Lutte contre le vieillissement et dopage : Le cas de l épitalon

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1 Lutte contre le vieillissement et dopage : Le cas de l épitalon CHRU de Montpellier Hôpital Lapeyronie Antenne Médicale de Prévention du Dopage du Languedoc Roussillon Par : Ode SEGUNDO, Externe en pharmacie, 5 ème année hospitalo-universitaire Maître de stage : Dr Claire CONDEMINE-PIRON Tuteur : Dr Alexandre EVRARD

2 Introduction Depuis toujours, l'homme cherche à ralentir son vieillissement et son cheminement inexorable vers la mort. La possibilité d'une vie éternelle a, au fil du temps, alimenté de nombreuses légendes et a nourri les espérances de nombreuses personnes, désireuses de ne jamais voir leur existence s'achever. Aujourd'hui, plus que jamais, avec le vieillissement de la population mondiale, chercher à augmenter l'espérance de vie et surtout l'espérance de vie en bonne santé reste un des nos principaux objectifs. Ainsi, avec l'amélioration de la médecine et les progrès scientifiques et technologiques, le rêve de la vie éternelle semble à portée de main. De nombreux chercheurs travaillent à la découverte d'un élixir de jeunesse et cherchent par tous les moyens à percer ces secrets. Ainsi, un laboratoire de recherche russe, l'institut de Biorégulation et Gérontologie de Saint- Pétersbourg (CZO RAMN) a officiellement déclaré avoir réussi à franchir "la première étape" de cette quête, grâce à un peptide de synthèse, l'épitalon. [18] [19] Dans cette étude, nous chercherons à mettre en évidence par quels mécanismes la molécule épitalon est responsable de l'allongement de la vie des cellules et de l'espérance de vie, et si son utilisation en milieu sportif est assimilable à du dopage. Dans un premier temps, nous déterminerons ce qu'est le vieillissement et les différentes théories expliquant comment il agit sur l'organisme pour mener vers la mort. Dans un second temps, nous étudierons la molécule épitalon, ses propriétés et mécanismes d'action, afin de déterminer comment elle permet de lutter contre le vieillissement. Nous chercherons enfin à déterminer si elle peut être considérée comme une molécule dopante. Enfin, nous conclurons quant à cette molécule et son utilisation ainsi que sur les possibilités futures dans la recherche de la vie éternelle. 2

3 I. Les théories du vieillissement : 1. Le vieillissement : Définition (Petit Larousse ) : Fait de devenir vieux ; ensemble des phénomènes qui marquent l évolution d un organisme vivant vers la mort. Le vieillissement est un phénomène naturel et physiologique, dû notamment à la diminution des possibilités de réparation physiologiques. Il est lié à des facteurs génétiques et environnementaux, il s agit donc d un processus à la fois intrinsèque et extrinsèque. [1] Aujourd hui encore, le but et les mécanismes exacts du vieillissement restent méconnus, il existe cependant plusieurs théories qui tentent d expliciter ce phénomène. 2. Les théories : Il existe de nombreuses théories visant à expliquer le vieillissement. La liste qui suit rend compte des principales théories élaborées, elle n est pas exhaustive. a. Théories non génétiques : Théorie immunologique : Le vieillissement serait dû à une baisse de l immunité cellulaire (des lymphocytes T notamment), ce qui aurait pour conséquences une augmentation des pathologies auto-immunes, des infections et des cancers. [1][2] Théorie des déchets : Le vieillissement serait dû à une rupture de l équilibre entre la production et l élimination des déchets, ce qui entrainerait une accumulation des déchets dans la cellule. Ceci provoquerait un ralentissement de la multiplication des cellules (réplication et division), jusqu à leur mort. Le principal déchet évoqué est la lipofuscine. [2] Théorie du cross-linking et théorie de la glycosylation : La cause primaire du vieillissement serait l augmentation du taux de glucose sanguin (d où un vieillissement prématuré causé par le diabète). En effet, ceci induirait la glycation de nombreuses molécules et protéines et donc leur inactivation. En premier lieu, les protéines du constitutives du tissu conjonctif (élastine, collagène ), formant ainsi un réseau augmentant rigide et diminuant les communications intercellulaires. Ensuite, la glycation des molécules d acide désoxyribonucléique (ADN) empêchant la multiplication cellulaire. 3

4 Enfin, les «Advanced Glycation End products» (AGE) ou produits finaux de la glycation qui s accumulent dans le sang et les tissus et seraient de véritables toxines du vieillissement. Ils agiraient par trois mécanismes de toxicité : ils formeraient des dépôts (provoquant une inflammation), induiraient la glycation in situ d autres molécules et activeraient les récepteurs des AGE (stimulant la libération de facteurs de croissance et libérant des médiateurs de l inflammation). [1][2] Théorie des radicaux libres ou théorie oxydative : Le vieillissement serait dû à l augmentation des radicaux libres, produits de façon continue dans les cellules. Cela se produirait lorsque les systèmes anti-oxydatifs seraient dépassés, et donc qu il y aurait une baisse de la protection anti-radicalaire. Ainsi, de nombreuses molécules subiraient une oxydation, notamment les lipides et les lipides membranaires (produisant des déchets comme la lipofuscine); les acides aminés, les protéines et les enzymes ; et tous les constituants des acides nucléiques (bases et sucres), induisant ainsi des mutations. Les espèces réactives de l oxygène (EROs) causeraient donc des dommages irréparables à l ADN et aux cellules. [1][2] b. Théories génétiques : Ces théories s appuient sur l augmentation de la fréquence des altérations de l ADN avec l âge. Elles sous entendent que l ADN serait le support du vieillissement, qu il imposerait à l organisme un certain rythme. Théorie du message redondant : Selon cette théorie, une séquence répétée et définie de l ADN s activerait lorsque l information génique portée par le génome fonctionnel est altérée. Cette séquence agirait comme un messager redondant, i.e. elle coderait pour la même information. [2] Théorie des erreurs : Selon cette théorie, des erreurs survenues à n importe quel niveau de la synthèse protéique pourraient mener à la mort cellulaire et donc au vieillissement. [2] Théorie des mutations somatiques : Le vieillissement serait dû à une accumulation d erreurs dans la séquence d ADN (qui apparaitraient au fil des réplications). Cela induirait une altération des protéines synthétisées et donc leur mauvaise activité. [2] 4

5 Théorie du vieillissement programmé ou théorie de la sénescence cellulaire : Selon cette théorie, la mort serait programmée dès la naissance. L apoptose cellulaire serait programmée par les gènes lorsque la cellule aurait atteint le nombre déterminé et limité de cycle. Cette limite est appelée limite de Hayflick, du nom de celui qui a élaboré cette théorie. On parle de sénescence réplicative ou d horloge mitotique. [1][2] Théorie de transcription ou théorie des télomères : Les télomères sont des séquences répétées et non codantes qui se situent à l extrémité des chromosomes. Il a été montré qu ils raccourcissaient à chaque cycle, ainsi, ils permettraient de conserver l intégrité de la partie codante des chromosomes et donc de protéger l information génique. Les télomérases sont des enzymes de conservation et de réparation des télomères. Théoriquement, leur présence permettrait aux cellules de se diviser indéfiniment. Ces enzymes sont absentes des cellules somatiques différentiées, mais sont présentes dans des cellules comme les cellules souches, les cellules germinales ou les cellules tumorales. Selon cette théorie, à chaque cycle réplicatif, une partie des télomères est perdue, jusqu à ce qu ils disparaissent complètement. A ce point, chaque cycle induirait une perte de l information génique et ainsi une production de protéines non fonctionnelles et donc le vieillissement. On peut encore parler ici de sénescence réplicative. [1] c. Théories mixtes : Théories évolutionnistes : Selon ces théories, le vieillissement aurait pour but de conserver la pérennité de l espèce. Théories évolutionnistes adaptatives : Selon cette théorie, le vieillissement serait bénéfique, puisqu il tiendrait lieu de sélection naturelle, permettant de limiter la surpopulation, d accélérer le renouvellement générationnel et d augmenter la variabilité génique. [1] Théories évolutionnistes non adaptatives : Il existe deux théories évolutionnistes non adaptatives. La première est celle des gènes délétères tardifs. Ces gènes s activeraient tardivement dans la vie de l être et induiraient des dommages à l organisme et ainsi le vieillissement. [1] La seconde est celle des gènes pléïotropiques antagonistes. Ces gène auraient d abord un effet positif puis un effet négatif pour l organisme. [1] 5

6 Théorie du soma jetable : Selon cette théorie, la durée de vie d un organisme serait telle qu il existerait un équilibre entre fécondité et force de survie dans l environnement. Le seul objectif d un organisme serait de se reproduire, il investirait ainsi son énergie dans la reproduction, au détriment de l entretient du soma, car le soma est destiné à disparaitre tôt ou tard. Ainsi, les animaux qui ont une grande poussée de sélection auraient une durée de vie plus courte, due à un vieillissement accéléré : ils ne lutteraient pas contre la sénescence puisqu ils risquent de mourir à «tout moment». [1] Nous remarquons que plusieurs de ces théories sont liées et la véritable explication du vieillissement pourrait être un mélange de plusieurs théories présentées ci-dessus. Cependant, dans cette étude, nous nous intéresseront plus particulièrement à deux d entre elles : la théorie des radicaux libres et la théorie des télomérases. 6

7 II. L'épitalon 1. Qu'est-ce que l'épithalamine? L'épithalamine est une molécule naturellement sécrétée par la glande pinéale ou épiphyse. Il s'agit d'un complexe de peptides de poids moléculaires inférieurs à 10 kda, ne contenant pas de mélatonine ou tout autre indole. [4] Elle participe à la régulation des statuts hormonaux via son action sur le système hypothalamohypophysaire. Elle active notamment la synthèse pinéale de mélatonine. C'est principalement cette capacité qui serait responsable de la plupart des effets de l'épithalamine. [4] Ainsi, l'épithalamine participe à la régulation de la synthèse de mélatonine par la glande pinéale, à la régulation du rythme circadien de l'organisme, à l'état fonctionnel du cerveau et aux systèmes cardiovasculaire, endocrine et immunitaire. De plus, elle aurait des effets antioxydants, oncostatiques et protecteurs contre le stress. [4] 2. Qu'est-ce que l'epitalon? L'épitalon est un tétrapeptide synthétique, de séquence : Alanine-Glutamate-Aspartate-Glycine, analogue à l'épithalamine. [4] La synthèse de l'épitalon est basée sur l'étude du contenu en acides aminés de l'épithalamine. Ses effets biologiques sont similaires à ceux de l'épithalamine mais ils s'expriment à des concentrations inférieures. [4] Khavinson, V.Kh., Kvetnoi, I.M., Yuzhakov, V.V., et al.,peptidergicheskaya regulyatsiya gomeostaza (Peptidergic Regulation of Homeostasis), St. Petersburg: Nauka, 2003 Fig. 1 : Structure de l'épitalon (conformère de plus basse énergie) [6] 7

8 3. Quelles sont les propriétés alléguées à l'epitalon? L'épitalon aurait comme principales propriétés de prolonger la vie des animaux notamment en ralentissant le vieillissement, ralentir la formation de tumeurs et stimuler la sécrétion endogène de l'hormone mélatonine. Ainsi, il participerait au contrôle des rythmes biologiques et affecterait fortement les systèmes endocrinien, nerveux et immunitaire. [5] Ces propriétés seraient notamment dues à sa capacité à augmenter la sécrétion de mélatonine. Il faut noter que la plupart des propriétés ci-après ont été décrites dans des articles destinés à décrire ces propriétés. Les études démontrant ces allégations sont juste citées et, malgré de nombreuses recherches, sont introuvables ou uniquement en langue russe (ces études sont tout de même citées ici, en italique). Il est donc impossible pour nous de connaître les conditions des études ayant permit d'aboutir à ces résultats; et donc impossible vérifier correctement certaines informations. a. Prolongation de la durée de vie et ralentissement du vieillissement : L'effet antioxydant : Selon deux études conduites sur des sujets agés et sur l'animal, il aurait été montré que l'épitalon aurait un effet anti oxydant, notamment par augmentation de l'activité de la superoxyde dismutase, induisant ainsi la diminution des taux de produits de péroxydation lipidique, de diènes conjugués et de d'espèces réactives de l'oxygène dans le sang. Khavinson, V.Kh. and Malinin, V.V., Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation, Basel: Karger,2005. Khavinson, V.Kh., Kvetnoi, I.M., Yuzhakov, V.V., et al., Peptidergicheskaya regulyatsiya gomeostaza (Peptidergic Regulation of Homeostasis), St. Petersburg: Nauka, Son action sur l'activité des enzymes antioxydante serait supérieure à celle de la mélatonine seule. Anisimov, V.N., Khavinson, V.Kh., and Morozov, V.G., Role of Pineal Gland Peptides in Regulation of Homeostasis: 20years Experience of Studies, Usp. Sovrem. Biol., 1993, vol. 113, no. 6, p Cet effet serait donc du à l'augmentation de la sécrétion de mélatonine ainsi qu'à l'action directe de l'épitalon. Goncharova, N.D., Khavinson, V.Kh., and Lapin, B.A., Pineal naya zheleza i vozrastnaya patologiya (mekhanizmy i korrektsiya) (The Pineal Gland and AgeRelated Pathology: Mechanisms and Correction), St. Petersburg: Nauka, De plus, la capacité de réguler certains systèmes adrénergiques de la molécule aurait un effet protecteur contre le stress. Aucune étude n'est citée pour démontrer cette allégation. [4] L'action sur les télomérases : Dans une étude réalisée sur des cultures de fibroblastes fœtaux humains, il a été montré que l'épitalon avait un effet activateur des télomérases. [10] Ainsi, il permettrait l'élongation des télomères. 8

9 Ensuite, dans une étude réalisée sur des cultures de fibroblastes pulmonaires fœtaux humains, il a été montré que l'épitalon permettait la prolongation du cycle de vie des cellules diploïdes humaines par dépassement de la limite de Hayflick. [11] En effet, l'activation des télomérases, en induisant l'élongation des télomères, permettrait la conservation de l'information génique et donc, diminuerait le nombre d'aberrations géniques qui conduisent à l'arrêt de la lignée cellulaire. Khavinson, V.Kh. and Malinin, V.V., Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation, Basel: Karger,2005. L'action positive sur différentes fonctions physiologiques dégradées lors du vieillissement Au niveau du système nerveux central (SNC), et sans citer d'études, il est dit que l'épitalon permettrait l'augmentation de sa sensibilité aux stimuli (ainsi que celle de la rétine et prolongerait l'intégrité morphologique et fonctionnelle rétinienne, d'après une étude qui aurait été menée sur des rats avec une dégénérescence pigmentaire de la rétine héréditaire) [4] [7] Khavinson,V., Goncharova, N., and Lapin, B., Syntetic tetrapeptide epitalon Restores Distributed Neuroendocrine Regulation in Senescent Monkeys, Neuroendocrinol. Lett, 2001, vol. 22, p V. Kh. Khavinson, Peptides and Ageing, Neuroendocrinol.Lett., 23, Suppl. 3 (2001) De plus, selon une étude qui aurait été menée sur des rats ayant subit une ablation de la glande pinéale, il améliorerait l'état fonctionnel du SNC, par augmentation de l'activité intra cellulaire des enzymes régulant les processus métaboliques (succinate déshydrogénase, cétoglutarate déshydrogénase et pyruvate déshydrogénase), ce qui permettrait d'augmenter les capacités d'apprentissage de ces rats, ainsi que de diversifier leur régime alimentaire. [4] Khavinson, V.Kh., Peptides and Aging, Neuroendocrinol. Lett. Spec. Issue, 2002, p Au niveau du système cardio-vasculaire, d'après l'étude citée, il est dit que l'épithalamine permettrait de diminuer l'âge fonctionnel de ce système jusqu'à 3 ans, chez des sujets âgés de plus de 60 ans et dont l'âge fonctionnel de leur système cardiovasculaire était supérieur à leur âge calendaire de plus de 5 ans. [4] Korkushko, O.V., Khavinson, V.Kh., and Shatilo, V.B., Pineal naya zheleza: puti korrektsii pri starenii (The Pineal Gland: Correction in Aging), St. Petersburg: Nauka, De plus, d'après une étude qui aurait été réalisée chez l'homme, l'épitalon améliorerait la vitesse de normalisation des paramètres hémodynamiques après un choc traumatique. [4] Goncharova, N.D., Khavinson, V.Kh., and Lapin, B.A., Pineal naya zheleza i vozrastnaya patologiya (mekha nizmy i korrektsiya) (The Pineal Gland and Age Related Pathology: Mechanisms and Correction), St. Petersburg: Nauka,

10 Au niveau de la fonction reproductrice, l'épitalon permettrait la restauration des fonctions mâles et femelles. [4] [8] En effet, une étude qui aurait été menée chez les rats montrerait qu'il permettrait l'augmentation de la concentration d'hormone lutéinisante (ou LH) et de testostérone chez les mâles âgés. [4] Khavinson, V.Kh. and Malinin, V.V., Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation, Basel: Karger, 2005 Chez les femelles, il permettrait la restauration de la périodicité des cycles, sans citer d'études [4]. L'étude citée [4], menée sur des singes Macaca mulatta femelles, 6 spécimens jeunes et 6 spécimens âgés, devrait montrer l'amélioration du seuil de sensibilité de l'hypothalamus aux œstrogènes par l'épitalon. Cependant, après lecture du document, ce résultat n'est nullement décrit. [13] [13] Khavinson, V.Kh., Goncharova, N., and Lapin, B., Syntetic tetrapeptide Epitalon Restores Disturbed Neuroendocrine Regulation in Senescent Monkeys, Neuroendocrinol. Lett., 2001, vol. 120, p L'épitalon permettrait, en outre, la régulation de la fonction pancréatique. [4] Notamment, dans une étude qui aurait été menée sur des animaux avec un diabète insulinodépendant induit par alloxan, l'épitalon permettrait l'augmentation de la tolérance au glucose. [4] Khavinson, V.Kh., Kvetnoi, I.M., Yuzhakov, V.V., et al., Peptidergicheskaya regulyatsiya gomeostaza (Peptidergic Regulation of Homeostasis), St. Petersburg: Nauka, De plus, dans une étude qui aurait été réalisée sur des singes âgés, il aurait été montré que l'épitalon permettrait la restauration de la phase précoce de la sécrétion d'insuline. Cette étude montrerait également une diminution des taux de glucose sanguins chez les singes traités par l'épitalon. Goncharova, N.D., Khavinson, V.Kh., and Lapin, B.A., Pineal naya zheleza i vozrastnaya patologiya (mekha nizmy i korrektsiya) (The Pineal Gland and Age Related Pathology : Mechanisms and Correction), St. Petersburg: Nauka, > Il permettrait également d'améliorer les paramètres du métabolisme lipidique. [4] Khavinson, V.Kh., Kvetnoi, I.M., Yuzhakov, V.V., et al.,peptidergicheskaya regulyatsiya gomeostaza (Peptidergic Regulation of Homeostasis), St. Petersburg: Nauka, D'après le document [4], l'épitalon induirait une diminution des taux sanguins de cholestérol, de LDL (Lipoprotéine de basse densité) et de VLDL (Lipoprotéine de très basse densité), chez des personnes atteintes de diabète non insulino-dépendant. Cependant, l'étude citée a été menée sur des rats mâle et montre que l'épitalon augmente le transport passif du glucose dans les segments medial et distal, et augmente l'accumulation passive du glucose dans les régions proximale et médiale du l'intestin grêle. [14] 10

11 [14] Khavinson, V.Kh., Egorova, V.V., Timofeeva, N.M.,et al., Effect of Vilon and Epitalon on Glucose and Glycine Absorbtion in Various Regions of Small Intestine in Aged Rats, Bull. Exp. Biol. Med., 2002, vol. 133, no. 5,p b. Action oncostatique : L'épitalon aurait une activité oncostatique. [4] Korkushko, O.V., Khavinson, V.Kh., and Shatilo, V.B., Pineal naya zheleza: puti korrektsii pri starenii (The Pineal Gland: Correction in Aging), St. Petersburg: Nauka, Notamment, il aurait une activité sur les cellules tumorales ascitiques du sarcome-37 et les adénocarcinomes des glandes mammaires, par augmentation de la période de latence du développement néoplasmique lors de l'administration prolongée d'épithalamine. Nous n'avons pas pu trouver cette étude qui date de 1979, nous ne connaissons donc pas les modalités de l'étude. Dilman, V.M., Anisimov, V.N., and Ostroumova, M.N., Study of the Antitumor Effect of Poloypeptide Pineal Extract, Oncology, 1979, vol. 36, no. 6, p De plus, dans une étude menée sur différents animaux, il est montré qu'il permettrait de diminuer la fréquence de développement spontanée des tumeurs en plus de la période de latence. [8] L'effet inhibiteur de l'épithalamine sur la croissance des cellules tumorales pourrait être du à la fois à l'effet oncostatique de la mélatonine (dont la sécrétion augmente sous l'influence de l'épithalamine) et de l'effet direct de l'épithalamine sur la sensibilité de l'hypothalamus aux œstrogènes. [13] Khavinson, V.Kh., Goncharova, N., and Lapin, B., Syntetic tetrapeptide Epitalon Restores Disturbed Neuroendocrine Regulation in Senescent Monkeys, Neuroendocrinol. Lett., 2001, vol. 120, p Comme nous l'avons déjà vu, cette étude ne traite nullement d'une augmentation de la sensibilité de l'hypothalamus aux œstrogènes. c. Stimulation de la sécrétion pinéale de mélatonine : L'épitalon, comme l'épithalamine, induirait la sécrétion de mélatonine par la glande pinéale. Goncharova, N.D., Khavinson, V.Kh., and Lapin, B.A.,The Pineal Gland and Age Related Pathology: Mechanisms and Correction, St. Petersburg : Nauka, D'après une étude réalisée sur des singes sénescents, ceci permettrait le recouvrement du rythme circadien de l'organisme, comme par exemple la normalisation du contenu sanguin en cortisol et la périodicité du fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysaire. (Cette dernière allégation est une extrapolation faite en conclusion par les chercheurs). [13] De plus, sans se baser sur une étude en particulier, il semblerait que la majeure partie des effets de l'épitalon soit due à sa capacité à augmenter la sécrétion pinéale de mélatonine. [4] 11

12 d. Régulation des différents systèmes : Le système endocrinien : D'abord, nous avons déjà vu qu'il agissait notamment sur les fonctions pancréatiques et reproductrices en modulant la sécrétion des hormones responsables de leur régulation (insuline et hormone lutéinisante) De plus, une étude aurait montré que l'épitalon induit une baisse de l'augmentation des concentrations d'adrénaline et de noradrénaline pendant un exercice physique chez des hommes. [4] Goncharova, N.D., Khavinson, V.Kh., and Lapin, B.A., The Pineal Gland and Age Related Pathology: Mechanisms and Correction, St. Petersburg:Nauka, Le système immunitaire : L'épitalon aurait des effets immuno-modulateurs induisant une activité protectrice contre le vieillissement. [4] Notamment, une étude montrerait qu'il activerait la synthèse de peptides du thymus et de la rate, organes jouant un rôle important dans l'immunité. Korkushko, O.V., Khavinson, V.Kh., and Shatilo, V.B., The Pineal Gland: Correction in Aging, St. Petersburg: Nauka, De plus, dans une étude menée sur des rats soumis à des facteurs de stress, il est démontré qu'il permettrait de diminuer la sécrétion d'interleukine 2 ou IL 2 (cytokine pro-inflammatoire) et de la c- Fos (facteur de transcription dont la transcription augmente en présence de facteurs de stress). [7] [15] Enfin, des études publiée dans deux livres que nous n'avons pas pu consulter, montrerait que l'épitalon activerait la chromatine dans les lymphocytes sanguins de patients séniles, ce qui les préviendrait du vieillissement rapide et permettrait la correction des maladies liées à l'âge. [7] [8] V. Kh. Khavinson, S. V. Anisimov, V. V. Malinin, and V. N. Anisimov, Peptide Regulation of the Genome and Aging [in Russian], Moscow (2005) V. Kh. Khavinson and V. V. Malinin, Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation, Basle (2005). 4. Comment l'epitalon est-il censé agir sur les cellules? Il semblerait que la cause la plus probable des effets physiologiques de l'épitalon soit sa capacité à induire la modification de l'expression des gènes. En effet, l'épitalon agirait comme un inducteur de transcription de l'adn. [7] [16] Premièrement, dans une étude menée sur des cellules Hela avec de l'épitalon marqué par fluorescence, il est montré que l'épitalon agirait sur les cellules par interaction complémentaire avec l'adn. En effet, il présenterait des sites spécifiques de liaison, ce qui permettrait la séparation des brins et la stimulation de l'adn polymérase. Donc l'épitalon stimulerait la transcription de l'adn. [16] 12

13 De plus, dans une étude menée sur de l'adn de phages λ et sur des oligonucléotides, il permettrait la modulation spécifique des effets des endonucléases site-spécifiques eucaryotes (WEN1 et WEN2). Ceci induirait l'inhibition significative de l'hydrolyse de l'adn par ces endonucléases. La présence de protéines histones dans la zone concernée diminuerait l'inhibition de l'hydrolyse de l'adn par l'épitalon. Donc la liaison spécifique du peptide épitalon à l'adn protègerait ce dernier de l'hydrolyse. [7] [17] Enfin, cette même étude montrerait que la liaison du peptide aux promoteurs CG ou CNG de l'adn rendraient ces sites indisponibles pour les methyltransférases de l'adn. Ainsi, les promoteurs déméthylés permettent l'activation de la transcription de la majorité des gènes. De plus, il semblerait que la méthylation de l'adn soit un marqueur du vieillissement. [9] [17] Ainsi, dans une étude que nous n'avons pas pu nous procurer, il serait démontré qu'il permettrait la régulation épigénétique des fonctions génétiques cellulaires qui promeuvent le recouvrement de l'homéostatie et donc une prolongation de l'espérance de vie. Notamment grâce à la normalisation de la plupart des fonctions physiologiques, à l'amélioration des possibilités d'adaptation et à l'inhibition du vieillissement. V. Kh. Khavinson and V. V. Malinin, Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation, Basle (2005). 5. Les études réalisées sur l'epitalon attestent-elles d'un usage évalué chez l'homme? Tout d'abord, il faut noter que la plupart des informations disponibles sur l'épitalon proviennent d'un seul et même laboratoire de recherche, le St.Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology of the North-Western Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, dirigé par le Professeur Vladimir Khavinson. Le professeur Khavinson possède de nombreux brevets liés à la régulation du vieillissement par les peptides, et notamment liés à l'épitalon. [12] Ainsi, il est presque impossible de trouver des informations provenant d'une autre source que celleci. Durant nos recherches, nous avons tenté de contacter des éminents docteurs en médecine anti-âge, le Docteur Hertoghe, Président de la World Society of Anti-Aging Medicine (WOSAAM), le Docteur De Jaeger, Vice-président Europe de cette même WOSAAM et Jean-Marc Lemaitre, Directeur de l'équipe AVENIR Inserm Plasticité génomique et vieillissement de l'institut de génomique fonctionnelle de Montpellier, afin de leur demander leur avis sur cette molécule et chercher à savoir s'il existait d'autres sources de renseignements concernant l'épitalon que celle du Professeur Khavinson. Nous n avons eu aucune réponse de leur part. A ce jour, on ne trouve que peu d'articles scientifiques traitant d'études réalisées chez l'homme. Ainsi, seule une infime partie des propriétés alléguées à l'épitalon ont été vérifiées chez l'homme. Elles sont l'extrapolation de résultats d'études réalisées sur l'animal. 13

14 6. Quels sont les risques liés à l'usage de l'epitalon? Il n'est décrit dans aucune étude d'effets néfastes de l'épitalon. Cependant, comme nous venons de le voir, très peu d'études ont été réalisées chez l'homme. De plus, la quasi-totalité des études sont réalisées par le même laboratoire, ce qui ne garantit pas une objectivité scientifique. On peut penser que ces effets n'ont pas été recherchés et n'ont pas été mis en évidence. A ce jour, nous ne disposons donc d'aucune information quant à la toxicité de cette molécule. Nous ne pouvons donc que déconseiller son usage. 7. Quel est actuellement le statut commercial de l'epitalon? A ce jour, il est possible d'acheter sur internet de l'epitalon. Il existe deux formes : en comprimés sublinguaux et en lyophilisat permettant de reconstituer une solution par voie orale. D'abord, sous forme de comprimés sublinguaux, dosés à 3mg d'épitalon par comprimé. Les doses recommandées sont de 1,5 à 9 mg par jour, soit 1/2 à 3 comprimés par jour. De plus, il est indiqué que ce produit est considéré comme un médicament par l'agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) Belge. Nous avons donc décidé de prendre contact avec ce revendeur ( ainsi qu'avec le distributeur ( Nous lui avons demandé s'il était possible de consulter les études qui avaient pu permettre de déterminer les doses usuelles et les éventuelles doses toxiques. Ensuite, nous les avons questionnés sur le choix de la forme galénique (comprimés sublinguaux) pour un principe actif de telle nature (peptidique). Enfin, nous leur avons demandé le statut légal du produit. A ce jour, nous n'avons obtenu aucune réponse. Ensuite, sous forme de lyophilisat pour reconstitution d'une solution par voie orale, chaque flacon contenant 50 mg d'épitalon. Nous avons aussi contacté la société qui fabrique et vend ce produit Pure Epitalon, BioLuma Research, basée à Hong-Kong. Là encore, nous n'avons obtenu aucune réponse. Cette société est proposée par le principal site internet accessible au grand public, en langue française ( Le site internet de la société ( est à la fois en langue anglaise et en langue française. Là encore, nous n'avons obtenu aucune réponse. Peut-on y voir un lien de causalité? En tout cas, nous pouvons mettre en doute la valeur de cet "organisme de recherche" De plus, nous avons contacté l'afmps ainsi que l'ansm pour connaître le statut du produit. 14

15 La première nous a répondu qu'il n'existait pas dans de médicaments avec le nom "Epitalon" en Belgique. Cependant, il existe une "zone grise" : L article 1er de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments définit le médicament comme suit: «médicament, étant soit un médicament à usage humain, soit un médicament à usage vétérinaire : a) médicament à usage humain : - toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines; ou - toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d'établir un diagnostic médical Ainsi, au regard de la loi Belge, l'epitalon serait considéré comme un médicament. A ce jour, la seconde ne nous a pas répondu, cependant de la même façon, l'épitalon serait un médicament par allégations. 8. L'impact de l'epitalon sur la santé d'une personne adulte peut-il être considéré comme un soutien à la performance? Les propriétés, la toxicité, et les indications d'usage de l'epitalon sont-elles en contradiction avec l'éthique sportive? Définition (Petit Larousse ) : Emploi de substances interdites, destinées à accroître artificiellement les capacités physiques de quelqu un, d un animal. De plus, certaines valeurs ont une importance primordiale dans le milieu sportif, comme le fairplay et l'égalité des chances. Avec l'épitalon, si ses propriétés sont réelles, permet d'améliorer les capacités physiques et cognitives, non seulement des séniors mais aussi des jeunes. Il pourrait ainsi être considéré comme un produit dopant. De plus, son coût d'utilisation mensuelle qui avoisine les 200$ il va à l'encontre du principe d'égalité des chances dans le sport. Enfin, au vu des lacunes en termes de recherche sur les doses usuelles recommandées et la toxicité, l'utilisation de cette molécule pourrait se révéler dangereuse. On peut donc conclure que son utilisation dans le milieu sportif peut être considérée comme du dopage. 15

16 CONCLUSION Nous avons vu les multiples propriétés alléguées à la molécule épitalon. Cette molécule semble avoir une activité régulatrice bénéfique sur la plupart des systèmes de l'organisme et une action activatrice des télomérases dans les cellules somatiques. Ainsi, elle permettrait d'allonger l'espérance de vie et de diminuer les dysfonctionnements et donc les maladies, dus notamment à l'âge, des systèmes (maladies du système cardio-vasculaire, restauration du système anti-oxydatif ) Cependant, nous pouvons nous questionner sur l'objectivité du laboratoire qui a mené les recherches, et ainsi, remettre en cause les résultats démontrés (ainsi que ceux non démontrés, puisque non recherchés) par une équipe qui chercherait peut être à promouvoir cette molécule. Faut-il céder aux sirènes de cette molécule miracle? A ce jour, rien ne nous permet d'affirmer que cette molécule possède les propriétés préventives et curatives contre le vieillissement qui lui sont alléguées. Elle pourrait se révéler au mieux inefficace (notamment au vu de la galénique inadaptée), au pire dangereuse pour la santé (quid de l'activation des télomérases et de la promotion de la réplication chez des cellules mutées voire cancéreuses?) C'est pourquoi, nous conseillons de s'abstenir d'utiliser cette molécule, les conséquences de son utilisation restant encore inconnues. Dans le futur, il se pourrait que d'autres études plus objectives et plus complètes viennent éclaircir les zones d'ombres encore présentes autour de cette molécule. A ce moment là, nous pourrons nous reposer la question de son utilisation et de son innocuité, et peut-être réaliser un souhait depuis longtemps formulé, celui de vivre plus longtemps en bonne santé. 16

17 Bibliographie [1] De Jaeger C., Cherin P., Les théories du vieillissement, Médecine et longévité, 2011, 3, p [2] Fülöp T., Biologie du vieillissement, Précis pratique de gériatrie, 3e édition, 2007, p [3] Cours du Pr Alain Franco, université Joseph Fourier Grenoble 1. [4] Khavinson VKh, Lin'kova NS. Morphofunctional and molecular bases of pineal gland aging. Fiziol Cheloveka Jan-Feb ; 38(1): Review. Russian. [5] Rogachevskii I. V., Shchegolev B. F., Krylov B. V. Simulation of Molecular Dynamics of the Tetrapeptide Ala-Glu-Asp-Pro. Russian Journal of General Chemistry, Vol. 74, No. 2, 2004, pp [6] Rogachevskii I. V., Shchegolev B. F., Khavinson V. Kh. Geometric Structure of a Molecule of Epitalon Tetrapeptide: A Molecular-Dynamics Simulation. Russian Journal of General Chemistry, 2006, Vol. 76, No. 5, pp [7] KhavinsonV. Kh., Malinin V. V., VanyushinB. F., Role of Peptides in Epigenetic Regulation of Gene Activities in Ontogeny, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 152, No. 4, 2012, pp [8] Khavinson, V.Kh., Anisimov V. N., Peptide Regulation of Aging, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 148, No. 1, 2009, pp [9] Horvath S., DNA methylation age of human tissues and cell types, Genome Biology, 2013; 14 (10) : R115. [10] Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA, Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bulletin of Experimental Biology and Medecine Jun; 135(6):590-2 [11] Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA, Smirnova TD. Peptide promotes overcoming of the division limit in human somatic cell. Bulletin of Experimental Biologie and Medecine May; 137(5): [12] [13] Khavinson, V.Kh., Goncharova, N., and Lapin, B., Syntetic tetrapeptide Epitalon Restores Disturbed Neuroendocrine Regulation in Senescent Monkeys, Neuroendocrinology Letters, 2001, vol. 120, p [14] Khavinson, V.Kh., Egorova, V.V., Timofeeva, N.M.,et al., Effect of Vilon and Epitalon on Glucose and Glycine Absorbtion in Various Regions of Small Intestine in Aged Rats, Bulletin of Experimental Biology and Medecine, 2002, vol. 133, no. 5,p

18 [15] Barabanova SV, Artyukhina ZE, Ovchinnikova KT, Abramova TV, Kazakova TB,Khavinson VKh, Malinin VV, Korneva EA. Comparative analysis of the expression of c-fos and interleukin-2 proteins in hypothalamus cells during various treatments. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2008 Mar;38(3): [16] Fedoreyeva LI, Kireev II, Khavinson VKh, Vanyushin BF. Penetration of short fluorescencelabeled peptides into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA. Biochemistry (Moscow) Nov; vol 76, n 11, pp [17] Khavinson VKh, Fedoreeva LI, Vanyushin BF. Short peptides modulate the effect of endonucleases of wheat seedling. Doklady Biochemistry and Biophysics, 2011 Mar-Apr; vol. 437 : pp [18] [19] 18