfs (13 %). - Âge : ans. - IMC : 20-40kg/m 2. - Diabète de type 2 depuis au moins 6 mois. - HbA1c : entre 6,5 % et 14,6 %. Exclusion - Hypertension artérielle mal contrôlée. - Problème cardiaque. - Rétinopathie proliférative. - Insulinothérapie. - Créatininémie > 142 µmol/l. - ASAT > 120 U/l ou ALAT > 195 U/l. - Traitement par corticoïde. - Prise antérieure de répaglinide. Évaluation * Critère principal : - HbA1c, - glycémie à jeun. * Critères secondaires : - lipides, - poids corporel. Résultats * Patients ayant achevé l'étude : bras 1 : 60 % ; bras 2 : 63 %. * Sorties d étude (bras 1 + bras 2) : non compliance = 5 % ; inefficacité = 18 % ; intolérance = 7 à 8 %, perdus de vue et autres : 8 % à 9 %. * HbA1c - HbA1c moyenne à J0, analyse per-protocole :. patients déjà traités : 8,5 %,. patients naïfs : 9,4 %. - HbA1c à 1 an :. bras 1 : augmentation de 0,08 %, patients déjà traités : augmentation de 0,3 %, patients naïfs : diminution de 1,3 %,. bras 2 : augmentation de 0,1 %, patients déjà traités : augmentation de 0,3 %, patients naïfs : diminution de 1,1 %. * Glycémie à jeun à 1 an :. bras 1 : augmentation de 0,53 mmol/l, patients déjà traités : augmentation de 0,87 mmole/l, patients naïfs : diminution de 1,72 mmol/l,. bras 2 : augmentation de 0,36 mmol/l, patients déjà traités : augmentation de 0,41 mmol/l, patients naïfs : diminution de 0,04 mmol/l. * Insulinémie à jeun : bras 1 : 4,83 µui/ml ; bras 2 : 6,17 µui/ml. Conclusion Conclusion de l'étude Le répaglinide permet un contrôle glycémique efficace avec une bonne tolérance, une augmentation plus faible du peptide-c et de l'insulinémie que le glibenclamide, et une moindre prise de poids chez les patients naïfs. Remarque CNHIM Un essai d'équivalence correspondait mieux à l'objectif des auteurs et aurait été préférable. Le résultat est médiocre avec les patients déjà traités, mais la moyenne de l'hba1c était plus basse que dans le groupe de patients naïfs. Cependant l'analyse du sous-groupe des patients naïfs n'est pas envisageable puisque la différence n'est pas significative sur l'ensemble de l'effectif, et la conclusion concernant la prise de poids n'est pas acceptable. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 37 * Augmentation du peptide-c : bras 1 : de 0,41 ng/ml ; bras 2 : de 0,77 ng/ml (p = 0,018), ce qui suggère un risque plus élevé d'hypoglycémie dans le bras 2. * Lipides sanguins et poids corporel : différence non significative entre les deux groupes. Tolérance * Hypoglycémie : bras 1 : 15 % ; bras 2 : 19 %. * Céphalée : bras 1 : 4 % ; bras 2 : 3 %. * Augmentation de l'appétit : bras 1 : 3 % ; bras 2 : 0 %. * Hyperglycémie bras 1 : 2 % ; bras 2 : 3 %.

39 Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 6) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance du répaglinide, de la metformine, et de leur association. Méthodologie Étude randomisée, multicentrique (9 centres), en double aveugle. 83 patients. Après 4 à 5 semaines de metformine seule (1 à 3 g/j), randomisation en 3 bras. Schéma posologique * Bras 1 (n = 27) : Metformine : 1-3 g/j * Bras 2 (n = 29) : répaglinide : 0,5 à 4 mg x 3 par jour, dose déterminée sur 4-8 semaines. * Bras 3 (n = 27) : metformine + répaglinide. Durée de l étude 90 jours. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes (6). Inclusion - Patients traités depuis au moins 6 mois par metformine seule et non équilibrés. - Âge : ans. - IMC : 21 kg/m 2. - HbA1c : > 7,1 %. Exclusion - Elévation cliniquement significative de la créatininémie ou des enzymes hépatiques. - Anémie. - Vitamine B12 < 150 pmol/l associée à une baisse de l hémoglobine. - Insulinothérapie antérieure. - Maladie cardiaque, hypertension mal contrôlée. - Abus d'alcool ou toxicomanie. - Antécédent d'acidose lactique. - Grossesse prévue. Évaluation * Critère principal : - HbA1c, - glycémie à jeun. * Critères secondaires : - peptide-c, - insuline, - lipides sanguins. Résultats Analyse en intention de traiter. Sorties d étude : 1 dans chaque bras pour hyperglycémie. * HbA1c : - bras 1: diminution de 0,33 %, - bras 2 : diminution de 0,38 %, - bras 3 : diminution de 1,41 % (bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05). * Glycémie à jeun : - bras 1: diminution de 0,25 mmol/l, - bras 2 : diminution de 0,49 mmol/l, - bras 3 : diminution de 2,18 mmol/l (bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05). * Taux d'insuline, peptide C et lipides : pas de différence significative entre le bras 3 et les 2 autres bras. Tolérance * Hypoglycémie : - bras 1 : 0 %, - bras 2 : 11 %, - bras 3 : 33 %. * Diarrhée : - bras 1 : 30 %, - bras 2 : 7 %, - bras 3 : 18 %. * Céphalées : - bras 1 : 15 %, - bras 2 : 11 %, - bras 3 : 22 %. Conclusion Conclusion de l'étude Le répaglinide produit le même effet hypoglycémiant que la metformine. L'association répaglinide-metformine permet un contrôle glycémique supérieur à chacune de ces monothérapies. Remarque CNHIM L'efficacité sur la glycémie à jeun tend à être inférieure pour le répaglinide en monothérapie versus la metformine (un test statistique aurait été utile pour juger de cette différence). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 38

40 (suite du texte de la page 31) 2.2. Dose d'entretien La dose maximale recommandée par prise est de 4 mg, à prendre aux principaux repas. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 16 mg Groupes de patients spécifiques - Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. - Chez les patients en insuffisance rénale, la clairance plasmatique totale est diminuée ; la sensibilité à l'insuline étant augmentée, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation posologique. - Chez les patients affaiblis ou dénutris, la dose initiale ainsi que la dose d'entretien doivent être diminuées. L'ajustement posologique sera progressif afin d'éviter les hypoglycémies. - Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la posologie de metformine sera maintenue et le répaglinide administré en même temps. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. - Chez des diabétiques de type 2 en déséquilibre glycémique passager habituellement équilibrés par un régime seul, une administration transitoire de répaglinide peut être suffisante. 3. Contre-indications - Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l un des excipients de la spécialité. - Diabète de type 1, peptide-c négatif (correspondant à une absence d'insulino-sécrétion). - Acidocétose diabétique, avec ou sans coma. - Grossesse / Allaitement (cf chapitre correspondant). - Enfant de moins de 12 ans. - Insuffisance hépatique sévère. 4. Précautions d'emploi - Mises en garde - Ce médicament ne doit être administré qu'après échec des mesures hygiéno-diététiques pour contrôler la glycémie. - Le répaglinide peut induire des hypoglycémies comme les autres insulinosécréteurs. L'effet hypoglycémiant de ce type de médicament finit par s'atténuer chez de nombreux patients. Ceci pourrait être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, où le médicament est inefficace dès sa première utilisation. Avant de classer un patient parmi les échecs secondaires, les possibilités d'ajustement de la dose et un contrôle du suivi du régime alimentaire et de l'exercice physique seront envisagés. - L'utilisation du répaglinide après échec des autres insulinosécréteurs n'a pas été étudiée lors d'essais thérapeutiques ; de même, l'association à un autre insulinosécréteur, à l'acarbose, à une thiazolidinedione ou à l'insuline n'ont pas été étudiées. - L'association à la metformine augmente le risque d'hypoglycémie. - En cas de stress (fièvre, traumatisme, infection, chirurgie), une perte du contrôle glycémique est possible, et un relais par insuline doit être envisagé. 5. Interactions médicamenteuses 5.1. Augmentation de l'effet hypoglycémiant Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'ace (enzyme de conversion angiotensine), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants Diminution de l'effet hypoglycémiant Contraceptifs oraux, thiazides, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques Médicaments ne présentant pas d interactions avec le répaglinide Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de la digoxine, de la théophylline et de la warfarine en cas de co-administration avec le répaglinide ; la cimétidine ne modifie pas l'activité du répaglinide Divers Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie. L'alcool peut majorer et prolonger l'effet hypoglycémique du répaglinide. En cas d'administration ou d'arrêt de ces médicaments chez un patient traités par répaglinide, un contrôle glycémique sera effectué avec attention afin de détecter toute éventuelle modification. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 39

41 Chez le volontaire sain, l'administration simultanée d'autres substances métabolisées par le CYP 3A4, comme la nifédipine, la cimétidine et les oestrogènes, ne modifie pas significativement l'absorption et l'élimination du répaglinide. L'effet du kétoconazole, inhibiteur potentiel du CYP 3A4 sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez le volontaire sain. Les résultats montrent que l'élimination du répaglinide n'est pas modifiée en cas d'association. En cas d'administration simultanée du répaglinide avec d'autres médicaments excrétés principalement par voie biliaire, une interaction potentielle ne peut être éliminée. 6. Grossesse/allaitement Aucune étude du répaglinide pendant la grossesse ou l'allaitement n'a été réalisée. En conséquence, la sécurité d'emploi du répaglinide chez la femme enceinte n'est pas évaluée. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène. Chez des rats exposés à de forte doses en fin de gestation et pendant l'allaitement, une embryotoxicité ainsi qu'un développement anormal des membres des fœtus et des nouveaux-nés ont été observés. Chez l'animal, le répaglinide a été détecté dans le lait. Ainsi, le répaglinide doit être évité pendant la grossesse et l'allaitement. 7. Surdosage L'administration de doses croissantes de 4 à 20 mg 4 fois par jour durant 6 semaines n' a entraîné que des symptômes d'hypoglycémie (vertiges, sueur, tremblements, céphalées) cessant rapidement après ingestion de sucre (ou de glucose IV en cas d hypoglycémie sévère avec convulsions, perte de conscience ou coma). 8. Données de sécurité préclinique Les résultats des études conventionnelles de sécurité d'emploi, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène ne révèlent aucun effet spécifique chez l'homme Références bibliographiques 1 - Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A doubleblind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999 ; 22 (5) : Goldberg RB, Einhorn D, Lucas CP, Rendell MS, Damsbo P, Huang WC, Strange P, Brodows RG. A randomized placebocontrolled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 (11) : Jovanovic L, Dailey G 3rd, Huang WC, Strange P, Goldstein BJ. Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study. J Clin Pharmacol 2000 ; 40 (1) : Landgraf R, Bilo HJ, Muller PG. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol 1999 ; 55 (3) : Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide versus glyburide : a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract.1999 ; 43 (3) : Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W, Carter J, Donnelly T, Moffitt P, Hopkins H. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 ; 22 (1) : Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Répaglinide Study Group. Diabetes Care 1999 ; 22 (3) : Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament concerné. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 40

42 Rosiglitazone DCI Rosiglitazone Nom déposé Laboratoire GSK Classe pharm ther Antidiabétique oral Thiazolinediones ou glitazone Code ATC A10BG02 Statut AMM juillet 2000 (mise sur le marché en France prévue en 2001) Remb Séc Soc en cours Agrément Coll en cours Liste I Renseignements généraux et galéniques (6) 1. Présentation Comprimé pelliculés à différents dosages : 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg sous forme de maléate de rosiglitazone. Excipients - Comprimé : carboxyméthylamidon sodique (type A), hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium. - Pelliculage : opadry orange OY-L (hypromellose 6cP, dioxyde de titane (El71), macrogol 3000, lactose monohydraté, triacétate de glycérol, oxyde de fer jaune E 172, oxyde de fer rouge E 172, talc purifié). 2. Conservation de la spécialité 2 ans, sans précautions particulières de conservation. Propriétés pharmacologiques (6) L'association de la rosiglitazone à un sulfamide hypoglycérniant ou à la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires Absorption 2. Pharmacocinétique La biodisponibilité absolue est environ de 99 %. Le pic maximal est atteint en 1 heure : 150 ng/ml après une prise de 2 mg, 273 ng/ml après une prise de 4 mg. Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeutiques. L'AUC est de 358 à 2971 ngh/m 2 selon les études après une prise de 4 mg. La rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment à l'occasion ou en dehors des repas. Son absorption n'est pas modifiée par une augmentation du ph gastrique Distribution La liaison aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, est de 99,8 % et n'est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l'âge du patient. La liaison aux protéines du principal métabolite (parahydroxy-sulfate) est très importante (> 99,99 %) Le volume de distribution est de 14 litres Métabolisme La rosiglitazone est activement métabolisée par le foie (CP450 2C8 surtout), principalement par N-déméthylation et hydroxylation puis sulfo- et glucuro-conjugaison Élimination Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 1. Mécanisme d action La rosiglitazone, agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisornal proliferator activated gamma) est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie La rosiglitazone préserve la fonction de la cellule ß et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche. Une diminution des lipides totaux contribue à l'effet antidiabétique. 41 La rosiglitazone est éliminée par le rein à 64 %, uniquement sous forme métabolisée, et pour 25 % par les fèces. La demi-vie est de 3 à 4 heures, et n'est pas modifiée par les repas. Études cliniques Cf Tableaux. (suite du texte page 47)

43 Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Évaluation de l'efficacité d'une prise unique quotidienne de rosiglitazone versus placebo. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (47 centres). 380 patients, 369 en intention de traiter. Schéma posologique - Wash-out de 3 semaines. - Puis double aveugle. 4 bras: * Bras 1 (n = 95) : rosiglitazone : 4 mg une fois par jour. * Bras 2 (n = 90) : rosiglitazone : 8 mg une fois par jour. * Bras 3 (n = 91) : rosiglitazone : 12 mg une fois par jour. Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus (2). Inclusion - Âge : ans. - Glycémie à jeun = 7-15 mmol/l. - Patients déjà traités : 61,6 % (46,6 % par sulfamide), ou patients naïfs. Exclusion - Insulinothérapie. - Complication diabétique nécessitant un traitement. - Insuffisance hépatique, cardiaque ou rénale sévère. - Trouble hématologique. - Femme susceptible d'être enceinte, grossesse, allaitement. Évaluation * Critère principal : glycémie à jeun à 8 semaines. * Critères secondaires Variation moyenne de : - fructosamine, - insulinémie, - peptide C. Résultats Analyse en intention de traiter sur 369 patients (11 patients exclus pour manque de mesures). Patients ayant achevé l'étude : bras 1 : 88 % ; bras 2 : 90 %. bras 3 : 94 % ; bras 4 : 88 %. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 10,4 à 9,6 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,6 à 8,6 mmol/l, - bras 3 : diminution de 9,8 à 8,1 mmol/l, - bras 4 : augmentation de 10,3 à 10,7 mmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,0003). * Cholestérol total et LDL : augmentation significative pour les bras 1, 2 et 3 versus le bras 4. * Fructosamine et peptide-c : diminution significative pour les bras 1, 2 et 3 versus le bras 4. * Poids corporel : augmentation significative pour les bras 2 et 3 versus le bras 4. * Gamma-GT : diminution de 20 à 33 % dans les bras 1, 2 et 3 et inchangée dans le bras 4. * Bras 4 (n = 93) : placebo Durée de l étude 12 semaines. Tolérance Arrêts traitement (8 %) et effets indésirables (< 6 % : hypoglycémie, hyperglycémie et céphalées), comparables entre les 4 bras Conclusion Conclusion de l'étude La tolérance est comparable aux antidiabétiques de référence, pour l'hypoglycémie et la fonction hépatique en particulier, et l'efficacité de la rosiglitazone offre une alternative de traitement possible dans le diabète de type 2. La posologie de 12 mg n'offre pas une meilleure efficacité. Remarque CNHIM Suivi probablement un peu court (12 semaines) ne permettant pas de juger de l'efficacité sur l'hba1c ou de la tolérance sur la fonction hépatique. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 42

44 Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 1) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 diabetic patients (5). Objectif Étude de l'amélioration du contrôle glycémique par de faibles doses de rosiglitazone versus placebo chez le patient diabétique de type 2 déjà traité par sulfamide. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle de phase IIIA, multicentrique (60 centres). 593 patients. Schéma posologique - 2 à 4 semaines en simple aveugle : sulfamide + placebo 2 fois par jour - 26 semaines en double aveugle. 3 bras avec : sulfamide + rosiglitazone ou placebo. * Bras 1 (n = 205) : rosiglitazone : 1 mg. * Bras 2 (n = 190) : rosiglitazone : 2 mg. * Bras 3 (n = 198) : placebo. Durée de l étude 2 à semaines. Conclusion Inclusion - Âge : 30 à 80 ans. - IMC : kg/m 2. - Glycémie à jeun : 15 mmol/l. - HbA1c : 7,5 %. - Peptide C : 0,27 nmole/l - Patients traités par sulfamide depuis au moins 6 mois. Exclusion - Insuffisance hépatique ou rénale. - Neuropathie diabétique nécessitant un traitement. - Anomalie de l'ecg. - Autre antidiabétique que sulfamide. - Bilirubine totale, phosphatases alcalines ou transaminases : > 2,5 N. Évaluation * Critère principal : HbA1c à 26 semaines. * Critères secondaires : - glycémie à jeun. - fructosamine. - insulinémie. - gamma GT. - albuminurie. - acides gras libres. - insulinorésistance (d'après glycémie et insulinémie). Conclusion de l'étude L'association sulfamide-rosiglitazone faible dose est associée à des taux de HbA1c et une glycémie à jeun plus faibles qu'avec un sulfamide en monothérapie, et est bien tolérée. Résultats Analyse en intention de traiter pour 574 patients (bras 1 = 199 ; bras 2 = 183 ; bras 3 = 192). * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,59 %, - bras 2 : diminution de 1,03 %, - bras 3 : augmentation de 0,20 % {bras traités versus placebo (surtout de la 1 ère à 4 ème semaine) : p < 0,0001}. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 0,95 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,9 mmol/l, - bras 3 : diminution de 0,32 mmol/l {bras traités versus placebo (surtout de la 1 ère à 4 ème semaine) : p < 0,0001}. * Fructosamine : - bras 1 : diminution de 12,5 µmol/l, - bras 2 : diminution de 32,7 µmol/l, - bras 3 : augmentation de 13,8 µmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,0001). * Insulinorésistance : - bras 1 : diminution de 2,6 %, - bras 2 : diminution de 17,4 %, - bras 3 : augmentation de 15 % (p : non renseigné). * AG libres : - bras 2 : diminution de 15 %, - bras 3 : augmentation de 7 % (p significatif). * Gamma GT : - bras 1 : diminution de 25 %, - bras 2 : augmentation de 7 % (p significatif). Tolérance * Hypoglycémie : bras 1 = 3 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 2 %. Remarque CNHIM Une faible dose de rosiglitazone permet d'abaisser significativement l'hba1c chez des patients déjà traités par sulfamide. L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients (= 593) ayant participé à la randomisation, 19 étant "non évaluables" sans précisions de la part des auteurs. Les baisses de l'insulinorésistance dans les bras 1 et 2 versus bras 3 n'ont pas fait l'objet d'un test statistique de comparaison. Le nombre de patients n'ayant pas achevé l'étude est élevé (n = 175). * Hyperglycémie : bras 1 = 9 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 17 %. * Effets indésirables sévères : bras 1 = 7 % ; bras 2 = 4 % ; bras 3 = 9 %. * Arrêts traitement : bras 1 = 5 % ; bras 2 = 45 % ; bras 3 =12 %. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 43

45 Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 2) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de la rosiglitazone versus placebo chez le patient diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (35 centres). 303 patients, dont 256 analysés. Schéma posologique - 2 semaines en simple aveugle : placebo 2 fois par jour. - 8 semaines en double aveugle. * Bras 1 (n = 68) : rosiglitazone : 2 mg deux fois par jour. * Bras 2 (n = 66) : rosiglitazone : 4 mg deux fois par jour. * Bras 3 (n = 71) : rosiglitazone : 6 mg deux fois par jour. * Bras 4 (n = 69) : placebo Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes (4). Inclusion - Âge : ans. - Diabète de type 2. - Glycémie à jeun 7,8 mmol/l. - HbA1c : 7,5 %. - peptide C : 0,27 nmol/l. Exclusion - Insuffisance cardiaque ou angor de classe III ou IV (NYHA). - Anomalie hématologique. - Créatininémie > 160 µmol/l. - Enzymes hépatiques : >2,5 N. - Insulinothérapie. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Fructosamine. - Insulinémie. - Peptide C. - Lipides sanguins. - Glycémie post-prandiale. Résultats Patients ayant achevé l'étude : bras traitement : 87 % ; bras placebo : 76 %. * Sorties d'étude : - pour effets indésirables : bras 1 : 5 % ; bras 2 : 4 % ; bras 3 : 4 % ; bras 4 : 9 % ; - pour manque d'efficacité : bras traitement : < 2 % ; bras placebo : 5 %. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 2,0 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,4 mmol/l, - bras 3 : diminution de 2,6 mmol/l, - bras 4 : augmentation de 1,1 mmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,0001). * Fructosamine : - bras 1 : diminution de 3,3 µmol/l, - bras 2 : diminution de 27,2 µmol/l, - bras 3 : diminution de 19,9 µmol/l, - bras 4 : augmentation de 39,0 µmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,0001). * HbA1c : - bras 1 : augmentation de 0,4 % (p = 0,003 versus bras 4), - bras 2 et 3 : stable, - bras 4 : augmentation de 1,0 % (p < 0,0001 versus bras 2 et 3). Durée de l étude : semaines. Tolérance Effets indésirables comparables dans les 4 groupes ; pas d'augmentation des valeurs de ALAT ou ASAT. Conclusion Conclusion de l'étude. La rosiglitazone améliore les glycémies à jeun et post-prandiale comparée au placebo. Les résultats dose-réponse suggèrent l'utilisation des doses de 4 et 8 mg par jour. Elle réduit de plus l'insulinémie et les acides gras libres. Conclusion CNHIM. La durée de 8 semaines est insuffisante pour apprécier l évolution de l'hba1c. Malgré l'augmentation du cholestérol total et du LDL, les ratios cholestérol total/hdl et LDL/HDL sont inchangés. L'insulinémie n'est abaissée significativement que pour la dose non recommandée par les auteurs (bras 3). * Fructosamine : - bras 1 (n = 37 %) : diminution de 2,0 mmol/l, - bras 2 (n = 41 %) : diminution de 2,4 mmol/l, - bras 3 (n = 31 %) : diminution de 2,5 mmol/l, - bras 4 (n = 31 %) : augmentation de 1,1 mmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,05). * Insulinémie : bras 3 versus bras 4 diminution significative. * Cholestérol LDL et total : bras traités versus placebo : augmentation significative. * Acides gras libres : bras traités versus placebo : diminution significative. * Peptide C : bras traités versus placebo : diminution non significative. * Glycémie post-prandiale : bras traités versus placebo : diminution significative. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 44

46 Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 3) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus : a randomized controlled trial (1). Objectif Étude de l'amélioration du contrôle glycémique par deux doses de rosiglitazone associée à la metformine versus metformine seule. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle versus placebo, multicentrique (36 centres). 348 patients. Schéma posologique - 2 à 4 semaines en simple aveugle : metformine + placebo 2 fois par jour semaines en double aveugle. 3 bras avec : metformine + rosiglitazone ou placebo. * Bras 1 (n = 116) : metformine : 2,5 g/j, rosiglitazone : 4 mg/j. * Bras 2 (n = 119) : metformine : 2,5 g/j, rosiglitazone : 8 mg/j. * Bras 3 (n = 113) : placebo Durée de l étude : 26 semaines. Inclusion - Âge : 40 à 80 ans. - IMC : kg/m 2, stable (+ 10 % au maximum) - Glycémie à jeun : 7,8-16,7 mmol/l. - Peptide C : 0,27 nmol/l. Exclusion - Insuffisance hépatique ou rénale. - Neuropathie diabétique symptomatique. - Angor ou insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA). - Anomalie de l'ecg. - Anomalie biologique - Insulinothérapie. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Fructosamine. - Insulinémie. - Lipides. - Lactate. - Sensibilité à l'insuline. Résultats - Patients ayant achevé l'étude : bras 1 : 81 % ; bras 2 : 85 % ; bras 3 : 84 %. - Sorties d étude : effets indésirables ou manque d'efficacité. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,56 %, - bras 2 : diminution de 0,78 %, - bras 3 : augmentation de 0,45 % {bras traités versus placebo (surtout de la 4 ème semaine) : p < 0,01}. * HbA1c finale < 7 % : - bras 2 : 28 % des patients, - bras 3 : 8 % des patients. HbA1c finale < 8% : - bras 2 : 57 % des patients, - bras 3 : 36 % des patients. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de1,8 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,7 mmol/l, - bras 3 : diminution de 0,3 mmol/l {bras traités versus placebo (surtout de la 4 ème semaine) : p < 0,01}. * Insulinorésistance : bras traités versus placebo : diminution significative de 30 %. * Prise de poids et augmentation dose-dépendantes des cholestérol HDL et LDL : bras traités versus placebo : p < 0,01. Conclusion Conclusion de l'étude L'association de rosiglitazone et de metformine est efficace sur le contrôle glycémique, bien tolérée, et permet d'améliorer l'insulinorésistance qui est la principale cause du diabète de type 2 plutôt que l'approche classique de la stimulation de l'insulinosécrétion. Le contrôle glycémique permettant d'atteindre une valeur de HbA1c < 7 % est 3 fois supérieur à la metformine seule. Il reste à évaluer les effets à long terme sur le ralentissement de la progression de la maladie et la diminution du risque cardiovasculaire. Remarque CNHIM La présentation des résultats est claire, même si celle concernant les lipides est plus complexe avec l'analyse par sous-groupes. * Ratio cholestérol total/hdl et des triglycérides. Bras traités versus placebo : différence non significative. * ALAT ou ASAT : pas d augmentation. * Fructosamine : - bras 1 : diminution de 2,39 µmol/l, - bras 2 : diminution de 3,68 µmol/l, - bras 3 : augmentation de 1,23 µmol/l (p = non renseigné). * Lactate : bras traités versus placebo : diminution significative. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 45

47 Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 4) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes (3). Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance d'une prise unique quotidienne de rosiglitazone versus 2 prises et versus placebo. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle multicentrique (65 centres). 959 patients. Schéma posologique - Wash-out de 14 jours puis placebo pendant 4 semaines avant la randomisation semaines en double aveugle. 5 bras. * Bras 1 (n = 181) : rosiglitazone : 4 mg x 1/j. * Bras 2 (n = 186) : /j, rosiglitazone : 2 mg x 2/j. * Bras 3 (n = 181) : rosiglitazone : 8 mg x 1/j. * Bras 4 (n = 181) : rosiglitazone : 4 mg x 2/j. * Bras 5 (n = 173) : placebo Durée de l étude : 26 semaines. Conclusion Conclusion de l'étude La rosiglitazone aux doses de 4 et 8 mg par jour, en une ou deux prises, a amélioré significativement le contrôle glycémique de patients avec un diabète de type 2 et a été bien tolérée. Remarque CNHIM Efficacité démontrée mais oedèmes, prise de poids et augmentation du LDL-cholestérol significativement supérieurs dans les groupes traités. Inclusion - Âge : 40 à 80 ans. - IMC : kg/m 2, - Glycémie à jeun : 7,8-16,7 mmole/l. - Peptide C : 0,27 nmol/l % des patients étaient déjà traités par antidiabétiques oraux (60 % en monothérapie et 15 % en association), et 25 % étaient naïfs Exclusion - Insuffisance rénale. - Angor ou insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA). - Neuropathie diabétique symptomatique. - Élévation bilirubine totale, phosphatases alcalines, transaminases hépatiques 2,5N. Évaluation * Critère principal : variation HbA1c. * Critères secondaires : variation moyenne de : - glycémie à jeun, - insulinémie, - peptide C, - lipides sanguins, - insulinorésistance (HOMA). Tolérance (bras 1, 2, 3, 4, 5) (p < 0,0001 versus bras 5) : - oedèmes : bras 1 = 5,2 %, bras 2 = 4,1 %, bras 3 = 6,4 %, bras 4 = 6,6 %, bras 5 = 1,6 % - variation poids : bras 1 à 4 : augmentation respective de,2, 1,5, 2,6, 3,3 kg, contre diminution de 0,9 kg pour placebo. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 46 Résultats Sorties d étude : - bras 1 à 4 versus bras 5 : 20,7 versus 38,4 %, - manque d'efficacité : 6,6 versus 16,8 %, - effets indésirables : 5,6 versus 10,8 %, - déviation protocole: 1,4 versus 1,1%, - perdus de vue : 2,4 versus 2,2 %, - autres : 4,7 versus 7,6 %. * HbA1c : - Baisse significative (p < 0,0001) dans les bras traités versus placebo :. bras 1 : diminution de 0,8 %,. bras 2 : diminution de 0,9 %,. bras 3 : diminution de 1,1 %,. bras 4 : diminution de 1,5 %,. bras 5 : augmentation (% = non renseigné). - bras 1 et 2 équivalents, bras 4 > bras 3 (test d'équivalence). - sous-groupe naïfs (bras 1, 2, 3, 4) : diminution de 0,85 %, 0,89 %, 0,80 %, 1,1 % contre augmentation de 0,35 % dans bras 5. - sous-groupe traités par monothérapie. bras 1 et 2 : augmentation de 0,14, et de 0,02 %,. bras 3 et 4 : diminution de 0,26 et 0,54 %. bras 5 : augmentation de 0,98 %. -s ous-groupe traités par association d'antidiabétiques oraux : diminution de 0,43% dans bras 4 seulement. * Insulinorésistance (bras 1, 2, 3, 4, 5) : bras 1, 2, 3, 4 : diminution de 0,7, 11,3, 8,0, 18,6 % ; bras 5 : augmentation de 15,8 % (p = non renseigné). * Lipides (bras 1, 2, 3,4, 5) : différence significative versus placebo sauf si non significatif précisé. - Acides gras libres : diminution respective de 0,05 (NS), 0,08, 0,13, 0,14 et 0,02 mmol/l - LDL cholestérol : bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation respective de 0,37, 0,36, 0,54, 0,39 ; bras 5 : diminution de 0,07 mmol/l - HDL : augmentation significative dans les 5 bras (de 0,10 à 0,15 mmol/l) - triglycérides (NS): bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation respective de 0,3, 0,23, 0,29 et 0 mmol/l ; bras 5 diminution de 0,04 mmol/l.

48 (suite du texte de la page 41) Effets indésirables (6) Les fréquences des effets indésirables rapportées sont définies par : peu fréquent (entre 1/100 et 1/1000), fréquent (< 1/10). 1. En association avec la metformine * Lignée érythrocytaire Fréquent : anémie. * Métabolisme et nutrition - Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie. - Peu fréquent : hyperlipémie, acidose lactique, aggravation du diabète, hypercholestérolémie. * Systèmes nerveux central et périphérique - Fréquent : céphalées. - Peu fréquent : vertiges. * Général Fréquent : fatigue * Appareil gastro-intestinal - Fréquent : diarrhée, flatulences, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie. - Peu fréquent : vomissements, anorexie, constipation. 2. En association avec un sulfamide hypoglycémiant * Lignée érythrocytaire Peu fréquent : anémie * Saignement et coagulation Peu fréquent : thrombocytopénie * Métabolisme et nutrition - Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie, prise de poids. - Peu fréquent : hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie. * Psychiatrie Peu fréquent : somnolence. * Système nerveux central et périphérique Peu fréquent : vertiges, céphalées, paresthésies. * Appareil Respiratoire Peu fréquent : dyspnée. * Appareil gastro-intestinal Peu fréquent : douleurs abdominales, flatulences, nausées, augmentation de l'appétit. * Peau et Annexes Peu fréquent : alopécie, rash. * Général Fréquent : fatigue, asthénie 3. Tolérance biologique Des cas isolés d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisation. Renseignements thérapeutiques (6) 1. Indications La rosiglitazone est indiquée dans le traitement du diabète de type 2, uniquement en association avec un antidiabétique oral chez les patients insuffisamment équilibrés par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant à dose maximale : - en association avec la metformine uniquement chez les patients obèses, - en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée. L'expérience issue des études cliniques avec la rosiglitazone est actuellement limitée à 2-3 ans 2.1. Généralités 2. Posologie La posologie initiale recommandée est de 4 mg par jour en 1 ou 2 prises, avec ou sans aliment. La posologie de 4 mg 2 fois par jour s'est montrée plus efficace dans les essais cliniques Association avec la metformine La dose recommandée de 4 mg peut être augmentée à 8 mg par jour, après 8 semaines si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 47

49 2.3. Association avec un sulfamide hypoglycémiant Il n'existe pas actuellement de données concernant des posologies de rosiglitazone supérieures à 4 mg par jour Cas particulier * Insuffisance rénale Il n'est pas nécessaire d adapter la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale moyenne à modérée. La rosiglitazone ne doit pas être administrée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. * Sujet âgé Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. 3. Contre-indications L'administration de rosiglitazone est contre-indiquée chez les patients ayant : - une hypersensibilité connue à la rosiglitazone ou à l'un des excipients du comprimé, - une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV), - une insuffisance hépatique. La rosiglitazone est aussi contre-indiquée en association avec l'insuline. 4. Précautions d'emploi - Mises en garde La rosiglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie. Il n'existe pas d'expérience clinique de son administration en triple association avec d'autres antidiabétiques oraux Rétention hydrique et insuffisance cardiaque La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque, plus particulièrement : - chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, - chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée, - et en cas d association à l insuline et aux AINS Surveillance de la fonction hépatique Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par rosiglitazone. Le traitement ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2.5 fois la limite supérieure de la normale). En cas d'ictère ou d'augmentation confirmée de 3 fois la normale des enzymes hépatiques, le traitement doit être interrompu Prise de poids Une prise poids a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone, le poids doit donc être surveillé attentivement Anémie Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par rosiglitazone chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas Cycle ovarien Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte, le traitement devra être arrêté. 5. Interactions médicamenteuses Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure. Il n'a pas été réalisé d'étude d'interaction in vivo avec les substrats du CYP2C8 (cérivastatine et paclitaxel). L'administration concomitante de paclitaxel devra être réalisée avec prudence. L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme la metformine, le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la noréthidrone (substrats de CYP3A4). L'ingestion modérée d'alcool ne modifie pas le contrôle glycémique obtenu avec la rosiglitazone. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 48

50 6. Grossesse/allaitement Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel n'étant pas connu chez la femme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. Le risque de passage dans le lait maternel n'étant pas connu chez la femme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. 7. Surdosage En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré. La rosiglitazone est fortement liée aux protéines et n'est pas éliminée par hémodialyse 8. Données de sécurité préclinique Les effets indésirables observés chez l'animal qui pourraient avoir une signification clinique ont été les suivants : une augmentation du volume plasmatique avec une diminution des paramètres biologiques des hématies et une augmentation du poids du coeur. Des augmentations du poids du foie, des ALAT plasmatiques (chez le chien) et des tissus adipeux ont été également observés. Des effets semblables ont également été constatés avec les autres thiazolidinediones. Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a été observé des cas de morts foetales et de retards de développement foetal lors de l'administration de la rosiglitazone à des rats à un stade moyen et tardif de la gestation. De plus, la rosiglitazone inhibe la synthèse ovarienne d'œstradiol et de progestérone diminuant ainsi les concentrations plasmatiques de ces hormones. Ceci entraîne des effets sur les cycles menstruels et la fertilité. Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois supérieure à la dose pharmacologique active, a provoqué une augmentation de la multiplication tumorale au niveau du colon. La signification de cet effet n'est pas connue. Toutefois, la rosiglitazone entraîne une différenciation et une inversion des modifications mutagènes des cellules cancéreuses de côlon humain in vitro. Une série d'études de génotoxicité in vivo et in vitro avec la rosiglitazone n'a pas montré d'effet génotoxique; aucun cas de tumeur colique n'a été rapporté dans des études à vie chez deux espèces de rongeurs. Références bibliographiques 1 - Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 (13) : Nolan JJ, Jones NP, Patwardhan R, Deacon LF. Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2000 ; 17 (4) : Phillips LS, Grunberger G, Miller E, Patwardhan R, Rappaport EB, Salzman A. The Rosiglitazone Clinical Trials Study Group. Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24 (2) : Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, Yan Y, Patwardhan R, Freed MI. Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes. Diabetology 2000 ; 43 (3) : Wolffenbuttel BH, Gomis R, Squatrito S, Jones NP, Patwardhan RN. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2000 ; 17 (1) : Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament concerné. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 49

51 Acarbose DCI Acarbose Nom déposé GLUCOR Laboratoire Bayer Pharma Classe pharm ther Antidiabétique oral (inhibiteur des alphaglucosidases) Classe ATC A10BF01 Statut AMM : (50 mg - boîte de 90) (100 mg - boîte de 90) Remb Séc Soc 65 % Agrément Coll oui Liste I Renseignements généraux et galéniques (18) 1. Présentation - Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Dosage : 50 et 100 mg. - Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale, stéarate de magnésium. 2. Conservation de la spécialité 2 ans, à l'abri de l'humidité. L'acarbose et son métabolite pharmacologiquement actif sont peu absorbés par la muqueuse digestive. Leur biodisponibilité absolue est de l'ordre de 1% Distribution La liaison aux protéines plasmatiques de l acarbose, principalement l'albumine, est de 99,8 %. Son volume de distribution est de 17,6 l Métabolisme L'acarbose est peu fixé aux protéines plasmatiques (environ 15 %). Elle est métabolisée dans l intestin en plusieurs métabolites dont un est actif Élimination La demi-vie d'élimination par voie orale est de 6 à 8 heures. Les métabolites inactifs formés au niveau intestinal sont absorbés et excrétés par voie urinaire dans une proportion de 35 % de la dose administrée. Dans les fèces, on retrouve 51 % de la dose administrée. Compte tenu de sa très faible absorption digestive et de son métabolisme intestinal, la pharmacocinétique de l'acarbose n'est pas modifiée chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal modéré ou l'insuffisant hépatique. Propriétés pharmacologiques (18) 1. Mécanisme d action L'acarbose est un pseudotétrasaccharide, inhibiteur compétitif des alpha-glucosidases de la bordure en brosse intestinale (qui dégradent les polysaccharides non absorbables en monosaccharides absorbables). Il diminue l'hyperglycémie post-prandiale, sans entraîner d hyperinsulinémie ni de modification de poids Absorption 2. Pharmacocinétique Après administration orale, l'acarbose est dégradé dans la lumière intestinale par des enzymes bactériennes et des enzymes de la muqueuse digestive. Études cliniques Cf Tableaux. Seuls les essais dont le suivi a été d au moins 6 mois ont été analysés ici. Effets indésirables (18) 1. Nature et fréquence Flatulence, météorisme, diarrhée et douleur abdominale ont été rapportés. Ces effets diminuent généralement au cours du traitement. Si ces symptôme persistent, la posologie devra être temporairement ou définitivement réduite. (suite du texte page 68) Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 50

52 Tableau : Acarbose - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude de l'acarbose en première intention dans le traitement du diabète de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle. 100 patients. Schéma posologique - 4 semaines de régime semaines de traitement. 2 bras * Bras 1 (n = 50) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 50) : placebo Durée de l étude : semaines. Therapeutic potentials of acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone (7). Inclusion - Âge : 40 à 70 ans. - Patients naïfs. - Diabète depuis plus de 3 mois. - IMC < 35 kg/m 2. - Glycémie à jeun 7,8 mmol/l et glycémie post-prandiale 10 mmol/l (après 4 semaines de régime). Exclusion - Transaminases 0,9 mm. - Créatinine > 200 µm. - Entéropathies. - Pancréatite chronique. - Grossesse. - Abus d'alcool. - Tabagisme élevé. - Prise de laxatifs et purgatifs. Évaluation - HbA1c. - Glycémie post-prandiale (1 heure). - Glycémie à jeun. Résultats Analyse per protocole : bras 1 = 47 ; bras 2 = Sorties d'étude : - valeurs glycémie < à critères d'inclusion : bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 3 patients. - effets indésirables : bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 0 patient. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 9,8 à 8,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,2 à 9,6 mmol/l (p = 0,007). * Glycémie post-prandiale à 1 heure (après 24 semaines) : - bras 1 : diminution de 13,8 à 10,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 14,1 à 13,5 mmol/l (p < 0,001). HbA1c : - bras 1 : diminution de 9,30 % à 8,65 %, - bras 2 : diminution de 9,40 % à 9,32 % (p = 0,003). * Insulinémie post-prandiale par rapport à la valeur à jeun : - bras 1 : augmentation moyenne de 0,095 nm, - bras 2 : augmentation moyenne de 0,135 nm (30 % plus basse dans bras 1) (p < 0,05). * Triglycérides post-prandiaux (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 0,5 mm, - bras 2 : pas de diminution (p < 0,05). Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose est un médicament efficace et bien toléré pour le traitement du diabète de type 2 mal équilibré par le régime seul, avec une amélioration de l'hyperinsulinémie et de l'hypertriglycéridémie post-prandiales. Il peut représenter un traitement de 1ère intention chez le patient obèse avec hyperinsulinémie. Remarque CNHIM La baisse des triglycérides post-prandiaux n'est significative que quelques heures, et n'est pas un des critères de jugement principaux. * Peptide C et insulinémie à jeun : pas de différence significative. Tolérance * Flatulence : - jusqu'à semaine 4 :. bras 1 : 78 % (39/50),. bras 2 : 28 % (p < 0,05), - puis 32 % ensuite dans bras 1. * Diarrhée : - bras 1 : 14 %, - bras 2 : 2 %. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 51

53 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 1) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Long-term effect of acarbose on glycaemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus : a placebo-controlled double-blind study (11). Objectif Étude de l'efficacité à long terme de l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle. 40 patients. Schéma posologique - 4 semaines sans traitement semaines de traitement. 2 bras * Bras 1 (n = 20) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 20) : placebo Durée de l étude : semaines. Inclusion - Âge : 35 à 75 ans. - Patients naïfs, avec régime seul depuis au mois 3 mois. - Glycémie post-prandiale (à 2 heures) 11,2 mmol/l (avec régime seul). Exclusion Toute "complication". Évaluation - HbA1c. - Glycémie post-prandiale (à 2 heures). - Glycémie à jeun. Résultats * Sorties d'étude : - mauvaise compliance : bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 2 patients, - effets indésirables : bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 1 patient, - glycémie < 11,2mM : bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 1 patient, - leucémie : bras 1 = 0 patient ; bras 2 = 1 patient. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 11,1 à 9,7 %, - bras 2 : diminution de 10,3 à 9,9 % (p < 0,05 entre les deux bras). * Glycémie post-prandiale à 2 heures (après 24 semaines) - bras 1 : diminution de 14,0 à 11,3 mmol/l ( p < 0,05), - bras 2 : diminution de 14,4 à 14,2 mmol/l (différence non significative), (différence non significative entre les deux bras). * Glycémie à jeun, poids corporel, lipides : différence non significative entre les deux bras. Tolérance * Flatulence : - bras 1 : 52,6 %, - bras 2 : 38,9 %, *Distension abdominale :. bras 1 : 36,8 %, - bras 2 : 22,2 %. Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose a été partiellement efficace pour le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 mal équilibrés par le régime seul, avec une efficacité maintenue à long terme. Remarque CNHIM Incidence étonnamment élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux dans les 2 bras. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 52

54 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 2) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus glibenclamide ou placebo chez le patient diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (4 centres). 96 patients randomisés (en intention de traiter). 85 patients remplissant les critères d'inclusion (per protocole). Schéma posologique * Bras 1 (n = 28) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 27) : glibenclamide : 3,5 mg 1 ou 3 fois par jour (4,3 mg/jour en moyenne). * Bras 3 (n = 30) : placebo Durée de l étude : 24 semaines. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. The Essen Study (8). Inclusion - Âge : 35 à 70 ans. - IMC 35kg/m 2. - Diabète de type 2 depuis au moins 3 mois. - HbA1c entre 7 % et 9 %. - Patients insuffisamment équilibrés sous régime seul. Exclusion - Transaminases hépatiques : 50 UI/l, - Cancer, entéropathie. - Infection aiguë. - Trouble hématologique sévère. - Grossesse. - Créatinine : > 2 mg/dl. - Abus d'alcool. - Tabagisme élevé. - Prise de laxatifs et purgatifs. Évaluation * Critère principal : augmentation insulinémie post-prandiale. * Critères secondaires : - HbA1c. - glycémie à jeun et post-prandiale, - insulinémie à jeun et postprandiale (1 heure après le petit-déjeuner), Résultats Pas de sorties d'étude. * Insulinémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : valeur inférieure de 80,7 pmol/l par rapport au placebo (p = 0,003) et inférieure de 177,4 pmol/l par rapport au bras 2 (p < 0,0001), - bras 2 : valeur supérieure de 96,7 pmol/l par rapport au placebo (p < 0,03). * Augmentation relative de l insulinémie (post-prandiale versus à jeun) : - bras 1: 1,10 pmol/l, - bras 2 : 2,45 pmol/l, - bras 3 : 1,50 pmol/l, différence significative entre bras 2 et 1 (p < 0,0001) différence non significative entre bras 1 et placebo. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 1,1 %, - bras 2 : diminution de 0,9 % (p < 0,0001), - bras 3 : valeur stable, - pas de différence entre bras traités et placebo. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l (p < 0,0001), - bras 3 : valeur stable, - pas de différence entre bras traités et placebo. * Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 2,2 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,9 mmol/l (p < 0,0001), - bras 3 : valeur stable, - pas de différence entre bras traités et placebo. Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose diminue l'insulinémie post-prandiale contrairement au glibenclamide qui l'augmente, et est donc supérieure sur ce point dans la prévention du risque de maladie cardiovasculaire. Tolérance - Bras 1 : flatulence = 12/28, - Bras 2 : hypoglycémie = 2/27, - Bras 3 : pas d effet indésirable. Remarque CNHIM Les effets indésirables gastro-intestinaux de l'acarbose ont été nombreux mais modérés, et n'ont pas modifié la compliance. Les résultats ne permettent pas du tout de conclure à une supériorité de l'acarbose dans la prévention du risque de maladie cardiovasculaire. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 53

55 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 3) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial (2). Objectif Étude de l'efficacité à long terme de l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (7 centres). 354 patients. Schéma posologique * Groupe 1 (n = 77) : régime seul. * Groupe 2 (n = 83) : régime + metformine 0,5-1,5 g/j * Groupe 3 (n = 103) : régime + glibenclamide : 7,5-15 mg/jour. * Groupe 4 ( n = 91) : régime + insuline. Au sein de chaque groupe, 2 bras sont constitués par randomisation, soit au total pour les 4 groupes : - bras 1 (n = 172) : acarbose 100 mg x 3, - bras 2 (n = 182) : placebo. Durée de l étude : 1 an. Conclusion Inclusion - Diabète de type 2 depuis au moins 6 mois. - HbA1c : 7 % (6,5 % si régime seul). - Fonctions hépatique et rénale normales. Exclusion - HTA mal contrôlée. - Prise de diurétiques thiazidiques. - Bêtabloquants. - Hypocholestérolémiants. - Maladie gastro-intestinale. Évaluation * Critères principaux : - HbA1c, - AUC glycémie entre début et fin traitement. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - peptide C à jeun, - peptide C post-prandial, - lipides à jeun. Résultats * Sorties d'étude : bras 1 = 27 % ; bras 2 = 23 % - effets gastro-intestinaux : bras 1 = 9 % ; bras 2 = 11 %, - hypoglycémies : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 4 %. * HbA1c : pour les 4 groupes du bras acarbose, différence significative par rapport au bras placebo : - groupe 1 : diminution de 0,9 % (p = 0,005), - groupe 2 : diminution de 0,8 % (p = 0,01), - groupe 3 : diminution de 0,9 % (p = 0,002), - groupe 4 : diminution de 0,4 % (p = 0,08). * AUC de la glycémie post-prandiale : pour les 4 groupes du bras acarbose, différence significative par rapport au bras placebo : - groupe 1: diminution de 4,73 mmol.h/l (p < 0,001), - groupe 2 : diminution de 2,06 mmol.h/l (p = 0,01), - groupe 3 : diminution de 2,65 mmol.h/l (p < 0,001), - groupe 4 : diminution de 3,13 mmol.h/l (p = 0,001). * Glycémie post-prandiale moyenne (pic à 90 min) : diminution de 19,0 ± 0,4 à 15,5 ± 0,4 mmol/l pour l ensemble du bras acarbose des 4 groupes différence significative par rapport aux bras placebo (p < 0,001). * Peptide C et lipides : pour les 4 groupes du bras acarbose, différence significative par rapport au bras placebo, mais pas de différence significative entre les groupes. Conclusion de l'étude L'acarbose a amélioré le contrôle glycémique à long terme chez le patient diabétique de type 2 quel que soit le traitement antidiabétique associé. Remarque CNHIM La différence sur le critère principal HbA1c est non significative dans le sous-groupe 4. L'incidence des hypoglycémies a été plus faible dans le bras traité que dans le bras placebo. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 54

56 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 4) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Multicenter, placebo-controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus (3). Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose, du tolbutamide, et de leur association versus placebo chez le patient diabétique de type 2 suivant un régime. Inclusion - Âge : 18 ans. - Diabète de type 2 depuis au moins 6 mois. - Glycémie à jeun : 140 mg/dl. Résultats Analyse d'efficacité : 255 patients (groupe 1 = 67 ; groupe 2 = 66 : groupe 3 = 60 ; groupe 4 = 62). Plus de sorties d'étude globalement dans le groupe placebo par manque d'efficacité. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (2 centres). 290 patients. Schéma posologique 4 bras * Bras 1 (n = 76) : acarbose : 200 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 72) : tolbutamide : 250 à 1000 mg. * Bras 3 (n = 70) : acarbose + tolbutamide : * Bras 4 (n = 72) : placebo. Durée de l étude : 24 semaines. Exclusion - Maladie pouvant décompenser le diabète. - Anomalie de la motricité ou de l absorption digestive. - Intolérance au lactose. - Intolérance au tolbutamide. - Insuffisance hépatique ou rénale. - Prise de certains autres médica - ments : hypolipidémiant, insuline, sulfamide, glucocorticoïde. Évaluation * Critère principal : HbA1c à semaine 24 * Critères secondaires : - HbA1c à toutes les visites, - dose finale tolbutamide, - lipides. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,54 %, - bras 2 : diminution de 0,93 %, - bras 3 : diminution de 1,32 %, - bras 4 : augmentation de 0,04 % différence significative des bras 1, 2 et 3 versus placebo (p < 0,05). * Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 51 mmol/l, - bras 2 : diminution de 57 mmole/l, - bras 3 : diminution de 82 mmol/l, - bras 4 : diminution de 11 mmol/l différence significative des bras 1, 2 et 3 versus placebo (p < 0,03). * Diminution de la glycémie post-prandiale par rapport à glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 33 mmol/l, - bras 2 : diminution de 20 mmol/l, - bras 3 : diminution de 37 mmole/l, - bras 4 : diminution de 12 mmol/l bras 2 versus 4 : différence non significative, bras 1 versus 2 : p = 0,04. Conclusion Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 55 Tolérance * Troubles digestifs : groupe 1 = 91 % ; groupe 2 = 59 % ; groupe 3 = 84 % ; groupe 4 = 43 %. (% supérieur dans bras 1 et 3, p < 0,0005). * Arrêts traitement : groupe 1 = 10 % ; groupe 2 = 5 % ; groupe 3 = 17 % ; groupe 4 = 6 %. Conclusion de l'étude L'acarbose est efficace et bien tolérée en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, avec un contrôle glycémique supérieur au régime seul en particulier sur la glycémie post-prandiale. De plus, l'efficacité de l'association acarbose-tolbutamide est supérieure à celle du tolbutamide seul. Remarque CNHIM Un peu moins de troubles digestifs avec l'acarbose lorsqu'il est associé au tolbutamide (médicament retiré du marché).

57 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 5) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose or the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes (4). Objectif Comparaison de l'efficacité de l'acarbose versus placebo chez le patient diabétique de type 2 - suivant un régime et une insulinothérapie -, sur la glycémie et la baisse de la dose d'insuline. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (3 centres). 219 patients, mais 207 analysés. Schéma posologique 2 bras * Bras 1 (n = 103) : - acarbose : 50 à 300 mg 3 fois par jour, - régime, - insuline. * Bras 2 (n = 104) : - placebo, - régime, - insuline. Durée de l étude : 24 semaines. Inclusion - Poids stable (± 5 kg) depuis 3 mois. - Diabète de type 2 depuis au moins 6 mois. - Insulinothérapie depuis au moins 2 mois. - Pas de sulfamide depuis au moins 4 semaines. Exclusion Prise d hypolipidémiant, de glucocorticoïde, et de médicaments agissant sur motricité digestive ou absorption. Évaluation * Critère principal : - HbA1c, - % moyen de variation de la dose quotidienne d'insuline. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale (à 60, 90 et 120 minutes). Résultats Analyse d'efficacité : bras 1 = 103 ; bras 2 = 104. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 6,44 à 5,87 % (en plateau après 6 semaines), - bras 2 : diminution de 6,58 à 6,41 %, soit une différence de 0,4 % (p = 0,0001). * Dose insuline totale : - bras 1 : diminution de 7,1 UI, - bras 2 : augmentation de 1,2 UI soit une différence de 8,3 % (p = 0,0015). * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 9,5 à 9,2 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,5 mmol/l (p = 0,044). * Glycémies post-prandiales : - plus basses pour bras 1 (p < 0,0001), - différence de 1,9 mmole/l à 60 minutes, 2,6 mmole/l à 90 minutes, et 2,5 mmol/l à 120 minutes. Tolérance * Flatulences : bras 1 = 76 % ; bras 2 = 35 %. * Diarrhées : bras 1 = 33 % ; bras 2 = 13 %. Conclusion Conclusion de l'étude Ces résultats suggèrent que l'acarbose est efficace et bien tolérée comme traitement ajouté au régime et à l'insulinothérapie chez le patient diabétique de type 2 ayant besoin d insuline. Remarque CNHIM Il n est pas rapporté pour quelles raisons 12 patients (219 à 207) n'ont pas été inclus dans l'analyse d'efficacité, et il n'y a pas eu d'analyse en intention de traiter. Il n est pas indiqué non plus si la différence des effets gastro-intestinaux observés, 2 fois plus élevée dans le groupe traité, est significative. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 56

58 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 6) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Acarbose in ambulatory treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus associated to imminent sulfonylurea failure: a randomised-multicentric trial in primary health-care (5). Objectif Comparaison de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose associé à un sulfamide à haute dose chez le patient diabétique de type 2 récemment mal équilibré. Inclusion - Âge : > 40 ans. - IMC stable : < 35 kg/m 2. - Diabète de type 2 3 ans. - HbA1c = 8-12 %. - Dose glibenclamide : > 10 mg/j. Résultats Analyse des 65 patients recrutés. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 9,0 à 7,9 %, - bras 2 : diminution de 8,8 à 8,5 % (p < 0,01). Méthodologie Étude randomisée de phase III en double aveugle, multicentrique (7 centres). 65 patients. Schéma posologique 2 bras * Bras 1 (n = 36) : acarbose : - 50 à 300 mg 3 fois par jour pendant 4 semaines, - puis 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 29) : placebo, Durée de l étude : 24 semaines. Exclusion - Hypersensibilité à l'acarbose. - Prise de médicament pouvant modifier la motricité ou l'absorption digestive. - Intolérance au lactose. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale (à 1 heure), - lipides. * Glycémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 11,9 à 9,6 mmol/l, - bras 2 : diminution de 12,4 à 11,1 mmol/l (différence non significative). * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution 10,0 à 8,5 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,6 à 10,0 mmol/l (différence non significative). * Lipides : différence non significative entre les 2 bras. Tolérance * % d effets indésirables : - bras 1 : 55,5 %, - bras 2 : 37,9 %. * Arrêt de traitement : - bras 1 : 6 des 36 patients, soit 16,6 %, - bras 2 : 1 des 29 patients, soit 3,8 %. Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose semble être une alternative utile pour améliorer le taux d'hba1c chez le diabétique de type 2 mal équilibré avec sulfamide seul, car il améliore ou au moins stabilise l'hba1c. Remarque CNHIM Il y a 4 fois plus d'arrêts de traitement pour effets indésirables avec l'acarbose. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 57

59 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 7) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients : the Essen-II Study (9). Objectif Comparaison de l'efficacité d'une monothérapie avec l'acarbose ou la metformine versus placebo chez le patient diabétique de type 2 en première intention. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle (sauf metformine simple aveugle), multicentrique (4 centres). 96 patients, 94 analysés. Schéma posologique 3 bras * Bras 1 (n = 32) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 1 (n = 32) : metformine : 850 mg 2 fois par jour. * Bras 3 (n = 32) placebo. Durée de l étude : 24 semaines. Conclusion Inclusion - Âge : > 35 à 70 ans. - IMC stable : 35 kg/m 2. - Diabète de type 2 mal équilibré sous régime seul, depuis au moins 3 mois. - HbA1c : entre 7 % et 11 %. Exclusion - Transaminases hépatiques : 50 UI/l. - Créatinine : > 1,2 mg/dl. - Insuffisance cardiaque ou respiratoire. - Cancer. - Infection aiguë. - Trouble hématologique sévère. - Grossesse, allaitement. - Entéropathie. - Abus d'alcool. - Tabagisme élevé. - Prise de certains médicaments (laxatif, glucocorticoïde, sulfamide, sympathomimétique, hormones...). Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - variation moyenne de glycémie et insulinémie à jeun. - glycémie et insulinémie postprandiales à 1 heure. - augmentation de l insuline post-prandiale. - lipides. Conclusion de l'étude L'acarbose et la metformine sont efficaces en première intention chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, l'acarbose étant supérieur à la metformine sur les lipides sanguins, en particulier le rapport LDL/HDL. Conclusion CNHIM Les flatulences causées par l'acarbose semblent diminuer avec le temps. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 58 Résultats Sorties d'étude : 2, avant 18 semaines (raison : non renseigné). * HbA1c : - bras 1 : diminution de 9,6 à 8,5 %, - bras 2 : diminution de 9,7 à 8,7 %, - bras 3 : augmentation de 9,4 à 9,8 %, bras traité versus placebo : p < 0,01, bras 1 versus bras 2 : différence non significative. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 9,1 à 7,6mmol/l, - bras 2 : diminution de 8,8 à 7,8 mmol/l, - bras 3 : augmentation de 8,7 à 9,2mmol/l, bras traité versus placebo : p < 0,01, bras 1 versus bras 2 : différence non significative. *Glycémie post-prandiale à 1 heure : - bras 1 : diminution de 11,1 à 8,7 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,9 à 9,0 mmol/l, - bras 3 : inchangée à 10,9 mmol/l, bras traité versus placebo : p < 0,01, bras 1 versus bras 2 : différence non significative. * Augmentation insulinémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 1,94 à 1,09 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,07 à 1,03 mmol/l, - bras 3 : augmentation de 1,71 à 1,90 mmol/l, bras traité versus placebo : p < 0,0007, bras 1 versus bras 2 : différence non significative. * Insulinémie à jeun : pas d'effet significatif. * Rapport LDL/HDL : - bras 1 : diminution de 26,7 %, - bras 2 : inchangé, - bras 3 : augmentation de 14,4 %, bras traité versus placebo : p = 0,001, bras 1 versus bras 2 : différence non significative. Tolérance (en intention de traiter) Flatulence : - bras 1 : 50 % des patients à 4 semaines, 14 % à 24 semaines, - bras 2 : 6 %, - bras 3 : 3 %.

60 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 8) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'addition d'acarbose chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré recevant des doses maximales d'autres antidiabétiques oraux. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (3 centres). 90 patients. Schéma posologique - 6 semaines de régime seul semaines de traitement. 2 bras * Bras 1 (n = 45) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 45) : placebo, Durée de l étude : semaines. Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study (13). Inclusion - Âge : > ans. - IMC stable : < 30 kg/m 2. - Diabète de type 2 depuis au moins 6 ans. - HbA1c : 8,4 % à 10,8 % au moins 2 fois dans le mois précédent malgré des doses maximales d antidiabétiques oraux. Exclusion - Créatininémie > 200 µmol/l. - Transaminases > 2 N. - Cétonurie. - Hyperglycémie symptomatique. - Anomalie de la motricité ou de l absorption digestive. - Intolérance au lactose. - Glucocorticoïde dans les 9 mois précédents. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Glycémie post-prandiale (à 1 heure). - Insulinémie à jeun. - Insulinémie post-prandiale (à 1 heure). - Lipides à jeun. - Lipides post-prandiaux (à 1 heure). Résultats 1 patient du groupe placebo n'a reçu aucun traitement. Analyse d'efficacité sur 81 patients (compliants sur 24 semaines). * HbA1c : - bras 1 : diminution de 9,3 à 8,8 %, - bras 2 : augmentation de 9,3 à 9,4 %, (p = 0,04). * Glycémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 2,3 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 0,7 mmol/l (p < 0,001). * Poids : - bras 1 : diminution de 0,54 kg, - bras 2 : augmentation de 0,42 kg (p < 0,05). * Glycémie à jeun, lipides, insulinémie à jeun : pas de différence significative. * Lipides, insulinémie à jeun et post-prandiale : pas de différence significative. Tolérance * Flatulence faible à modérée : - bras 1 : 62 %, - bras 2 : 25 % (plus importante chez 3 patients du bras 1) * Arrêt de traitement : - bras 1 : 2 %, - bras 2 : 4 %. Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose à dose modérée a entraîné un bénéfice sur le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2 mal équilibrés avec antidiabétiques oraux conventionnels, en particulier sur la glycémie post-prandiale et le poids corporel. L'ajout de l'acarbose peut être utile chez de tels patients réticents à l'insulinothérapie. Remarque CNHIM Absence d'analyse en intention de traiter. La flatulence apparaît particulièrement élevée mais n'a pas modifié la compliance. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 59

61 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 9) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion An Asian multicenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose compared with placebo in type 2 diabetic patients previously treated with diet. Asian Acarbose Study Group (1). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez le patient asiatique (recherche de différences éventuelles inter-ethniques) dans le traitement du diabète de type 2 mal équilibré avec régime seul. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (6 centres). 126 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 63) : acarbose : - 50 mg 3 fois par jour pendant 4 semaines, - puis 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 63) : placebo, Durée de l étude : 24 semaines. Inclusion - Âge : > ans. - IMC stable : < 35 kg/m 2. - Diabète de type 2 depuis au moins 3 mois. - HbA1c : 7 % à 10 %. Exclusion - Traitement antérieur par antidiabétique oral. - Glucocorticoïde, bêta-bloquant. - Antécédent de maladie gastrointestinale, cardio-vasculaire ou rénale. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie et insulinémie à jeun, - glycémie et insulinémie postprandiales (à 1 heure). Résultats Analyse en intention de traiter sur 121 patients (valeurs de HbA1c mesurées). * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,70 %, - bras 2 : diminution de 0,27 % (p = 0,04). * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 0,37 mmole/l, - bras 2 : augmentation de 0,41mmole/l (p = 0,017) * Glycémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 0,77 mmole/l, - bras 2 : augmentation de 0,65 mmole/l (p = 0,05). * Poids : - bras 1 : diminution de1,31 kg, - bras 2 : augmentation de 0,16 kg (p = 0,020). Tolérance * Flatulence faible à modérée : - bras 1 : 52 %, - bras 2 : 37 % (plus importante chez 3 patients du bras 1). * Arrêt de traitement : - bras 1 : 17 %, - bras 2 : 10 % (plus d'intolérance avec acarbose). Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose a été dans cette étude efficace et généralement bien tolérée chez des patients asiatiques de 6 groupes ethniques différents pour le traitement du diabète de type 2 après échec du régime seul. Un plus faible dosage peut être nécessaire chez certains patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux. Conclusion CNHIM L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients ayant participé à la randomisation. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 60

62 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 10) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion No relationship between carbohydrate intake and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms in type 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from carbohydrate (17). Objectif Déterminer la relation entre la prise d'hydrates de carbone et l'effet sur le taux d'hba1c chez des patients diabétiques de type 2 traités avec acarbose seul, acarbose + metformine ou acarbose + insuline. Inclusion - Diabète de type 2 depuis au moins 6 mois. - HbA1c : 7 % (6,5 % si régime seul). - Fonctions hépatique et rénale normales. Résultats * Patients présentant au moins 6 mois de traitement et au moins 3 recueils de leur régime : - bras 1 : 27 %, - bras 2 : 23 % différence non significative. L'analyse ne porte que sur le bras acarbose. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (7 centres). 354 patients. Schéma posologique * Groupe 1 (n = 77) : régime seul. * Groupe 2 (n = 83) : régime + metformine 0,5-1,5 g/j. * Groupe 3 (n = 103) : régime + glibenclamide : 7,5-15 mg/jour. * Groupe 4 ( n = 91) : régime + insuline Au sein de chaque groupe, 2 bras sont constitués par la randomisation, soit au total pour les 4 groupes : - bras 1 (n = 172) : acarbose 100 mg x 3, - bras 2 (n = 182) : placebo. Exclusion - HTA mal contrôlée. - Prise de diurétiques thiazidiques. - Bêtabloquants. - Hypocholestérolémiants. - Maladie gastro-intestinale. Évaluation - HbA1c, - Au moins 3 recueils en détail du régime sur 3 jours auprès des patients. * Prise de sucres : de 30 à 60 % de la ration calorique. * Coefficient de corrélation entre la prise de sucre et la variation de HbA1c : - groupe 1 : r = + 0,35, p = 0,076, - groupe 2 : r = + 0,26, p = 0,19, - groupe 3 : r = + 0,24, p = 0,16, - groupe 4 : r = - 0,27, p = 0,19. * Consommation de glucides et HbA1c : (différences non significatives) - Prise de sucres < 50 % de la ration calorique : (n = 80) : diminution de HbA1c de 7,83 à 6,72 %. - Prise de sucres > 50 % de la ration calorique : (n = 34) : diminution de HbA1c de 7,55 à 6,66 %. Tolérance Effets gastro-intestinaux : plus nombreux avec l acarbose (p < 0,001), mais pas de lien entre sévérité des symptômes et prise de glucides. Durée de l étude : 1 an. Conclusion Conclusion de l'étude Chez les sujets diabétiques de type 2 consommant 30 % à 60 % de leur ration calorique en hydrates de carbone, l'effet de l'acarbose sur l'hba1c et les effets indésirables gastro-intestinaux ne sont pas liés au pourcentage de glucides. Etant généralement admis que la plupart des patients consomment au moins 30 % de glucides, un régime n'apparaît donc pas nécessaire pour l'efficacité de l'acarbose sur le contrôle glycémique. Remarque CNHIM Il s'agit de l'étude de Chiasson et al (1994) dont le seul bras acarbose a été analysé. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 61

63 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 11) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes (16). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré par régime et metformine. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (7 centres). 168 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 84) : acarbose : mg 3 fois par jour ou mg 3 fois par jour selon la glycémie. * Bras 2 (n = 84) placebo. Durée de l étude : 24 semaines. Inclusion - Âge : 30ans. - Poids stable : ± 3kg après 4 semaines. - Diabète de type 2 insuffisamment équilibré sous régime (glucides = 50 %) + metformine (2 à 2,5 g/j). - HbA1c : 7-10 %. Exclusion - Maladie pouvant décompenser le diabète. - Acidose. - Cétonurie persistante. - Anomalie de la motricité ou de l absorption digestive. - Entéropathie. - Infarctus du myocarde 2 mois. - Créatininémie >1,4 mg/dl. - Transaminases hépatiques : > 1,8 N. - Hb < 11 g/dl, - HTA mal contrôlée. - Abus d'alcool. - Trouble hématologique sévère. - Grossesse. - Allaitement. - Prise d hypolipidémiant. Résultats * HbA1c {analyse per-protocole pour HbA1c (bras 1 = 73 patients, bras 2 = 74 patients) et analyse en intention de traiter (ITT)}. - bras 1 : diminution de 0,57 %, - bras 2 : augmentation de 0,08 % soit une différence significative (p = 0,0001) de 0,65 % en per-protocole et 0,71 % en ITT. * Glycémie à jeun (analyse per-protocole : 74 patients dans chaque bras) : - bras 1 : diminution de 12,70 mg/dl, - bras 2 : augmentation de 1,83 mg/dl (p = 0,02). * Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min (analyse per-protocole : 74 patients dans chaque bras) : - bras 1 : diminution de 33,30 et 36,50 mg/dl, - bras 2 : augmentation de 3,33 et 5,90 mg/dl (p = 0,0001). * Insulinémie post-prandiale à 90 et 120 min (analyse per-protocole : 74 patients dans chaque bras) : - bras 1 : diminution de 5,78 et 10,35 mg/dl, - bras 2 : augmentation de 0,84 et 2,80 mg/dl (p = 0,017-0,004). Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - insulinémie, - lipides. Tolérance * Flatulence : bras 1 : 31 % ; bras 2 : 5 %. * Diarrhée : bras 1 : 17 % ; bras 2 : 11 %. * Douleurs abdominales : bras 1 : 6 % ; bras 2 : 8 %. * Arrêt traitement : bras 1 : 12 % ; bras 2 : 4 %. Conclusion Conclusion de l'étude Ces résultats démontrent que l'association de l'acarbose à la metformine et au régime est bien tolérée et que l'on obtient une diminution significative de l'hba1c, de la glycémie à jeun, de la glycémie post-prandiale et de l'insulinémie. Remarque CNHIM Manque d'informations sur les 10 patients de chaque bras qui n'ont pas été inclus dans l'analyse per-protocole. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 62

64 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 12) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes (12). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré avec régime et insuline. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (8 centres). 195 patients. Schéma posologique 2 bras avec maintien insulinothérapie (la dose d'insuline administrée devant rester stable) * Bras 1 (n = 98) : acarbose :. semaine 1 à 4 : 25 mg 3 fois par jour,. puis 50 à 100 mg 3 fois par jour, selon glycémie. * Bras 2 (n = 97) placebo. Durée de l étude : 24 semaines. Conclusion Inclusion - Diabète de type 2 mal équilibré par l insuline et le régime. - Âge : 30 ans. - HbA1c = 7-11 %. Exclusion - Diabète de type 1. - Prise d'autre antidiabétique oral. - Maladie pouvant décompenser le diabète. - Acidose. - Cétonurie persistante. - Anomalie de la motricité ou l absorption digestive. - Entéropathie. - Infarctus du myocarde 2 mois. - Créatininémie > 124 µg/dl. - Transaminases hépatiques 1,8 N. - Hb < 11 g/dl. - HTA mal contrôlée. - Abus d'alcool. - Trouble hématologique sévère. - Grossesse, allaitement. - Prise de glucocorticoïdes ou d hypolipidémiant. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - triglycérides post-prandiaux. - triglycérides à jeun, - cholestérol à jeun. Conclusion de l'étude Cette étude a montré que l'addition d'acarbose à des patients diabétiques de type 2 mal équilibrés avec régime et insuline est bien tolérée, et entraîne une diminution significative de l'hba1c et de la glycémie postprandiale. Conclusion CNHIM L efficacitéde l acarbose est tempérée par les effets indésirables gastrointestinaux qui ont conduit à 3 fois fois plus d'interruptions de traitement dans le groupe acarbose que dans le groupe placebo. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 63 Résultats - Analyse per-protocole : bras 1 = 72 patients ; bras 2 = 73 patients. - et analyse en intention de traiter (ITT). - Sorties d étude pour variation dans la dose d'insuline : bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,58 %, - bras 2 : augmentation de 0,11 % soit une différence significative (p = 0,0001) de 0,69 % en per-protocole et 0,63 % en ITT. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 2,84 mg/dl - bras 2 : augmentation de 8,87 mg/dl (différence non significative). * Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min : - bras 1 : diminution de de 49,95 et 55,32 mg/dl, - bras 2 : augmentation de 5,68 et 6,51 mg/dl (p = 0,0004). * Lipides : - triglycérides post-prandiaux : augmentation par rapport au placebo (plus importante à 90 min qu à 120 min), - triglycérides à jeun : différence non significative. - cholestérol à jeun : augmentation par rapport au placebo (p = 0,02), - LDL cholestérol : diminution par rapport au placebo, - HDL cholestérol : diminution comparable, - cholestérol total : diminution comparable. Tolérance * Flatulence : bras 1 : 71 % ; bras 2 : 26 %. * Diarrhée : bras 1 : 25 % ; bras 2 : 15 %. * Douleurs abdominales : bras 1 : 7 % ; bras 2 : 5 %. * Arrêt traitement : bras 1 : 19/98 patients ; bras 2 : 6/97 patients.

65 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 13) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude du bénéfice à long terme de l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (23 centres) patients parmi les 4209 de l'étude UKPDS. Schéma posologique 2 bras - 14 % avec régime seul, - 52 % avec monothérapie : la moitié avec sulfamide, - 34 % avec association (dont 16 % sulfamide-metformine). * Bras 1 (n = 973) : acarbose :. 50 mg une fois par jour,. augmenté progressivement sur 4 mois à : 100 mg 3 fois par jour selon tolérance. * Bras 2 (n = 973) Placebo. Durée de l étude : 3 ans. A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (10). Inclusion - Âge : ans. - Diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué. - Glycémie à jeun : 6 mmol/l (à 2 reprises, à 1 à 3 semaines d'intervalle). Exclusion - Cétonurie : > 3 mmol/l. - Créatininémie : >175 µmole/l. - Infarctus du myocarde < 1 an. - Angor ou insuffisance cardiaque. - Plus d'un accident vasculaire majeur. - Rétinopathie photocoagulée. - HTA maligne. - Maladie endocrinienne non équilibrée. - Insulinothérapie non possible (certaines professions). - Maladie grave. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Poids corporel (à 1, 2 et 3 ans, avec mesures tous les 4 mois). Résultats - Patients ayant achevé l'étude à 3 ans : bras 1 = 39 % ; bras 2 = 58 %. - Analyse en intention de traiter (ITT). - Sorties d étude pour variation dans la dose d'insuline : bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients. * HbA1c : - Différence médiane :. ITT : bras 1 versus bras 2 plus basse de 0,2 %,. per protocole : bras 1 versus bras 2 plus basse de 0,5 %, même au bout de 3 ans, malgré une légère augmentation de la valeur de HbA1c durant l'étude dans les 2 bras. - HbA1c finale (p < 0,0001) : bras 1 (n = 309) : 8,1 % ; bras 2 : (n = 470) : 8,6 %. L'acarbose est aussi efficace associé au régime seul qu'associé à un autre antidiabétique oral ou même avec une association plus complexe * Glycémie à jeun : plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 : différence de 0,5 mmole/l, mais différence non significative à 3 ans. * Poids corporel : plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 : différence de 0,7 kg, mais différence non significative à 3 ans. * Fréquence d'événements cliniques majeurs : plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2, mais différence non significative à 3 ans. Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose améliore le contrôle glycémique significativement sur 3 ans chez des patients diabétiques de type 2 quelle que soit la thérapeutique associée. L'adaptation posologique est nécessaire pour éviter la non compliance observée avec les effets gastro-intestinaux. Remarque CNHIM L'analyse per protocole est faite sur moins de la moitié des patients inclus pour randomisation. Tolérance Arrêts de traitement : - bras 1 > bras 2 (p < 0,0001), - % patients poursuivant l'étude à 1, 2, 3 ans : bras 1 : 49, 43 puis 39 %, bras 2 : 70, 60 puis 58 %, - flatulences : bras 1 = 30 %, bras 2 = 12 % (p < 0,00001), - diarrhées : bras 1 = 16 %, bras 2 = 18 % (p < 0,001). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 64

66 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 14) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Acarbose treatment does not change the habitual diet of patients with type 2 diabetes mellitus. The Finnish Acarbose Study Group (14). Objectif Étude du comportement alimentaire de patients diabétiques de type 2 traités par acarbose versus placebo. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (5 centres). 107 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 55) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 52) placebo. Calendrier de 4 jours de prise alimentaire détaillée avec calcul de la ration glucidique et détermination du type de glucides. Durée de l étude : 24 semaines. Conclusion Inclusion - Âge : 25 à 70 ans. - IMC : < 35 kg/m 2. - Diabète de type 2 depuis au moins 2 mois (naïfs ou déjà traités). - Glycémie à jeun : 7 mmol/l - Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : 10 à 19 mmol/l. Exclusion - Insulinothérapie antérieure. - Infarctus du myocarde : < 6 mois. - Créatininémie : > 150 µmol/l. - Transaminases hépatiques : > 50 UI/l. - Cancer. - Entéropathie. - Infection aiguë. - Abus d'alcool. - Trouble hématologique sévère. - Grossesse, allaitement. - Prise de laxatif. Évaluation - Variation moyenne de glycémie à jeun. - Glycémie post-prandiale (à 1 heure et 2 heures). - HbA1c. - Lipides à jeun. - Poids corporel. Conclusion de l'étude L'acarbose améliore significativement le contrôle glycémique des diabétiques de type 2 mal équilibrés avec d'autres antidiabétiques oraux et la tolérance s'améliore à long terme. Ces effets ne semblent pas être la conséquence de modifications du régime alimentaire, puisque l'acarbose n'a pas induit de tels changements dans cette étude. Remarque CNHIM Une analyse en intention de traiter aurait été préférable pour juger de l'efficacité. Résultats Analyse per-protocole (n = 75) : bras 1 = 36 patients ; bras 2 = 39 patients. Pas de différence concernant le comportement alimentaire (ration calorique et disaccharides stables dans les 2 groupes) et le poids corporel, sauf pour la prise de saccharose significativement supérieure dans le bras 1 (chez les femmes seulement). * Sorties d'étude précoces : bras 1 = 18 % ; bras 2 = 21 %. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 10,1 à 9,4 %, - bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,1 % différence non significative. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 10 à 9,3 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 10 à 10,5 mmol/l différence non significative. * Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 14,2 à 11,7 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 13,9 à 14,4 mmol/l (p = 0,0008) * Triglycérides et cholestérol à jeun : pas de différence significative. Tolérance Analyse en intention de traiter. * Météorisme : - bras 1 : 42 % (48 % le 1 er mois contre 20 % le 6 ème mois), - bras 2 : 12 %. * Diarrhées : bras 1 = 16 % ; bras 2 = 6 %. * Arrêt de traitement : bras 1 = 5 % ; bras 2 = 6 %. 65

67 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 15) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes (15). Objectif Étude de l'effet de l'acarbose versus placebo sur la libération et la sensibilité de l'insuline chez des patients âgés diabétiques de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (5 centres). 45 patients. Schéma posologique Régime standardisé (calories et part de glucides = 55 %). 2 bras. * Bras 1 (n = 23) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 22) placebo. Durée de l étude : 1 an. Inclusion - Patients naïf de tout traitement antidiabétique. - Âge : > 65 ans. - HbA1c = 7,04-9,6 %. Exclusion - Maladie dégénérative sévère. - Anomalie de la motricité ou de l absorption digestive ou médicament pouvant les modifier. - Accident cardio-vasculaire récent. - Insuffisance hépatique ou rénale. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Glycémie post-prandiale. - Insulinémie. - Sensibilité à l'insuline par clamp hyperglycémique (voir méthodes de surveillance dans généralités). Résultats * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,4 %, - bras 2 : augmentation de 0,4 % (p < 0,01) * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 0,5 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 0,2 mmol/l (p < 0,05). * Glycémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 3,5 mmol/l, - bras 2 : diminution de 0,4 mmol/l (p < 0,001) * Insulinémie à jeun : - bras 1 : diminution de 13 pmol/l, - bras 2 : diminution de 2 pmol/l (p < 0,05). * Insulinémie post-prandiale : - bras 1 : diminution de 271 pmol/l, - bras 2 : diminution de 89 pmol/l (p < 0,01). * Sensibilité à l insuline : - bras 1 : augmentation de 0,004 pmol/l, - bras 2 : augmentation de 0,001 pmol/l (p < 0,01). Conclusion Conclusion de l'étude L'acarbose apparaît augmenter la sensibilité à l'insuline mais non la libération de l'insuline chez le patient âgé. Remarque CNHIM La tolérance durant l étude n est pas indiquée. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 66

68 Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 16) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Effects of combination of insulin and acarbose compared with insulin and glicazide in type 2 diabetic patients (6). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'association insuline-acarbose versus insuline-gliclazide chez le patient diabétique de type 2 traité par insuline. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle. 40 patients. Schéma posologique 2 bras, avec maintien de l insulinothérapie : * Bras 1 (n = 20) : acarbose : 150 à 600 mg 3 fois par jour selon la glycémie. * Bras 2 (n = 20) gliclazide 240 à 320 mg par jour selon glycémie. Inclusion - Diabète de type 2 mal équilibré par insuline 2 fois par jour, après échec des antidiabétiques oraux à doses maximales. - Glycémie à jeun : > 7,78 mmol/l. - Glycémie post-prandiale : > 11,12 mmol/l. Exclusion Maladie hépatique, rénale ou pulmonaire. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - indice de masse corporelle (IMC), - lipides sanguins. Résultats Analyse per-protocole : - bras 1 : 20 patients, - bras 2 : 18 patients (2 perdus de vue). Avant traitement : glycémie à jeun, HDL-cholestérol significativement plus élevés et âge moyen significativement plus bas dans bras 2 par rapport au bras 1. * Diminution de HbA1c : bras 1 versus bras 2 : différence non significative - bras 1 : de 8,32 ± 0,26 % à 7,13 ± 0,18%, - bras 2 : de 8,6 ± 0,15 % à 7,48 ± 0,21 %. * Glycémie post-prandiale : diminution significative dans les 2 bras. * Lipides sanguins : - bras 1 : diminution significative des cholestérol LDL et total. - bras 2 : diminution significative du cholestérol HDL. (la dose d'insuline administrée devant rester stable) Durée de l étude : 6 mois. * IMC : bras 1 et 2 : augmentation significative (mais pas de test comparant les 2 bras). * Dose quotidienne d insuline : bras 1 et 2 : augmentation significative (mais pas de test comparant les 2 bras). Tolérance - flatulence : bras 1 = 6 ; bras 2 = 0, - hypoglycémie : bras 1 = 2 ; bras 2 = 1. Conclusion Conclusion de l'étude L'association de l'acarbose à l'insuline est une bonne alternative pour ces patients sous insuline, et semble plus bénéfique que l'association insuline-gliclazide sur l'imc, le LDL-cholestérol et la dose d'insuline utilisée. Remarque CNHIM Pas de précision sur les doses moyennes des antidiabétiques oraux utilisées. Pas de test comparant les 2 bras pour les variations d'imc, de lipides sanguins et de la dose d'insuline, n'autorisant aucune conclusion sur de si petits effectifs et en aucun cas celle avancée par les auteurs. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 67

69 (suite du texte de la page 50) Dans de très rares cas, des subocclusions et des occlusions après antécédents d'intervention chirurgicale abdominale ont été observées. Des cas isolés de réactions cutanées ont été observés tels que : éruption, érythème, exanthème et urticaire. 2. Tolérance biologique Quelques rares cas d'élévations isolées et asymptomatiques des transaminases et, exceptionnellement des cas d'ictère et/ou d'hépatite ont été rapportées. Renseignements thérapeutiques (18) 1. Indications Traitement du diabète de type 2, en complément du régime alimentaire, en monothérapie comme en association aux autres thérapeutiques antidiabétiques Posologie usuelle 2. Posologie - La posologie initiale recommandée est de 50 mg trois fois par jour. En fonction de l'effet observé sur les paramètres glycémiques, la posologie pourra être portée à 100 mg trois fois par jour. - Dans quelques rares cas, la dose pourra être augmentée jusqu'à 200 mg trois fois par jour Mode d emploi Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau au début des repas ou croqués avec les premières bouchées. 3. Contre-indications - Hypersensibilité connue à l acarbose. - Enfant de moins de 15 ans, en l'absence de données. - Appareil digestif : en raison de ses possibles effets indésirables digestifs, l'acarbose ne doit pas être prescrit en cas de maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de l'absorption, de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, d hernie intestinale majeure, d antécédents de syndromes subocclusifs. - Insuffisant rénal sévère : en l'absence de données chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'acarbose ne devra pas être utilisé chez des patients ayant une clairance à la créatinine < 25 ml/mn/1,73 m 2. - Allaitement. 4. Précautions d'emploi - Mises en garde - En cas d'hypoglycémie, l'acarbose retardant la digestion et l'absorption du saccharose (sucre), il est recommandé d'administrer du glucose pour obtenir une remontée rapide de la glycémie. - En cas d'insuffisance hépatique, un dosage des transaminases devra être pratiqué régulièrement. En cas d'élévation du taux des transaminases, le traitement devra être arrêté (cf Effets indésirables). - En cas de suspicion de subocclusion ou d'occlusion, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf Effets indésirables). 5. Interactions médicamenteuses En cas d'association à un autre antidiabétique oral ou à l'insuline, l'abaissement de la glycémie peut nécessiter une diminution de la posologie des médicaments associés Grossesse 6. Grossesse et allaitement L'acarbose ne s'est pas montré tératogène chez l'animal mais, en cas de grossesse, un relais par insuline doit être envisagé. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'acarbose lorsqu'il est administré pendant la grossesse Allaitement L acarbose est contre-indiqué en cas d'allaitement. 7. Surdosage Procéder à un traitement symptomatique des troubles digestifs (diarrhées). Éviter l'absorption de boissons ou d'aliments contenant des hydrates de carbones (poly-, oligo-, disaccharides) pendant les 4 à 6 heures suivant le surdosage. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 68

70 Références bibliographiques 1 - Chan JC, Chan KW, Ho LL, Fuh MM, Horn LC, Sheaves R, Panelo AA, Kim DK, Embong M. An Asian multicenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose compared with placebo in type 2 diabetic patients previously treated with diet. Asian Acarbose Study Group. Diabetes Care 1998 ; 21 (7) : Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW, Ross SA, Ryan EA, Tan MH, Wolever TM. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994 ; 121 (12) : Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Bray GA. Multicenter, placebo-controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulindependent diabetes mellitus. Am J Med 1995 ; 98 (5) : Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Hoogwerf BJ, Hunt JA. A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulinrequiring type II diabetes. Diabetes Care 1995 ; 18 (7) : Costa B, Pinol C. Acarbose in ambulatory treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus associated to imminent sulfonylurea failure : a randomised-multicentric trial in primary health-care. Diabetes and Acarbose Research Group. Diabetes Res Clin Pract 1997 ; 38 (1) : Güvener N, Gedik O. Effects of combination of insulin and acarbose compared with insulin and glicazide in type 2 diabetic patients. Acta Diabetol 1999 ; 36 : Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, Spengler M, Wargenau M, Schollberg K, Fucker K. Therapeutic potentials of acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone. Diabetes Care 1991 ; 14 (8) : Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients : the Essen-II Study. Am J Med 1997 ; 103 (6) : Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. The Essen Study. Diabetes Care 1994 ; 17 (6) : Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized doubleblind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years. Diabetes Care 1999 ; 22 (6) : Hotta N, Kakuta H, Sano T, Matsumae H, Yamada H, Kitazawa S, Sakamoto N. Long-term effect of acarbose on glycaemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a placebo-controlled double-blind study. Diabet Med 1993 ; 10 (2) : Kelley DE, Bidot P, Freedman Z, Haag B, Podlecki D, Rendell M, Schimel D, Weiss S, Taylor T, Krol A, Magner J. Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 (12) : Lam KS, Tiu SC, Tsang MW, Ip TP, Tam SC. Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study. Diabetes Care 1998 ; 21 (7) : Lindstrom J, Tuomilehto J, Spengler M. Acarbose treatment does not change the habitual diet of patients with Type 2 diabetes mellitus. The Finnish Acargbos Study Group. Diabet Med 2000 ; 17 (1) : Meneilly GS, Ryan EA, Radziuk J, Lau DC, Yale JF, Morais J, Chiasson JL et al. Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes. Diabetes Care 2000 ; 23 (8) : Rosenstock J, Brown A, Fischer J, Jain A, Littlejohn T, Nadeau D, Sussman A, Taylor T, Krol A, Magner J. Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 (12) : Wolever TM, Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW et al. No relationship between carbohydrate intake and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms in type 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from carbohydrate. Diabetes Care 1998 ; 21(10) : Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament concerné. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 69

71 Miglitol DCI Miglitol Nom déposé DIASTABOL Laboratoire Sanofi Pharma Classe pharm ther Antidiabétique oral (Inhibiteur des 'alphaglucosidases) Code ATC A10BF02 Statut AMM - 50 mg : mg : Remb Séc Soc 65 % Agrément Coll Oui Liste I Renseignements généraux et galéniques (7) 1. Présentation - Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (Polypropylène blanc/aluminium) Dosé à 50 et 100 mg. Boîte de Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium. Trois ans. 2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (7) 1. Mécanisme d action Le miglitol est un inhibiteur réversible des alpha-glucosidases intestinales. Sous l'influence du miglitol, la digestion des hydrates de carbone complexes en monosaccharides absorbables au niveau de l'intestin grêle est retardée d'une façon dépendante de la dose. L'administration de miglitol réduit l'hyperglycémie postprandiale et les fluctuations glycémiques quotidiennes. L'absorption de glucose administré par voie orale n'est pas inhibée par le miglitol. Contrairement aux sulfamides, le miglitol ne stimule pas l'insulinosécrétion pancréatique. Le traitement par le miglitol permet également une réduction de la glycémie à jeun et une modification du taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ces modifications peuvent correspondre à une réduction ou à une moindre aggravation des taux d'hba1c selon l'état clinique du patient et l'évolution de la maladie. Ces paramètres sont modifiés par le miglitol d'une façon dépendante de la dose. L'activité pharmacodynamique du miglitol est locale au niveau du tractus gastro-intestinal Absorption 2. Pharmacocinétique Après administration orale de faibles doses (12,5 à 25 mg), le miglitol est presque totalement absorbé. L'augmentation de la dose orale de miglitol de 25 à 200 mg entraîne des modifications non linéaires de son absorption. Pour les doses recommandées de 50 mg et 100 mg, le taux d'absorption est respectivement de 90 % et 60 %. Les caractéristiques d'absorption du miglitol suivent la cinétique de Michaelis-Menten avec une fenêtre d'absorption de 6 à 10 heures suivant l'administration Distribution Le volume de distribution du miglitol est de 0,18 l/kg à l'état d'équilibre. Il est distribué principalement dans l'espace extracellulaire. Il se fixe de façon négligeable aux protéines plasmatiques (< 4 %) Sa demie-vie plasmatique est de l'ordre de 2 à 3 heures Métabolisme Le miglitol n'est pas métabolisé Élimination Le miglitol est éliminé sous forme inchangée, presque exclusivement par voie rénale, l'excrétion biliaire étant inférieure à 1 %. La clairance totale est égale à la clairance rénale et correspond au taux de filtration glomérulaire (99 à 114 ml/min chez le sujet jeune sain ; elle peut être réduite en cas d'insuffisance rénale. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 70

72 Études cliniques Cf Tableaux Posologie d entretien En fonction de la tolérance, la posologie sera en général portée à la dose d'entretien recommandée de 1 comprimé de 100 mg 3 fois par jour après 4 à 12 semaines de traitement Sujet âgé Effets indésirables (7) 1. Nature et fréquence Compte tenu de son mode d'action, le miglitol peut entraîner chez certains patients une augmentation de la quantité d'hydrates de carbone non digérés dans le côlon. Ces hydrates de carbone peuvent aussi être utilisés par la flore intestinale, entraînant alors une augmentation de la production de gaz intestinaux avec flatulence, diarrhée, et douleurs abdominales. Un météorisme, des selles molles, des borborygmes et une sensation de réplétion peuvent également se manifester. Ces effets peuvent être minimisés par une bonne adhésion au régime diabétique prescrit, et en évitant le sucre et les aliments sucrés. Si les symptômes sont mal tolérés, il est recommandé de réduire la posologie. Nausées, constipation, dyspepsie, hypoglycémie en cas d'association à d'autres traitements antidiabétiques (sulfamides et insuline) sont plus rarement observés. Lors de l'utilisation du miglitol en association à d'autres traitements antidiabétiques (sulfamides et insuline), des cas d'hypoglycémies ont été rapportés. Non renseigné 2. Tolérance biologique Renseignements thérapeutiques (7) 1. Indications Le miglitol est indiqué en complément du régime ou du régime associé aux sulfamides dans le traitement du diabète de type 2 chez des patients insuffisamment équilibrés par un régime seul ou par un régime associé à un sulfamide Posologie initiale 2. Posologie La posologie initiale recommandée est de un comprimé à 50 mg trois fois par jour. Aucune modification de la posologie n'est requise Insuffisant hépatique Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l insuffisant hépatique Insuffisant rénal Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l'insuffisant rénal léger à modéré (clairance à la créatinine supérieure à 25 ml/min). 3. Contre-indications - Hypersensibilité au miglitol ou à l'un des excipients. - Enfant et sujets de moins de 18 ans. - Grossesse et allaitement. - Patients présentant une maladie inflammatoire du côlon, une ulcération colique, une occlusion intestinale partielle ou une prédisposition aux occlusions intestinales. - Patients souffrant de troubles intestinaux chroniques associés à des troubles importants de la digestion ou de l'absorption. - Patients dont l'état peut être aggravé par l'augmentation de la formation des gaz intestinaux (ex : hernie intestinale majeure). - Patients ayant une clairance à la créatinine inférieure à 25 ml/min. 4. Précautions d'emploi - Mises en garde Hypoglycémie Le miglitol peut potentialiser l'effet hypoglycémiant des sulfamides dont la posologie devra être ajustée en conséquence. Des épisodes hypoglycémiques sont survenus lors des essais cliniques en cas d'association avec l'insuline. Les hypoglycémies survenant au cours du traitement doivent, si nécessaire, être traitées par une administration de glucose et non de saccharose, car le miglitol retarde l'absorption des disaccharides et non des monosaccharides. (suite du texte page 78 ) Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 71

73 Tableau : Miglitol - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients (3). Objectif Étude de l'efficacité et la tolérance du miglitol versus glibenclamide et placebo chez le patient âgé diabétique de type 2, non équilibré par le régime seul. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (30 centres). 411 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 101) : miglitol : 25 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 104) : miglitol : 50 mg 3 fois par jour. * Bras 3 (n = 104) : Glibenclamide : 5 mg par jour. * Bras 4 (n = 102) placebo Durée de l étude : 56 semaines. Inclusion - Âge : 60 ans et plus (60 % des sujets devant avoir plus de 65 ans). - HbA1c : 6,5 % à10 %. - Glycémie à jeun : > 7,7 mmol/l. - Régime seul depuis au moins 12 semaines. Exclusion Non renseigné. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - insulinémie, - albuminurie et glycosurie sur 24 heures, - lipides sanguins. Résultats Analyse d'efficacité : bras 1 = 94 % ; bras 2 = 82 % ; bras 3 = 88 % : bras 4 = 90 %. * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,50 %, - bras 2 : diminution de 0,41 %, - bras 3 : diminution de 0,93 %, - bras 4 : diminution de 0,001 % p < 0,05 à 0,01, bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05, bras 3 versus bras 1 et 2 : p < 0,05. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 0,75 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,08 mmol/l, - bras 3 : diminution de 1,70 mmole/l, - bras 4 : augmentation de 0,06 mmol/l bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05, bras 3 versus bras 1 : p < 0,05. * Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 2,44 mmol/l, - bras 2 : diminution de 3,21 mmole/l, - bras 3 : diminution de 1,81 mmol/l, - bras 4 : augmentation de 0,03 mmol/l, bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05, bras 2 versus bras 3 : p < 0,05. Tolérance * Diarrhée : bras 1 = 15 % ; bras 2 = 23 % ; bras 3 = 12 % : bras 4 = 11 %. Conclusion Conclusion de l'étude Le miglitol permet chez le sujet âgé diabétique de type 2 une amélioration significative de la glycémie, en particulier post-prandiale, au prix d'effets indésirables gastro-intestinaux faibles à modérés qui s'atténuent par la suite. Il expose le patient à moins de risque d'hypoglycémie. Remarque CNHIM Plus d'interruptions de traitement et de patients non inclus dans l'analyse d'efficacité pour la posologie de miglitol la plus élevée. * Flatulence : bras 1 = 24 % ; bras 2 = 34 % ; bras 3 = 13 % : bras 4 = 14 %. * Hypoglycémie : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 46 % : bras 4 = 8 %. * Arrêts d'étude : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 12 % ; bras 3 = 6 % : bras 4 = 6 %. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 72

74 Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 1) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude d'efficacité et de tolérance d'une dose titrée de miglitol chez le patient hispanique diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (15 centres). 385 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 254) : miglitol :. 50 mg x 3 jusqu'à la 13 ème semaine,. 100 mg x 3 jusqu'à la 26 ème semaine,. 150 mg x 3 jusqu'à la 39 ème semaine,. 200 mg x 3 jusqu'à la 52 ème semaine. * Bras 2 (n = 131) : placebo Durée de l étude : 52 semaines. Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibition in non-insulin-requiring hispanic NIDDM patients (1). Inclusion - Américain de type hispanique (mexicain, cubain...). - HbA1c : 6,5 % à 12 %. - Régime seul ou régime + sulfamide depuis au moins 12 semaines avant la randomisation. Exclusion Mal renseigné : "maladie pouvant interférer avec la participation à l'étude". Évaluation * Critère principal : HbA1c à 6 mois. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale à 2 heures, - insulinémie, - lipides sanguins. Résultats Analyse d'efficacité : bras 1 = 87 % ; bras 1 = 92 %. * HbA1c à 6 mois : - bras 1 : diminution de 0,26 %, - bras 2 : augmentation de 0,57 % soit 0,83 % de différence (0,63 % à la 13 ème semaine, 0,92 % à 1 an). * Glycémie post-prandiale à 6 mois : - bras 1 : diminution de 1,41 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 0,53 mmole/l. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 0,10mmol/l, - bras 2 : augmentation de 0,59 mmol/l p = 0,0587. * Lipides : différence non significative. Tolérance * Flatulence : - bras 1 = 60 % ; - bras 2 = 34 %. * Diarrhée : - bras 1 = 56 % ; - bras 2 = 14 %. * Arrêts d'étude : - bras 1 = 9 % ; - bras 2 = 5 %. Conclusion Conclusion de l'étude 50 à 200 mg 3 fois par jour de miglitol entraînent une baisse de l'hba1c sur 1 an statistiquement et cliniquement significative ; une dose supérieure à 100 mg n'amène pas une augmentation notable de l'efficacité. Remarque CNHIM Absence d'analyse en intention de traiter. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 73

75 Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 2) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Chronic treatment of african-american type 2 diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition (2). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance d'une dose titrée de miglitol chez le patient américain d'origine africaine diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (14 centres). 345 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 228) : miglitol :. 50 mg 3 fois par jour pendant 12 semaines. puis 100 mg 3 fois par jour (cas de 93 % des patients à 6 mois) * Bras 2 (n = 117) : placebo * Maintien régime et posologie du sulfamide pendant les 6 premiers mois (sauf si hypoglycémie). Durée de l étude : 52 semaines. Inclusion - Américain d'origine africaine. - HbA1c : 6,5 % à 12 %. - Régime seul ou régime + sulfamide depuis au moins 12 semaines avant la randomisation. Exclusion Mal renseigné : "maladie pouvant interférer avec la participation à l'étude". Évaluation * Critère principal : HbA1c à 6 mois. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale à 2 heures, - insulinémie, - lipides sanguins, (variation moyenne). Résultats Analyse per protocole : bras 1 = 89 % ; bras 2 = 90 % (% d'arrêts de traitement comparables). 85 % des patients étaient traités par sulfamides. * HbA1c à 6 mois : - bras 1 : diminution de 0,53 %, - bras 2 : augmentation de 0,66 % soit 1,19 % de différence (p < 0,0006). * Glycémie à jeun à 6 mois : - bras 1 : diminution de 0,3 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l (p < 0,0006). * Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 1,3 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l (p < 0,0006). * Insulinémie : pas de différence significative. * Triglycérides à jeun : - bras 1 : diminution de 6,4 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 11,0 mmol/l différence significative. * Cholestérol LDL - bras 1 : diminution de 0,04 mg/dl, - bras 2 : augmentation de 0,2 mg/dl différence significative. Tolérance Effets indésirables faibles à modérés uniquement : Conclusion Conclusion de l'étude Dans le diabète de type 2, le miglitol apparaît aussi efficace chez le patient américain d'origine africaine que dans la population diabétique de type 2 en général, et peut représenter une option thérapeutique importante pour ces patients à haut risque de complications microvasculaires. * Flatulence : - bras 1 : 37 %, - bras 2 : 8 % (p < 0,0001). * Selles molles ou liquides : - bras 1 : 47 %, - bras 2 : 16 % (p < 0,0001). Conclusion CNHIM Absence d'analyse en intention de traiter. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 74

76 Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 3) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidase inhibitor (BAY m1099-miglitol) in insulin-treated type 2 diabetes mellitus (4). Objectif Étude de l'efficacité à long terme du miglitol versus placebo chez le patient diabétique de type 2 traité par insuline. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (15 centres). 120 patients. Schéma posologique Insuline - maintenue et au besoin augmentée si l élévation de la glycémie postprandiale est de plus de 2,8 mmol/l - ou diminuée si la glycémie à jeun est < 3,8 mmol/l. * Bras 1 (n = 60) : miglitol :. 50 mg 3 fois par jour les 4 premières semaines,. puis 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 60) : placebo Durée de l étude : 24semaines. Inclusion - Âge : 44 à 75 ans. - HbA1c : 9 % à 13 %. - Insulinothérapie depuis au moins 1 an. Exclusion Autre maladie que le diabète de type 2. Évaluation * Critère principal : HbA1c à 24 semaines. * Critères secondaires : - glycémie, - peptide-c à jeun, - glycémie et peptide-c postprandiaux (à 1 heure), - glycosurie, (variation moyenne). Résultats Analyse d'efficacité : bras 1 = 97 % ; bras 1 = 98 %. * HbA1c à 24 semaines : - bras 1 : diminution de 1,6 %, - bras 2 : diminution de 0,3 % soit 16 % de baisse relative dans le bras 1 (p < 0,0001). * Glycémie post-prandiale à 24 semaines : - bras 1 : diminution de 4,1 mmol/l, - bras 2 : diminution de 0,7 mmol/l (p < 0,001). * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 0,5 mmol/l (p < 0,001). * Peptide C : pas de différence significative. * Glycosurie : - bras 1 : 17/58 (29 %), - bras 2 : 54/59 (92 %) (p = 0,01). Tolérance * Flatulence : bras 1 = 30 % ; bras 2 = 0 %. * Diarrhée : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 2 %. * Hypoglycémie modérée : bras 1 = 23 % ; bras 2 = 2 %. * Arrêts d'étude : bras 1 = 2 % ; bras 2 = 0 %. Conclusion Conclusion de l'étude Le miglitol est efficace et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous insuline. Remarque CNHIM Avec une incidence plus élevée d'effets indésirables modérés, mais pour une dose de miglitol assez importante. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 75

77 Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 4) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Comparison of miglitol and glibenclamide in diet-treated type 2 diabetic patients (5). Objectif Comparaison de l'efficacité du miglitol versus glibenclamide chez le patient diabétique de type 2 avec régime. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle. 100 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 50) : miglitol : - 50 mg 3 fois par jour pendant 6 semaines, - puis 100 mg 3 fois par jour pendant 6 semaines. * Bras 2 (n = 50) : glibenclamide : - 2,5 mg 2 fois par jour pendant 6 semaines, - puis 5 mg 2 fois par jour pendant 18 semaines. Inclusion - Âge : 40 à 70 ans. - IMC < 30kg/m 2. - HbA1c : 7 % à 11 %. - Régime seul ou patient précédemment sous metformine (arrêt depuis au moins 2 mois). Exclusion - Créatininémie > 176,8 mmol/l. - Hb < 11dg/l. - Traitement antérieur par antidiabétiques oraux autres que la metformine. Évaluation * Critère principal : HbA1c à 24 semaines. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - lipides sanguins. Résultats Analyse en intention de traiter. Ont achevé l'étude : bras 1 = 49 % ; bras 2 = 47 %. * HbA1c : - semaine 8 :. bras 1 : diminution de 7,7 %,. bras 2 : diminution de 6,9 % (p = 0,002), - semaine 16 :. bras 1 : diminution de 7,5 %,. bras 2 : diminution de 6,7 % (p = 0,01), - semaine 24 :. bras 1 : diminution de 7,4 %,. bras 2 : diminution de 6,8% (différence non significative). * Glycémie à jeun : - bras 1 : 8,7 mmol/l, - bras 2 : 8 mmol/l (p < 0,0025). * Lipides : pas de différence significative. Durée de l étude : 24 semaines. Tolérance * Effets indésirables - bras 1 : 10 patients (20 %), - bras 2 : 10 patients (21 %). Conclusion * Flatulence : - bras 1 : 8 patients, - bras 2 : non renseigné. * Selles molles ou liquides : - bras 1 : 2 patients, - bras 2 : non renseigné. * Asthénie, sensation de faim modérées avec le glibenclamide. Conclusion de l'étude Le miglitol est efficace à long terme et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, et peut être administré en première intention. Conclusion CNHIM Le miglitol est moins efficace sur la glycémie à jeun. La tendance vers une valeur plus élevée de l'hba1c comparée au sulfamide n'est plus significative à moyen terme. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 76

78 Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 5) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Comparaison de l'efficacité du miglitol versus glibenclamide et placebo chez le patient diabétique de type 2 suivant un régime. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, multicentrique (18 centres). 201 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 67) : miglitol :. 50 mg 3 fois par jour les 4 premières semaines,. puis 100 mg 3 fois par jour. * Bras 2 (n = 69) : Glibenclamide : 3,5 mg/j. * Bras 3 (n = 65) placebo The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone (6). Inclusion - Âge : 30 à 70 ans. - IMC < 30kg/m 2. - HbA1c : 7,5 % à 9,5 %. - Diabète de type 2 depuis au moins 3 mois. Exclusion - Autre maladie que le diabète de type 2. - Autres antidiabétiques dans les 3 mois précédant la randomisation. Évaluation * Critère principal : HbA1c. * Critères secondaires : - glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - insulinémie, - poids corporel. Résultats - Sorties d'étude : bras 1 = 20 %, bras 2 = 18 %, bras = 9 %. - Résultats comparables pour l'analyse en intention de traiter (n = 186) et pour l'analyse per-protocole (n = 119) : bras 1 = 40, bras 2 = 37, bras = 42. * HbA1c : - bras 1 versus bras 3 : diminution de 0,75 % (p = 0,002), - bras 2 versus bras 3 : diminution de 1,01 % (p = 0,0001). * Glycémie à jeun : - bras 1: diminution de 0,56 mmol/l, - bras 2 : diminution de 0,78 mmol/l, - bras 3 : augmentation de 0,72 mmol/l (p = 0,0001). * Glycémie post prandiale : - bras 1: diminution de 1,72mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,78 mmol/l, - bras 3 : augmentation de 0,44 mmol/l (p = 0,0001). Durée de l étude : 24 semaines. Tolérance * Flatulence : bras 1 = 16 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 5 %. * Diarrhée : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %. * Tremblements (hypoglycémie possible) : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 0 %. * Arrêt traitement : bras 1 = 4 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %. Conclusion Conclusion de l'étude Le miglitol est efficace et bien toléré en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, notamment dans le diabète modéré récent. Il entraîne moins d'hypoglycémies, d'hyperinsulinémie et de prise de poids que le glibenclamide, mais est moins efficace sur l'hba1c et cause plus d'effets indésirables gastro-intestinaux Conclusion CNHIM L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur l'ensemble des patients randomisés (qui n'avaient pas tous au moins 1 mesure de HbA1c après randomisation!), et l'analyse per-protocole ne porte que sur 59 % des patients randomisés (qui seuls avaient 1 mesure de HbA1c après 20 semaines), ce qui limite l'interprétation des résultats. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 77

79 (suite du texte de la page 71) 5. Interactions médicamenteuses - Les biodisponibilités du glibenclamide, de la metformine, du propranolol ou de la ranitidine peuvent être légèrement diminuées par l'administration concomitante de miglitol. La pertinence de ces interactions n est pas établie. - Les adsorbants intestinaux (ex : charbon) ou les produits à base d'enzymes digestives responsables de la digestion des hydrates de carbone (ex : amylase, pancréatine) peuvent diminuer les effets du miglitol et ne doivent donc pas être administrés simultanément au miglitol. - Le miglitol pouvant entraîner des troubles gastro-intestinaux telles que des selles molles et des diarrhées, les effets des laxatifs peuvent être majorés. - Comme avec toute autre cause de diarrhées, il faut prendre en compte les effets potentiels sur l'activité des médications concomitantes, particulièrement les préparations à libération prolongée, en raison de la modification possible du temps de transit gastro-intestinal. - Aucune interaction n'a été observée entre le miglitol et la nifédipine, ni entre le miglitol et les antiacides à base d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium Grossesse 6. Grossesse et allaitement Les études expérimentales conduites chez l'animal n'ont pas montré à ce jour d'effets nocifs. Cependant, il est déconseillé d'utiliser le miglitol au cours de la grossesse. Si une grossesse est découverte au cours d'un traitement sous miglitol, le médicament devra être arrêté et remplacé par une autre thérapeutique appropriés Allaitement Le miglitol, excrété dans le lait maternel en très faible concentration, ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement. 7. Surdosage Il n'y a pas eu jusqu'ici de cas de surdosage rapportés avec le miglitol. Il n'y a pas d'antidote actuellement connu. Dans l'éventualité d'un surdosage, le patient est susceptible de présenter des troubles gastro-intestinaux telles que flatulences, diarrhées et douleurs abdominales. Un météorisme, des selles molles, des borborygmes et une sensation de réplétion pourraient également survenir. La consommation de boissons ou d'aliments contenant des hydrates de carbone doit être évitée pendant les 4 à 6 heures suivant la prise de miglitol. Les diarrhées doivent être traitées par les mesures symptomatiques usuelles. 8. Données de sécurité préclinique Au cours des études de toxicité chronique avec le miglitol, le facteur limitant de l'étude de la dose a été l'observation d'une perte de poids. Aucun organe cible spécifique de toxicité n'a pu être déterminé. Il n'a pas été observé de potentiel génotoxique au cours des tests de génotoxicité et aucun signe de carcinogénicité n'a été induit chez le rat et la souris. Références bibliographiques 1 - Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Davidson JA, Haffner SM. Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibition in non-insulin-requiring Hispanic NIDDM patients. Diabetes Care 1998 ; 21 (3) : Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Kelley DE, Mooradian AD. Chronic treatment of African-American type 2 diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition. Diabetes Care 1998 ; 21 (3) : Johnston PS, Lebovitz HE, Coniff RF, Simonson DC, Raskin P, Munera CL. Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 (5) : Mitrakou A, Tountas N, Raptis AE, Bauer RJ, Schulz H, Raptis SA. Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidase inhibitor (BAY m1099-miglitol) in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1998 ; 15 (8) : Pagano G, Marena S, Corgiat-Mansin L, Cravero F, Giorda C, Bozza M, Rossi CM. Comparison of miglitol and glibenclamide in diet-treated type 2 diabetic patients. Diabete Metab 1995 ; 21 (3) : Segal P, Feig PU, Schernthaner G, Ratzmann KP, Rybka J, Petzinna D, Berlin C. The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone. Diabetes Care 1997 ; 20 (5) : Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament concerné. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 78

80 Perspectives thérapeutiques Natéglinide et pioglitazone Deux autres dérivés - un glinide, le natéglinide, et une glitazone, la pioglitazone - ont obtenu récemment une AMM européenne en Peu d'études ont été jusqu'alors publiées. 1. Natéglinide 1.1. Renseignements généraux et galéniques AMM européenne accordée à Novartis Europharm Limited (janvier 2000). Code ATC : A1 0BX03 * Présentation Comprimés pelliculés dosés à 60, 120 et 180 mg de natéglinide. Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, oxyde de fer (rouge, E 172), hypromellose, dioxyde de titane (E 171), talc, macrogol, silice colloïdale anhydre. * Conservation : 2 ans, à température inférieure à 30 C Propriétés pharmacologiques * Mécanisme d action Le natéglinide est un dérivé d'un acide aminé (phénylalanine). C est un glinide, insulinosécrétagogue d'action rapide et de courte durée. Son effet est dépendant du fonctionnement des cellules bêta des îlots de Langhérans. Son mécanisme d action est semblable à celui du répaglinide (cf page 30). En association avec la metformine, qui agit essentiellement sur la glycémie à jeun, le natéglinide induit un effet additif sur le taux d'hba1c, comparativement à chacun des médicaments administré seul, L'efficacité du natéglinide a été inférieure à celle de la metformine en monothérapie. * Pharmacocinétique Absorption et biodisponibilité : après administration orale avant un repas, le natéglinide est rapidement absorbé, les pics moyens de concentrations plasmatiques étant généralement atteints en moins d'une heure ; la biodisponibilité absolue par vole orale est estimée à 72 %. Distribution : le volume de distribution du natéglinide à l'état d'équilibre est d environ 10 litres ; la liaison aux protéines sériques est très importante (97-99 %), essentiellement à l'albumine. Métabolisme : le natéglinide est largement métabolisé ; l'activité des deux principaux métabolites est respectivement environ 5-6 et 3 fois moins importante que celle du natéglinide. Seul le métabolite mineur isopropène exerce une activité, presque aussi importante que celle du natéglinide. Excrétion : le natéglinide et ses métabolites sont éliminés rapidement et totalement par voie urinaire (90 %) et voie fécale (10 %). Effet de l'alimentation : la vitesse d'absorption est ralentie (diminution du Cmax et et un allongement du Tmax), sans modification de l AUC. Sous-populations : l'âge, le sexe, une insuffisance hépatique légère à modérée, une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de ml/min) et sévère (clairance de la créatinine de ml/min) et ne subissant pas de dialyse, ne provoquent pas de manière cliniquement significative de modifications cinétiques par rapport aux sujets sains Études cliniques Cf tableaux I Effets indésirables Sur la base de l'expérience disponible avec le natéglinide et les autres antidiabétiques oraux, les effets indésirables suivants ont été observés {fréquences, définies par : fréquent (entre 1/10 et 1/100), peu fréquent (entre 1/100 et 1/1000), rare (entre 1/1000 et 1/10 000) et très rare (< 1/10 000)}. * Hypoglycémie : dans les essais cliniques terminés, les symptômes d'hypoglycémie ont été rapportés dans 10,4 % des cas avec le natéglinide en monothérapie et 14,5 % des cas avec l'association natéglinide + metformine. * Troubles du système immunitaire Rare : réactions d'hypersensibilité tels que éruptions cutanées, démangeaisons et urticaire. * Troubles du métabolisme et de nutrition Fréquent : symptômes suggestifs d'hypoglycémie. * Troubles hépato-biliaires Rare : augmentations du taux des enzymes hépatiques. Ces augmentations, légères et transitoires, n'ont que rarement nécessité l'arrêt du traitement. * Autres événements : troubles digestif, céphalées Renseignements thérapeutiques * Indications Le natéglinide est indiqué en association avec la metformine chez les patients présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 79

81 Tableau I : Natéglinide - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance du natéglinide et de la metformine seul et en association, chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré par le régime seul. Méthodologie Étude randomisée, double aveugle 701 patients. Schéma posologique 4 semaines de placebo. 24 semaines de traitement. 4 bras. * Bras 1 (n = 179) : natéglinide 120 mg avant les 3 principaux repas. * Bras 2 (n = 178) : metformine 500 mg 3 fois par jour. * Bras 3 (n = 172) : natéglinide + metformine. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes (5). Inclusion HbA1c : entre 6,8 % et 11 %. Exclusion Non renseigné Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Glycémie post-prandiale. - AUC de la glycémie postprandiale (Sustacal challenge) Résultats *HbA1c en fin détude : - bras 1 : diminution de 0,5 %, - bras 2 : diminution de 1,4 %, - bras 3 : diminution de 0,8 %, - bras 4 : augmentation de 0,5 % bras 1 et 2 versus bras 4 : p 0,0001, bras 3 versus bras 1 et 2 : p 0,01. *Glycémie à jeun en fin détude : - bras 1 : diminution de 0,7 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l, - bras 3 : diminution de 2,4 mmol/l, - bras 4 : augmentation de 0,4 mmol/l, bras 1 et 2 versus bras 4 : p 0,0001, bras 3 versus bras 1 et 2 : p 0,01. * AUC de la glycémie post-prandiale (0-130 min) - bras 1 : diminution de 2,1mmol.h/l, - bras 2 : diminution de 1,1 mmol.h/l, - bras 3 : diminution de 2,5 mmol.h/l, - bras 4 : diminution de 0,6 mmol.h/l, bras 1 versus bras2 et 4 : p 0,0001, bras 3 versus bras 2 et 4 : p 0,0001. * Bras 4 (n = 172) : placebo. Tolérance Bonne tolérance dans les 4 bras. Durée de l étude : semaines. Conclusion de l étude Natéglinide et metformine administrés en monothérapie permettent de contrôler la glycémie selon deux mécanismes différents : - le natéglinide diminue l hyperglycémie post-randiale, - la metformine diminue principalement la glycémie à jeun. Leur association a donc des effets complémentaires. Remarque CNHIM La comparaison de l efficacité du natéglinide en association avec la metformine à celle de l association metformine-sulfamide hypoglycémiant serait intéressante. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 80

82 Tableau I : Natéglinide - Études cliniques (suite) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de 4 doses de natéglinide chez le patient diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, versus placebo, multicentrique. 289 patients. Schéma posologique 12 semaines de traitement. * Bras 1 (n = 51) : natéglinide 30 mg avant les 3 principaux repas. * Bras 2 (n = 58) : natéglinide 60 mg avant les 3 principaux repas. * Bras 3 (n = 63) : natéglinide 120 mg avant les 3 principaux repas. * Bras 4 (n = 57) : natéglinide 180 mg avant les 3 principaux repas. * Bras 5 (n = 60) : placebo. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia (4). Inclusion Patient diabétique de type 2. Exclusion Non renseigné. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Fructosamine. - Lipides sanguins. Après un repas d épeuve (liquide) : - glycémie et insulinémie, - peptide C, - triglycérides sanguins. Résultats * Après un repas d épeuve (liquide) : En moins de 30 minutes, le natéglinide permet l augmentation de l insulinémie et la diminution de la glycémie. La triglycéridémie n est pas modifiée. *HbA1c en fin détude : - bras 1 : non renseigné, - bras 2 : diminution de 0,45 %, - bras 3 : diminution de 0,62 %, - bras 4 : diminution de 0,64 % - bras 5 : non rapporté dans la publication bras 2, 3, 4 versus bras 5 : p <0,05. *Glycémie à jeun en fin détude : - bras 1 : non renseigné, - bras 2 : non renseigné, - bras 3 : diminution de - 1,14 mmol/l - bras 4 : non rapporté dans la publication, - bras 5 : non rapporté dans la publication, bras 3 versus bras 5 : p <0,01. Tolérance Le natéglinide a été bien toléré quelle que soit la dose. Durée de l étude : 12 semaines Conclusion de l étude Le natéglinide permet un contrôle de la glycémie de manière dose-dépendant. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 81

83 * Posologie et mode d'administration Le natéglinide doit être pris 1 à 30 minutes avant les repas. La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois par jour avant les repas. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg trois fois par jour. La dose maximale recommandée par prise est de 180 mg à prendre avant les 3 principaux repas. En l'absence de donnée, le natéglinide n est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans et chez l insuffisant hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée. * Contre-indications - Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients - Diabète de type 1, acidocétose diabétique, avec ou sans coma. - Grossesse et allaitement - Insuffisance hépatique sévère. * Précautions d'emploi - Le natéglinide ne peut pas être utilisé en monothérapie. - Risque d hypoglycémies (majoré par des exercices physiques intenses ou par la consommation d'alcool). - Insuffisance hépatique modérée * Interactions médicamenteuses - Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : majoration de l'effet hypoglycémiant du natéglinide. - Diurétiques, corticostéroïdes et bêta 2-agonistes : réduction de l'effet hypoglycémiant du natéglinide. Il conviendra, lors de l'administration ou de l'arrêt de ces traitements, d'instaurer chez les patients sous natéglinide une surveillance étroite afin de déceler des modifications de l'équilibre glycémique. * Grossesse et allaitement Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire. Le natéglinide n'est pas recommandé au cours de la grossesse. Bien que son passage dans le lait humain ne soit pas établi, le natéglinide ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. * Surdosage Un surdosage pourrait se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré et l'apparition de symptômes d'hypoglycémie. Le traitement consiste en l'administration de glucose per os, voire en intraveineux en cas d hypoglycémies sévères. En raison de la forte liaison aux protéines, la dialyse ne permet pas d éliminer le natéglinide du sang. * Présentation - Comprimés à 15 et 30 mg de chlorhydrate de pioglitazone. - Excipients : carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, iglustine monohydraté et stéarate de magnésium. * Conservation : 3 ans, sans précautions particulières Propriétés pharmacologiques * Mécanisme d action La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisornal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma). Son mécanisme d action est semblable à celui de la rosiglitazone (cf page 41). * Pharmacocinétique Absorption et biodisponibilité : après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée (Tmax = 2 heures) ; les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose ; l'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation de la substance active ou de ses métabolites ; l'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80 %. Distribution : le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg : la pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %). Métabolisme : la pioglitazone est hydroxylée dans le foie ; l un des métabolites est environ trois fois plus actif que la molécule mère. Excrétion : l élimination de la pioglitazone et de ses métabolites se fait essentiellement dans les fèces (55 %) et à un moindre degré dans les urines (45 %). Effet de l'alimentation : pas d influence sur l absorption. Sous-populations. L âge n influence pas la cinétique de la pioglitazone.. Chez l insuffisant rénal, il est noté une diminution des concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites mais la clairance plasmatique est inchangée.. Chez l insuffisant hépatique, la concentration plasmatique totale reste inchangée, mais le volume de distribution est augmentée Études cliniques Cf tableaux II Effets indésirables Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 2. Pioglitazone 2.1. Renseignements généraux et galéniques AMM européenne accordée à Takeda Europe (février 2001) Code ATC : A1 0BG Les fréquences des effets rapportés sont définies comme suit : fréquent entre 1/10 et 1/100 ; rare > entre 1/100 et 1/1000. * En association avec la metformine Lignée sanguine rouge Fréquent : anémie.

84 Métabolisme et nutrition Fréquent : prise de poids. Système nerveux central et périphérique Fréquent : céphalées. Troubles de la vision Fréquent : vision anormale. Système gastro-intestinal Rare : flatulence. Système musculo-squelettique Fréquent : arthralgie. Système urinaire Fréquent : hématurie. Trouble de la reproduction Fréquent : impuissance. * En association avec un sulfamide hypoglycémiant Métabolisme et nutrition Fréquent : prise de poids. Rare : glycosurie, hypoglycémie, augmentation des LDH, augmentation de l'appétit. Système nerveux central et périphérique Fréquent : sensations d'étourdissement. Rare : céphalées, vertiges. Troubles de la vision : Rare : vision anormale. Système gastro-intestinal Fréquent : flatulence Peau et annexes Rare : sudation Système urinaire Rare : protéinurie État général Rare : fatigue Augmentation modérée du cholestérol total, principalement due à une augmentation du HDL-cholestérol. Élévation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, équivalente à celle du placebo Renseignements thérapeutiques * Indications La pioglitazone est indiquée dans le traitement du diabète de type 2, uniquement en association avec un hypoglycémiant oral lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant : - en association avec la metforrnine uniquement chez les patients obèses, - en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée. * Posologie et mode d'administration La pioglitazone est administrée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. Adulte. En association avec la metformine, la pioglitazone peut être utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prise quotidienne. Lors de l'instauration du traitement par pioglitazone, la metformine peut continuer à être administrée à la même posologie.. En association aux sulfamides hypoglycémiants, elle peut être utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prise quotidienne. Lors de l'instauration du traitement par pioglitazone, le sulfamide hypoglycémiant peut continuer à être présent à la même posologie. En cas d'hypoglycémie avérée, la dose de sulfamide hypoglycémiant devra être diminuée. Cas particuliers :. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine > 4 ml/min).. Elle ne doit pas être administrée chez les patients dialysés et chez les sujets de moins de 18 ans (absence d information) ainsi que chez les patients en insuffisance hépatique. * Contre-indications - Hypersensibilité à la pioglitazone ou à l'un des excipients. - Insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV). - Insuffisance hépatique. - Association avec l'insuline. * Précautions d'emploi La pioglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie. - Recherche des symptômes de rétention hydrique et d insuffisance cardiaque. - Surveillance périodique des enzymes hépatiques. Un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par pioglitazone. Un traitement par pioglitazone ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale). En cas d'ictère ou d'augmentation confirmée de 3 fois la normale des enzymes hépatiques, le traitement doit être interrompu. - Surveillance pondérale. Respect du régime alimentaire. - Recherche d une éventuelle anémie. - Cycle ovarien. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulinorésistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte, le traitement devra être arrêté. * Interactions médicamenteuses La pioglitazone n'a pas d'effet notoire sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Les inducteurs ou inhibiteurs des isoenzymes P450 ne devraient pas modifier de façon significative la pioglitazone ou ses métabolites actifs. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 83

85 Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus : a randomized, placebo-controlled study (3). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de la pioglitazone association à la metformine chez le patient diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée, en double aveugle, puis ouverte. 328 patients. Schéma posologique * Bras 1 (n = 168) : pioglitazone : 30 mg une fois par jour, + metformine. * Bras 2 (n = 160) : placebo + metformine. * Étude ouverte (n = 154) : (72 semaines) : pioglitazone : 30 mg (jusqu à 45 mg), + metformine. Durée de l étude : 16 semaines. Inclusion - HbA1c : 8 %. - Peptide C : > 10 ng/ml. - Patients traités par la metformine depuis au moins 30 jours. - Âge moyen : 56 ans. - Race blanche : 84 %. - Hommes : 57 % Exclusion - Rétinopathie. - Néphropathhie. - Neuropathie. - Insuffisance rénale. - Insuffisance hépatique. - Troubles cardiovasculaires. - Troubles cérébrovasculaires. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Lipides sanguins. Résultats - Ont achevé l étude : 249 patients. 154 sont recrutés dans l étude ouverte * HbA1c : - bras 1 : diminution de 0,83 %, - bras 2 : non rapporté dans la publication, bras 1 versus bras 2 : p 0,05. * Glycémie à jeun : - bras 1 : diminution de 37,7 mg/dl, diminution apparaissant dès la première mesure à la 4 ème semaine de traitement, - bras 2 : non rapporté dans la publication, bras 1 versus bras 2 : p 0,05. * Triglycérides : - bras 1 : diminution de 18,2 %, - bras 2 : non rapporté dans la publication, bras 1 versus bras 2 : p 0,05. * HDL cholestérol : - bras 1 : augmentation de 8,7 %, - bras 2 : non rapporté dans la publication, bras 1 versus bras 2 : p 0,05. * HDL cholestérol : - bras 1 : augmentation de 8,7 %, - bras 2 : augmentation de 11,9 %, différence non significative. * Cholestérol total : - bras 1 : augmentation de 4,1 %, - bras 2 : augmentation de 1,1 %, différence non significative. * Étude ouverte HbA1c : diminution de 1,3 %, Glycémie à jeun : diminution de 63,0 mg/dl. Conclusion de l étude L association pioglitazone + metformine permet un contrôle efficace et durable de la glycémie chez les patients atteints de type 2, sans effet hépatotoxique. Tolérance Les deux traitements ont été bien tolérés. Aucun patient n a eu une augmentation des ALAT 3N. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 84

86 Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques (suite) Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study (1). Objectif Étude de l'efficacité et de la tolérance de 4 doses de pioglitazone en monothérapie chez le patient diabétique de type 2. Méthodologie Étude randomisée en double aveugle, versus placebo, multicentrique. 408 patients. Schéma posologique 26 semaines de traitement. * Bras 1 (n = non renseigné) : pioglitazone 7,5 mg 1 fois par jour. * Bras 2 (n = non renseigné) : pioglitazone 15 mg 1 fois par jour. * Bras 3 (n = non renseigné) : pioglitazone 30mg 1 fois par jour. * Bras 4 (n = non renseigné) : pioglitazone 45 mg 1 fois par jour. * Bras 5 (n = non renseigné) : placebo. Conclusion de l étude Inclusion - HbA1c : 7 %. - Glycémie à jeun : 140 mg/dl. - Peptide C : > 1 ng/ml. - Patients naïfs ou déjà traités. Exclusion Non renseigné. Évaluation - HbA1c. - Glycémie à jeun. - Lipides sanguins. La pioglitazone permet un contrôle efficace et durable de la glycémie chez les patients atteints de type 2, avec un effet bénéfique sur les lipides sanguins et sans effet hépatotoxique. Résultats *HbA1c : - bras 1, 2, 3 et 4 : diminution de 1,0 à 1,60 %, - bras 5 : non renseigné bras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 : différence significative, (différence plus marquée chez les patients naïfs : diminution de 2,55 % pour le bras 4). *Glycémie à jeun : - bras 1, 2, 3 et 4 : diminution de 39,1 à 65,3 mg/dl, dès la deuxième semaine de traitement, maximale à la ème semaine jusqu à la fin de l étude (26 ème semaine), - bras 5 : non renseigné bras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 : différence significative, (différence plus marquée chez les patients naïfs : diminution de 79,9 mg/dl pour le bras 4). * Lipides sanguins : - Triglycérides bras 1, 2, 3 et 4 : diminution significative versus bras 5. - HDL cholestérol bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation significative versus bras 5. - LDL cholestérol et cholestérol total différence non significative. Tolérance La tolérance dans chaque bras a été équivalente, sans signes d hépatotoxicité ou d augmentation des ALAT. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 85

87 Les AINS et la pioglitazone pouvant entraîner une rétention hydrique, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème. * Grossesse et allaitement Grossesse Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Allaitement En l'absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. * Surdosage Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline. En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré. Autres médicaments en développement 1. Les dérivés imidazoliniques Les dérivés imidazoliniques agiraient en stimulant la sécrétion d insuline selon un mécanisme d action dépendant de l entrée du calcium dans les cellules cibles. Ils n auraient pas d effet hypoglycémiant. 2. Les dérivés guanidiniques Les dérivés guanidiniques seraient insulinosécréteurs, selon un mécanisme d'action dépendant des canaux potassiques ATP-dépendants de la cellule ß des îlots de Langhérans. 3. Autres médicaments 3.1. Dérivés du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Des dérivés du peptide Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sont à l'étude. Ce peptide est sécrété physiologiquement par les cellules L du tractus digestif inférieur (jéjunum distal, iléon et côlon) et active la sécrétion d'insuline en se fixant sur un récepteur de la cellule bêta pancréatique. Il a permis de corriger seul l'hyperglycémie à jeun de patients mal équilibrés sous traitement oral, mais n'a été utilisé qu'en perfusion intraveineuse ou injections sous-cutanées rapprochées Benfluorex Le benfluorex pourrait devenir plus qu'un simple adjuvant du diabète asymptomatique avec surcharge pondérale : il permettrait de réduire les doses d'insuline chez des patients diabétiques de type 2 obèses insulino-traités, et son action sur la glycémie pourrait être comparable à la metformine mais cela reste à confirmer (2) Orlistat L'orlistat est le premier inhibiteur des lipases intestinales commercialisé dans l'obésité. Chez plus de 300 diabétiques de type 2 traités par sulfamides pendant un an, ce médicament a permis parallèlement à la perte de poids : d'améliorer le contrôle glycémique par diminution de l'insulinorésistance liée à l'obésité et de diminuer la dose de sulfamide, mais il est encore coûteux et non remboursé (2) Divers - Vanadate : insulinomimétique. - Agonistes des récepteurs bêta-3-adrénergiques : favorisent la captation périphérique du glucose et la sensibilité à l insuline. - Dichloroacétate, dérivés des acides monocarboxyliques halogénés... Références bibliographiques 1 - Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes : a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 2000 ; 23 (11) : Brogard JM, Neyrolles N, Andres E, Blicklé JF.Actualités dans les traitements de diabète de type 2. Renouveau des médicaments de l'insulinorésistance; Rev Méd Interne 1999 ; 20 (suppl 3) : Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000 ; 22 (12) : Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, Guitard C. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia. Diabetes Care 2000 ; 23 (2) : Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J, Mallows S, Shen S. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000 ; 23 (11) : Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 86

88 Conclusion La stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 a fait l'objet d'une importante mise au point représentée par les documents incontournables que sont les recommandations de l'afssaps puis de l'anaes. Elles accordent cependant peu de place aux deux nouvelles familles de médicaments que sont les glinides et les glitazones qui étaient encore seulement en développement au moment de leur parution. Pour certains auteurs (1), certains points essentiels méritent d'être nuancés. Le premier est le seuil de HbA1c à partir duquel un traitement par antidiabétique oral doit être instauré. Certains auteurs plaident pour une prescription de metformine ou d'un inhibiteur des alphaglucosidases, sans risque d'hypoglycémie, et ce quel que soit l'imc du patient, dès que la valeur d'hba1c est supérieure à la normale (> 6 %). L'ANAES n'envisage une monothérapie que pour une valeur supérieure à 6,5 % et en évaluant le rapport bénéfice-risque de cette prescription. Le deuxième point est le choix du traitement de première intention. L'ANAES ne recommande la metformine que si l'imc est supérieur à 28 kg/m 2, alors que la réduction pondérale due à la metformine est bénéfique pour l'équilibre glycémique de tous les patients (IMC < 28 inclus), et qu'au contraire les sulfamides entraînent une prise de poids de 2 à 4 kg. Ces mêmes auteurs insistent également sur la nécessité d'une prescription d'insuline au coucher dès que la glycémie à jeun dépasse 9 à 10 mmol/l (1,60 ou 1,80 g/l) malgré l'association metformine-sulfamide, même si l'hba1c est encore inférieure à 8 %, afin d'assurer une glycémie inférieure à 1,40 g/l au réveil et avant le stade de carence absolue en insuline. En ce qui concerne les deux familles d'antidiabétiques oraux les plus récentes - les glinides et les glitazones -, le recul clinique est encore insuffisant. Les glinides devront montrer en pratique si leurs rapports bénéfice/risque et bénéfice/coût sont supérieurs à ceux des sulfamides, et si l'observance de ces traitements reste comparable malgré un nombre de prises souvent plus élevé avec les glinides. Si les glitazones diminuent la graisse viscérale et la stéatose hépatique, elles entraînent aussi une prise de poids et une augmentation significative du LDL cholestérol dont l'impact sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'est pas encore évalué. La rosiglitazone et la pioglitazone devraient donc être indiquées dans l'insulinorésistance en deuxième intention en association avec la metformine. (1) - Grimaldi A, Hartemann-Heurtier A. Diabète de type 2: quelle stratégie thérapeutique? Presse Med 2001 ; 30 (6) : Abstract NEW ORAL ANTIDIABETIC DRUGS IN TYPE 2 DIABETE TREATMENT The type II diabete (non-insulin-dependent diabete) is a great public health problem because of the complications it produces.its etiology is various. The pancreas endocrinic activity involving insulin (pancreatic ß cells) and glucagon (pancreatic α cells) is responsible of the glycemia stability. The regulation of the insulin secretion is controlled by a glucose detector, which is located on the ß cells membrane as soon as the glycemia exceed 6 mnol/l. The type II diabete physiopathology is characterised by a disturbed pancreatic hormonal secretion (decrease in insulin secretion and increase in glucagon secretion) and an insulino-resistance. These troubles are more important in obese diabetic people. The oral antidiabetic drugs combined with an appropriate diet constitute the main type II diabete treatment. Sulfonylurea and glinides (repaglinide, nateglinide) stimulate the insulin secretion. Metformin decreases the glucose hepatic production and could increase the insulin activity on muscular cells. Thiazolidinediones (glitazone : rosiglitazone, pioglitazone) stimulate the lipogenesis. Alphaglucosidase inhibitors such as acarbose or miglitol, are essentially efficient on postprandial glycemia. Sulfonylurea, glinides, glitazones and metformin decrease the insulino-resistance. The education of the patient is essential in the type II diabete treatment and in its follow-up. No antidiabetic drug is necessary if the glycated hemoglobin is 6,5% with a diet and physical activity only. If the glycated hemoglobin is > 6,5% an oral monotherapy and then a bitherapy must be prescribed. If the bitherapy is not efficient, then insulin is recommanded. The treatment monitoring is based upon glycated hemoglobin dosage every 3 to 4 monthes, and eventually fructosamine and C peptide dosages. Complications have to be detected and treated as soon as possible. Key words : acarbose, diet, glycated hemoglobin, hyperglycaemia, insuline, metformine, miglitol, nateglinide, oral antidiabetic, pioglitazone, repaglinide, review, rosiglitazone, type 2 diabete. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 87

89 Annexe 1 : Éducation diététique du diabétique de type 2 (d après ANAES 2000) Faire au moins 3 repas par jour. Arrêter tout grignotage entre les repas. Manger peu de graisses. Diminuer de façon préférentielle les graisses d origine animale (viandes grasses, œufs, charcuterie, fromages, beurre, crème fraîche) mais aussi les aliments riches en gras tels que les fritures, les cacahuètes ou autres fruits oléagineux, les chocolats, les glaces, les pâtisseries et autres viennoiseries, les biscuits apéritifs. Augmenter la fréquence de consommation des poissons. Préférer les viandes maigres (filet de porc, volailles sans la peau), les laitages écrémés ou demi-écrémés. Choisir, pour cuisiner, des matières grasses d'origine végétale riches en acides gras monoinsaturés (olive, arachide, colza) ou polyinsaturés (tournesol, pépins de raisin, maïs, etc.) au détriment des acides gras saturés. Favoriser les modes de cuisson sans graisse. Éviter d'associer plusieurs aliments gras dans un même repas. Manger suffisamment de glucides. Privilégier la consommation de féculents (glucides complexes). Manger des fruits (glucides simples). Répartir les glucides entre les différents repas (surtout en cas de traitement par sulfamides hypoglycémiants ou par insuline). La quantité est à évaluer en fonction de l'activité physique (professionnelle ou privée) et de l'âge. Favoriser les glucides qui ont un index glycémique bas (fruits, lentilles, haricots blancs, pâtes, etc.). Ne pas interdire les produits sucrés avec du saccharose (sucre de table), surtout s'ils sont consommés en fin de repas. Néanmoins, ils doivent être considérés en équivalence avec les autres aliments glucidiques du repas (attention, ils sont souvent gras, donc à consommer avec modération). Les boissons sucrées sont les seuls interdits, sauf en cas d'hypoglycémie. Proposer des édulcorants comme l aspartam, la saccharine, l acesulfame de potassium et les boissons édulcorées avec ces produits (lire les étiquettes et comparer avec les produits de référence). Manger des aliments riches en fibres : un fruit et/ou des légumes verts à chaque repas, penser aux céréales complètes et aux légumes secs. La consommation d'alcool considérée comme acceptable est de l ordre de 2 verres de vin par jour. Elle doit se faire au cours des repas. Le pain doit faire partie de l alimentation des diabétiques, à condition de le répartir entre les différents repas. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 88

90 Annexe 2 : Suivi du patient diabétique de type 2 (d après ANAES 2000) Tous les 3-4 mois* Une fois par an Interrogatoire - Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques). - Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques). - Observance du traitement. - Observance du traitement. - Autosurveillance glycémique (si prescrite). - Autosurveillance glycémique (si prescrite). - Problèmes psychosociaux. - Problèmes psychosociaux. - Tabagisme? - Évaluation complémentaire de la prise en charge de sa maladie par le patient : Savez-vous quels sont les résultats du dépistage des complications?, Quand devezvous être dépisté de nouveau? - Symptômes de complications cardio-vasculaires ou neurologiques. - Pour les femmes en âge de procréer : contraception ou désir d enfant? Examen clinique : examen clinique complet et en particulier : - Poids. - Examen des pieds : état cutané, neuropathie sensitive (monofilament nylon ± diapason). - Tension artérielle. - Réflexes ostéotendineux. - Examen des pieds. - Palpation des pouls. - Recherche de souffles abdominaux, fémoraux et carotidiens. - Recherche d'une hypotension orthostatique. - Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau. Examens paracliniques - HbAlc. - Examen par un ophtalmologiste. - ECG de repos. - Bilan lipidique à jeun : LDL, HDL, triglycérides et cholestérol total. - Créatininémie et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft. - Protéinurie et hématurie, recherche d'infection par bandelettes urinaires. - Si pas de protéinurie, recherche de microalbuminurie. Lors de la première visite d'un patient diabétique : - pour les patients dont le diabète est déjà connu : anamnèse du diabète, traitement actuel et résultats des bilans précédents, - diabète nouvellement diagnostiqué : recherche de signes en rapport avec un diabète secondaire, - pour tous : antécédents médicaux, traitements en cours, antécédent familiaux coronariens, d'hypertension artérielle et de dyslipidémie, habitudes alimentaires et activité physique, statut socio-économique, - diagnostic éducatif : Que sait-il? Quelles sont ses possibilités? * pour un patient équilibré. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 89