Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE 2014

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1 Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE , r o u t e d u R h i n - B. P I L L K I R C H C é d e x Tel. : Fax : strasbg.fr/

2 SOMMAIRE Rapport d activité scientifique de la Faculté de Pharmacie... Sommaire... 2 Publications en Répartition des effectifs... 6 Publications de la faculté de pharmacie... 7 Thèses soutenues en Unités : Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199)... 9 Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) Équipes : Borreliose de Lyme (EA 7290) Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien. Département des Sciences Analytiques. Equipe de chimie analytique des molécules bioactives (UMR7178-LC4) Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) Plates-formes technologiques et plateaux techniques : Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg (PCBIS) Unité Mixte de Service (UMS) 3286 CNRS-UdS ebiocyt plate-forme mutualisée de cytomique... 94

3 Les revues scientifiques et leur facteur d impact (2014) Cette liste comporte les revues figurant dans le «Journal Citation Reports» publié par l «Institute for Scientific Information». L «Impact Factor» (IF) est défini comme suit : IF d une revue X = nombre de fois que la revue X a été citée durant les 2 dernières années dans diverses publications nombre d articles publiés dans la revue X durant ces 2 dernières années NOM DE LA REVUE INTERNATIONALE NOMBRE DE PARUTIONS ACS Chem. Biol. 2 5,331 ACS Chem. Neurosci. 1 4,362 ACS Nano 1 12,033 Adv. Drug Deliv. 2 12,707 Adv. Mater. 2 15,409 Allergy 1 6,028 Anal. Chem. 1 5,825 Angew. Chem. Int. Edit. 1 11,336 Ann. Biol. Clin. 1 - Annal. Chem. 1 5,636 Appl. Environ. Microbiol.. 1 3,952 Arch. Toxicol. 1 5,078 Biochem. Pharmacol. 1 5,009 Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1 3,431 Biochim. Biophys. Acta Mol.Basis Dis. 1 4,882 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1 5,162 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2 5,019 Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1 4,381 Biochim. Biophys. Proteins Proteomics 1 2,747 Biochem. Pharmacol. 3 5,009 Bioconjugate Chem. 3 4,821 Biomaterials 2 8,312 Biomed. Res. Int. 1 - Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 2,420 Biosens. Bioelectron.. 1 6,409 BMC Infect. Dis. 1 2,561 Cancer Cell Int. 1 2,766 Cancer Immunol. Res. 1 - Cell Death Dis. 1 5,014 ChemBioChem 1 3,060 Chem. Biol. 1 6,645 Chem. Commun. 4 6,834 Chem.-Eur. J. 2 5,731 Chem. Phys. Lipids 1 2,422 ChemBioChem 1 3,088 ChemMedChem 2 2,968 Clin. Chem. Lab. Med. 1 2,955 Clin. Microbiol. Infect. 2 5,197 Curr. Biol. 1 9,571 FACTEUR D IMPACT

4 Curr. Pharm. Design 1 3,452 Der Pharmacia Lettre 1 - Diabetol. Metab. Syndr. 1 2,173 Ethnopharmacologia 1 - Eur. J. Inorg. Chem. 1 2,942 Eur. J. Med. Chem. 2 3,447 Eur. J. Nutr. 1 - Eur. J. Org. Chem. 1 3,065 Eur. J. Pharm. Biopharm. 1 4,245 Eur. Surveill. 1 - Expert Opin. Drug Deliv. 2 4,116 Front. Chem. 1 - Front. Neurosci. 1 3,656 Front. Pharmacol. 1 - Green Chem. 1 8,020 IEEE Trans. Biomed. Eng. 1 2,347 Int. J. Pharm. 1 3,785 Int. J. Phytomedicine 1 - Invest. New Drug 1 - J. Alzheimers Dis. 1 3,612 J. Appl. Microbiol. 1 2,386 J. Agr. Food Chem. 1 3,107 J. Cardiothorac. Surg. 1 1,028 J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1 2,958 J. Chem. Inf. Model. 2 3,738 J. Control. Rel. 2 7,261 J. Cyst. Fibros. 1 3,475 J. Diabetes Complications 1 3,005 J. Immunol. 2 4,922 J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 1 1,488 J. Infect. 1 4,017 J. Infect. Dis. 1 2,330 J. Invest. Derm. 1 6,372 J. Med. Chem. 2 5,447 J. Nanosci. Lett. 1 - J. Org. Chem. 2 4,721 J. Pharm. Bioall. Sci. 2 - Lab Chip 1 6,115 Lipids 1 1,854 LWT-Food Sci. Technol. 1 2,468 Macromol. Biosci. 1 3,851 Macromol. Rapid Commun. 1 4,608 Magn. Reson. Med. 1 3,571 Mater. Sci. Eng. C-Mater. Biol. Appl. 1 3,088 Med. Mal. Infect. 3 - Methods Mol. Biol. 2 1,29 Mol. Inf. 1 1,647 M S-Med. Sci. 2 0,671 Nanoscale 1 7,394 Nat. Commun. 2 11,470 Nature 1 41,456 New J. Chem. 1 3,086 Nucleic Acids Res. 2 9,112 Org. Biomol. Chem. 1 3,562

5 Org. Lett. 1 6,364 Orig. Life Evol. Biosph. 1 1,110 Orthop. Traumatol.-Surg. Res.. 1 1,256 Oxidative Med. Cell. Longev. 1 3,363 Pharm. Res. 1 3,952 Pharmacol. Ther. 1 9,723 Planta Med. 6 2,152 Plos One 7 3,234 Phys. Chem. Chem. Phys. 1 4,493 Radiat. Phys. Chem 1 1,189 RSC Adv. 2 3,840 Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 6 - Shock 1 3,045 Steroids 1 2,716 Tetrahedron 1 2,641 Ticks Tick-Borne Dis. 1 2,878 Tetrahedron 1 2,641 Transpl. Int. 1 2,599 Trends Pharmacol. Sci. 1 11,539 Thromb. Haemost. 1 4,984 Vaccine 1 3,624 Vector-Borne Zoonotic Dis. 1 2,531 Virus Res. 2 2,324 Virology 1 3,321

6 Personnel ayant participé à la recherche en 2014 Faculté de Pharmacie Enseignants-chercheurs 62 (+1AHU + 3PAST) Chercheurs statutaires 42 Personnel non statutaire 101 ITA & IATOS 39 TOTAL 248 (dont 76 HDR) Le personnel non statutaire comprend : - les doctorants, à l exception des Masters (les doctorants en cotutelle sont pris en compte à raison de 50 %) - les internes et les praticiens hospitaliers - les personnels sur contrats temporaires (y compris ATER).

7 Publications de la Faculté de Pharmacie CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS (Faculté de Pharmacie) 2014 (nombre total : 164 publications, dont 141 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 6,1 23,78 49,39 5,49 1,22 14,02

8 THESES SOUTENUES (FACULTE DE PHARMACIE) Laboratoires 2014 Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199) Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) 3 Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) 3 Borreliose de Lyme (EA 7290) - Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien, Département des Sciences Analytiques, Equipe de chimie analytique des molécules bioactives (UMR 7178 LC4) Centre des études internationales et européennes EA 3994 (Activité J-Y. Pabst) NOMBRE TOTAL

9 Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives UMR 7199 CNRS-UdS Domaine de recherche Chimie et Sciences de la vie et de la santé Directeur Jean-Serge Rémy 74, route du Rhin - B.P Illkirch Cedex Tél Fax [email protected] Site web Mot-clés Chimie bioorganique, synthèse chimique, nanotechnologies, biochimie, biogalénique, vectorisation, photobiologie. Équipes BIOVECTOROLOGIE Responsable : Dr. Benoît Frisch Tél : ; [email protected] Thèmes de recherche : - VACCINS SYNTHETIQUES L objectif de ce projet est de développer des vaccins synthétiques prophylactiques ou thérapeutiques dirigés contre une bactérie, un virus ou une tumeur. Ce projet est basé sur l utilisation de systèmes nanoparticulaires, notamment de liposomes, comme vecteurs des éléments indispensables à l induction d une réponse immunitaire forte et spécifique. Nous développons différentes techniques de chimie de bioconjugaison de ces éléments au vecteur. Nous réalisons la synthèse (adjuvants et molécules de ciblage), la mise au point, la caractérisation et l évaluation in vitro et in vivo des différents vecteurs nanoparticulaires formulés - CHIMIE DES POLYMERES / BIOMATERIAUX Nous utilisons toutes les techniques de bioconjugaison pour modifier chimiquement différents polymères d intérêts biologiques (polylysine, polyglutamique acide, chitosane, hyaluronane ). Ces polymères seront utilisés pour construire des films de polyélectrolytes auto-assemblés (par la technique de "layer-by-layer") qui vont permettre par simple recouvrement, la modification de surfaces de biomatériaux (prothèses de types ostéoarticulaires, dentaires, vaisseaux artificiels ), ceci afin de leur conférer des propriétés nouvelles. Une nouvelle technique de fabrication de biomatériaux ultracentrifugés en présence de sel à base de polymères naturels est en cours d étude. Les premiers résultats sont extrêmement prometteurs tant du point de vue mécanique, physico-chimique ou toxicologique. Ces nouveaux biomatériaux pourront être utilisés comme agent de délivrance de principes actifs sous forme d implant, de microparticules et même de nanoparticules. - TOXICOCINETIQUE ET TOXICO-DYNAMIQUE DES NANOPARTICULES MANUFACTUREES Les effets nocifs des particules ultrafines associées à la pollution atmosphérique, largement décrits au cours de dernières années, font craindre des effets indésirables des nanoparticules manufacturées sur la santé. Nos recherches ont pour objectif de contribuer à l élaboration de nanoparticules optimisées en termes de toxicité. Notre expérience en expérimentation animale est mise à profit pour étudier la biodistribution des nanoparticules marquées chez la souris. Ces études de biodistribution sont associées à une évaluation de la toxicité (mortalité, biochimie clinique des principaux organes, activité immunomodulatrice ou immunogène) CHIMIE ET NEUROBIOLOGIE MOLÉCULAIRE Responsable : Dr. Thomas Grutter Tél : ; [email protected] Responsable : Dr. Alexandre SPECHT Tél : ; [email protected] Thèmes de recherche : - L équipe explore les mécanismes moléculaires d activation de canaux ioniques activés par un ligand. En particulier, elle s intéresse aux récepteurs P2X activés par l ATP extracellulaire qui constituent une famille émergente de canaux impliqués dans de grandes fonctions physiopathologiques comme les douleurs neuropathiques. Elle crée également de nouveaux outils optogénétiques permettant d activer plus sélectivement ces canaux ioniques par la lumière. Le groupe de Chimie développe des outils chimiques pour la photo-régulation d activités biologiques. Deux stratégies sont envisagées afin de photo-réguler une activité biologique : - Soit en utilisant une réaction de photo-isomérisation permettant de photo-réguler une interaction ligandrécepteur. - Soit en utilisant une réaction de photo-clivage permettant de libérer de façon contrôler un effecteur biologique sous l action de la lumière. L utilisation d une réaction de photo-clivage est un concept pour lequel le principal enjeu scientifique actuel réside dans l utilisation d une excitation à 2-photon. Ce type d excitations permet de palier au problème de résolution spatial qu engendre l utilisation classique

10 d une excitation mono-photonique lors de la photolyse et permet de plus, d envisager une utilisation sur des tissus ou des organisme vivant du faite d une plus grande pénétration tissulaire. VECTEURS : SYNTHESE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (V-SAT) Responsable : Dr. Antoine Kichler Tél : ; [email protected] Thèmes de recherche : - Transfert de gènes dans les cellules animales : développement de nouveaux vecteurs (nano-micelles cationiques, dérivés cationiques de fullerènes-hexakis, dendrimères cationiques), galénique supramoléculaire. - Correction génique par l intermédiaire d oligonucléotides modifiés ; oligonucléotides cationiques (antisens, saut d exon, ARN interférence). - Vectorisation d oligonucléotides. - Synthèse d amphiphiles fluorés à propriétés d'auto-assemblage originales, développement de vecteurs pour la délivrance de principes actifs. - Synthèse de sondes fluorescentes. - Chimie des composés organo-phosphorés : méthodologie de synthèse (synthèse et réactivité des chalcogéno-phosphonates et boranophosphonates), synthèse d'analogues stables de dinucléosides polyphosphates. PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Prof. Thierry Vandamme Tél : ; [email protected] Thèmes de recherche : - Microencapsulation pour la prédiction de la pharmacocinétique de nouveaux principes actifs ; développement de nanoémulsions pour l imagerie médicale, synthèse de nouveaux polymères pour des applications biomédicales. SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Dr. Alain Wagner Tél : ; [email protected] Thèmes de recherche : - Conception et synthèse des molécules outils pour l étude de systèmes chimiques et biologiques complexes (développement de chimie bioorthogonale; déconvolution de cibles; systèmes moléculaires pour le diagnostic, la vectorisation et l imagerie médicale; développement d outils moléculaires pour l étude de mécanismes biologiques et chimiques; nouvelles approches thérapeutiques; développement d outils analytiques et chémo-informatiques pour l étude et la modélisation de réactions chimiques complexes). Nombre de thèses de doctorat soutenues en 2014 : 9 Composition des équipes SERVICES COMMUNS HAMMERSCHMITT Nathalie WEHRUNG Patrick AI CNRS IR 1 CNRS BIOVECTOROLOGIE FRISCH Benoît DR 2 CNRS BOUREL Line PR 2 Unistra PONS Françoise PR 2 Unistra FOURNEL Sylvie PR 2 Unistra CASSET Anne MCU Unistra DEGIORGI Marcella MCU Unistra CHIMIE ET NEUROBIOLOGIE MOLÉCULAIRE GRUTTER Thomas DR 2 CNRS SPECHT Alexandre CR 1 CNRS GOELDNER Maurice Em. Unistra NICOUD Jean-François. Em. Unistra BOLZE Frédéric MCU Unistra MARTZ Adeline AI CNRS HANSS David Post-doctorant LEMOINE Damien Post-doctorant HEURTAULT Béatrice SPANEDDA Maria Vittoria SEGUIN Cendrine KAKHI Zahra JACOBERGER Célia SALIBA Hannadi HABERMACHER Chloé HARKAT Mahboubi PIANT Sébastien BARTHOLO Jean-François PEVERINI Laurie GOEGAN Bastien MCU Unistra MCU Unistra IE CNRS ATER Doctorante Doctorante Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorant

11 VECTEURS : SYNTHESE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (V-SAT) KICHLER Antoine DR 2 CNRS REMY Jean-Serge DR2 CNRS LEBEAU Luc DR1 CNRS KOTERA Mitsuharu DR 2 CNRS ZUBER Guy CR1 CNRS PHARMACIE BIOGALÉNIQUE VANDAMME Thierry PR 1 Unistra ANTON Nicolas MCU Unistra CHIPER Manuela MCU Unistra LI Xiang ATER ATTIA Mohamed Fatty Doctorant SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS WAGNER Alain DR 1 CNRS MULLER-STEFFNER Hélène CR 1 CNRS KUHN Isabelle IE CNRS MOSSER Michel TCN CNRS LANG Jessica TCN UNISTRA RECHER Marion Doctorante COCKENPOT Héloïse (statut IE) Doctorante DOVGAN Igor Doctorant THOMAS Eric Doctorant ZOLJARGAL Baatarkhuu Doctorante PFLIMLIN Elsa Post-octorante NOTHISSEN Marc AI CNRS NEUBERG Post-doctorant RIPOLL Manon Doctorante EL SHAFEY Nelly Doctorante KERESELIDZE Dimitri Technicien CDD NGUYEN Thi Trinh Lan Doctorante WALLYN Justine M2/Doctorante DUCREUX Naïg Licence Pro Li Juan M2 DIOUF Stagiaire KING Mathias Post-doctorant KOLODYCH Sergii Post-doctorant JACQUES Sylvain Post-doctorant BAEHR Corinne Post-doctorante NEUBERG Patrick Post-doctorant EBEROVA Jitka Post-doctorant ERSUEGUY Sylvain Post-doctorant NICOU Laura Stagiaire Responsible BAATI Rachid DR2 CNRS DE SOUSA Julien Doctorant

12 Production scientifique I Articles dans des revues avec comité de lecture Anton, N. and Vandamme, T. Nanotechnology for Computed Tomography: A Real Potential Recently Disclosed. Pharm. Res. 2014, 31, Attia, M.F.; Anton, N.; Chiper, M.; Akasov, R.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Fournel, S.; Klymchenko, AS.; Mély, Y.; Vandamme, T.F. Biodistribution of X-ray iodinated contrast agent in nanoemulsions is controlled by the chemical nature of the oily core. ACS Nano 2014, 8, Bevilacqua, V. ; King, M. ; Chaumontet, M. ; Nothisen, M. ; Gabillet, S. ; Buisson, D. ; Puente, C. ; Wagner, A. ; Taran, F. Copper-chelating azides for efficient click conjugation reactions in complex media. Angew Chem Int Ed Engl. 2014, 53, Egloff, C.; Jacques, S.A.; Nothisen, M.; Weltin, D.; Calligaro, C.; Mosser, M.; Remy, J-S. ; Wagner, A. Bio-specific and bio-orthogonal chemistries to switch-off the quencher of a FRET-based fluorescent probe: application to living-cell biothiol imaging. Chem. Commun. 2014, 50(70): Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Cochin, S.; Fournel, S.; Préville, X. Intravenous injection of MVA virus targets CD8+ lymphocyte to tumors to control tumor growth upon combinatorial treatment with a TLR9 agonist. Cancer Immunol. Res. 2014, 2, Garcia-Fernández, L.; Herbivo, C.; San Miguel Arranz, V.; Warther, D.; Donato, L.; Specht, A.; del Campo, A. Dual Photosensitive Polymers with Wavelength-Selective Photoresponse, Adv. Mater., 2014, 26, Garcia-Fernández, L., Specht, A., del Campo A. A Polyurethane-Based Positive Photoresist, Macromol. Rapid Commun. 2014, 35 (20), Heurtault, B.; Reix, N.; Meyer, N.; Gasser, F.; Wendling, MJ.; Ratomponirina, C.; Jeandidier, N.; Sapin, R.; Agin, A. Extensive study of human insulin immunoassays: promises and pitfalls for insulin analogue deterction and quantification. Clin Chem Lab Med. 2014, 52, Jakhmola, A.; Anton, N.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Hallouard, F.; Klymchenko, A.; Mely, Y.; Vandamme, T.F. Poly-ε-caprolactone tungsten oxide nanoparticles as a contrast agent for X-ray computed tomography. Biomaterials 2014, 35 (9), Khan, I.U.; Serra, C.A.; Anton, N.; Vandamme, T.F. Production of nanoparticle drug delivery systems with microfluidic tools. Expert Opin. Drug Deliv. 2014, Khan, I.U.; Serra, C.A.; Anton, N.; Li, X.; Akasov, R.; Messaddeq, N.; Kraus, I.; Vandamme, T.F. Microfluidic conceived drug loaded Janus particles in side-by-side capillaries device. Int. J. Pharm. 2014, 473 (1-2), Kilin, V.; Anton, H.; Anton, N.; Steed, E.; Vermot, J.; Vandamme, T.F.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Counterion-enhanced cyanine dye loading into lipid nano-droplets for single particle tracking in zebrafish. Biomaterials 2014, Volume 35, Issue 18, Pages

13 Koniev, O.; Leriche, G.; Nothisen, M.; Remy, J-S.; Strub, J.M.; Schaeffer-Reiss, C.; Van Dorsselaer, A.; Baati, R.; Wagner, A. Selective irreversible chemical tagging of cysteine with 3- arylpropiolonitriles. Bioconjugate Chem. 2014, 25, King, M.; Wagner, A. Developments in the Field of Bioorthogonal Bond Forming Reactions Past and Present Trends. Bioconjugate Chem., 2014, 25 (5), Koniev, O.; Leriche, G.; Nothisen, M.; Remy, J.S.; Strub, J.M.; Schaeffer-Reiss, C.; Van Dorsselaer, A.; Baati, R.; Wagner, A. Selective Irreversible Chemical Tagging of Cysteine with 3- Arylpropiolonitriles, Bioconjuate Chem., 2014, 25 (2), Li, X. ; Anton, N. ; Zuber, G. ; Vandamme, T. Contrast agents for preclinical targeted X-ray imaging. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014, 76, Macho-Fernandez, E.; Cruz, L. J.; Ghinnagow, R.; Fontaine, J.; Bialecki, E. Frisch, B. ; Trottein, F.; Faveeuw, C., Targeted delivery of alpha-galactosylceramide to CD8alpha+ dendritic cells optimizes type I NKT cell-based antitumor responses. J. Immunol. 2014, 193, 961. Mahindhoratep, S.; Bouda, H.A.; El Shafey, N.; Scherman, D.; Kichler, A.; Pichon, C.; Midoux, P.; Mignet, N.; Bureau, M.F. NF-kB related transgene expression in mouse tibial cranial muscle after pdna injection followed or not by electrotransfer. Biochim. Biophys. Acta. 2014, 1840, Nguyen, P.N.; Veschgini, M.; Tanaka, M.; Waton, G.; Vandamme, T.F.; Krafft, M.P. Counteracting the inhibitory effect of proteins towards lung surfactant substitutes : a fluorocarbon gas helps displace albumin at the air/water interface. Chem. Commun. 2014,50, Pinel, S. ; Aman, E. ; Erblang, F. ; Dietrich, J. ; Frisch, B. ; Sirman, J. ; Kichler, A. ; Sibler, A. P. ; Dontenwill, M. ; Schaffner, F. ; Zuber, G., Quantitative measurement of delivery and gene silencing activities of sirna polyplexes containing pyridylthiourea-grafted polyethylenimines. J. Control. Rel., 2014, 182, Plougastel, L. ; Koniev, O. ; Specklin, S. ; Decuypere, E. ; Créminon, C. ; Buisson, D. ; Wagner, A. ; Kolodych, S. ; Taran, F. 4-Halogeno-Sydnones for Fast Strain Promoted Cycloaddition with Cyclooctynes. Chem. Commun. 2014, 50, Postupalenko, V.; Sibler, A.-P.; Desplancq, D.; Nominé, Y.; Spehner, D.; Schultz, P.; Weiss, E.; Zuber, G. Intracellular delivery of functionally active proteins using self-assembling pyridylthioureapolyethylenimine. J. Control. Rel. 2014, 178, Reisch, A. ; Roger, E. ; Phoeung, T. ; Antheaume, C. ; Orthlieb, C. ; Boulmedais, F. ; Lavalle, P. ; Schlenoff, J. B. ; Frisch, B. ; Schaaf, P., On the Benefits of Rubbing Salt in the Cut : Self-Healing of Saloplastic PAA/PAH Compact Polyelectrolyte Complexes. Adv. Mater. 2014, 26, Ronzani C.; Casset, A.; Pons, F. Exposure to multi-walled carbon nanotubes results in aggravation of airway inflammation and remodeling and in increased production of epithelium-derived innate cytokines in a mouse model of asthma. Arch Toxicol. 2014, 88, Supper, S.; Anton, N.; Boisclair, J.; Seidel, N.; Riemenschnitter, M.; Curdy, C.; Vandamme, T.F. Chitosan / Glucose 1-phosphate as new stable in situ forming depot system for controlled drug delivery Eur. J. Pharm. Biopharm. 2014, Volume 88, Issue 2, October 2014, Pages

14 Supper, S.; Anton, N.; Seidel, N.; Riemenschnitter, M.; Curdy, C.; Vandamme, T.F. Thermosensitive chitosan/glycerophosphate-based hydrogel and its derivatives in pharmaceutical and biomedical applications. Expert Opin. Drug Deliv. 2014, 11 (2), Vandamme, T.F.; Anton, N.; Torchilin, V. Targeted Imaging. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014, Volume 76, 30 September 2014, Pages 1. Vandamme, T.F. Use of rodents as models of human diseases. J. Pharm. Bioall. Sci. 2014, 6, 2-9. Vandamme, T.F. New oral anthelmintic intraruminal delivery device for cattle. J. Pharm. Bioall. Sci. 2014, 6, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 29 publications, dont 26 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 20,69 31,03 37, ,34 II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Néant. III BREVETS 3-aryl propiolonitrile compounds for thiol labeling Déposé le 4 juillet 2013 en Europe et le 4 juillet 2014 à l international. Numéro de la demande internationale : PCT/EP2014/ Inventeurs : Oleksandr Koniev, Alain Wagner Sydnone derivatives for conjugation of compounds of interest Déposé le 16 mai 2014, en Europe. Numéro de la demande : EP Inventeurs : Sergii Kolodych, Oleksandr Koniev, Frédéric Taran, Alain Wagner.

15 Iminosydnone derivatives for conjugation and release of compounds of interest Déposé le 18 juin 2014, en Europe. Numéro de la demande : EP Inventeurs : Sergii Kolodych, Oleksandr Koniev, Frédéric Taran, Alain Wagner. IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES Internationales Zuber, G. Tailored polymers for cytosolic delivery of proteins, 2nd antibody and protein therapeutic. Boston, MA, Etats-Unis, Oct 23-24, Piant, S.; Gug, S.; Warther, D.; Donato, L.; Specht, A.; Goeldner, M.; Nicoud., J-F.; Zemelman, B.; Loszoncy, A.; Bolze, F. Two photon sensitive photolabile protecting groups: From molecular engineering to nanostructuration (26-30/04/2014, BIOMED meeting, Miami, USA, oral). Habermacher, C.; Lemoine, D.; Martz, A.; Specht, A.; Grutter, T. «Optical dissection of gating in P2X receptors» (Purine 2014, Bonn, Allemagne, 23/07/2014 au 27/07/2014). Lemoine, D.; Habermacher, C.; Martz, A.; Méry, P.-F.; Bertaso, F.; Diverchy, F.; Taly, A.; Rassendren, F.; Specht, A.; Grutter, T «Optogating: a powerful approach to control an ion-channel gate» (Purine 2014, Bonn, Allemagne, 23/07/2014 au 27/07/2014). Anton, N.; Attia, M.F.; Li, X.; Vandamme T. Nano-emulsions for biomedical imaging. CRS meeting, July, Chicago, USA. Nationales Piant, S. ; Specht, A. ; Bolze, F. Nano-strucuration de groupements photolabiles sensibles à l irradiation biphotonique (23-27/03/2014. RECOB 15, Aussois, France, Affiche). Specht, A. Outils Chimiques pour la photorégulation d activités biologiques (4-10/10/2014, MIFOBIO 2014, Seignosse, France, oral). V COMMUNICATIONS SANS ACTES Majdoul, S.; Seye, A.K.; Ingrao, D.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Study of the family of Vectofusin transduction enhancers. SFTCG, Toulouse, mars (Poster) Schartner, V.; Leborgne, C.; Kichler, A. Efficient DNA and sirna Transfection Mediated by a proline mutant of the C-Terminal Domain of HIV Viral Protein R. Les journées du Campus d Illkirch avril 2014, Illkirch. (Poster) Majdoul, S.; Biton, S.; Seye, A.K.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Structure function studies of Vectofusin transduction enhancers. 17th annual meeting ASGT. Washington, DC, May 21-24, (Poster) Majdoul, S.; Biton, S.; Seye, A.K.; Holic, N.; Vermeer, L.; Kichler, A.; Bechinger, B.; Galy, A.; Fenard, D. Structure function studies of Vectofusin lentiviral transduction enhancers in human hematopoietic stem/progenitor cells. ESGCT, octobre 2014, La Hague, Pays-Bas. Poster Gossart, J.B.; Meyer, F.; Kichler, A.; Frisch, B.; Robinet, E.; Zuber, G. Investigation of PEI for sirnabased hepatic cancer therapy. 8ième Forum du Cancéropôle du Grand Est, novembre 2014, Strasbourg. Communication orale. Pierrat, P.; Kereselidze, D.; Lux, M.; Pons, F.; Lebeau, L. New cationic phospholipid-detergent conjugates for nucleic acid delivery to the lung. Journées du Campus d'illkirch 2014, Illkirch, 7-8/04/2014.

16 Piant, S. ; Specht, A. ; Bolze, F. Nanostructuration of two photons phototrigger (7-8/04/2014, Journée Campus Illkirch, France, Affiche). Habermacher, C. ; Lemoine, D. ; Martz, A. ; Specht, A. ; et Grutter, T. «Using azobenzene-containing derivatives to study ion channel gating» Journées Campus Illkirch avril Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Schaedler, E.; Rittner, K.; Cochin, S.; Fournel, S.; and Préville, X. Intravenous injection of MVA virus targets CD8+ T lymphocytes to tumors to control tumor growth upon combinatorial tretmet with à TLR9 agonist. Annual Meeting of the French Society for Immunology, 4-6 November 2014, Lilles, France. (Présentation orale) Fend, L.; Gatard-Scheikl, T.; Kintz, J.; Gantzer, M.; Schaedler, E.; Rittner, K.; Cochin, S.; Fournel, S.; and Préville, X. Intravenous injection of a Modified Vaccinia Ankara virus induces intratumoral CD8+ lymphocyte infiltration favoring tumor control in an orthotopic tumor model upon combinatorial treatment with a TLR9 agonist. Society for immunotherapy of cancer (SITC), 29th Annual Meeting, November 7-9, 2014, Washington (Poster). Wagner, A. Gyf LFCS Gif / Using synthetic chemistry to form and break chemical bonds in complex or living biological systems. Wagner, A. Grenoble Using synthetic chemistry to form and break chemical bonds in complex or living biological systems. Wagner, A. Strasbourg ECPM Journée industrielle La chimie organique: une discipline propice à la valorisation. Wagner, A. Paris - Journée Chimie Bio CNRS 6 Juin Breaking new ground in the fields of in cell and in vivo synthetic chemistry. Wagner, A. Southampton, Univ. of Southampton 16 Septembre Tribulations of an academic researcher trying to create start-ups. Wagner, A. Paris - ENS 29 Septembre Bioconjugation: A playground for organic chemists. Wagner, A. Paris - IPSEN 23 Octobre 2014 Bioconjugation: A playground for organic chemists or a fertile ground for pharma innovation? VI CONFERENCES INVITEES Lebeau, L. Lipides ionisables pour le développement de vecteurs à ciblage actif ph-contrôlé: vers des outils pour la délivrance spécifique d'antitumoraux dans les tissus cancéreux. 15ème Journée Scientifique de la Ligue Régionale contre le Cancer, IGBMC, Illkirch, 03/12/2014. Zuber, G. Hydrophobic PEIs for cytosolic delivery of oligonucleotides and proteins. Monsanto, Saint Louis, MO, Etats-Unis, Oct 16th, 2014 Zuber, G. Tailored polymers for cytosolic delivery of oligonucleotides and proteins. MNPC Seminar Series, College of Pharmacy, University of Iowa, Etats-Unis, Oct 22nd, Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (20/03/2014, Institut Pasteur, Paris, France). Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (14/05/2014, Institut de Biologie Structurale, Grenoble, France). Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (18/06/2014, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse). Grutter, T. «Opening of the P2X ion channel with light» (23-27/07/2014, Purine 2014 : Adenine Nucleosides and Nucleotides in Biomedecine, Bonn, Allemagne). Grutter, T. «Casting light on the gating mechanism of P2X receptors» (18-20/09/2014, SPS Conference on Molecular Approaches to Membrane Transport, Sigtuna, Suède) Grutter, T. «Engineering Light-gated P2X Receptors». (01/10/2014, Institut de Biologie Valrose, Nice, France) Grutter, T. «Coup de projecteur sur les récepteurs P2X». (17/10/2014, UGSF, Lille, France) Grutter, T. «On the gating mechanism of P2X receptors». (20/10/2014, Cycle de conférences sur les projets interdisciplinaires IdEX-CNRS, Strasbourg, France) Grutter, T. «Casting light on the gating mechanism of P2X receptors» (18/11/2014, Aachen

17 University, Aachen, Allemagne) Specht, A. Outils photochimiques pour l étude dynamique de phénomènes biologiques (12/06/2014, Séminaire UMR 6014 COBRA, Université de Rouen, France, séminaire). Bourel, L. Chimie pour la Santé: Rencontres et Opportunités. 19 Juin 2014, Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Mulhouse. Frisch, B. «Les nanotechnologies: les nanoparticules appliquées à l oncologie» le 3 avril 2014 à l assemblée générale du Crédit mutuel pour la santé au centre de conférence de l Aar Schiltigheim. Frisch, B. «Les saloplastiques : nouveaux biomatériaux?» le Octobre 2014 à Saint-Etienne au 1ère Rencontre Ingénierie pour la Santé (RIS 2014) VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) Anton, N.; Vandamme, T. Handbook of Nanoparticles, Chapter: Nano-emulsions, Springer. Mahmood Aliofkhazraei (Ed.) ISBN: VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) - Néant IX DIRECTION D OUVRAGES - Néant X AUTRES PUBLICATIONS Antoine Kichler et Benoît Frisch. Des bulles de CO 2 pour conférer de nouvelles propriétés à des systèmes de délivrance. Synthèse annuelle de l'omnt (Observatoire des Micro & NanoTechnologies) : Avancées, tendances et perspectives, Février 2014, Page 236. Kichler, A. et Frisch, B. A new nanoparticle-based glue for gel or tissue assembly. Publications de l'omnt Nanomédecine 14, Mars 2014 (Nanomed ) Kichler, A. et Frisch, B. PEG coating improves brain penetration of nanoparticles. Publications de l'omnt Nanomédecine 14, Mars 2014 (Nanomed ) Kichler, A. et Frisch, B. Liposome-based oligosaccharide vaccines. Publications OMNT Nanomédecine 15, Juin 2014 (Nanomed ). Kichler A. et Benoît Frisch, B. Solubilization of nanoparticles by catechol polyethyleneglycol ligand. Publications de l'omnt Nanomédecine 12, Septembre 2013 (Nanomed ). Kichler, A. et Frisch, B. Hyaluronan coating improves tumor targeting of PEG. Publications de l'omnt Nanomédecine. Novembre 2014 Specht, A. Communiqué de presse du CNRS. Structuration micrométrique et tridimensionnelle de polymères par excitation lumineuse (04/2014). Grutter, T. Communiqué de presse du CNRS «2013, une année avec le CNRS» (06/2014). Grutter, T. Specht, A. «Des neurones photosensibles». L actu (11/2014). XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Kakhi, Z.; Pons, F.; Ittel, M.; Frisch, B.; Heurtault, B. XXVIth GTRV Scientific Meeting: intranasal immunization with a liposomal vaccine prevents the development of lung tumor in mice (décembre 2011, Bruxelles, Belgique).

18 Reix, N.; Heurtault, B.; Gasser, F.; Agin, A. 35th Annual Meeting of the European thyroid Association: functional sensitivity of the ADVIA Centaur system TSH3-UL assay: from initial assessment to routine follow-up (septembre 2011, Cracovie, Pologne). Spanedda, M.V.; Heurtault, B.; Thomann, J.S.; Monneaux, F.; Creusat, G.; Fournel, S.; Bourel-Bonnet, L.; Frisch B. 46 e International Conferences on Medicinal Chemistry: Synthesis of a series of new immunoadjuvants to be part of anticancer vaccines cocktails ( juillet 2011, Lyon, poster). XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Ligue contre le cancer: Développement de nouveaux vecteurs ph-sensibles pour le ciblage de tissus tumoraux. FRM chimie pour la médecine: Inhibiteurs du facteur de transcription Lim1, un nouvel oncogène dans le cancer du rein humain, par une approche supramoléculaire nanométrique Association Française contre les Myopathies (AFM): Evaluation of the anti-myostatin activity of peptides deriving from the Small Leucine Rich Proteoglycan family. Satt Conectus Alsace: Polymeric NanoDelivery System for sirna-mediated therapy of hepatocarcinoma via systemic administration Labex Medalis La Ligue contre le Cancer (CCIR-GE, 2014): Développement de vecteurs ph-sensibles pour le ciblage de tissus tumoraux. Vaincre la Mucoviscidose/Association Gregory Lemarchal: Phospholipides membranaires modifiés pour la thérapie génique et applications à la transfection pulmonaire. Specht, A. (coordinateur): Contrat ANR JC SVSE5 ( ) Grutter, T. (coordinateur): ANR défi «Santé et bien-être» ( ). Wagner, A.: ANR "Défi de toute les savoir" ( ) ICFRC Project MetabolomiX Bourse de thèse Région Alsace-Medalis: new methods toward molecularly defined Antibody-Drug- Conjugates Partenariat(s) industriel(s) Création(s) d'entreprise(s) Syndivia SAS Created March 2014 Création d entreprise - Néant. XIII - Formation permanente Sylvie Fournel -Participation au Master en Formation continue SACEB (Chimie Biologie Aspects Analytiques) -"Immunologie aujoud'hui" (12h)

19 -"Initiation à la cytométrie en flux" (20h) -"Immunologie cellulaire et Moléculaire Approfondie" (environ 12h) Actualisation des connaissances en immunologie (3h), Benoît Frisch -Nouvelles approches de la biogalénique (7h) Pons F. -Modèles expérimentaux animaux des maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes. (Université de Strasbourg, Service de Formation Continue). Vandamme T. -Pharmacotechnie des fortmes solides (25h) -Pharmacotechnie des formes liquides et semi-solides(25h) -Formulation des médicaments (25h) XIV - Organisation de congrès Grutter ; T. Président du 25ème Colloque Canaux ioniques en 2014, Oléron, France. Specht ; A. Comité d organisation RECOB15, Aussois, France. Bolze ; F. Comité d organisation MIFOBIO2015, Seignosse, France. Sylvie Fournel : Membre du comité d'organisation du cours annuel de la Société Française d'immunologie, Obernay Benoît Frisch : -1ère école d été SFNano «workshop on tools and models for translation of advanced drug delivery systems» à Porto Portugal du 2 au 4 octobre Membre du bureau et du comité d organisation (trésorier adjoint). -SFNano I (Société Française de Nanomédecine) à Nancy du 9 au 12 décembre Membre du bureau et du comité d organisation (trésorier adjoint). XV - Thèses soutenues Nelly El Shafey : soutenance le 05/11/2014 (Etudiante en thèse dans l UMR 8258 CNRS UMR-S 1022 Inserm à Paris mais encadré à 50% par AK). Jean-François Bartolo: date de soutenance 22 sept Directrice de thèse : V. Taly (CNRS, UMRS-1147, Paris) ; Co-Directeur : A. Specht Zahra Kakhi, 25/09/14 Fend Laetitia, 29/07/14 Chekkat Neila, 08/12/14 Oleksander Koniev 09/2014 Marion Recher 10/2014 Ikram Ullah Khan 11/2014 Branko Z. Vranic 12/2014 XVI - HDR soutenues - Néant XVII - Distinctions Grutter, T.; Specht A. Prix La recherche 2014, catégorie chimie.

20 UMR7200 Laboratoire d Innovation Thérapeutique Directeur : Marcel HIBERT Directeur-Adjoint : Didier ROGNAN Secrétariat/Gestion Marianne ERHART TCS CNRS (60 %) Françoise HERTH AI CNRS Chimie Biologie Intégrative (Responsables M. Hibert/N. Frossard) Frédéric BIHEL CR1 CNRS Dominique BONNET CR1 CNRS Jean-Jacques BOURGUIGNON DR2 CNRS (émérite) Mélanie BOURJOT MCU (septembre 2014) Nelly FROSSARD DR2 INSERM Jacques HAIECH PRCE Denis HEISSLER DR2 CNRS Marcel HIBERT PRCE Marie-Claude KILHOFFER PR1 Martine SCHMITT CR1 CNRS Nassera TOUNSI MCU Catherine VONTHRON MCU Maria ZENIOU-MEYER MCU Stéphanie RICHÉ TCN CNRS Séverine SCHNEIDER TCN CNRS Pedro AQUINO Bourse Brésil (Sciences sans Fontière) (sept 2014-juilllet 2015) Etienne BERNER M2 (avril septembre 2014) Joël Birgé Stagiaire Pharma (mars sept 2014) Emilie BLAISE Doctorante Cifre Prestwick ( ) Maud BOLLENBACH Doctorante (Contrat doctoral Unistra) ( ) Jacques BRICARD IE CDD Medalis (mai 2013 octobre 2014) Estelle CAUDERLIER M2 (février juillet 2014) Wanyin CHEN Doctorante Ligue (oct 2013 sept 2016) Laetitia CHEZEAU M2 (janv mai 2014) François DAUBEUF Post Doctorant SATT (- octobre 2015) Jihu DONG Doctorant (Contrat JH) ( ) Hussein FTOUNI Chercheur (Contrat CNRS Interreg/Uds) (- déc 2014) Jean-Baptiste GALLE Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) François Hallé Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Iuliia KARPENKO Doctorante (Contrat Doctoral Unistra) (2011 oct 2014) Mariia KLIACHYNA Post Doctorante Medalis (sept 2013 octobre 2014) Christine LEHALLE AI CDD SATT (- mai 2015) Alicia MICHEL M2 (janv mai 2014)

21 Flore NARDELLA Doctorante (Interne des HUS) ( ) Manuel NEVES Chercheur-Ingénieur CDI Industrie (ABScience) Songlin NIU Post-doc ARC Epstein-Barr (avril 2013 mars 2015) Pierre REGENASS Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Samila SIAVOSHIAN-JEAY Chercheur-Ingénieur CDI Industrie (ABScience) Patrick WAGNER IE CDD Medalis (- mai 2015) Xiaomeng WANG M2 (févr juillet 2014) Synthèse organique métallocatalysée et Pharmacochimie (Responsable J. Suffert) Gaëlle BLOND Laurent DESAUBRY Morgan DONNARD Nicolas GIRARD Mihaela GULEA Jean SUFFERT Angèle SCHOENFELDER CR1 CNRS DR2 CNRS CR2 CNRS MCU CR1 CNRS DR1 CNRS AI CNRS Christine BASMADJIAN Doctorante (Cifre AFR) ( ) Sarah BLOUIN Doctorante (contrat doctoral unistra) ( ) Thomas CASTANHEIRO Doctorant (contrat doctoral IdEx) ( ) Marine CHARAVIN Doctorante (Contrat Doctoral Région) (octobre 2014) Amel DJEHAL M2 (mai juillet 2014) Jessie JOUSSOT Doctorante (Cifre P. Fabre) (-mars 2015) Nail McLOUGHLIN Stagiaire ERASMUS (sept-nov. 2014) Fan ZHANG M2 (janv juin 2014) Qian ZHAO Doctorante CIFRE AFR( ) Chémogénomique Structurale (Responsable D. Rognan) Guillaume BRET Esther KELLENBERGER Clarisse MAECHLING Didier ROGNAN IE CNRS MCU MCU DR1 CNRS Stéphane AZOULAY Doctorant (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Elliot CHRIST M2 (janv juin 2014) Franck DA SILVA Contrat Doctoral CNRS/Région Alsace) ( ) Sylvain JACQUES SERVIER (dec sept 2015) Rémi PATOURET IE SATT Languedoc Roussilon (nov.2013 nov. 2014) Yann PHILIPSON T CDD ANR (- décembre 2015) Noé STURM Doctorant (Univ de Griffith, Australie) (mars 2012 fév. 2016) Jean-Thomas HEINRICH Stagiaire Pharma (sept janv. 2015) Pharmacognosie (Responsable A. Lobstein) Laurence GONDET Annelise LOBSTEIN Christian MULLER Aurélie URBAIN MCU PR1 CR1 CNRS MCU

22 Sarah ALI AZOUAZOU Doctorante CCD Lobstein Florence AUBERON Doctorante (Contrat Doctoral Unistra) ( ) Veronika CAKOVA Chercheur Guerlain (3 ans, janvier 2014 déc 2016) Fathi EMHEMMED Doctorant (Bourse Gouvern. lybien) ( ) Lorène GOURGUILLON Doctorante (Contrat doctoral SATT- SEPPIC -BiotechMarine) ( ) Amélie LEICK IE CDI détachée Industrie LOBSTEIN (Biotec Marine) Kossi METOWOGO ATER (déc octobre 2014) Michail TSOUKALAS Doctorant (contrat Doctoral Région/Fondation de UdS ( ) Plateforme technique Pascale BUISINE Bruno DIDIER Claire MARSOL TCS CNRS (détachée au Service Commun d Analyses) IR1 CNRS (50 % UMR7200 ; 50 % UMS3286) IGR IATOS (80 % UMR7200 ; 20 % UMS3286) Membres associés/détachés Karine ALARCON Elisa BOMBARDA Serge DUMONT Yveline RIVAL

23 ACTIVITES DE RECHERCHE PROJET SCIENTIFIQUE GLOBAL DU LABORATOIRE La connaissance du Vivant est une quête sans fin. La compréhension des mécanismes biologiques élémentaires au niveau moléculaire a fait des progrès considérables mais le champ d investigation est encore immense. Il reste par ailleurs désormais à remonter de l élémentaire au complexe selon une démarche que l on pourra vouloir réductionniste ou holistique. Il nous semble que notre modeste contribution à cette recherche sur le Vivant reste plus que jamais pertinente car nous souhaitons concevoir et fournir les molécules-outils qui permettront d explorer le Vivant dans tous ses niveaux de complexité, de la molécule à l animal entier, jusqu à l homme. Aux côtés des nouvelles techniques omiques (génomique, protéomique, métabolomique, etc.) il nous semble en effet crucial de pouvoir perturber et analyser tout système avec la souplesse qu autorisent les sondes chimiques fonctionnelles. Nous garderons donc comme projet de recherche le cap que nous nous sommes fixés depuis 15 ans, à savoir : Rechercher et développer des petites molécules originales permettant d étudier le Vivant et de le soigner. Dans quels domaines? Toutes nos équipes contribuent à concevoir et produire des molécules toujours plus diverses et originales, soit synthétiques soit naturelles, afin d élargir la palette de substances disponibles pour perturber et analyser le Vivant. C est l occasion de faire progresser les stratégies et les méthodes de modélisation, de synthèse organique et d extraction. La diversité structurale engendrée vient enrichir la chimiothèque nationale et européenne et la probabilité de trouver des touches originales sur des cibles de plus en plus complexes. Le bilan du quadriennal précédent montre la force de notre position dans le domaine des Récepteurs couplés aux protéines G et de leurs voies de signalisation (en particulier le calcium). Cet axe de recherche est très concurrentiel mais de nombreux processus fondamentaux restent à explorer et à exploiter et notre avantage compétitif est significatif. Nous poursuivons donc nos travaux sur les projets les plus innovants dans le domaine, tant en termes mécanistiques (structure, allostérie, oligomérisation fonctionnelle, marquage) que thérapeutiques (cibles non exploitées). Nous concentrons nos efforts sur des axes thérapeutiques où les attentes sociétales sont fortes et pour lesquels nous avons un angle d attaque fort et original correspondant à une prise de risque certaine mais calculée. Il s agit : 1) du système nerveux central avec deux axes forts : la douleur sous l angle de l hyperalgésie ; l amour sous son angle affect, avec des applications dans l autisme et la motivation sociétale.

24 2) de l inflammation, avec des concepts thérapeutiques originaux (neutraligands), des biomarqueurs pertinents et un portfolio de cibles validées. 3) du cancer, avec l étude et l inhibition spécifique de cellules souches tumorales. 4) des maladies rares ou négligées, en combinant approche ethnopharmacologique et approche thérapeutique classique. Les axes Cancer et Inflammation sont au cœur du Laboratoire d Excellence MEDALIS et ont été jugés pertinents et compétitifs par son panel d experts internationaux. EQUIPE CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE Responsables : Marcel Hibert, Nelly Frossard 1- Problèmes scientifiques abordés Notre objectif est de découvrir rapidement des petites molécules permettant de comprendre le Vivant et de le manipuler dans une perspective cognitive ou/et thérapeutique. Nous avons abordé ces problèmes selon quatre angles correspondant à quatre thématiques : Thématique 1 : la Chemical Biology. Nous développons de nouvelles voies de synthèses autour de Diversophores pour produire des sondes originales et potentiellement bioactives. Nous concevons par ailleurs des sondes traçables pour l étude mécanistique de RCPG et des chimiothèques traçables adaptées à la microfluidique pour accélérer et optimiser les études d interactomique complexe. Thématique 2 : Le cancer et l inflammation. Nous recherchons les mécanismes d action et poursuivons le développement thérapeutique des molécules innovantes récemment découvertes, agissant comme neutraligands de chimiokines ou comme inhibiteurs de cellules souches cancéreuses. Nous cherchons en parallèle des biomarqueurs cliniques et validons de nouvelles cibles thérapeutiques. Thématique 3 : l amour, la douleur. Nous cherchons et développons de nouveaux composés agissant sur les récepteurs vasopressine/ocytocine (Amour) et sur divers récepteurs impliqués dans la douleur et l hyperalgie. Thématique 4 : les maladies parasitaires. Notre objectif actuel est d optimiser par chimie médicinale les activités antipaludique et/ou leishmanicide de molécules naturelles identifiées par fractionnement bio-guidé, d identifier les mécanismes d action ainsi que les cibles moléculaires impliqués. 2 Stratégie adoptée Identification de cibles moléculaires, de biomarqueurs ou de systèmes biologiques intéressants d un point de vue mécanistique ou/et thérapeutique recherche de ligands et/ou de biomarqueurs par criblage

25 conception rationnelle de ligands sur des bases structurales validation d essais in vitro et de modèles in vivo pour l étude des mécanismes biologiques optimisation des ligands en candidats précliniques 3 Principaux résultats obtenus Des nouvelles méthodes et technologies validées originales permettant de lever des verrous stratégiques ; Des nouveaux concepts mécanistiques et thérapeutiques ; Des précurseurs de candidats médicaments sur cancer, inflammation, autisme, douleur, maladies parasitaires. SYNTHESE ORGANIQUE METALLOCATALYSEE ET PHARMACOCHIMIE Responsable : Jean Suffert Le laboratoire développe aujourd hui des méthodologies synthétiques originales autour de la réaction de cyclocarbopalladation 4-exo-dig. La mise au point de processus synthétiques en cascade menés autour de cette réaction permet l élaboration de systèmes polycycliques particulièrement complexes comme par exemple les fenestradiènes et les cyclooctatriènes. L application de ces méthodologies dans le domaine de composés incluant dans leurs structures un atome de soufre ou silicium est actuellement en cours et devrait permettre l accès à de nouvelles familles de molécules originales. Une autre partie de l équipe s'intéresse tout d'abord à l'obtention de châssis moléculaires complexes par réaction d'hydroformylation à partir de substrats simples. De plus, une thématique accès pharmacochimie nous a conduit à participer à la conception de nouvelles plateformes moléculaires anticancéreuses et anxiolytiques. EQUIPE CHEMOGENOMIQUE STRUCTURALE Responsable : D. Rognan Notre équipe se situe à l interface de diverses disciplines (Chimie, Biologie, Informatique) et a pour but de rationaliser et d accélérer l identification de molécules bioactives dans deux buts bien précis : fournir des sondes biochimiques et pharmacologiques permettant d étudier une protéine cible et son implication dans des contextes pathologiques, proposer des touches au chimiste médicinal afin d en améliorer les propriétés (efficacité, sélectivité). Pour ce faire, nous développons et appliquons de nouveaux algorithmes en cheminformatique et bioinformatique afin de mieux décrire l espace chimique des ligands, l espace biologique des cibles et l espace protéine-ligand. Site web:

26 PHARMACOGNOSIE ET SUBSTANCES NATURELLES BIOACTIVES Responsable Annelise Lobstein 1- Problèmes scientifiques abordés Le domaine d expertise de l équipe concerne les substances naturelles obtenues par phytochimie extractive, et dotées de propriétés nouvellement décrites ou relevant d un mécanisme d action original. Notre objectif est d identifier et de valoriser ces substances en mettant à profit la chimiodiversité moléculaire puisée dans le règne végétal. Les stratégies mises en place s appuient à la fois sur notre expertise interne en Pharmacognosie et sur la consolidation de nos réseaux de collaborations en botanique-chimie et biologie. - Sélection rationnelle des matières premières terrestres - Exploration de ressources marines - Profiling d extraits complexes puis stratégie de déréplication en vue d accélérer l isolement de nouvelles structures bioactives - Mise au point de tests adaptés au criblage d extraits puis fractionnement bioguidé. - Exploration du mécanisme d action des molécules purifiées. 3 axes de recherche ont été explorés en 2014 : Métabolites végétaux et environnement Sécrétagogues naturels du GLP-1 Substances naturelles pro-apoptotiques A. Métabolites végétaux et environnement (resp. A. Lobstein) Plantes halophiles L objectif poursuivi est d identifier les principaux facteurs susceptibles d impacter le métabolisme secondaire d espèces végétales croissant en bord de littoral et soumises à des stress hydrique et salin. Nous comparons également les capacités biosynthétiques de plantes sauvages, de plantes cultivées et de cellules souches végétales produites en biofermenteurs. Nos résultats nous permettent d assurer une sélection rationnelle des espèces d intérêt et de les valoriser tout en préservant leur biotope naturel. Orchidées tropicales En associant plusieurs techniques phytochimiques et chromatographiques, notamment grâce au couplage LC-MS-SPE-RMN et à un préfractionnement par CPC, et grâce à une stratégie de déréplication, nous avons exploré la composition chimique de deux orchidées de la sous-tribu des Aeridinae. Dix dérivés phénanthréniques ont été identifiés dans les tiges d Aerides rosea Lodd. ex. Lindl. & Paxton, dont deux nouvellement décrits.quatre stilbénoïdes, trois dérivés d'acides phénoliques et quatre esters d'acide cinnamique ont été identifiés dans les tiges d Acampe rigida (Buch.-Ham. ex Sm.) P. F. Hunt. Nous avons également effectué des dosages de traceurs dans différents échantillons de deux représentants de la tribu des Vandeae : Vanda teres (Roxb.) Lindl. et Vanda coerulea Griff. ex. Lindl., afin de mettre en

27 évidence d éventuelles variations de composition en fonction des facteurs environnementaux et du stade de croissance végétative. Nous avons ainsi comparé par LC-MS-MS les teneurs en marqueurs d activité de divers échantillons variant selon leur origine (réserve naturelle en Chine, ferme en Thaïlande, serre en Suisse), l âge des plantes, leur période de prélèvement (avant, pendant et après floraison) et la nature des organes sélectionnés (tiges, feuilles, racine). Enfin, nous avons mis au point des conditions d isolement préparatif par CPC afin de purifier des marqueurs biologiques préalablement identifiés dans les tiges de Vanda teres : trois glucospyranosyloxybenzyl-malates ainsi que leur précurseur biosynthétique. B. Sécrétagogues naturels du GLP-1 (resp. A. Urbain) L'un des projets de l'équipe consiste à rechercher de nouveaux candidats médicaments pour le traitement du diabète de type 2, et plus précisément des sécrétagogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1). En effet, la sécrétion du GLP-1, hormone impliquée dans la régulation de la glycémie via notamment la production d'insuline, est diminuée chez les diabétiques de type 2. Lors d'un criblage cellulaire in vitro, une stimulation de la sécrétion du GLP-1 a été observée avec des extraits issus d Apocynacées malgaches et d Asteracées polynésiennes, aucune de ces espèces n'ayant fait l objet jusqu'à présent d études phytochimique et pharmacologique. Le fractionnement bioguidé des extraits bioactifs est en cours afin d'identifier la ou les molécule(s) responsable(s) de l'activité observée. L'identification des principes actifs se fera notamment à l'aide du couplage HPLC-UV-MS/MS-RMN capillaire. C. Substances naturelles pro-apoptotiques (resp. CD. Muller) De nouveaux outils pharmacologiques capables d activer l apoptose sur différents modèles cellulaires ont été générés à partir d extraits naturels dans le cadre d un programme européen (FP7- MAREX : "Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds : From Discovery to Sustainable Production and Industrial Application»). Ce programme nous a donné accès à une importante chimiothèque de molécules naturelles issues d organismes marins et constituant des sources potentielles de produits à haute valeur ajoutée. Des extraits ont été testés pour leurs activités biologiques : anticancéreuses, anti-inflammatoires, antivirales et anti-coagulantes. A Strasbourg, nous avons apporté notre expertise dans le criblage anticancéreux grâce à des méthodologies originales en cytomique, utilisant 3 lignées cancéreuses humaine (testiculaire, hépatique et sanguine) ainsi qu une lignée cutanée non cancéreuse. L'isolement des composés bio-actifs suivi par la détermination de leurs structures a permis aux pharmaco-chimistes slovènes (Pr. Danijel Kikelj, Université de Ljubljana) impliqués dans ce programme européen, de produire de nouveaux analogues synthétiques bioactifs, capable d induire l apoptose par la voie extrinsèque en activant la caspase-8. Nombre de thèses de doctorats soutenues en 2014 : 3 Nombre d HDR soutenues en 2014 : 2 Adresse site internet du/es équipe(s), unité(s), département Production scientifique

28 I. Articles dans des revues internationales ou nationales avec comité de lecture Margathe, J.F.; Iturrioz, X.; Alvear-Perez, R.; Marsol, C.; Riche, S.; Chabane, H.; Tounsi, N.; Kuhry, M.; Heissler, D.; Hibert, M.; Llorens-Cortes C.; Bonnet, D. Structure Activity Relationship Studies toward the Discovery of Selective Apelin Receptor Agonists. J. Med. Chem. 2014, 57, Mameri, S.; Ako, A.M.; Yesil, F.; Hibert, M.; Lan, Y.H.; Anson, C.E.; Powell, A.K. Coordination Cluster Analogues of the High-Spin [Mn-19] System with Functionalized 2,6- Bis(hydroxymethyl)phenol Ligands. Eur. J. Inorg. 2014, Karpenko, I.A.; Kreder,R.; Valencia, C.; Villa, P.; Mendre, C.; Mouillac, B.; Mely, Y.; Hibert, M.; Bonnet, D.; Klymchenko, A.S. Red Fluorescent Turn-On Ligands for Imaging and Quantifying G Protein-Coupled Receptors in Living Cells. ChemBioChem 2014, 15, Karaki, S.; Tran, T.; Ellouze, M.; Schlecht-Louf, G.; Daubeuf, F.; Frossard, N.; Tcherakian, C.; Emilie, D.; Godot, V. Enforced expression of GILZ in dendritic cells generates regulatory T cells and provides clinical control of allergic asthma in allergen-sensitised mice. Allergy 2014, 69, Horvath, D.; Lisurek, M.; Rupp, B.; Kuhne, R.; Specker, E.; von Kries, J.; Rognan, D.; Andersson, C.D.; Almqvist, F.; Elofsson, M.; Enqvist, P.A.; Gustavsson, A.L.; Remez, N.; Mestres, J.; Marcou, G.; Varnek, A.; Hibert, M.; Quintana J.; Frank, R. Design of a General-Purpose European Compound Screening Library for EU-OPENSCREEN. ChemMedChem 2014, 9, Wagner, P.; Bollenbach, M.; Doebelin, C.; Bihel, F.; Bourguignon, J.J.; Salome, C.; Schmitt, M. t- BuXPhos: a highly efficient ligand for Buchwald-Hartwig coupling in water. Green Chem. 2014, 16, Salome, C.; Wagner, P.; Bollenbach, M.; Bihel, F.; Bourguignon, J.J.; Schmitt, M. Buchwald-Hartwig reactions in water using surfactants. Tetrahedron 2014, 70, Ruggiu, F.; Gizzi, P.; Galzi, J.L.; Hibert, M.; Haiech, J.; Baskin, I.; Horvath, D.; Marcou, G.; Varnek, A. Quantitative Structure-Property Relationship Modeling: A Valuable Support in High-Throughput Screening Quality Control. Anal. Chem. 2014, 86, Regenass, P.; Margathe, J.F.; Mann, A.; Suffert, J.; Hibert, M.; Girard N.; Bonnet, D. Diastereoselective synthesis of novel aza-diketopiperazines via a domino cyclohydrocarbonylation/addition process. Chem. Commun. 2014, 50, Reber, L.L.; Daubeuf, F.; Pejler, G.; Abrink M.; Frossard, N. Mast Cells Contribute to Bleomycin- Induced Lung Inflammation and Injury in Mice through a Chymase/Mast Cell Protease 4-Dependent Mechanism. J. Immunol. 2014, 192, Reber, L.L.; Frossard, N. Targeting mast cells in inflammatory diseases. Pharmacol. Ther. 2014, 142, Daubeuf, F.; Frossard, N. Eosinophils and the ovalbumin mouse model of asthma. Methods Mol. Biol. 2014, 1178,

29 Nguyen, P.H.; Hammoud, H.; Halliez, S.; Pang, Y.H.; Evrard, J.; Schmitt, M.; Oumata, N.; Bourguignon, J.J.; Sanyal, S.; Beringue, V.; Blondel, M.; Bihel F.; Voisset, C. Structure-Activity Relationship Study around Guanabenz Identifies Two Derivatives Retaining Antiprion. Activity but Having Lost alpha 2-Adrenergic Receptor Agonistic Activity. Acs Chem. Neurosci. 2014, 5, Moreau, M.; Haiech, J. Calcium signalling as a hub for translational medicine a starting point to model life Preface. BBA Mol. Cell Res. 2014, 1843, Mones, S.; Bordignon, B.; Peiretti, F.; Landrier, J.F.; Gess, B.; Bourguignon, J.J.; Bihel, F.;. Fontes, M. CamKII inhibitors reduce mitotic instability, connexon anomalies and progression of the in vivo behavioral phenotype in transgenic animals expressing a mutated Gjb1 gene. Front. Neurosci. 2014, 8, Houel, E.; Fleury, M.; Jullian, V.; Vonthron-Senecheau, C.; Nardella, F.; Villa, P.; Odonne, G.; Eparvier, V.; Deharo, E.; Stien, D. Takamalalme (Psidium acutangulum Mart ex. DC): Understanding the use of an antimalarial traditional remedy from French Guiana. Planta Med. 2014, 80, Haiech, J. and Ranjeva, R. When the terminal milestone is reached, there is no more limit. M S- Medecine Sciences 2014, 30, Haiech, J; Gendrault, Y.; Kilhoffer, M.C.; Ranjeva, R.; Madec, M.; Lallement, C. A general framework improving teaching ligand binding to a macromolecule. BBA Mol. Cell Res. 2014, 1843, Gendrault, Y.; Madec, M.; Lallement, C.; Haiech, J. Modeling Biology With HDL Languages: A First Step Toward a Genetic Design Automation Tool Inspired From Microelectronics. Ieee Trans. Biomed. Eng. 2014, 61, Feve, M.; Saliou, J.M.; Zeniou, M.; Lennon, S.; Carapito, C.; Dong, A.; Van Dorsselaer, A.; Junier, M.P.; Chneiweiss, H.; Cianferani, S.; Haiech, J.; Kilhoffer, M.C. Comparative Expression Study of the Endo-G Protein Coupled Receptor (GPCR) Repertoire in Human Glioblastoma Cancer Stem-like Cells, U87-MG Cells and Non Malignant Cells of Neural Origin Unveils New Potential Therapeutic Targets. Plos One 2014, 9. Doebelin, C.; Wagner, P.; Bihel, F.; Humbert, N.; Kenfack, C.A.; Mely, Y.; Bourguignon J.J.; Schmitt, M. Fully Regiocontrolled Polyarylation of Pyridine. J. Org. Chem. 2014, 79, Daryadel, A.; Bogdanova, A.; Gassmann, M.; Mueller, X.; Zund, G.; Seifert, B.; Lehalle, C.; Frossard N.; Tavakoli, R. Multikinase inhibitor sorafenib prevents pressure overload-induced left ventricular hypertrophy in rats by blocking the c-raf/erk1/2 signaling pathway. J. Cardiothorac. Surg. 2014, 9, 81. Benahmed, M.A.; Elbayed, K.; Daubeuf, F.; Santelmo, N.; Frossard N.; Namer, I.J. NMR HRMAS Spectroscopy of Lung Biopsy Samples: Comparison Study Between Human, Pig, Rat, and Mouse Metabolomics. Magn. Reson. Med. 2014, 71,

30 Bachstetter, A.D.; Webster, S.J.; Tu, T.; Goulding, D.S.; Haiech, J.; Watterson and D.M.; Van Eldik, L.J. Generation and Behavior Characterization of CaMKII beta Knockout Mice. Plos One 2014, 9. Boussemart, L.; Malka-Mahieu, H.; Girault, I.; Allard, D.; Hemmingsson, O.; Tomasic, G.; Thomas, M.; Basmadjian, C.; Ribeiro, N.; Thuaud, F.; Mateus, C.; Routier, E.; Kamsu-Kom, N.; Agoussi, S.; Eggermont, A.M.; Desaubry, L.; Robert, C.; Vagner, S. eif4f is a nexus of resistance to anti-braf and anti-mek cancer therapies. Nature 2014, 513, 105. Emhemmed, F.; Ali Azouaou, S.; Thuaud, F.; Schini-Kerth, V.; Desaubry, L.; Muller and C.D.; Fuhrmann, G. Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway. Biochem. Pharmacol. 2014, 89, Nakatani, Y.; Ribeiro, N.; Streiff, S.; Gotoh, M.; Pozzi, G.; Desaubry L.; Milon, A. Search for the Most 'primitive' Membranes and Their Reinforcers: A Review of the Polyprenyl Phosphates Theory. Orig. Life Evol. Biosph. 2014, 44(3): Salome, C.; Narbonne, V.; Ribeiro, N.; Thuaud, F.; Serova, M.; de Gramont, A.; Faivre, S.; Raymond, E.; Desaubry, L. Benzofuran derivatives as a novel class of inhibitors of mtor signaling. Eur. J. Med. Chem. 2014, 74, Salome, C.; Ribeiro, N.; Chavagnan, T.; Thuaud, F.; Serova, M.; de Gramont, A.; Faivre, S.; Raymond E.; Desaubry, L. Benzofuran derivatives as anticancer inhibitors of mtor signaling. Eur J Med Chem. 2014, 81, Basmadjian, C.; Zhao, Q.; Bentouhami, E.; Djehal, A.; Nebigil, C.G.; Johnson, R.A.; Serova, M.; de Gramont, A.; Faivre, S.; Raymond E.; Desaubry, L. Cancer wars: natural products strike back. Front. Chem. 2014, 2, 20. Brogi, S.; Tafi, A.; Desaubry L.; Nebigil, C.G. Discovery of GPCR ligands for probing signal transduction pathways. Front. Pharmacol. 2014, 5, 255. Castanheiro, T.; Gulea, M.; Donnard, M.; Suffert, J. Practical Access to Aromatic Thiocyanates by CuCN-Mediated Direct Aerobic Oxidative Cyanation of Thiophenols and Diaryl Disulfides. Eur. J. Org. Chem. 2014, Castanheiro, T.; Donnard, M.; Gulea, M.; Suffert, J. Cyclocarbopalladation/Cross-Coupling Cascade Reactions in Sulfide Series: Access to Sulfur Heterocycles. Org. Lett. 2014, 16, Vu, V. H.; Louafi, F.; Girard, N.; Marion, R.; Roisnel, T.; Dorcet, V.; Hurvois, J.-P. Electrochemical Access to 8-(1-Phenyl-ethyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane-7-carbonitrile. Application to the Asymmetric Syntheses of (+)-Myrtine and Alkaloid (+)-241D. J. Org. Chem. 2014, 79,

31 Ruat, M.; Hoch, L.; Faure H.; Rognan, D. Targeting of Smoothened for therapeutic gain. Trend. Pharmacol. Sci. 2014, 35, Rognan, D. and Varnek, A. A Summer School for Structuring the Chemoinformatics Community. Mol. Inf. 2014, 33, Ray, A.M.; Schaffner, F.; Janouskova, H.; Noulet, F.; Rognan, D.; Lelong-Rebel, I.; Choulier, L.; Blandin, A.F.; Lehmann, M.; Martin, S.; Kapp, T.; Neubauer, S.; Rechenmacher, F.; Kessler H.; Dontenwill, M. Single cell tracking assay reveals an opposite effect of selective small non-peptidic alpha 5 beta 1 or alpha v beta 3/beta 5 integrin antagonists in U87MG glioma cells. BBA General Subjects 2014, 1840, Noel, S.; Hoegy, F.; Rivault, F.; Rognan, D.; Schalk, I.J.; Mislin, G.L.A. Synthesis and biological properties of thiazole-analogues of pyochelin, a siderophore of Pseudomonas aeruginosa. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, Kuhn, I.; Kellenberger, E.; Cakir-Kiefer, C.; Muller-Steffner, H. Schuber, F. Probing the catalytic mechanism of bovine CD38/NAD(+) glycohydrolase by site directed mutagenesis of key active site residues. BBA Proteins and Proteomics 2014, 1844, Horvath, D.; Lisurek, M.; Rupp, B.; Kuhne, R.; Specker, E.; von Kries, J.; Rognan, D.; Andersson, C.D.; Almqvist, F.; Elofsson, M.; Enqvist, P.A.; Gustavsson, A.L.; Remez, N.; Mestres, J.; Marcou, G.; Varnek, A.; Hibert, M.; Quintana, J.; Frank, R. Design of a General-Purpose European Compound Screening Library for EU-OPENSCREEN. ChemMedChem 2014, 9, Gabel, J.; Desaphy, J.; Rognan, D. Beware of Machine Learning-Based Scoring Functions-On the Danger of Developing Black Boxes. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, Rognan, D. and Bonnet, P. Les chimiothèques et le criblage virtuel. M S-Med. Sci. (Paris) 2014, 30, Desaphy, J. and Rognan, D. sc-pdb-frag: A Database of Protein-Ligand Interaction Patterns for Bioisosteric Replacements. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, Borkovec, M.; Koper G.J.M.; Spiess, B. The intrinsic view of ionization equilibria of polyprotic molecules. New J. Chem. 2014, 38, Tsoukalas, M.; Urbain, A.; Lobstein, A. Three-step isolation of a new pregnane from Cynanchum marnieranum Rauh (Apocynaceae). Planta Med. 2014, 80, Simo, L.; Azouaou, S.A.; Tsoukalas, M.; Pegnyemb, D.E.; Muller, C.D.; Lobstein, A. Three new triterpenoid saponins from Albizia glaberrima roots. Planta Med. 2014, 80,

32 Kiuru, P.; D'Auria, M.V.; Muller, C.D.; Tammela, P.; Vuorela, H.; Yli-Kauhaluoma, J. Exploring marine resources for bioactive compounds. Planta Med. 2014, 80, Emhemmed, F.; Ali Azouaou, S.; Thuaud, F.; Schini-Kerth, V.; Desaubry, L.; Muller, C.D.; Fuhrmann, G. Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway. Biochem. Pharmacol. 2014, 89, Cakova, V.; Urbain, A.; Antheaume, C.; Rimlinger, N.; Wehrung, P.; Bonte, F.; Lobstein, A. Identification of phenanthrene derivatives in Aerides rosea (Orchidaceae) using on-line hyphenated systems. Planta Med. 2014, 80, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 50 publications, dont 48 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports II. Articles dans des revues sans comité de lecture Méthodes de criblage in silico de chimiothéques D. Rognan, D. (2014) Techniques de l Ingénieur, PHA1020. III. Brevets F. Bihel, M. Fontes, C. Marsol, S. Mones Procédés et compositions pharmaceutiques pour le traitement de la maladie de charcot-marie-tooth liée au chromosome x. WO , 17/12/2012, FLT3 receptor Antagonists

33 D. Rognan, D, M. Schmitt, JP Leyris, J. Valmier EP , 31 juillet 2014 F. Bihel, S. Schneider, M. Schmitt, H. Ftouni Novel non-natural amino acids, their process of preparation and uses thereof. EP , 12/09/2014, Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procédé d obtention, et son utilisation dermocosmétique P. Bernard, C. Pillard, QT Do, JL Galzi, N. Frossard, D. Abboud Dépôt n 14/ Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procédé d obtention, et son utilisation dermocosmétique. P. Bernard, C. Pillard, QT Do, JL Galzi, N. Frossard, D. Abboud Dépôt n 14/ IV. Communications avec actes Internationales Repositionnement de médicaments comme molécules à activité anti-cellules-souches cancéreuses MC Kilhoffer Journées Recherche Santé (JRS) biologie cellulaire, développement & recherche clinique et translationnelle. Paris 23 Janvier 2014 Invitation Biopark Paris 13e Deciphering the mechanism of the anti-asthmatic action of the CXCL12 neutraligand, chalcone 4. F Daubeuf, D Bonnet, V Beckaert, A Ouadi, P Marchand, D Brasse, P Gizzi, M Hibert, JL Galzi and N Frossard Lung Science Conference, Estoril, Portugal, mars Enforced expression of GILZ in dendritic cells generates regulatory T cells and provides clinical control of allergic asthma in allergen-sensitized mice. S. Karaki T. Tran, M. Ellouze, G. Schlecht-Louf, F. Daubeuf, N. Frossard, C. Tcherakian, D. Emilie and V.Godot Réunion annuelle de l European Academy of Allergy and clinical Immunol, Copenhague, Danemark, juin Deciphering the mechanism of the anti-asthmatic action of the CXCL12 neutraligand, chalcone 4. F Daubeuf, D Bonnet, V Beckaert, A Ouadi, P Marchand, D Brasse, P Gizzi, M Hibert, J-L Galzi and N Frossard Congrès annuel de l European Respiratory Society, Munich, Allemagne, Septembre Computational approaches to target fishing and ligand profiling. D. Rognan Spring meeting, Section Medicinal Chemistry, Royal Netherlands Chemical Society, Utrecht, The Netherlands, 28 April 2014 IChem : A toolkit for Fingerprinting cavities and protein-ligand complexes.

34 D. Rognan CCG MOE User Group meeting, Strasbourg, April 2014 IChem: A toolkit for Fingerprinting cavities and protein-ligand complexes. D. Rognan 5 th French Japanase Worshop for Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun-1 st Jul Purification of orchid s high value-added secondary metabolites by multi-step centrifugal partition chromatography. V Cakova, A Urbain, C Le Quemener, G Audo, F Bonté and A Lobstein International symposium on chromatography of natural products, Lublin, Pologne, Mai 2014 (short lecture). Identification of phenanthrene derivatives in Aerides rosea (Orchidaceae) using on-line hyphenated systems. V Cakova, A Urbain, C Antheaume, N Rimlinger, P Wehrung, F Bonte and A Lobstein Congrès annuel de la GA, Guimares, Portugal, Septembre 2014 (Poster). Planta Medica 2014, 80, Nationales Néant. V. Communications sans actes One-pot Access to Polysubstituted Naphthalenes and Carbocyclic Seven-membered Rings Through Intramolecular Palladium-Catalyzed Cascade Reactions J. Joussot, S. Blouin, G. Blond and J. Suffert Groupe d Etude de Chimie Organique, GECO 55, Samatan, août 2014 VI. Conférences invitées M Hibert Autisme : le point sur les nouvelkles pistes thérapeutiques. 4 décembre 2014, Journées STRAS-autisme, Strasbourg M Hibert and D Bonnet Fluorescent probes to track GPCR binding and dimerization 21 Octobre 2014, GDR RCPG, Montpellier M Hibert Amour, ocytocine, autisme 6 Octobre 2014, Lycée Leclerc, Saverne M Hibert

35 Sondes fluorescentes pour la découverte de médicaments 17 Septembre 2014, SyCOCAL IX, Tours. M Hibert Chemical biology : contribution to molecular therapeutic innovation 3 Avril 2014, Wangeningen Symposium on Organic Chemistry, Royal Dutch Chemical Society, Wangeningen, Pays-bas. D. Bonnet Fluorescent probes to track GPCR binding and dimerization. GLISTEN (GPCR-Ligand Interactions, Structures, and Transmembrane Signalling: a European Research Network) conference, Budapest, October 2-4, D. Bonnet Fluorescent probes to track GPCR binding and dimerization. Annual Meeting of the German Pharmaceutical Society, Trends and Perspectives in Pharmaceutical Sciences, Frankfurt, September 24-26, D. Bonnet Innovative Fluorescent-Based Approaches to GPCR Screening and Functional Architecture Studies. Rouen, 50 th International Conference on Medicinal Chemistry, 2-4 juillet D. Bonnet Screening in academic environment: scientific and therapeutic outcome, 11 èmes journées de la Chimiothèque Nationale, Orléans, juin F. Bihel Translocator protein ligands and novel inducers of metalloproteinases for neuroprotective strategies. In 2nd International Meeting of the Neuro-Rhine Consortium, Strasbourg (France), G. Blond How to Make Complex Molecules from Simple Starting Material: Palladium mediated catalysis, a Powerful Tool Colloque Franco-Indien CEFIPRA New trends in chemistry and chemical biology, novembre 2014, Pondicherry, INDE. L. Désaubry Development of novel anticancer agents that target prohibitins and the translation initiation factor eif4a 15 Juillet 2014, Centre de Recherche Allemand sur le Cancer, Heidelberg (Allemagne) L. Désaubry Pharmacochimie de produits naturels anticancéreux, les flavaglines. 6 Octobre 2014, Institut Parisien de Chimie Moléculaire (CNRS-Université Pierre et Marie Curie) J. Suffert How to Make Complex Molecules from Simple Starting Material: the Palladium, a Powerful Tool Université de Genève, juillet 2014

36 J. Suffert How to Make Complex Molecules from Simple Starting Material: the Palladium, a Powerful Tool Molecular Complexity in Modern Chemistry Congrès International, Moscou, Sept 2014, VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) Copper-catalyzed C-C bond formation in natural product synthesis: elegant and efficient solution to a key bond disconnection (book chapter) N. Blanchard and M. Donnard chapter 18 in Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions; Evano G.; Blanchard, N. Eds.; John Wiley & Sons: Hoboken, 2014, pp Thin-layer Chromatography of Plants, with Chemical and Biological Detection Methods. A Urbain and CA Simões-Pires In: Handbook of Chemical and Biological Plant Analytical Methods, edited by Hostettmann K., Chen S., Marston A. and Stuppner H. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2014, pp VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Néant. IX. Direction d'ouvrages Néant. X. Autres publications Néant. XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Buchwald Hartwig reactions in water using surfactants M. Bollenbach, P. Wagner, C. Salomé, F. Bihel, J.-J. Bourguignon and M. Schmitt Journées du Campus d'illkirch, Illkirch (France), April 7-8, 2014 Nucleophilic Substitution of Azide Acting as a Pseudo Leaving Group: One-Step Synthesis of Various Aza Heterocycles C. Doebelin, M. Schmitt, C. Antheaume, J.-J. Bourguignon and F. Bihel Journées du Campus d'illkirch, Illkirch (France), April 7-8, 2014 Fully Regiocontrolled Polyarylation of Pyridine C. Doebelin, P. Wagner, F. Bihel, N. Humbert, C. A. Kenfack, Y. Mely, J.-J. Bourguignon and M. Schmitt Journées du Campus d'illkirch, Illkirch (France), April 7-8, 2014

37 Design of a library of putative Neprilysin inducers H. Ftouni, F. Bihel, J.-J. Bourguignon, C. Klein, M. Maitre, G. Mensah-Nyagan and M. Schmitt 2nd International Meeting of the Neuro-Rhine Consortium, Strasbourg (France), March 28th, 2014 Development of imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ones as 18kDa translocator protein (TSPO) ligand F. Hallé, M. Abarghaz, C. Klein, I. Lejri, M. Schmitt, M. Maitre, A. Eckert, G. Mensah-Nyagan, J.-J. Bourguignon and F. Bihel 2nd International Meeting of the Neuro-Rhine Consortium, Strasbourg (France), March 28, 2014 Development of imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ones as 18kDa translocator protein (TSPO) ligand F. Hallé, M. Abarghaz, C. Klein, I. Lejri, M. Schmitt, M. Maitre, A. Eckert, G. Mensah-Nyagan, J.-J. Bourguignon and F. Bihel 50th International conference on Medicinal Chemistry, RICT, Rouen (France), July 2-4, 2014 Development of imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ones as 18kDa translocator protein (TSPO) ligand F. Hallé, M. Abarghaz, C. Klein, I. Lejri, M. Schmitt, M. Maitre, A. Eckert, G. Mensah-Nyagan, J.-J. Bourguignon and F. Bihel 21st Young Research Fellow Meeting, Montpellier (France), March 24-25, 2014 Development of imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ones as 18kDa translocator protein (TSPO) ligand F. Hallé, M. Abarghaz, C. Klein, I. Lejri, M. Schmitt, M. Maitre, A. Eckert, G. Mensah-Nyagan, J.-J. Bourguignon and F. Bihel Journées du Campus d'illkirch, Illkirch (France), April 7-8, 2014 New synthesis strategies around palladium catalysis: A one-pot access to [ ]fenestradienes and cyclooctatrienes M. Charpenay, G. Blond and J. Suffert French American Chemical Society Symposium, juin 2014, Avignon One-pot access to polysubstituted naphthalenes and seven-membered carbocyclics through intramolecular palladium-catalyzed cascade reactions J. Joussot, G. Blond and J. Suffert French American Chemical Society Symposium, juin 2014, Avignon Discovery of new anticancer agents that target prohibitins to inhibit Ras/C-Raf signaling. F. Thuaud, C. Basmadjian, Q. Zhao, C. Nebigil, P. Gernot, J. Neumann, M. Li-Weber and L. Désaubry 2nd EACR Conference on Cell Death in Cancer, Amsterdam, 30 Janvier-1er Février IChem : a novel toolkit to detect, describe and compare protein/ligand complexes in the Protein Data Bank. J. Desaphy and D. Rognan 4th Strasbourg Summer School in Chemoinformatics, Strasbourg, juin 2014 PPiome: 3D mapping of protein-protein interfaces. F. Da Silva and D. Rognan 4th Strasbourg Summer School in Chemoinformatics, juin 2014 Rational design of ligands targeting GPCR heterodimers. S. Azoulay, D. Rognan 4th Strasbourg Summer School in Chemoinformatics, Strasbourg, juin 2014

38 Beware of machine learing-based scoring fucntions. J. Gabel, J. Desaphy and D. Rognan 4th Strasbourg Summer School in Chemoinformatics, Strasbourg, juin 2014 sc-pdb: a 3D database of druggable binding sites. J. Desaphy, G. Bret, D. Rognan and E. Kellenberger 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul IChem : a novel toolkit to detect, describe and compare protein/ligand complexes in the Protein Data Bank. J. Desaphy and D. Rognan 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul PPiome: 3D mapping of protein-protein interfaces. F. Da Silva and D. Rognan 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul Rational design of ligands targeting GPCR heterodimers. S. Azoulay and D. Rognan 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul Beware of machine learing-based scoring fucntions. J. Gabel, J. Desaphy and D. Rognan 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul sc-pdb: a 3D database of druggable binding sites. J. Desaphy, G. Bret, D. Rognan and E. Kellenberger 5 th French Japanase Workshop in Computational Chemistry, Strasbourg, 30 Jun 1 st Jul Arundiquinone, a new phenanthrenequinone identified in Arundina graminifolia (Orchidaceae) by on-line HPLC-DAD-MS-SPE-UV/NMR hyphenated technique. F.Auberon, V.Cakova, C.Antheaume, B.Schaeffer, F.Bonté and A.Lobstein 30th International Symposium on Chromatography, Salzburg, Autriche; XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Contrats européens / réseaux d excellence : M. Hibert «Contrat d investissement d avenir LABEX» GSC2 (2014) N. Frossard/JJ. Bourguignon «Contrat d investissement d avenir LABEX» Anti-TNF (2014) E. Kellenberger «Contrat d investissement d avenir LABEX» «CD38»(2014)

39 C. Muller «FTP Marex» ( ) ANR et autres appels à projets publics : M. Hibert FRM ( ) Grands Equipements pour la Recherche Médicale : LC/MS/NMR ANR ( ) «Ocytocine et autisme : innovation thérapeutique» J. Haiech ANR ( ) «Calcium-GlioStem» N. Frossard ANR AIR-CPG (Gestion SATT-CONECTUS) ( ) J.J. Bourguignon ANR Blanc ( ) «Combattre l ataxie de Friedreich» Interreg IV Rhin Superieur ( ) «Neurogénèse et Neuroprotection» ANR Blanc ( ) Commune avec D. Rognan «Modulation pharmacologique de la voie BDNF-TRKB dans les modèles de dépression et de douleur chronique» Fondation ARC ( ) «Virus Epstein-Barr» D. Rognan ANR Blanc ( ) Commune avec J.J. Bourguignon «Modulation pharmacologique de la voie BDNF-TRKB dans les modèles de Dépression et de douleur chronique» Contrats Industriels : N. Frossard ABScience ( ) Etude de l effet de composés dans des modèles animaux d inflammation» E. Kellenberger SERVIER ( ) Controlling calcium level in cardiomyocytes by novel inhibitor of the CD38/ADPR cyclase activity»

40 A. Lobstein GUERLAIN ( ) «Exploration phytochimique et biologique d extraits d orchidées» Autres contrats : N. Frossard (Projet Financement SATT Conectus) AIR-CPG ( ) D. Rognan (Gestion INSERM Délégation Languedoc/Roussillon) Mise au point d une série de molécules chimiques afin d augmenter l affinité des hits ( ) D. Rognan (Gestion SATT Languedoc/Roussillon) Biodol Therapeutics ( ) Prestations de service : D. Rognan (Gestion SATT Conectus) NATUREX : Criblage in silico ( ) D. Rognan (Gestion SATT Conectus) SYNERGIC Lyon Cancer : Etude de chemoinformatique pour le laboratoire CD3 -Lyon ( ) N. Frossard (Gestion SATT Conectus) GIE CERBM : Airway flexivent in ORMDL3 mice ( ) N. Frossard (Gestion SATT Conectus) GIE CERBM : CGV airway flexivent in ORMDL3 mice and airway flexivent in IRAK4 mice ( ) A. Lobstein (Gestion SATT Conectus) BIOTECH MARINE : Etude et valorisation industrielle d halophytes du littoral breton : biodiversité chimique et biologique ( ) Accompagnement thèses CIFRE : J.J. Bourguignon Cifre PRESTWICK ( ) L. Désaubry Cifre AAREC Filia Research ( ) «Synthèse de nouveaux agents anticancéreux dérivés des flavaglines» L. Désaubry Cifre AAREC Filia Research ( ) «Synthèse et évaluation antitumorale de nouveaux ligands des prohibitines» J. Suffert Accompagnement Bourse BDI Pierre Fabre ( ) «Mise au point de nouvelles voies de synthèses originales de molécules d intérêt thérapeutique dans le domaine de l oncologie et du SNC»

41 D. Rognan Contrat doctoral 2013 Région Alsace/CNRS ( ) «Pplome cartographie 3D des interfaces protéine-protéine droguables t conception rationnelle d inhibiteurs Subventions N. Frossard Bourse Région ( ) J.J. Bourguignon Projet Ecleir - Feder Subvention Région Alsace ( ) L. Désaubry Projet Cardioregeneration Subvention Région Alsace ( ) XIII. Formation permanente Néant. XIV. Organisation de congrès J. Suffert, M. Donnard FACS XV à Avignon (french American Chemical Society XV) 1-5 juin 2014 G. Blond GECO : Groupe d Etude de Chimie Organique, GECO 55, Samatan, août 2014 M. Donnard, F. Bihel, C. Vonthron Journée Campus Illkirch sur l imagerie médicale 7-8 avril 2014 D. Rognan Strasbourg 4th Summer School on Chemoinformatics: CheminfoS3, Strasbourg, France, Juin 2014 D. Rognan 5th French-Japanese Workshop on Computational Methods in Chemistry, Strasbourg, 30 June-1 st July 2014 XV. Thèses soutenues M. Charavin, Doctorat de l Université de Strasbourg "Synthèse d agonistes non-peptidiques du récepteur de la prokineticine» 22 Septembre E. Blaise, Doctorat de l Université de Strasbourg

42 "Contribution à l'étude chimique et pharmacochimique de dérivés mono- bi- et tricycliques de pyridazines" 26 septembre 2014 I Karpenko, Doctorat de l Université de Strasbourg «Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l ocytocine et de la vasopressine» 16 octobre 2014 XVI. HDR soutenues G. Blond «La cyclocarbopalladation 4-exo-dig : un puissant outil pour la synthèse de châssis moléculaires complexes» 18 novembre 2014 D. Bonnet «Chemobiologie des récepteurs couplés aux protéines G : conception et synthèse de sondes moléculaires pour une application mécanistique et thérapeutique» 15 décembre 2014 XVII. Distinctions M Hibert Membre titulaire de l Académie Nationale de Pharmacie 17 Décembre 2014

43 LABORATOIRE DE BIOPHOTONIQUE ET PHARMACOLOGIE UMR CNRS 7213 Directeur : Yves MELY Equipe 1 : BIOPHOTONIQUE DES INTERACTIONS MOLECULAIRES ET CELLULAIRES Responsable : Yves MELY Equipe 2 : SIGNALISATION TUMORALE ET CIBLES THERAPEUTIQUES Responsable : Monique DONTENWILL Equipe 3 : PHARMACOLOGIE EXPERIMENTALE ET THERAPEUTIQUE Responsable : Valérie SCHINI-KERTH Domaine de recherche : Composante : Directeur : Site web: Mot-clés : Sciences de la vie et de la santé Faculté de Pharmacie Yves MELY Faculté de Pharmacie 74 route du Rhin CS ILLKIRCH CEDEX Tél secrétariat Fax [email protected] Biophysique, imagerie cellulaire, microscopies de fluorescence quantitatives et de haute résolution, fluorophores sensibles à l environnement, interactions moléculaires ; biologie cellulaire, glioblastomes, intégrines, FAK, Pharmacologie cellulaire et moléculaire, biochimie, biologie moléculaire, athérosclérose, LRP1, polyphénols. Thèmes de Y. MELY : Physique et chimie pour l imagerie et la vectorisation ; Protéines virales : recherche : structures et interactions. M. DONTENWILL : Intégrine alpha5beta1, un marqueur diagnostique, pronostique et une cible thérapeutique pour les tumeurs solides ; FAK et tumorigénèse ; Signalisation intégrée. V. SCHINI-KERTH : Physiopathologie cardiovasculaire ; Régulation de l angiogenèse vasculaire et tumorale : mécanismes épigénétiques et polyphénols ; Physiopathologie des maladies métaboliques.

44 Résumé des activités de recherche, pour 2014, par équipe : L objectif général de l UMR 7213 CNRS est d étudier des cibles biologiques d intérêt thérapeutique potentiel, par des approches multi-disciplinaires à des échelles allant du moléculaire jusqu'à l animal entier, afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans diverses pathologies et proposer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques. Le laboratoire comprend près de 150 personnes à l année, dont une soixantaine de statutaires, réparties en trois équipes : Equipe 1 : Biophotonique des interactions moléculaires et cellulaires Equipe 2 : Signalisation tumorale et cibles thérapeutiques Equipe 3 : Pharmacologie expérimentale et thérapeutique Les activités de l équipe Biophotonique des interactions moléculaires et cellulaires (responsable Y. Mély) se situent à l interface biophysique/biologie/chimie. Ces activités, fondées sur l étude, par des méthodes de fluorescence, des interactions biomoléculaires en solution et en milieu cellulaire, font de l équipe une référence dans les domaines de la fluorescence et de la protéine de la nucléocapside de VIH- 1. Deux axes de recherche principaux sont développés en synergie. Le premier axe (resp. A. Klymchenko) porte sur le développement de techniques et de méthodologies en vue de caractériser des interactions entre molécules d intérêt biologique en solution et en milieu cellulaire. Dans ce cadre, nous avons développé des techniques d imagerie quantitative, incluant un microscope à deux photons combinant la spectroscopie à corrélation de fluorescence (FCS) et l imagerie par temps de vie de fluorescence (FLIM), ainsi qu un microscope de molécule unique. Plus récemment, nous avons développé des systèmes avancés d imagerie à haute résolution, comprenant un microscope PALM/STORM, un microscope STED et une combinaison microscopie à force atomique et microscopie à réflexion totale interne en fluorescence. Ces systèmes avancés permettent d obtenir des images avec une résolution nanométrique, nous donnant ainsi accès à des détails d une finesse sans précédent dans les systèmes biologiques que nous étudions. Ces instruments de très haute performance sont au centre de nombreux projets, tant en interne qu en collaboration avec des équipes externes. En parallèle, nous avons une importante activité de développement de sondes fluorescentes. En nous basant sur des colorants sensibles à l environnement, nous avons développé des sondes et des analogues d acides aminés fluorescents, dans le but d étudier des peptides viraux, des peptides cellules-perméants et des liaisons ligands/récepteurs cibles (en collaboration avec l UMR 7200). Ces sondes ont également été utilisées avec succès pour caractériser des particules virales et des émulsions lipidiques à applications biomédicales. Nous avons également développé de nouvelles nanoparticules organiques fluorescentes, en particulier des nanoparticules polymériques de PLGA encapsulant des rhodamines ou des pérylène diimides, présentant une excellente brillance, une alternance éteint/allumé sur l ensemble de la particule et une faible toxicité. Nous avons aussi développé des gouttelettes lipidiques hautement brillantes pour le suivi de particules uniques dans le poisson zèbre (en collaboration avec l UMR 7199). Sur la base de nos développements instrumentaux et de sondes fluorescentes, nous avons pu réaliser un grand nombre de collaborations avec des laboratoires de l IGBMC, IBPM, IBMC et ESBS, pour résoudre de nombreuses questions biologiques. Le second axe de recherche (resp Y. Mély et H. de Rocquigny) repose sur les applications de ces techniques et méthodologies à des problématiques biologiques, notamment dans le cas de protéines virales de VIH-1. Une part importante de nos activités a porté sur la protéine de la nucléocapside de VIH-1 (NCp7 libre ou en tant que domaine de la polyprotéine Gag), qui joue un rôle clé dans le cycle viral de HIV-1. Nous avons poursuivi la caractérisation du mécanisme de liaison et des propriétés chaperonnes des acides nucléiques. Nous nous sommes également intéressés au devenir de la NCp7 dans les cellules, ainsi qu à son rôle dans le mécanisme d assemblage des particules virales. Par ailleurs, nous avons mis en évidence plusieurs partenaires cellulaires qui pourraient être recrutés par cette protéine virale au cours des différentes étapes du cycle. Tous ces récents résultats soulignent l importance de la NCp7 dans le pouvoir infectieux du VIH et la désigne comme une cible essentielle pour le développement de molécules antivirales. Nous poursuivons donc, dans le cadre d un consortium européen, la recherche d inhibiteurs de cette protéine. Une série de molécules chefs de file, capable d inhiber le cycle viral, a été identifiée. Nos

45 travaux ont également permis de montrer que les interactions dynamiques de la protéine Tat avec ses acides nucléiques cibles sont essentielles pour ses fonctions dans le cycle viral. Nous avons également un axe de recherche sur la protéine UHRF1, une protéine modulatrice en épigénétique, pour laquelle nous caractérisons le mécanisme d action et les interactions avec divers partenaires cellulaires. Les recherches de l équipe Signalisation tumorale et cibles thérapeutiques (responsable : M. Dontenwill) concernent la caractérisation de cibles thérapeutiques en oncologie. Elles reposent sur deux axes thématiques complémentaires, dont le but est de caractériser les fonctions des intégrines et de la FAK (Focal Adhesion Kinase) dans les cellules normales et tumorales. Les aspects fondamentaux de l axe intégrine/fak sont explorés dans l agressivité tumorale, dans la migration et l invasion cellulaires et dans la résistance aux thérapies : Le premier axe concerne les intégrines et le cancer, en s'intéressant à l intégrine α5β1 (ou récepteur à la fibronectine) comme cible thérapeutique pour certaines tumeurs solides. Nous combinons une exploration moléculaire et fonctionnelle de cette intégrine et d un de ses régulateurs intracellulaires, la cavéoline-1, avec une recherche translationnelle vers la clinique humaine. Notre projet de recherche veut aboutir à la proposition d une nouvelle signature moléculaire pour les tumeurs cérébrales et de thérapies ciblées originales anti-tumorales. Il se divise en quatre parties complémentaires : (i) la validation de l intégrine α5β1 comme marqueur diagnostique et cible thérapeutique dans les tumeurs cérébrales et la caractérisation de nouveaux antagonistes spécifiques ; (ii) la caractérisation de l intégrine α5β1 comme un acteur des résistances innée et acquise aux thérapies anti-cancéreuses ; (iii) l exploration des effets de la cavéoline-1 et de l intégrine α5β1 sur la progression tumorale ; (iv) l étude des interactions entre intégrine α5β1 et autres cibles thérapeutiques des tumeurs cérébrales (récepteur à l EGF, au VEGF). Nos études sont menées de façon parallèle sur des lignées cellulaires tumorales in vitro et des xénogreffes de biopsies humaines in vivo. Nous avons en particulier démontré in vitro et in vivo l intérêt d une association antagoniste d intégrine/chimiothérapie pour induire la mort des cellules tumorales par apoptose, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les travaux en cours permettent également de suggérer une implication de l intégrine α5β1 dans la résistance à une thérapie ciblant le récepteur à l EGF. Une démarche originale de caractérisation de nouveaux antagonistes de l intégrine α5β1 a abouti à la proposition de plusieurs molécules pouvant être valorisées. Des molécules aptamères ARN ciblant l intégrine α5β1 ont également été caractérisées et seront utilisées comme sondes d imagerie de tumeurs exprimant l intégrine in vitro et in vivo. L expression différentielle de l intégrine dans certaines tumeurs cérébrales de haut grade pourrait provenir d une hétérogénéité inhérente des cellules souches tumorales. Une relation cavéoline-intégrine a également été mise en évidence dans les tumeurs des VADS. Toutes ces données fondamentales nous permettent de proposer des thérapies innovantes pour des populations stratifiées de patients dans une démarche de médecine translationnelle et personnalisée. Le deuxième axe (responsable : P. Rondé) concerne le rôle du microenvironnement tumoral dans le contrôle des processus de migration et d invasion cellulaire. Notre projet de recherche veut aborder trois aspects fondamentaux et complémentaires du processus d invasion tumoral : (1) l étude des mécanismes régulant la polarité cellulaire ; (2) la caractérisation des voies de signalisation et des mécanismes moléculaires de la mécanotransduction ; (3) l étude de la dynamique et de l activité des invadopodes. Nos recherches sont centrées, dans un premier temps, sur la protéine kinase FAK (Focal Adhesion Kinase), qui joue un rôle fondamental dans la progression de nombreux cancers. FAK est une protéine cytoplasmique ubiquitaire retrouvée notamment au sein des complexes d adhérence, structures hautement dynamiques permettant la motilité cellulaire. Grâce au développement de plusieurs techniques résolutives de microscopie, dont la microscopie de force de traction couplée à l utilisation de mutants de FAK ayant différents niveaux de phosphorylation, nous avons montré que FAK est un commutateur moléculaire permettant soit le désassemblage des adhérences focales, soit la formation de lamellipodes via différentes voies de signalisation. Nous avons également mis en évidence une interaction de FAK avec un moteur moléculaire essentiel au maintien de la polarité cellulaire. Enfin, nous avons étudié le rôle de FAK dans la formation des invadopodes des mélanomes de souris. Les invadopodes sont des structures cellulaires qui se forment dans les cellules tumorales à fort potentiel invasif comme les mélanomes ou les carcinomes mammaires. Nos données permettent de proposer un modèle suivant lequel en fonction de signaux du microenvironnement tumoral, FAK oriente la machinerie cellulaire vers une voie migratoire ou invasive. Parallèlement, nos travaux en cours visent à rechercher des inhibiteurs d interactions protéiques

46 essentielles au processus invasif. Ainsi, nos données montrent que l inhibition des interactions FAKpaxillin altère la dynamique des adhérences focales et diminue la migration et l invasion cellulaire. Nos observations contribueraient à une meilleure compréhension de la motilité accrue de certaines cellules tumorales. L objectif de l équipe Pharmacologie expérimentale et thérapeutique (responsable V. Schini-Kerth) est l acquisition d informations innovantes et pertinentes concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l initiation et le développement de pathologies cardiovasculaires majeures, comme l athérothrombose, l hypertension artérielle, le diabète, ainsi que le vieillissement. Les recherches de l équipe reposent sur deux axes principaux et incluent des investigations allant de la cellule jusqu à l animal entier. Le premier axe de recherche (responsable V. Schini-Kerth) s intéresse aux mécanismes impliqués dans l altération de la fonction endothéliale en condition physiologique et physiopathologique, et évalue le potentiel protecteur de produits naturels sur la fonction endothéliale. L endothélium régule finement l homéostasie vasculaire par le biais de nombreux facteurs, parmi lesquels les facteurs vasorelaxants, tels que le monoxyde d azote (NO) ou le facteur hyperpolarisant dérivé de l endothélium (EDHF), et les facteurs vasoconstricteurs. Le moindre déséquilibre de cette délicate balance entre facteurs vasorelaxants et vasoconstricteurs aboutit à une dysfonction endothéliale, caractérisée par une diminution de la relaxation vasculaire induite par l endothélium et l induction d une réponse pro-inflammatoire. Bien qu initialement décrite dans l hypertension artérielle et l athérothrombose, cette dysfonction endothéliale est associée à un nombre plus large de situations physiologiques et physiopathologiques, parmi lesquelles figurent le vieillissement vasculaire, l obésité, les diabètes de type I et II, les dyslipidémies et le syndrome coronarien. L apparition de la dysfonction endothéliale est associée à l émission de microparticules à activités pro-inflammatoires, pro-apoptotiques et pro-coagulantes dans la circulation sanguine. L équipe a montré que les certains produits naturels en particulier des produits riches en anthocyanes ou en oméga 3 stimulent l activation de la fonction endothéliale dans des modèles cellulaires in vitro, des organes isolés ex vivo, et des modèles in vivo. Les effets bénéfiques des produits actifs sur la fonction endothéliale sont principalement dus à la formation endothéliale soutenue de NO et, à un degré moindre, d EDHF. La caractérisation des mécanismes impliqués a indiqué un rôle déterminant de la voie de signalisation redoxsensible impliquant la voie Src/PI3-kinase/Akt aboutissant à l activation par phosphorylation de la NO synthase endothéliale (enos), de certains motifs structuraux polyphénoliques et de certaines formulations d oméga 3 dans l activation de la fonction endothéliale. De plus, la capacité de produits naturels à prévenir et/ou améliorer la dysfonction endothéliale a pu être mise en évidence dans plusieurs modèles in vivo de pathologies cardiovasculaires associées à une dysfonction endothéliale, et qu elle implique leur capacité à retarder l induction de la sénescence endothéliale. En effet, certains produits naturels sont capables de retarder l induction d une sénescence endothéliale en prévenant l apparition d une diminution progressive de la formation endothéliale de NO, de l induction d un stress oxydant, et de la formation de microparticules pro-sénescentes. Une cible majeure de l effet bénéfique des produits naturels est la suractivation du système angiotensine local et de son récepteur AT1 dans la paroi artérielle pathologique, dont la normalisation prévient la formation de microparticules pro-sénescentes. L'analyse des propriétés et de l'origine cellulaire des microparticules circulantes chez les patients atteints de complications cardiovasculaires a montré en les comparant avec celles de volontaires sains que ces microparticules prosénescentes sont spécifiquement porteuses de caractéristiques pro-thrombotiques, comme une forte activité facteur tissulaire. L utilisation combinée de modèles animaux et cellulaires avec l utilisation de sondes lipidiques développées dans l équipe 1, a montré que les agents pro-inflammatoires ou infectieux comme le TNF-alpha ou le LPS induisent in vivo ou in vitro des remodelages de la membrane plasmique caractéristiques et la génération de microparticules dont les propriétés d effecteur cellulaire sont spécifiques de l agoniste et accessibles à un contrôle pharmacologique. Le deuxième axe (responsable : P. Boucher) traite de la physiopathologie de l athérosclérose, à l origine de la plupart des maladies cardiovasculaires. Les maladies cardiovasculaires représentent 30% de la

47 mortalité dans le monde, et parmi ces pathologies, la principale est une inflammation chronique de la paroi des vaisseaux, l athérosclérose. Chez la souris, l athérosclérose peut être reversée expérimentalement en diminuant le taux de lipides circulants. Classiquement, cette régression correspond à une diminution du cholestérol dans les cellules spumeuses qui migrent hors de la plaque et à une diminution de l état inflammatoire. Même si l on ne connaît pas encore les mécanismes moléculaires à l origine de cette réponse, le développement de molécules visant à limiter ou à faire régresser l accumulation de cholestérol sont d un intérêt thérapeutique majeur pour la prise en charge des patients. Par des études chez la souris génétiquement modifiée, nous avons caractérisé les mécanismes physiopathologiques par lesquels LRP1 protège contre l'athérosclérose. Nous avons montré que LRP1 protège contre l hyperplasie de la paroi vasculaire et la formation de cellule spumeuses. LRP1 stimule un ligand de la voie Wnt, Wnt5a que nous avons identifié comme un inhibiteur de l accumulation intracellulaire du cholestérol. Notre objectif est d évaluer le potentiel thérapeutique de Wnt5a et de molécules "Wnt5a-like" dans l athérosclérose. Nous avons également montré que la voie de signalisation LRP1/Wnt5a jouait un rôle important dans la calcification de la plaque d'athérosclérose en stimulant dans les cellules musculaires lisses une voie Wnt5a prochondrogénique. Cette voie est inhibée par un antagoniste de Wnt5a, sfrp2, que nous avons identifié comme étant un gène cible de PPARγ. Ainsi, les agonistes de PPARγ sont d un intérêt thérapeutique potentiel pour la prévention de la calcification vasculaire, à l origine de l instabilité de la plaque. Nous travaillons également sur le rôle physiopathologique d un partenaire de LRP1, la protéine adaptatrice ShcA. ShcA se fixe au niveau d un résidu tyrosine du motif NPxY du domaine cytoplasmique de LRP1. Nous avons montré que ShcA est essentiel à l adipogenèse, et que son invalidation dans le myocarde modifie le complexe costamère et entraine une insuffisance cardiaque sévère.

48 Liste du personnel affecté en 2014 à l Unité : EQUIPE 1 : BIOPHOTONIQUE DES INTERACTIONS MOLECULAIRES ET CELLULAIRES (resp. Y. Mély) ANTON Halina CR2 CNRS ARNTZ Youri MC Unistra (HDR) BOUDIER Christian CR1 INSERM (HDR) BOUTANT Emmanuel MC Unistra COLLOT Mayeul CR2 CNRS DARLIX Jean-Luc DRCE émérite CNRS (HDR) de ROCQUIGNY Hugues CR1 INSERM (HDR) DIDIER Pascal MC Unistra DUPORTAIL Guy DR2 émérite CNRS (HDR) GODET Julien MC PH Unistra/HUS KLYMCHENKO Andrey DR2 CNRS (HDR) LESSINGER Jean-Marc PUPH2 Unistra/HUS (HDR) MELY Yves PRCE2 Unistra (HDR) MOUSLI Marc CR1 CNRS (HDR) PRZYBILLA Frédéric MC Unistra REAL Eleonore MC Unistra REISCH Andreas MC Unistra SCHNEIDER Claude MCHC Unistra HUMBERT Nicolas RICHERT Ludovic IE2 CNRS IR2 CNRS ************ SHARMA Kamal Kant ANDREIUK Bohdan ASHRAF Waseem BOUCHAALA Redouane EL MEKDAD Hala ELMESHRI Salahedin GHOSE Avisek GLUSHONKOV Oleksandr KARNIB Hassan KEMPF Noémie KILIN Vasyl KOVALENKO Lesia KREDER Rémy LYSOVA Iryna PIRES Manuel SHARMA Rajhans SHOLOKH Marianna SHULOV Ievgen TAHA Nedal TROFYMCHUK Kateryna ZGHEIB Sarwat Post-doctorant Doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante Doctorante Doctorante

49 EQUIPE 2 : SIGNALISATION TUMORALE ET CIBLES THERAPEUTIQUES (resp. M. Dontenwill) ANDRE Philippe MCHC Unistra (HDR) CHOULIER Laurence CR1 CNRS DE MEY Jan PR1 Unistra (HDR) DONTENWILL Monique DR2 CNRS (HDR) DUJARDIN Denis MC Unistra ETIENNE-SELLOUM Nelly MC Unistra GIES Jean-Pierre PRCE Unistra (HDR) KERAVIS Thérèse CR1 INSERM LEHMANN Maxime PR2 Unistra (HDR) LELONG-REBEL Isabelle CR1 Unistra (HDR) LUGNIER Claire DR1 émérite CNRS (HDR) MARTIN Sophie CR1 CNRS RONDE Philippe CR1 CNRS (HDR) SICK Emilie MC Unistra TAKEDA Kenneth DR1 CNRS (HDR) CARL Philippe NOULET Fanny STEFFAN Tania IR2 CNRS IE2 CNRS TCN CNRS *********** CARRE Gaëlle KRIFA Mounira RAY Anne-Marie SCHAFFNER Florence BLANDIN Anne-Florence RENNER Guillaume Post-doctorante Post-doctorante Post-doctorante Post-doctorante Doctorante Doctorant EQUIPE 3 : PHARMACOLOGIE EXPERIMENTALE ET THERAPEUTIQUE (resp. V. Schini-Kerth) AUGER Cyril CR2 CNRS (HDR) BERETZ Alain PRCE Unistra (HDR) BOUCHER Philippe PR2 Unistra (HDR) BRUBAN-SCHANN Véronique MC Unistra BUCHER Bernard DR2 CNRS (HDR) FUHRMANN Guy CR1 CNRS KERTH Paul PR PAST Unistra MATZ-WESTPHAL Rachel MC Unistra OSWALD Monique PH HUS (HDR) SCHINI-KERTH Valérie PRCE Unistra (HDR) TERRAND Jérôme MC Unistra TOTI Florence PR2 Unistra (HDR)

50 VAN OVERLOOP Bruno MCHC Unistra (HDR) CHABERT Philippe JUSTINIANO Hélène LACOFFRETTE Evelyne POLLET Brigitte HOST Lionel IR2 CNRS TCN CNRS TCE CNRS AJT CNRS Technicien CDD Unistra ************** ALHOSIN Mahmoud BURBAN Mélanie LEÓN GONZÁLEZ Antonio José AL ZAIDAWI Sejad AMISSI Said BOPP Claire HANNON Raed JENTY Marion JESEL Laurence KASSEM Mohamad KHEMAIS Sonia NGUYEN Phuong Nga NIAZI Zahid Rasul RASHID Sherzad ZGHEEL Faraj Post-doctorant Post-doctorante Post-doctorant Doctorant Doctorant Doctorante Doctorant Doctorante Doctorante Doctorant Doctorante Doctorante Doctorant Doctorant Doctorant SERVICES COMMUNS : BARTHEL Ingrid FOUR Ludovic MORCIANO Michel VAUCHELLES Romain WERNERT Marlyse TCS CNRS AI CNRS AI CNRS IE2 CNRS AI CNRS

51 Production I. Articles dans des revues internationales ou nationales avec comité de lecture répertoriées par l AERES ou dans les bases de données internationales Attia, M.F.; Anton, N.; Chiper, M.; Akasov, R.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Fournel, S.; Klymchenko, AS.; Mély, Y.; Vandamme, T.F. Biodistribution of X-ray iodinated contrast agent in nanoemulsions is controlled by the chemical nature of the oily core. ACS Nano 2014, 8, Auberval, N.; Dal, S.; Bietiger, W.; Pinget, M.; Jeandidier, N.; Maillard-Petracini, E.; Schini-Kerth, V.B.; Sigrist, S. Metabolic and oxidative stress markers in Wistar rats after 2 months on a high-fat diet. Diabetol. Metab. Syndr. 2014, 6, 130. Baratli, Y.; Charles, A.L.; Wolff, V.; Ben Tahar, L.; Smiri, L.; Bouitbir, J.; Zoll, J.; Sakly, M.; Auger, C.; Vogel, T.; Abdelmelek, H.; Teourbi, O.; Geny, B. Age modulates Fe3O4 nanoparticles liver toxicity: dose-dependent decrease in mitochondrial respiratory chain complexes activities and coupling in middle-aged as compared to young rats. BioMed Res. Int. 2014, Beck, C.; Boehler, C.; Guiouilh Barbat, J.; Bonnet, M.E.; Illuzzi, G.; Ronde, P.; Gauthier, L.R.; Magroun, N.; Rajendran, A.; Lopez, B.S.; Scully, R.; Bourssin, F.D.; Schreiber V.; Dantzer, F. PARP3 affects the relative contribution of homologous recombination and nonhomologous end-joining pathways. Nucleic Acids Res. 2014, 42, Boisramé-Helms, J.; Delabranche, X.; Degirmenci, S.E.; Zobairi, F.; Berger, A.; Meyer, G.; Burban, M.; Mostefai, H.A.; Levy, B.; Toti, F.; Meziani, F. Pharmacological modulation of procoagulant microparticles improves haemodynamic dysfunction during septic shock in rats. Thromb. Haemost. 2014, 111, Boisramé-Helms, J.; Delabranche, X.; Klymchenko, A.; Drai, J.; Blond, E.; Zobairi, F.; Mely, Y.; Hasselmann, M.; Toti, F.; Meziani, F. Lipid emulsions differentially affect LPS-induced acute monocytes inflammation: in vitro effects on membrane remodeling and cell viability. Lipids 2014, 49, Boisramé-Helms, J.; Said, A.; Burban, M.; Delabranche, X.; Zobairi, F.; Hasselmann, M.; Schini- Kerth, V.B.; Toti, F.; Meziani, F. Medium-chain triglycerides supplementation exacerbates peritonitisinduced septic shock in rats: role on cell membrane remodeling. Shock 2014, 42, Boudier, C.; Humbert, N.; Chaminade, F.; Chen, Y.; de Rocquigny, H.; Godet, J.; Mauffret, O.; Fosse, P.; Mely, Y. Dynamic interactions of the HIV-1 Tat with nucleic acids are critical for Tat activity in reverse transcription. Nucleic Acids Res. 2014, 42, Carre, G.; Hamon, E.; Ennahar, S.; Estner, M.; Lett, M-C.; Horvatovitch, P.; Gies, J-P.; Keller, V.; Keller N.; André, P. TiO2 photocatalysis damages lipids and proteins in Escherichia coli. Appl. Environ. Microbiol. 2014, 80, Constantinescu, A.A.; Gleizes, C.; Alhosin, M.; Yala, E.; Zobairi, F.; Leclercq, A.; Stoian, G.; Mitrea, I.L.; Prévost, G.; Toti, F.; Kessler, L. Exocrine cell-derived microparticles in response to lipppolysaccharide promote endocrine dysfunction in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2014, 13, Darlix, J.L.; de Rocquigny, H.; Mauffret, O.; Mely, Y. Retrospective on the all-in-one retroviral nucleocapsid protein. Virus Res. 2014, 193, Darwich, Z.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y. Monitoring membrane properties and apoptosis using membrane probes of the 3-hydroxyflavone family. Methods Mol. Biol. 2014, 1076,

52 Darwich, Z.; Klymchenko, A.S.; Dujardin, D.; Mely, Y. Imaging lipid order changes in endosome membranes of live cells by using a Nile Red-based membrane probe. RSC Adv. 2014, 4, Das, R.; Duportail, G.; Ghose, A.; Richert, L.; Klymchenko, A.; Chakraborty, S.; Yesylevskyy, S.; Mely, Y. Tuning excited-state proton transfer dynamics of a 3-hydroxychromone dye in supramolecular complexes via host-guest steric compatibility. Phys. Chem. Chem. Phys. 2014, 16, Deramaudt, T.B.; Dujardin, D.; Noulet, F.; Martin, S.; Vauchelles, R.; Takeda, K.; Rondé, P. Altering FAK-paxillin interactions reduces adhesion, migration and invasion processes. PLoS One 2014, 9, e de Rocquigny, H.; El Meshri, S.E.; Richert, L.; Didier P.; Darlix, J.L.; Mely, Y. Role of the nucleocapsid region in HIV-1 Gag assembly as investigated by quantitative fluorescence-based microscopy. Virus Res. 2014, 193C, Doebelin, C.; Wagner P.; Bihel.; Humbert, N.; Kenfack, C.A.; Mely, Y.; Bourguignon, J.J.; Schmitt, M. Fully regiocontrolled polyarylation of pyridine. J. Org. Chem. 2014, 79, Dziuba, D. Karpenko, I.A.; Barthes, N.P.F.; Michel, B.Y.; Klymchenko, A.S.; Benhida, R.; Demchenko, A.P.; Mely, Y.; Burger, A. Rational design of a solvatochromic fluorescent uracil analogue with dual-band ratiometric response based on 3-hydroxychromone. Chem.-Eur. J. 2014, 20, Emhemmed, F.; Ali Azouaou, S.; Thuand, F.; Schini-Kerth, V.; Desaubry, L.; Muller C.D.; Fuhrmann, G. Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway. Biochem. Pharmacol. 2014, 89, Ferrand, A.; Eap, S.; Richert, L.; Lemoine, S.; Kalaskar, D.; Demoustier-Champagne, S.; Atmani, H.; Mely, Y.; Fioretti, F.; Schlatter, G.; Kuhn, I.; Ladam, G.; Benkirane-Jessel, N. Osteogenetic properties of electrospun nanofibrous PCL scaffolds equipped with chitosan-based nanoreservoirs of growth factors. Macromol. Biosci. 2014, 14, Gleizes, C. ; Constantnescu, A. ; Abbas, M. ; Bouhadja, H. ; Zobairi, F. ; Kessler, L. ; Toti, F. Liraglutide protects Rin-m5f beta cells by reducing procoagulant tissue factor activity and apoptosis prompted by microparticles under conditions mimicking instant blood-mediated inflammatory reaction. Transpl. Int. 2014, 27, Greiner, V.J.; Ronzon, F.; Larquet, E.; Ikhelef, N;; Greco, F.; Naville, S.; Milhiet, P.E.; Manin, C.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y. Characterization of the structural modifications accompanying the loss of HBsAg particle immunogenicity. Vaccine 2014, 32, Jakhmola, A.; Anton, N.; Anton, H.; Messaddeq, N.; Hallouard, F.; Klymchenko, Mely, Y.; Vandamme, T.F. Poly-ε-caprolactone tungsten oxide nanoparticles as a contrast agent for X-ray computed tomography. Biomaterials 2014, 35, Hamadi, A.; Gianonne, G.; Takeda, K.; Rondé, P. Glutamate involvement in calcium-dependent migration of astrocytoma cells. Cancer Cell Int. 2014, 14, 42. Jain, N.; Arntz, Y.; Ercelen, S.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Synthesis and self-assembly of new unsymmetrical bolaamphiphiles: spontaneous monolayer formation on mica surface. J. Nanosci. Lett. 2014, 4, 38. Jesel, L. Arentz, T.; Herrera-Silklody, C.; Trenk, D.; Zobairi, F;; Abbas, M.; Weber, R.; Minners, J.; Toti, F.; Morel, O. Do atrial differences in endothelial damage, leukocyte and platelet activation, or tissue factor activity contribute to chamber-specific thrombogenic status in patients with atrial fibrillation? J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2014, 25,

53 Karpenko, I.A.; Kreder, R.; Valencia, C.; Villa, P.; Mendre, C.; Mouillac, B.; Mely, Y.; Hibert, M.; Bonnet, D.; Klymchenko, A.S. Red fluorescent turn-on ligands for imaging and quantifying G proteincoupled receptors in live cells. ChemBioChem 2014, 15, Kilin, V.; Anton, H.; Anton, N.; Steed, E.; Vermot, J.; Vandamme, T.F.; Mely, Y.; Klymchenko, A.S. Counterion-enhanced cyanine dye loading into lipid nano-droplets for single particle tracking in zebrafish. Biomaterials 2014, 35, Kim, J.H.; Auger, C.; Schini-Kerth, V.B. Activation of enos by polyphenol-rich products and polyphenolic compounds. Curr. Pharm. Design 2014, 20, KlymchenKo, A.S. and Kreder, R. Fluorescent probes for lipid rafts: from model membranes to living cells. Chem. Biol. 2014, 21, Kolli-Bouhafs, K.; Sick, E.; Noulet, F.; Gies, J.P.; de Mey, J.; Rondé, P. FAK competes for Src to promote migration against invasion in melanoma cells. Cell Death Dis. 2014, 5, e1379. Maillot, S.; Carvalho, A.; Vola, J.P.; Boudier, C.; Mely, Y.; Haacke, S.; Leonard, J. Out-of-equilibrium biomolecular interactions monitored with picosedond fluorescence in microfluidic droplets. Lab Chip 2014, 14, Maurer, S.P.; Cade, N.I.; Bohner, G.; Gustafsson, N.; Boutant, E.; Surrey, T. EB1 accelerates two conformational transitions important for microtubule maturation and dynamics. Curr. Biol. 2014, 24, Mori, M.; Nucci, A.; Dasso Lang, M.C.; Humbert, N.; Boudier, C.; Debaene, F.; Sanglier-Cianferani, S.; Catala, M.; Schult-Dietrich, P.; Dietrich, U.; Tisne, C.; Mely, Y.; Botta, M. Functional and structural characterization of a 2-amino-4-phenylthiazole inhibitors of the HIV-1 nucleocapsid protein with antiviral activity. ACS Chem. Biol. 2014, 9, Niehl, A.; Pasquier, A.; Ferriol, I;; Arnold, A.; Mely, Y.; Heinlein, M. Comparison of the Oilseed rape mosaic virus and Tobacco mosaic virus movement proteins (MP) reveals common and dissimilar MP functions for tobamovirus spread. Virology 2014, 456, Niko, Y; Arntz, Y.; Mely, Y;; Konishi, G.; Klymchenko, A. Disassembly-driven fluorescence turn-on of polymerized micelles by reductive stimuli in living cells. Chem.-Eur. J. 2014, 20, Pinel, S.; Aman, E.; Erblang, F.; Dietrich, J;; Frisch, B;; Sirman, J.; Kichler, A., Sibler, A.P.; Dontenwill, M.; Schaffner, F; Zuber, G. Quantitative measurement of delivery and gene silencing activities of sirna polyplexes containing pyridylthiourea-grafted polyethylenimines. J. Control. Release 2014, 182C, Rashid, S.K.; Idris Khodja, N.; Auger, C; Alhosin, N.; Boehm, N.; Oswald-Mammoser, M.; Schini- Kerth, V.B. Probiotics (VSL#3) prevent endothelial dysfunction in rats with portal hypertension: role of the angiotensin system. PLoS One 2014, 9, e Ray,.M.; Schaeffner, F.; Janouskova, H.; Noulet, F.; Rognan, D.; Lelong-Rebel, I.; Choulier, L.; Blandin, A.F.; Lehmann, M.; Martin, S.; Kapp, T.; Neubauer, S.; Rechenmacher, F.; Kessler, H.; Dontenwill, M. Single cell tracking assay reveals an opposite effect of selective small non peptidic α5β1 or αvβ3/β5 integrin antagonists in U87MG glioma cells. Biochim. Biophys. Acta-Gen. Subj. 2014, 1840, Reisch, A.; Didier, P.; Richert, L.; Oncul., S.; Arntz, Y.; Mely, Y.; Klymchenko, A. Collective fluorescence switching of counterion-assembled dyes in polymer nanoparticles. Nat. Comm. 2014, 5, Reisch, A.; Roger, E.; Phoeung, T.; Antheaume, C.; Orthlieb, F.; Boulmedais, P; Lavalle, P.; Schlenoff, J.B.; Frisch, B.; Schaaf, P. On the benefits of rubbing salt in the cut: self-healing of saloplastic PAA/PAH compact polyelectrolyte complexes. Adv. Mater. 2014, 26,

54 Rodik, R.V.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y.; Kalchenko, V.I. Calixarenes and related macrocycles as gene delivery vehicles. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2014, 80, Ronde-Oustau, C;; Diesinger, Y.; Jenny, J.Y.; Antoni, M.; Gaudias, J.; Boeri, C.; Sibilia, J.; Lessinger, J.M. Diagnostic accuracy of intra-articular C-reactive protein assay in periprosthetic knee joint infection a preliminary study. Orthop. Traumatol.-Surg. Res. 2014, 100, Sasaki, S.; Niko, Y.; Klymchenko, A.S.; Konishi, G.I.. Design of donor-acceptor geometry for tuning of excited state polarization: fluorescence solvatochromism of biphenyl analogs of Prodan with various torsional restrictions on their aryl-aryl bonds. Tetrahedron 2014, 70, Saxena, R.; Shrivastava, S.; Haldar, S.; Klymchenko, A.S.; Chattopadhyay, A. Location, dynamics and solvent relaxation of a nile red-based phase-sensitive fluorescent membrane probe. Chem. Phys. Lipids 2014, 183, 1-8. Schlur, L.; Begin-Colin, S.; Gilliot, P.; Gallart, M.; Carre, G.; Zafeiratos, S.; Keller, N.; Keller, V.; André, P.; Greneche, J.M.; Hezard, B.; Desmonts, M.H.; Pourroy, G. Effect of ball-milling and Fe-/Aldoping on the structural aspect and visible light photocatalytic activity of TiO2 toward Escherichia coli bacteria abatement. Mater. Sci. Eng. C-Mater. Biol. Appl. 2014, 38, Tam, J.C.; Ko, C.H.; Lau, K.M.; To, M.H.; Kwok, H.F.; Chan, Y.W.; Siu, W.S.; Etienne-selloum, N.; Lau, C.P.; Chan, W.Y.; Leung, P.C.; Fung, K.P.; Schini-Kerth, V.B.; Lau, C.B. A Chinese 2-herb formula (NF3) promotes hindlimb ischemia-induced neovascularization and wound healing of diabetic rats. J. Diabetes Complications 2014, 28, Trofymchuk, K.; Reisch, A.; Shulov, Mely, Y.; Klymchenko, A. Tuning color and photostability of perylene diimides inside polymer nanoparticles: towards biodegradable substitutes of quantum dots. Nanoscale 2014, 6, Valanciunaite, J.; Klymchenko, A.S.; Skripka, A., Richert, L.; Steponkiene, S.; Streckyte, G.; Mely, Y; Rotomskis, R. Non-covalent complex of quantum dots and chlorin e6: efficient energy transfer and remarkable stability in living cells revealed by FLIM. RSC Adv. 2014, 4, van Hell, A.J.; Klymchenko, A.; Gueth, D.M.; van Blitterswijk, W.J.; Koning, G.A.; Verheij, M. Membrane organization determines barrier properties of endothelial cells and short-chain sphingolipidfacilitated doxorubicin influx. Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Biol. Lipids 2014, 1841, Vivot, K.; Langlois, A.; Bietiger, W.; Dal, S.; Seyfritz, E.; Pinget, M.; Jeandidier, N.; Maillard, E.; Gies, J.P.; Sigrist S. Pro-inflammatory and pro-oxidant status of pancreatic islet in vitro is controlled by TLR-4 and HO-1 pathways. PLoS One 2014, 9, e Wang, X.; Piro, B.; Reisberg, S.; Anquetin, G.; de Rocquingy, H.; Jiang, P.; Wang, Q.; Wu, W.; Pham, M.C.; Dong, C.Z. Direct, reagentless electrochemical detection of the BIR3 domain of X-linked inhibitor of apoptosis protein using a peptide-based conducting polymer sensor. Biosens. Bioelectron. 2014, 61, Yougbare, I.; Keravis, T.; Abusnina, A.; Decossas, M.; Schall, N.; Muller, S.; Lugnier, C. Cyclic GMP catabolism up-regulation in MRL/lpr lupus-prone mice is associated with organ remodeling. Biochim. Biophys. Acta-Mol. Basis Dis. 2014, 1842, Zamotaiev, O.M.; Postupalenko, V.Y.; Shvadchak, V.V.; Pivovarenko, V.G.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y. Monitoring penetration interactions with lipid membranes and cell internalization using a new hydration-sensitive fluorescent probe. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, Zargarian, L.; Tisne, C.; Barraud, P.; Morrellet, N.; Rene, B.; Mely, Y.; Fosse, P.; Mauffret, O. Dynamics of linker residues modulate the nucleic acid binding properties of the HIV-1 nucleocapsid protein zinc fingers. PLoS One 2014, 9, e Zgheel, F.; Alhosin, M.; Rashid, S.; Burban, M.; Auger, C.; Schini-Kerth, V.B. Redox-sensitive induction of Src/PI3-kinase/Akt and MAPKs pathways activate enos in response to EPA:DHA 6:1. PLoS One 2014, 9, e

55 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 56 publications, dont 54 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 5,36 28,57 55,36 7,14 0 3,57 II. Articles dans des revues internationales ou nationales avec comité de lecture NON répertoriées par l AERES ou dans les bases de données internationales C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. Potentiel des polyphénols à améliorer la protection vasculaire en stimulant la fonction endothéliale. Cahiers de nutrition et de diététique 49, , III. Néant. IV. Articles dans des revues sans comité de lecture Brevets C. LUGNIER, S. MULLER, F. MONNEAUX & J.J. BOURGUIGNON. Traitement du lupus et inhibiteurs de PDE4. Brevet d'invention (PCT) au CANADA n du 6 mars 2007 délivré le 13 mai V. Communications avec actes Internationales Néant. Nationales

56 C. AUGER, B. POLLET, C. MARX, D. BENCHABANE & V.B. SCHINI-KERTH. Polyphenol-rich blackcurrant juice induces NO-mediated relaxation in porcine coronary artery rings via a copper- and irondependent redox-sensitive activation of the Src/PI3-kinase/Akt/eNOS pathway. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril Arch. Cardiovasc. Dis. 6, Suppl. 1, 0179, 2014 VI. Communications orales sans actes G. CARRE, J. PELUSO, C.D. MULLER, J.P. GIES, V. KELLER, N. KELLER & P. ANDRE. Détermination de l efficacité antibactérienne du TiO 2 par cytométrie. 10 ème congrès de la Société française de microbiologie, Paris, 31 mars 1 er avril 2014 C. GLEIZES, A. CONSTANTINESCU, M. ABBAS, B. YVER, L. KESSLER & F. TOTI. Liraglutide protects β cells from proinflammatory tissue factor bearing microparticles, interest for pancreatic islets transplantation. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 J. GODET, M. BONGIOVANNI, M. PALAYRET, L. TOSATTO, D. KLENERMAN & S.F. LEE. Mapping hydrophobicity in biological sample with 40nm resolution. Congrès de la Société Française de Biophysique, Guéthary, novembre 2014 I.A. KARPENKO, A.S. KLYMCHENKO, R. KREDER, B. MOUILLAC, Y. MELY, M. HIBERT & D. BONNET. Red fluorescent turn-on ligands for G protein-coupled receptors in living cells. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 A.S. KLYMCHENKO, A. REISCH, P. DIDIER, L. RICHERT, S. ONCUL, Y. ARNTZ & Y. MÉLY. Minimized self-quenching and collective switching of hundreds of dyes inside polymer nanoparticles. XXVth IUPAC Symposium on Photochemistry, Bordeaux, juillet 2014 R. KREDER, Z. DARWICH, O.A. KUCHERAK, Y. MELY & A.S. KLYMCHENKO. Solvatochromic probes with FRET quencher detect selectively ordered and disordered phases in plasma membranes of living cells. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 G. RENNER, H. JANOUSKOVA, A.M. RAY, F. NOULET, L. CHOULIER, N. ETIENNE-SELLOUM, M. LEHMANN, I. LELONG-REBEL, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Targeting α5β1 integrin improves the pro-apoptotic arm of p53 activation in glioblastoma. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 P. RONDE & P. CARL. Microscopie de force de traction et dynamique de FAK. Ecole thématique interdisciplinaire en MIcroscopie FOnctionnelle en BIOlogie (MiFoBio) du GDR2588, Seignosse, 4-10 octobre 2014 N. TAHA, S. ZGHEIB, K.K. SHARMA, E. REAL & Y. MELY. Study of the interaction between the HIV-1 nucleocapsid protein (NC) and the cellular protein Unr : implication on the viral IRES dependent translation. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 VII. Communications par affiche M. ABBAS, P.N. NGUYEN, G. SHALOM, T. PORTO RIBEIRO, L. JESEL, E. HAMADE, R. ABOU-MEHRI, F. TOTI, V.B. SCHINI-KERTH & O. MOREL. Cyclosporine A prevents the induction of replicative senescence in cultured coronary artery endothelial cells: role of enos-derived NO and the p53/p21 and p16 pathways. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 M. ABBAS, E. HAMADE, R. ABOU MERHI, V.B. SCHINI-KERTH, F. TOTI & O. MOREL. Microparticles released by replicative senescence in cultured endothelial cells promote premature senescence associated with an impaired NO formation and oxidative stress. European Society of Cardiology (ESC) Congress 2014, Barcelone, Espagne, 30 août 3 septembre 2014

57 M. ABBAS, F. TOTI, V.B. SCHINI-KERTH, E. HAMADE, R. ABOU MERHI, & O. MOREL. Cyclosporine A prevents replicative senescence-related endothelial dysfunction promoting pro-thrombotic and procoagulant responses in cultured coronary artery endothelial cells: role of p66 Shc and p. European Society of Cardiology (ESC) Congress 2014, Barcelone, Espagne, 30 août 3 septembre 2014 S. AMISSI, J. BOISRAMÉ-HELMS, M. BURBAN, S. RASHID, C. AUGER, F. TOTI, F. MEZIANI & V.B. SCHINI-KERTH. Lipid emulsions used in parenteral nutrition induce endothelial dysfunction in porcine coronary artery rings: role of oxidative stress and cyclooxygenase-derived vasoconstrictors. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 S. AMISSI, J. BOISRAME-HELMS, M. BURBAN, S. RASHID, C. AUGER, F. TOTI, F. MEZIANI & V.B. SCHINI-KERTH. Lipid emulsions used in parenteral nutrition induce endothelial dysfunction in porcine coronary artery rings: role of oxidative stress and cyclooxygenase-derived vasoconstrictors. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 C. BECK, C. BOEHLER, J. GUIROUILH-BARBAT, M.E. BONNET, G. ILLUZZI, P. RONDE, L.R. GAUTHIER, N. MAGROUN, A. RAJENDRAN, B.S. LOPEZ, R. SCULLY, F.D. BOUSSIN, V. SCHREIBER & F. DANTZER. PARP3 affects the relative contribution of homologous recombination and nonhomologous end-joining pathways. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 A.F. BLANDIN, A.M. RAY, G. RENNER, S. MARTIN, L. CHOULIER, F. SCHAFFNER, I. LELONG- REBEL, M. DONTENWILL & M. LEHMANN. Role of alpha5 beta1 integrin in EGFR oncogenic activity in glioblastoma. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 A.F. BLANDIN, A.M. RAY, H. JANOUSKOVA, S. MARTIN, L. CHOULIER, F. SCHAFFNER, I. LELONG- REBEL, M. DONTENWILL & M. LEHMANN. Role of alpha5 beta1 integrin in EGFR oncogenic activity in glioblastoma. 5 th French cell adhesion club symposium, Marseille,15-16 mai 2014 G. CARRE, E. HAMON, S. ENNAHAR, M.C. LETT, J.P. GIES, P. HORVATOVICH, V. KELLER, N. KELLER & P. ANDRE. TiO 2 photocatalysis damages lipids and proteins in Escherichia coli. Séminaire de microbiologie de Strasbourg, Strasbourg, 3 avril 2014 L. CHOULIER, P. FECHTER, A.M. RAY, A.F. BLANDIN, G. RENNER, F. NOULET, N. ETIENNE- SELLOUM, I. LELONG-REBEL, S. MARTIN, M. LEHMANN & M. DONTENWILL. Selection of RNA aptamers against integrin α5β1. 8 ème forum du Cancéropôle Grand Est, Strasbourg, novembre 2014 X. DELABRANCHE, J. BOISRAME-HELMS, P. ASFAR, A. BERGER, F. ZOBAIRI, T. LAVIGNE, L. GRUNEBAUM, F. TOTI, F. MEZIANI & Y. MOOTIEN. Endothelial-derived microparticles contribute to disseminate intra-vascular coagulopathy during septic shock. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 C. DOEBELIN, P. WAGNER, F. BIHEL, N. HUMBERT, C.A. KENFACK, Y. MELY, J.J. BOURGUIGNON & M. SCHMITT. Fully regiocontrolled polyarylation of pyridine. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 M. DONTENWILL, H. JANOUSKOVA, G. RENNER, A.M. RAY, F. NOULET, L. CHOULIER, N. ETIENNE- SELLOUM, M. LEHMANN, I. LELONG-REBEL & S. MARTIN. Improved cytotoxic therapy by dual targeting of α5β1 integrin and p53 pathway in glioblastoma. EACR, Munich, Allemagne, 2014 S. EL MESHRI, P. DIDIER, H. ANTON, L. RICHERT, Y. MELY & H. de ROCQUIGNY. Intracellular localization of the HIV-1 Gag (NC) during the assembly of the viral particle: a quantitative fluorescence microscopy approach. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 A. GHOSE, P. DIDIER, Y. MELY, O. MALTSEV, L. HINTERMANN, M. SLIWA, M. REBARZ, B. KUKOVEC, & P. NAUMOV. ph dependent photophysical profile of oxyluciferin for biomedical applications. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014

58 J. GODET, M. PALAYRET, M. BONGIOVANNI, D. KLENERMAN & S.F. LEE. Three-dimensional singlemolecule light-sheet microscopy using a double-helix point spread function. 1 st Lightsheet fluorescence microscopy international conference, Barcelone, Espagne, septembre 2014 N. IDRIS KHODJA, T. PORTO RIBEIRO, G. SILVA, M. ABBAS, M. KHELOUFI, C. AUGER, J.O. LEE & V.B. SCHINI-KERTH. Blackcurrant juice prevents endothelial dysfunction and vascular oxidative stress in the mesenteric artery of cirrhotic rats with hepatopulmonary syndrome. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 V. KILIN, N. BARTHES, F. GRANGER, C. BOUDIER, C. BIRCK, M. RUFF, A. BURGER & Y. MELY. DNA epigenetic modification monitored by new fluorescence based tools. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 K. KOLLI-BOUHAFS, E. SICK, F. NOULET, J.P. GIES, J. DE MEY & P. RONDE. Opposite role of FAK in migration and invasion of melanoma cells. 6 ème Forum du Canceropole Grand-Est, Strasbourg novembre 2014 I. LYSOVA, H. ANTON, J. GODET, P. DIDIER, F. PRZYBILLA, C. SPIEGELHALTER & Y. MELY. Intracellular distribution of HIV-1 nucleocapsid protein. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 Y. MELY, V. KILIN, O. GLUSHONKOV, L. RICHERT & A. KLYMCHENKO. ESIPT-based fluorescent probe for imaging lipid domains in membranes. 248 th ACS National meeting, San Francisco, Etats-Unis, août 2014 M. MLIH, L. HOST, S. MARTIN, N. NIEDERHOFFER, L. MONASSIER, J. TERRAND, N. MESSADDEQ, M. RADKE, M. GOTTHARDT, V. BRUBAN-SCHANN, F. KOBER, M. BERNARD, E. CANET-SOULAS, P. BOUCHER & R. MATZ-WESTPHAL. ShcA is required for the spatial organization of the costamere/z-disk network during heart development. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 P.N. NGUYEN, M. ABBAS, S. PERRIER, T. PORTO RIBEIRO, E. EPAILLY, O. MOREL, J.P. MAZZUCOTELLI, L. KESSLER, F. TOTI & V.B. SCHINI-KERTH. Levels of oxidative stress and markers of senescence in the internal mammary artery of aged cardiac bypass surgery patients with respect to the presence of hypertension and diabetes. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 S. RASHID, N. IDRIS KHODJA, C. AUGER, M. ALHOSIN, N. BOEHM, M. OSWALD-MAMMOSSER & V.B. SCHINI-KERTH. Blackcurrant juice prevents endothelial dysfunction and vascular oxidative stress in the mesenteric artery of cirrhotic rats with hepatopulmonary syndrome. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 Z. RASUL, G.C. DA SILVA, T. PORTO RIBEIRO, F. ZGHEEL, C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. Chronic oral intake of the omega 3 optimized formulation EPA:DHA 6:1 protects against angiotensin IIinduced hypertension and endothelial dysfunction in rats. European Society of Cardiology (ESC) Congress 2014, Barcelone, Espagne, 30 août 3 septembre 2014 A.M. RAY, L. CHOULIER, M. LEHMANN, I. LELONG-REBEL, S. MARTIN, L. BRINON, P. VILLA, D. ROGNAN & M. DONTENWILL. In silico screening and cell-based assay for identification of α5β1 integrin allosteric antagonists, 5 th French cell adhesion club symposium, Marseille,15-16 mai 2014 G. RENNER, H. JANOUSKOVA, A.M. RAY, F. NOULET, L. CHOULIER, N. ETIENNE-SELLOUM, M. LEHMANN, I. LELONG-REBEL, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Targeting α5β1 integrin improves the pro-apoptotic arm of p53 activation in glioblastoma, 5 th French cell adhesion club symposium, Marseille,15-16 mai 2014 K. TROFYMCHUK, A. REISCH, Y. MELY & A.S. KLYMCHENKO. Ultrabright switchable organic nanoparticles. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 A.N. YAO, P. CHABERT, M. KAMAGATE, C. AUGER, H. DIE-KACOU & V.B. SCHINI-KERTH. Chloroform extract of Phyllanthus amarus potentiates relaxation induced by isoproterenol on porcine coronary artery rings. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014

59 F. ZGHEEL, M. ALHOSIN, S. RASHID, C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. The EPA: DHA 6:1-evoked endothelium-dependent NO-mediated relaxation in the coronary artery involves a copper-dependent prooxidant response triggering the PI3-kinase/Akt-mediated activation of enos. Printemps de la Cardiologie, Strasbourg, avril 2014 S. ZGHEIB, H. ANTON, E. REAL & Y. MELY. Dynamic imaging (tracking) of cytoplasmic and nuclear HIV- 1 complexes. Journées du campus d Illkirch (JCI 2014), Illkirch, 7-8 avril 2014 VIII. Conférences invitées Conférences invitées dans un congrès national ou international M. DONTENWILL. Projet INTEGLIO Confirmation préclinique in vivo de l intégrine alpha5beta1 /statut de p53 comme marqueurs prédictifs de la réponse au TMZ de glioblastomes humains. Applications à une thérapie ciblée. 8e forum Cancéropôle Grand Est, Strasbourg, novembre 2014 C. LUGNIER. Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques : cibles thérapeutiques multimodales. Printemps de la Cardiologie : recherche fondamentale et clinique, Strasbourg, avril 2014 S. MARTIN. Pivotal role of caveolin-1 in metastasis of head and neck squamous cell carcinoma 8e forum Cancéropôle Grand Est, Strasbourg, novembre 2014 Y. MELY. Quantitative fluorescence imaging for monitoring intracellular interactions of HIV- 1 Proteins. XIth Advanced Imaging Methods workshop. Berkeley, Etats-Unis, janvier 2014 Y. MELY. Characterization of the properties and role of the HIV-1 nucleocapsid protein by fluorescence based techniques, and use of the obtained information for developing antiviral strategies. Vth European Workshop in Drug Synthesis, Certosa di Pontignano, Sienne, Italie, mai 2014 Y. MELY. Investigation of protein/nucleic acid interactions by fluorescence-based techniques. 6th Physics of lipid matter: modern problems. Kiev, Ukraine, mai 2014 Y. MELY. Site-selective characterization of protein-nucleic acid interactions by using environment-sensitive nucleotide and amino-acid analogues. 9th international Weber symposium, Kauai, Hawaii, Etats-Unis, juin 2014 Y. MELY. Monitoring the intracellular dynamics and interactions of HIV-1 proteins by quantitative fluorescence imaging techniques. 6th Advanced Optical Methods Workshop, Shenzhen, Chine, juillet 2014 Y. MELY. Environment-sensitive fluorescent amino-acid and nucleoside analogues for monitoring protein-membrane and protein-nucleic acid interactions. Fluorescent molecules and their building blocks: design and applications, La Jolla, Etats- Unis, 6-9 août 2014 Y. MELY. Development of ESIPT-based fluorescent L-amino acid analogues: applications in monitoring protein/ligand interactions. 248th ACS National meeting, San Francisco, Etats-Unis, août 2014 Y. MELY Environment sensitive fluorescent nucleoside analogues: applications in protein/nucleic acid interactions. 41 th International symposium on nucleic acids chemistry, Kitakyushu, Japon, 5-7 novembre 2014

60 V. SCHINI-KERTH. Potential of natural products to protect the vascular system in health and diseases. 17th World congress of basic & clinical pharmacology (WCP 2014), Capetown, Afrique du Sud, juillet 2014 V. SCHINI-KERTH. Role of polyphenols in improving endothelial dysfunction in diabetes. SFRR- Europe 2014 Meeting Free radicals: insights in signaling and adaptative homeostasis, Paris, 5-7 septembre 2014 V. SCHINI-KERTH. Potential cardiovascular protective effects of fruit-derived polyphenols International Symposium and Annual meeting "Lifelong health and Wellness from Nutrition and Food", Daejeon, Corée du Sud, octobre 2014 Conférences invitées hors congrès M. DONTENWILL. Integrins as therapeutic targets in Oncology, workshop. Pierre Fabre R&D, Toulouse, 24 avril 2014 M. DONTENWILL. Les Intégrines : cibles thérapeutiques en oncologie. De la recherche fondamentale vers une application clinique. Université technologique de Troyes, 5 juin 2014 G. DUPORTAIL. 3-Hydroxyflavones fluorescent probes. A toolkit for biomembrane research. West Bengal State University, Kolkata, Inde, 2 janvier 2014 Y. MELY. Characterization of the properties and role of the HIV-1 nucleocapsid protein by fluorescence based techniques. Palladin Institute of Biochemistry, Kiev, Ukraine, 26 mai 2014 V. SCHINI-KERTH. Improvement of vascular health by nutrition-derived polyphenols and omega 3 PUFAs via an increased enos-derived NO formation. Future Wellness Research From Bench to Clinic, Séoul, Corée du Sud, 30 octobre 2014 IX. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) Ouvrages Y. LANDRY & J.P. GIES. : Pharmacologie : des cibles à la thérapeutique 3 e édition. Dunod, Paris, juin 2014 (500 pages). Cet ouvrage a été sélectionné par le Ministère de la Culture dans le cadre du programme CAMPUS et mis à disposition des étudiants d Afrique francophone. Chapitres d ouvrages P. CHABERT, C. AUGER, J. PINC & V.B. SCHINI-KERTH. Overview of plant derived antioxidants. In: Systems biology of free radicals and anti-oxidants (ed. I. Laher). Springer, Germany, Vol. 2, pp , 2014 (ISBN ) A. CIMARELLI & J.L. DARLIX. HIV-1 reverse transcription. In: Human Retroviruses, Methods and protocols, Methods in Molecular Biology (ed. E. Vicenzi, G. Poli). Humana Press, Springer, Vol. 1087, pp 55-70, 2014 (ISBN ) J. TABART, C. KEVERS, N. DARDENNE, V.B. SCHINI-KERTH, A. ALBERT, J. DOMMES, J.O. DEFRAIGNE & J. PINC . Chapter 30 - Deriving a global antioxidant score for commercial juices by multivariate graphical and scoring techniques: applications to blackcurrant juice. In: Processing and

61 Impact on Antioxidants in Beverages (ed. V. Preedy). Academic Press, pp , 2014 (ISBN ) X. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Néant. XI. Direction d'ouvrages XII. Autres publications O. MOREL, M. ABBAS & V. SCHINI-KERTH. Letter by Morel et al regarding article Ischemic postconditioning during primary percutaneous coronary intervention: the effects of postconditioning on myocardial reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (POST) randomized trial. Circulation 130, e53, 2014

62 XIII. Autres activités internationales M. LEHMANN : Editorial board du World Journal of Biological Chemistry (2013-) Y. MELY : Chair of the Permanent Steering Committee of the Methods and Applications in Fluorescence conference series (2011-) Y. MELY : Editorial board de The protein journal (2011-) Y. MELY : Editorial board de Open Journal of Biophysics (2011-) Y. MELY : Editorial board de ISRN biochemistry (2011-) Y. MELY : Editorial board de Peer J. ( ) Y. MELY : Editorial board de Conference papers in biology (2012-) Y. MELY : Editorial board de Journal of Viruses (2012-) Y. MELY : Editorial board de Biochemical Compounds (2012-) Y. MELY : Editor in chief of Methods and Applications in Fluorescence (2012-) P. RONDE : Editorial board de ISRN Cell Biology (2012-) P. RONDE : Editorial board de Journal of Cell Adhesion (2012-) Collaborations internationales en cours - M. DONTENWILL : Collaboration avec le Pr H. KESSLER, Technische Universität München (Allemagne). - M. DONTENWILL : Collaboration avec le Pr M. HUMPHRIES, University of Manchester (Royaume-Uni). - M. DONTENWILL : Collaboration avec le Dr HEROLD-MENDE, University of Heidelberg (Allemagne). - J. GODET. Core programme FN. Host-microbes interactions via bacterial extracellular small RNAs. Collaboration avec J. Fritz, Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, Université de Luxembourg (2014/2016) - M. LEHMANN. Collaboration avec le Pr. Gyorgy VEREB, University of Debrecen (Hongrie) - Y. MELY. PHC franco-ukrainien Dnipro ( ). Analyse dynamique et mécanistique de la protéine de la nucléocapside de VIH-1 en interaction avec ses ligands: suivi site-sélectif par des sondes fluorescentes sensibles à l environnement. Collaboration avec le Pr O. ZAPOROZHETS, Université Nationale Taras Chevchenko de Kiev. - Y. MELY. Projet européen Thinpad FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-2. Targeting the HIV-1 Nucleocapsid Protein to fight Antiretroviral Drug Resistance. Collaboration avec M. BOTTA (Université de Sienne) et J.M. GATTELL (Université de Barcelone). - Y. MELY : Thèse en co-tutelle d Irina LYSOVA avec l Université Nationale Taras Shevchenko de Kiev (Pr Igor DMITRUK). - A. KLYMCHENKO : Thèse en co-tutelle de Ievgen SHULOV avec l Université Nationale Taras Shevchenko de Kiev (Pr Vasyl PIVOVARENKO).

63 - A. KLYMCHENKO : Thèse en co-tutelle de Bohdan ANDREIUK avec l Université Nationale Taras Shevchenko de Kiev (Pr Vasyl PIVOVARENKO). - P. RONDE : Collaboration avec le Pr. K. HODIVALA-DILKE, Barts Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni. - P. RONDE : Collaboration avec le Dr. P. DALHAIMER, University of Tennessee, Knoxville, Etats- Unis. - V. SCHINI-KERTH, C. AUGER, F. TOTI & P. CHABERT : partenariat Hubert Curien STAR francocoréen de 2014 à Y. MELY : participation de l équipe 1 au programme européen COST (CM 1403 «The European upconversion network»). (2014/2015) - V. SCHINI-KERTH, C. AUGER, F. TOTI et P. CHABERT : participation du groupe SCHINI- KERTH au programme STAR (Partenariat Hubert Curien (PHC) franco-coréen). (2014/2016) - M. LEHMANN : programme BALATON (Partenariat Hubert Curien (PHC) franco-hongrois) (2014/2015) XIV. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, information et diffusion scientifique) Contrats industriels SANOFI PASTEUR ; responsable Y. MELY SCHWABE ; responsable V. SCHINI-KERTH HARMONIC PHARMA ; responsable C. LUGNIER DIPTA ; responsable J.P. GIES LFB ; responsable F. MEZIANI Contrats publics ANR Femtostack ; responsable Y. MELY ANR Senstable ; responsable Y. MELY ANR FluometADN ; responsable Y. MELY ANR Cellmemprobes ; responsable A. KLYMCHENKO ANR Nex-Starwall ; responsable P. BOUCHER Contrat européen THINPAD ; responsable Y. MELY FRC Chimie ; responsable Y. MELY PROJET SATT CONECTUS 2014 ; responsable M. DONTENWILL CONTRAT SATT CONECTUS-REGION ALSACE ; responsable P. ANDRE PROJET SATT DICD ; responsable F. TOTI Autres contrats / subventions LA LIGUE CONTRE LE CANCER 2014 ; responsable S. MARTIN LA LIGUE CONTRE LE CANCER 2014 ; responsable M. LEHMANN LA LIGUE CONTRE LE CANCER 2014 ; responsable G. FUHRMANN CANCEROPOLE ; responsable M. DONTENWILL ARC ; responsable M. DONTENWILL FONDATION POUR LA RECHERCHE MEDICALE ; responsable P. BOUCHER FONDATION POUR LA RECHERCHE MEDICALE ; responsable Y. MELY ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable Y. MELY ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable Y. MELY

64 ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable H. DE ROCQUIGNY INTERNATIONAL HUMAN FRONTIER SCIENCE PROGRAM ; responsable P. DIDIER ADRER 2014 ; responsable V. SCHINI-KERTH VAINCRE LA MUCOVISCIDOSE responsable F. TOTI Partenariat industriel Néant. Création d'entreprise Néant. Information et diffusion scientifique Néant. XV. Organisation de congrès P. ANDRE : membre du comité d organisation du Séminaire de microbiologie de Strasbourg, 3 avril 2014 C. AUGER : membre du comité d'organisation des Journées Campus d Illkirch 2014 (JCI 2014), sur le thème Imagerie et Santé, Illkirch, 7-8 avril E. BOUTANT : membre du comité d'organisation des Journées Campus d Illkirch 2014 (JCI 2014), sur le thème Imagerie et Santé, Illkirch, 7-8 avril L. CHOULIER : membre du comité d'organisation des Journées Campus d Illkirch 2014 (JCI 2014), sur le thème Imagerie et Santé, Illkirch, 7-8 avril Y. MELY : co-organisateur du congrès «Fluorescent Biomolecules and their Building Blocks Design and Applications (FB3)», University of California, San Diego, La Jolla, CA, Etats-Unis, 6-9 août 2014 XVI. Thèses soutenues Hala EL MEKDAD, 11 avril 2014 : Caractérisation de l interaction entre Gag(NCp7) et la protéine cellulaire RPL7 : aspects moléculaires et fonctionnels. C. SCHWARTZ, examinateur ; S. BOUAZIZ et T. OHLMANN, rapporteurs externes ; H. de ROCQUIGNY, directeur de thèse. Sherzad RASHID, 18 juin 2014 : Endothelial dysfunction in portal hypertension: role of the oxidative stress and the renin-angiotensin-aldosterone system. J. CILLARD et A.T. DINH-XUAN, rapporteurs externes ; F. de BLAY, examinateur ; V.B. SCHINI-KERTH et M. OSWALD-MAMMOSSER, co-directeurs de thèse. Noémie KEMPF, 26 juin 2014 : Mise en évidence et caractérisation de l'interaction de la protéine de la nucléocapside (NCp7) du VIH-1 avc des membranes lipidiques. C. TISNE, O. MAUFFRET, rapporteurs externes ; P.E. MILHIET et B. BECHINGER, examinateurs ; Y. ARNTZ et Y. MELY, co-directeurs de thèse. XVII. HDR soutenues Néant.

65 XVIII. Néant. Distinctions XIX. Formation permanente Transfert des compétences de l'unité vers l'extérieur Outre la forte implication de notre unité dans la formation initiale et continue des pharmaciens au sein de la Faculté de Pharmacie, et des étudiants de plusieurs Masters, notre unité consacre également des efforts importants au transfert de compétences vers le monde socio-professionnel. Ce transfert se décline sous différentes formes : Plusieurs membres de l'unité sont responsables ou participent régulièrement dans des Formations Permanentes, le plus souvent au sein du DEPUdS (Département d'education Permanente de l'unistra) : - Y. MELY : Principes et applications des techniques de fluorescence (avec la participation d A. Klymchenko, P. Didier, L. Richert, N. Humbert, F. Przybilla, A. Reisch et H. de Rocquigny) - V. SCHINI-KERTH : Pharmacologie générale (avec la participation de R. Matz-Westphal) - P. RONDE : Microscopie confocale (avec la participation de R. Vauchelles et P. Carl) - P. RONDE : Microscopie multimodale (avec la participation de R. Vauchelles et P. Carl) - D. DUJARDIN et JAN DE MEY : Vidéo-microscopie sur cellules vivantes : de l'optimisation des conditions d'acquisition à l'analyse du film (avec la participation de R. Vauchelles) - M. LEHMANN : Adhérence et migration cellulaire (avec la participation de M. Dontenwill, P. Rondé, R. Vauchelles) - M. LEHMANN : Bases moléculaires et techniques de la mort cellulaire (avec la participation de M. Dontenwill, N. Etienne-Selloum, S. Martin, F. Toti) Tutorats et encadrements de stages. De nombreux étudiants de différentes écoles, de BTS, d IUT sont régulièrement encadrés dans l unité, pour compléter leur formation pratique. XX. Séminaires organisés 21 octobre 2014 Pr Gyorgy VEREB - University of Debrecen, Medical and Health Science Center, Faculty of Medicine, Department of Biophysics and Cell Biology, Hongrie Immunotherapies targeting HER2: problems and solutions. 26 mai 2014 Dr Joe WINSON Professor of Chemistry, Department of Chemistry, University of Scranton, PA, Etats-Unis Where do polyphenols go when they reach the blood?

66 Virulence bactérienne précoce EA7290 Directeur : Docteur Gilles Prévot Domaine de recherche: Equipe mixte : médecine-pharmacie Groupe : BORRÉLIOSE DE LYME : Sciences de la vie et de la santé Composantes: UFR de Sciences Médicales, UFR de Sciences Pharmaceutiques Directeur: Professeur Benoît Jaulhac Institut de Bactériologie de l'université de Strasbourg 3, rue de Koeberlé STRASBOURG Tél. : (ligne directe) (plateau technique) Fax : E mail: [email protected] ; [email protected] Docteur Nathalie Boulanger (UFR Sciences Pharmaceutiques) Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin - BP Illkirch Institut de bactériologie Faculté de Médecine 3, rue Koeberlé Strasbourg Tél. : [email protected] ; [email protected] Site web: Mot-clés: Borrelia, tique, immunité innée, inflammation cutanée, protéomique Thèmes de recherche: Borréliose de Lyme

67 EA 7290: Virulence bactérienne précoce Equipe mixte : médecine-pharmacie Groupe : BORRÉLIOSE DE LYME : EA7290: Virulence bactérienne précoce PREVOST Gilles (Facultés de médecine et de pharmacie) Groupe Staphylococcus PREVOST Gilles, MCU-PH, HDR, Responsable BIERRY Guillaume, MCU-PH BOURCIER Tristan, PU-PH JEHL François, MCU-PH, HDR LEFEVRE Sophie, AHU RIEGEL Philippe, MCU-PH JOVER Emmanuel, CNRS CR1 LEVEQUE Dominique, PH, HDR LAVIGNE Thierry, MCU-PH TAWK Mira, PhD MOUSSAOUI Wardi, PostDoc CONSTANTINESCU Andreij, phd KELLER Daniel, IGE PETER Vincent, AJT Groupe Borrelia BOULANGER Nathalie, MCU-AH, HDR, Responsable JAULHAC Benoît, PU-PH, HDR De MARTINO Sylvie, MCU-PH HANSMANN Yves, PU-PH, HDR SCHRAMM Frédéric, MCU-PH QUENTIN Bernard, PhD GOLDSTEIN Valérie, PhD GRILLON Antoine, AHU, PhD BARTHEL Cathy, IGE COLLIN Elody, IGE WEISHAUPT Sandi, AJT Centre National de Référence Borrelia JAULHAC Benoît, Directeur BOULANGER Nathalie De MARTINO Sylvie ZILLIOX Laurence N. Boulanger dirige l équipe «Borréliose de Lyme» depuis le 1 er Janvier Cette équipe de recherche est adossée au Centre National de Référence pour les Borrelia, dirigé par le Prof B. Jaulhac. Depuis janvier 2012, l intégralité du CNR Borrelia est à Strasbourg et BJ, SDM et NB en font partie. Court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) du groupe Borreliose de Lyme : Nous avons une approche multidisciplinaire sur la borréliose de Lyme qui se base sur l expertise de biologistes (EA 7290 médecins, pharmaciens et scientifiques) et de chimistes de l IPHC de Cronenbourg (Prof L. Sabatier). Recherche fondamentale :

68 - Analyse du rôle de la piqûre de tique et des molécules à activités anti-inflammatoires dans la salive de tique, dans la transmission précoce de la borréliose de Lyme, - Approche translationnelle sur l analyse du rôle de la peau dans la transmission de la bactérie sur cellules cutanées humaines primaires, sur modèle murin et sur des biopsies de patients atteints de borréliose de Lyme. Recherche appliquée : - Mise au point d une technique diagnostic sur biospies cutanées par spectrométrie de masse ; - Travail à la mise au point d un vaccin chez le chien contre la borréliose de Lyme ; - Etude épidémiologique sur le vecteur dans la Région Alsace afin d analyser le risque acarologique et de réaliser une cartographie des zones à risque de borréliose de Lyme et autres agents infectieux transmis par la tique Ixodes ricinus (Anaplasmose, encéphalite à tique, fièvre récurrente). La borréliose de Lyme, infection bactérienne due à Borrelia burgdorferi, est transmise par la tique Ixodes. C est la maladie à transmission vectorielle la plus fréquente de l Hémisphère Nord, elle est endémique en Alsace et dans plusieurs pays européens. Nous nous intéressons à l étude des interfaces essentielles rencontrées par la bactérie au cours de l évolution de la maladie. Borrelia est transmise par la piqûre d un arthropode-vecteur, la tique. Cette bactérie, en plus de son adaptation propre à l environnement, utilise la salive de la tique pour faciliter sa survie chez l hôte vertébré. Cette salive a un effet immunosuppresseur sur la réponse adaptative de l hôte. L effet de la salive de tique sur l immunité innée de l hôte vertébré est moins connu. Une protéine de tique, salp15 se fixe à une lipoprotéine de la bactérie, Osp C (outer surface protein) afin d échapper à la reconnaissance par les cellules dendritiques et les lymphocytes T. Nous analysons comment la bactérie, au moment de la piqûre, stimule l immunité innée de la peau et la module grâce à la salive de tique, permettant la multiplication locale de Borrelia dans la peau puis sa dissémination dans l organisme. Nous avons développé deux approches expérimentales pour étudier le rôle de l interface cutanée et des cellules résidentes de la peau dans la survie de la bactérie : un modèle in vitro sur cellules primaires humaines et un modèle in vivo sur souris. Nous analysons comment le site initial cutané est essentiel pour la pathogénie ultérieure de la bactérie. Nous avons montré que la bactérie induit une inflammation cutanée qui est réprimée par un extrait brut de glandes salivaires de tiques. Ce travail vise à définir le rôle de la tique dans le cycle de développement de la bactérie, et à identifier des protéines clefs de la salive comme éléments de la pathogénicité de la bactérie. L'étude sur le vecteur et l identification des protéines de Borrelia par protéomique nous ont permis la mise au point de nouveaux outils diagnostiques par protéomique et la mise en place d un projet vaccinal chez le chien pour cette pathologie. - le nombre de thèses de doctorats soutenues en 2014 : 0

69 - l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département : - la liste des publications et informations de vos unités/laboratoires de recherche pour l'année 2014 sous la forme suivante : I. Articles dans des revues avec comité de lecture N. Boulanger Bernard, Q.; Jaulhac, B.; Boulanger, N. Smuggling across the border: How arthropod-borne pathogens evade and exploit the host defense system of the skin. J. Invest. Derm. 2014, 134: Pages, F.; Dautel, H.; Duvallet, G.; degentile, L.; Boulanger, N. Repellents for human use: prevention of tick bites and tick-borne diseases. Vector-Borne Zoonotic Dis. 2014, 14(2): Jaulhac et autres membres de l equipe Dessau, RB.; Fingerle, V.; Gray, J.; Hunfeld, KP.; Jaulhac, B.; Kristoferitsch, W.; Stanek, G.; Strle, F. The authors reply to comments on "The lymphocyte transformation test for the diagnosis of Lyme borreliosis has currently not been shown to be clinically useful." CMI Clin. Microbiol. Infect. 2014, Volume 20, Issue 10, pages O785 O786. Vandenesch, A.; Turbelin, C.; Couturier, E.; Arena, C.; Jaulhac, B.; Ferquel, E.; Choumet, V.; Saugeon, C.; Coffinieres, E.; Blanchon, T.; Vaillant, V.; Hanslik, T. Incidence and hospitalisation rates of Lyme borreliosis, France, 2004 to Euro Surveill Aug 28;19(34). Schramm, F.; Gauthier-Clerc, M.; Fournier, JC.; McCoy, KD.; Barthel, C.; Postic, D.; Handrich, Y.; Le Maho, Y.; Jaulhac, B. First detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in king penguins (Aptenodytes patagonicus halli). Ticks Tick Borne Dis Oct;5(6): Gagnard, JC.; Lefebvre, N.; Jaulhac, B.; Christmann, D.; Jahn, C.; Hansmann, Y. Pyélonéphrite chez les patients porteurs de pyélostomie au long cours : étude observationnelle rétrospective sur 16 cas. Med. Mal. Infect Jun;44(6 Suppl):56. Gagnard, JC.; Jaulhac, B.; Weiss, L.; Christmann, D.; Jehl, F.; Hansmann, Y. Intérêt des tests du pouvoir bactéricide des associations antibiotiques dans les colonisations à Burkholderia chez les patients atteints de mucoviscidose. Med. Mal. Infect Jun;44(6 Suppl):53. François, N.; Martinot, M.; Bonomi, O.; DeMartino, S.; Jaulhac, B.; Christmann, D.; Hansmann, Y. Évolution dans le mode de transmission de la tularémie enalsace : à propos d'une analyse descriptive de 50 cas. Med. Mal. Infect Jun;44(6 Suppl):37. Piroth, L.; Pechinot, A.; Di Martino, V.; Hansmann, Y.; Putot, A.; Patry, I.; Hadou, T.; Jaulhac, B.; Chirouze, C.; Rabaud, C.; Lozniewski, A.; Neuwirth, C.; Chavanet, P.; Minello, A. Evolving

70 epidemiology and antimicrobial resistance in spontaneous bacterial peritonitis: a two-year observational study. BMC Infect. Dis May 23;14:287. Blanc, F.; Philippi, N.; Cretin, B.; Kleitz, C.; Berly, L.; Jung, B.; Kremer, S.; Namer, IJ.; Sellal, F.; Jaulhac, B.; de Seze, J. Lyme neuroborreliosis and dementia. J. Alzheimers Dis. 2014;41(4): Meddeb, M.; Maurer, M.; Grillon, A.; Scheftel, JM.; Jaulhac, B. [Comparison of routine use of two chromogenic media ChromID CPS (biomérieux) and UriSelect4 (Bio-Rad) for the detection of Escherichia coli and major uropathogenics in urine]. Ann. Biol. Clin. (Paris) Mar-Apr;72(2): Dessau, RB.; Fingerle, V.; Gray, J.; Hunfeld, KP.; Jaulhac, B.; Kahl, O.; Kristoferitsch, W.; Stanek, G.; Strle, F. The lymphocyte transformation test for the diagnosis of Lyme borreliosis has currently not been shown to be clinically useful. Clin. Microbiol. Infect Oct;20(10):O Thomas, L.; Mailles, A.; Desestret, V.; Ducray, F.; Mathias, E.; Rogemond, V.; Didelot, A.; Marignier, S.; Stahl, JP.; Honnorat, J. Steering Committee and Investigators Group. Autoimmune N-methyl-Daspartate receptor encephalitis is a differential diagnosis of infectious encephalitis. J. Infect May;68(5): Martinot, M.; Oswald, L.; Parisi, E.; Etienne, E.; Argy, N.; Grawey, I.; De Briel, D.; Zadeh, MM.; Federici, L.; Blaison, G.; Koebel, C.; Jaulhac, B.; Hansmann, Y.; Christmann, D. Immunoglobulin deficiency in patients with Streptococcus pneumoniae or Haemophilus influenzae invasive infections. Int. J. Infect. Dis Feb;19: II. Articles dans des revues sans comité de lecture Boulanger N. (2014). La peau : un acteur clef dans les pathologies a transmission vectorielle. Lettre du CNEV (Centre National d Expertise sur les Vecteurs, Numéro 5, mai 2014). Boulanger N. (2014). Prévention contre les tiques. Dermatologie Actualités N 141, Avril-Mai 2014) III. Brevets Néant.

71 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : XX publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports IV. Communications avec actes Internationales Bernard Q., Gallo R., Jaulhac B., Lipsker D., Nakatsuji T., Luft B., Yang X., Boulanger N. (2014) TLR2/TLR3 crosstalk during the early transmission of Lyme borreliosis octobre 2014, Vichy, France. 4th international symposium on the skin physiology. Premier prix de recherche pour Quentin Bernard. Bernard Q., Gallo R., Nakatsuji T., Jaulhac B., Boulanger N. The TLR2/TLR3 crosstalk in the skin and its involvement in the physiopathology of Lyme borreliosis. Gordon conference on Spirochetes, Ventura, California, January 18-24, 2014 Schnell G., Westermann B., Bœuf A., Jaulhac B. Boulanger N., Sabatier L. SRM as a new efficient detection tool for the early diagnosis of Lyme disease. 62nd Conference American Society for mass spectrometry, June 15-19, Baltimore, USA. Westermann B, Schnell G., Grillon A., Boeuf A., Jaulhac B., Boulanger N., Ehret-Sabatier L. (2014). Discovery and targeted proteomics for the diagnosis of lyme disease. Brixen/Bressanone, Italie, 3 au 09 août Schnell, G., Bœuf, A., Westermann, B., Jaulhac, B., Carapito, C., Boulanger, N., Sabatier, L. SRM as a new efficient detection tool for the early diagnosis of the Lyme disease : 20th International Mass Spectrometry Conference (IMSC), août 2014, Genève, Suisse. Nationales

72 Bernard Q., Gallo R., Nakatsuji T., Jaulhac B., BoulangerN. Le Crosstalk TLR2/TLR3 au niveau de la peau et son implication dans la physiopathologie de la Borréliose de Lyme. Montpellier, REID, Février Goldstein V., George JC., Zilliox L., Delena C., Jaulhac B., Ferquel E., Boulanger N. Surveillance du vecteur Ixodes ricinus en Alsace en 2012 et Montpellier, REID, Février 2014 Goldstein V., Jaulhac B., George JC, Zilliox L., Delena C., Ferquel E., Boulanger N. Borréliose de Lyme : Surveillance du vecteur Ixodes ricinus en Alsace en 2012 et Société Francaise de Parasitologie, Reims, Mai Bernard Q., Gallo R., Jaulhac B., Lipsker D., Nakatsuji T., Luft B., Yang X., Boulanger N. Potential role of the crosstalk TLR2/TLR3 during the early transmission of Lyme borreliosis. Journée de la fédération de Médecine de Strasbourg, 1-2 juillet Prix de thèse pour Quentin Bernard. V. Communications sans actes DeMartino S., Jaulhac B., Boulanger N., Gastinger G., Reitzer C., Hansmann Y., Christmann D. Survey of threetick borne diseases in Alsace, France: Lyme disease, Tick borne encephalitis and Anaplasmosis. Journée Mondiale sur les maladies à transmission vectorielle, Fribourg (Allemagne), 7 avril Grillon A., Westermann B., Jaulhac B., Sabatier L., Boulanger N. Tropisme cutané de Borrelia burgdorferi sensu stricto dans le développement de la borréliose de Lyme : mise en évidence sur un modèle murin. Journées de Microbiologie de Strasbourg, 3 Avril Boulanger N., Reitzer C. Prévention sur les tiques et les maladies transmises. ARENA (Association Régionale pour l initiation à l environnement et à la Nature en Alsace). Sélestat, 26 juin Boulanger N. Prévention sur les tiques et les maladies transmises. Petite Camargue Alsacienne (Haut- Rhin) 4 juillet VI. Conférences invitées Boulanger N., Reitzer C. Prévention des maladies transmises par les tiques. Séminaire DPPS, 13 mai 2014, Agence Régionale de Santé, Alsace. VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) Néant.

73 VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Néant. IX. Direction d'ouvrages Néant. X. Autres publications Néant. XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche : Bourse de la Région Alsace pour la thèse de Quentin Bernard: ½ financement : Bourse de la DGA pour la thèse de Quentin Bernard: ½ financement : Centre de référence Borrelia Partenariat(s) industriel(s) : - Société Virbac : projet vaccinal chez le chien, phase de prématuration. Missions d expertise internationale : - Fondation franco-américaine Fulbright. Membre du Jury de sélection. Paris. 6 Mars Ministère de la Santé Hollandais. Rapport d Expertise de financements sur les tiques et maladies transmises. Juin «Midterm review report Strategic Research RIVM XIII. Formation permanente

74 Boulanger N. APPEPU Formation continue pour les pharmaciens d officine : Actualités en entomologie médicale. Strasbourg le 10 février 2014, Mulhouse le 17 février XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions Journée de la fédération de Médecine de Strasbourg, 1-2 juillet Prix de thèse pour Quentin Bernard. 4th international symposium on the skin physiology. Premier prix de recherche pour Quentin Bernard octobre 2014, Vichy, France.

75 Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien Département des Sciences Analytiques EQUIPE DE CHIMIE ANALYTIQUE DES MOLECULES BIOACTIVES UMR 7178 LC4 Responsable : Eric MARCHIONI Fédération: Domaine de recherche: Composante: Directeur: Site web: Chimie, Polymères, Matériaux Sciences de l'aliment, Chimie analytique Faculté de pharmacie Eric MARCHIONI Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin BP Illkirch Tél [email protected] Mot-clés: Produits de santé - Aliment - Ionisation - Vitamines - Phytostérols - Phospholipides - Méthodes d'analyse. Thèmes de recherche: Analyse des produits de santé. Mise au point de protocoles d'analyse des phytostérols, esters de phytostérols, de leurs dérivés oxydés, des vitamines du groupe B et des phospholipides. Authenticité et qualité des aliments. Caractérisation des bactéries probiotiques. Extraction de principes actifs.

76 ORGANIGRAMME DE L EQUIPE Enseignants-chercheurs BERGAENTZLE Martine MC BINDLER Françoise MC (HDR) Retraite depuis le 1er septembre 2014 ENNAHAR Saïd MC (HDR) JULIEN-DAVID Diane MC MADELEINE-LORDEL Sonia MC MARCHIONI Eric PR (HDR) MARCIC Christophe MC Personnel non statutaire OSTERMANN Mathieu THIHARA RODRIGUES Flávio TERFASSI Sihem CHEMAM Yasmine RAMIREZ Fernando Jonathan Lona CASADO MUÑOZ María del Carmen ALIOUA Souad HAMMI Ikram BALDE Mamadou KAISER Romain Personnel ITARF BENELHOCINE Myriam (50%) ZHAO Minjie Doctorant UdS Doctorant Université de Sao Paulo (Brésil) Doctorante Université de Constantine (Algérie) Doctorante Université de Constantine (Algérie) Doctorant Université de Mexico (Mexique) Doctorante Université Jaén (Espagne) Doctorante Université d Annaba (Algérie) Doctorante UdS Cotutelle Université de Fès, Maroc) Doctorant UdS Cotutelle Université Dakar, Sénégal) Technicien CDD AT IR ATER MOZEIKA Michel octobre septembre 2014 BITAR Manale septembre 2014 septembre 2015 Post Doctorant CLAYEUX Céline octobre 2012-septembre 2015 Stagiaires BEAUGE Guillaume BONNE Loïc ZIMMERMANN Hugues NORD Geoffrey GUILLAUME Justine GUEYDAN Philippe-Julien MURDAMOOTHOO Dawson TIBI Pierre-Olivier UZAN-MEVORAH Sarah YUAN Ye YAZICI Nurcihan (sept 2013-mars 2014) Stagiaire de DAFSP2 (mars - août 2014) Stagiaire de DAFSP2 (sept 2013-mars 2014) Stagiaire de DAFSP2 (sept 2013-jan 2014) M2 Sciences du Médicament (sept 2013-jan 2014) M2 Sciences du Médicament (sept 2014-déc.2014) UE Immersion Laboratoire (oct déc.2014) UE Immersion Laboratoire (mars août 2014) Stagiaire de DAFSP2 (mars août 2014) Stagiaire de DAFSP2 (juin- août 2014) M1Sciences du Médicament (mars-juin 2014) M2 Sciences analytiques

77 XIAO Zhe (février juin 2014) M2 Sciences analytiques RESUME DES ACTIVITES DE RECHERCHE Les activités de l Equipe Camba, membre du département des Sciences Analytiques (DSA) de l Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC, UMR 7178) se situent en continuité avec les objectifs présentés par la direction de l IPHC lors des engagements pris devant la commission d Evaluation de l AERES. Il s agit de la mise au point de méthodes d analyse innovantes destinées à évaluer le potentiel chimique, biologique et microbiologique des produits naturels pour protéger la santé humaine contre les pathologies modernes (diabètes, cardiovasculaires, ), les cancers... L objectif est d assurer une chimio (bio-) prévention nutritionnelle destinée à permettre à la population de mieux vivre, de mieux vieillir. La recherche de l Equipe Camba s articule autour de trois axes principaux : la mise au point de méthodes originales pour l analyse de composés présents à l état de traces dans des matrices complexes, l étude de l impact des procédés de transformation, la mise au point de nouveaux médicaments et la recherche de biomarqueurs de pathologies rares. 1. Mise au point de méthodes originales d analyse de composés présents à l état de traces COUPLAGE CHROMATOGRAPHIQUE PAR DETECTION D UNE ACTIVITE ANTIRADICALAIRE CLHP-AOx Après avoir été mise en place dans les boissons, la méthode de détection de l activité anti-radicalaire (LC- AOx) a été utilisée afin de déterminer les composés phénoliques antioxydants présents dans les racines de différentes variétés de piloselles. La piloselle (Hieracium pilosella) est une plante vivace pouvant atteindre 15 à 30 cm et se développant sous forme de tapis dense. Elle possède de nombreuses propriétés thérapeutiques (antibiotiques, diurétiques, astringentes, cicatrisantes, etc.), et est également utilisée dans l entretien du sol en viticulture. En effet, de par son effet allélopathique, elle évite la propagation du chiendent, du liseron, et des autres adventices à proximité des vignes. Les analyses des composés antioxydants ont permis d identifier deux groupes de piloselles. Mais globalement, les extraits de racines de piloselles sont majoritairement composés d acide chlorogénique et de ses dérivés. La présence d acide chlorogénique en concentration importante possèdent un pouvoir antibactérien, fongicide et herbicide pouvant nuire à d'autres plantes. Le travail de séparation et de caractérisation des composés présentant des propriétés antiradicalaires dans les aliments produits en Alsace a été prolongé cette année encore (Projet EVA ). Il s agissait de séparer les extraits apolaires dégraissés qui présentaient des activités très intéressantes, tout au moins pour trois des aliments sélectionnés. Un stagiaire de Master SACEB (Sciences Analytiques) s est penché sur cette thématique et a permis de mettre au point une méthode de séparation générique des composés présents dans les extraits apolaires dégraissés d une quinzaine de fruits et légumes alsaciens. Les pics les plus intenses ont été microfractionnés et identifiés grâce à des techniques spectrales disponibles sur la plateforme d analyse spectrale PACSI (GDS 3070) de notre faculté. En parallèle, il a été procédé à la confirmation biologique des activités antiradicalaires retrouvées dans les extraits gras des 15 fruits et légumes étudiés. Cette étude a nécessité la mise au point d un protocole permettant réalisation d une µ-émulsion (taille 200 nm, homogène et stable) afin de pouvoir exposer ces extraits liposolubles aux cultures de lignées cellulaire RINm5F et ainsi de démontrer que les extraits gras sélectionnés protégeaient bien les cellules d un stress radicalaire. Dans le cadre d une collaboration avec l Université de Constantine, une étude, impliquant deux doctorantes constantinoises, a permis l analyse d un large spectre d'espèces végétales issues de la

78 pharmacopée traditionnelle algérienne et un important panel d'espèces endémiques du Tassili, peu étudiées jusqu à présent sur le plan phytochimique. Le choix des espèces ainsi que la préparation des échantillons, les étapes d extraction par solvants et les purifications chromatographiques sur colonne ouverte ont été le fait de la partie constantinoise. Le fractionnement bioguidé, tout comme l identification des fractions présentant une activité antiradicalaire, l isolement des molécules bioactives ainsi que leur identification ont été réalisés à Strasbourg. Neuf papiers ont été publiés et trois posters ont été présentés en 2014 dans le cadre de cette fructueuse collaboration. EXTRACTION ET ANALYSE DE SUBSTANCES ANTHALGIQUES NATURELLES La découverte de molécules neuroactives pouvant calmer la douleur est un sujet de recherche pharmaceutique en plein expansion. Il a été prouvé que les huiles essentielles de nombreuses plantes contiennent de molécules terpéniques permettant de soulager la douleur. Dans le cadre d une collaboration avec une entreprise privée, nous avons mis au point des méthodes d extraction des molécules terpéniques. Les techniques d extraction des terpènes utilisées sont l hydrodistillation (technique conventionnelle pour l extraction des huiles essentielles), l extraction par solvant pressurisé (ASE) et la micro-extraction sur phase solide (SPME). Les analyses ont été réalisées par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse. Ceci nous a permis de dresser le profil terpéniques de cinq matrices alimentaires (Cumin, Fenouil, cannelle, noix de muscade et clous de girofle). LES THIOLS VARIETAUX L arôme d agrumes retrouvé dans certains cépages de vin provient de molécules appelées thiols variétaux, tels que le 3-mercapto-hexan-1-ol (3MH), le 3-mercapto-hexyl acétate (3MHA) et le 4-mercapto-4- méthylpentan-2-one (4MMP). Cependant la faible concentration des thiols volatils en solution rend leur dosage difficile et requiert des méthodes couteuses et/ou toxiques pour l environnement et la santé. Une nouvelle méthode de dosage a donc été testée. Cette méthode porte sur la dérivation des thiols avant analyse. L agent de dérivation utilisé est le propiolate d éthyle. Les thiols réagissent avec le propiolate d éthyle pour former un acrylate qui est ensuite analysé par GC-MS. Les premiers travaux menés se sont focalisés sur la synthèse de l acrylate et sa détection pour permettre l analyse des thiols dans le vin. ANALYSE DES VITAMINES HYDROSOLUBLES La mise au point d un protocole d analyse globale simultanée des vitamines du groupe B s est poursuivie en 2014 en mettant à profit la séparation chromatographique obtenue ainsi que l optimisation des transitions MS/MS pour permettre la quantification simultanée de l ensemble des vitamines du groupe B. Le dosage des vitamines du groupe B a pu être effectué dans des matrices alimentaires supplémentées (boissons multivitaminées, comprimés multivitaminés) ne nécessitant pas de traitement enzymatique préalable à l analyse chromatographique. Les résultats obtenus dans ces matrices sont en accord avec les teneurs effectivement ajoutées. Pour permettre l application de la méthode de dosage à des matrices alimentaires non supplémentées, un traitement multienzymatique est nécessaire pour libérer les formes vitaminiques liées dans la matrice. Des études préliminaires ont ainsi été menées afin de mettre au point un protocole d extraction commun à l ensemble des vitamines. LE DEVELOPPEMENT DE POLYMERES A EMPREINTES MOLECULAIRES Dans le cadre d'une thèse en cotutelle avec le Brésil, l'extraction sélective du profenofos, pesticide interdit en Europe mais autorisé dans d'autres région, a été envisagée. Pour cela, des polymères à empreintes moléculaires permettant l'extraction sélective du profenofos dans les échantillons ont été synthétisé. Différentes phases polymériques ont été synthétisées et testées en tant que support d'extraction sur phase solide du profenofos. En 2014, plusieurs stagiaires ont poursuivi ce travail avec l'optimisation des polymères afin d'obtenir la phase la plus sélective possible. L'Etude s'est poursuivie par la caractérisation des différents polymères dont la sélectivité a été démontrée afin de vérifier la reproductibilité de la

79 procédure de synthèse, des procédures d'extraction optimisées, et la capacité du polymère en termes de rétention sélective du profénofos. 2. Impact des procédés de transformation DEGRADATION DES PESTICIDES LORS D UN TRAITEMENT IONISANT. C est dans le cadre d une thèse en co-tutuelle avec l Université de Sao Paulo (Brésil) que ce travail a été réalisé. Nous nous sommes intéressés à la dégradation d un pesticide organophosphorés, le profénofos, ainsi qu à la formation de ces produits de dégradation suite à un traitement ionisant. Cet insecticide est autorisé au Brésil dans la culture par exemple du café, des pastèques, du coton, des haricots verts mais est interdit en France. Dans un premier temps nous avons déterminé la cinétique de dégradation de ce pesticide en solution aqueuse et identifié les produits de radio-dégradation à l aide d une méthode d analyse par chromatographie en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse (CPG-SM) mise au point au laboratoire. Les travaux ont montré que pour une dose de 12 kgy, 94 % de profenofos était dégradé. De plus un produit de radio-dégradation a pu être identifié grâce au spectre de masse et la cinétique de formation de ce produit a pu être déterminée. La seconde partie des travaux portait sur le suivi de la dégradation après un traitement ionisant du profenofos déposé sur un aliment. Pour cela une méthode d extraction QuEChERS a été utilisée suivi une analyse par CPG-SM/SM. Les analyses ont montré que pour une dose de 12 kgy, seulement 40 % de profenofos était dégradé En parallèle une technique d extraction sélective du profenofos par polymères à empreintes moléculaires a été mise au point dans le but de simplifier et d améliorer la méthode d extraction du profenofos dans un matrice complexe telle que l aliment. 3. Mise au point de nouveaux médicaments ANALYSE DES PEPTIDES BIOACTIFS DES BACTERIES PROBIOTIQUES L utilisation de l antagonisme naturel entre microorganismes dans l objectif d éliminer des bactéries indésirables et de favoriser le développement d une flore inoffensive, voire bénéfique, est une idée fascinante dans la lutte contre des pathogènes, non seulement dans les aliments ou l environnement, mais également dans l organisme humain. Cette dernière application suscite de plus en plus d intérêt étant donné le problème grandissant des microorganismes multi-résistants aux traitements antibiotiques. A ce jour toutefois, les recherches dans ce domaine sont largement consacrées à l écosystème intestinal et à l intérêt des bactéries lactiques dans la modulation de cet écosystème. De nombreuses espèces appartenant à la flore lactique sont aujourd hui utilisées en tant que probiotiques. Parmi les nombreux aspects de l activité probiotique, il y a la lutte contre la prolifération de certains microorganismes pathogènes opportunistes présents au sein de la flore intestinale tels que des levures du genre Candida et des bactéries comme Clostridium difficile. Ainsi, l un des critères les plus recherchés chez probiotiques est la production de métabolites antimicrobiens, notamment les peptides antibactériens. Bon nombre de bactéries lactiques produit de tels peptides, appelées bactériocines. Il s agit de peptides synthétisés par voie ribosomique et qui sont dotés d une activité bactéricide très importante. Au sein de l équipe de recherche CAMBA, de nombreuses souches productrices de tels peptides ont été isolées, caractérisées et utilisées dans la lutte contre des pathogènes. La production de bactériocines offre aux souches lactiques productrices un avantage compétitif considérable et leur permet de modifier la composition d un microbiote à leur avantage afin de s y établir plus facilement. Les bactériocines présentent aussi de nombreux effets bénéfiques pour l homme et jouent un rôle important dans l équilibre de l écosystème intestinal notamment. Les bactériocines semblent aujourd hui particulièrement prometteuses dans le domaine de la santé pour lutter contre des infections bactériennes affectant non seulement le système gastro-intestinal, mais aussi d autres écosystèmes microbiens du corps humain. La thèse de doctorat de Mlle Ikram HAMMI (cotutelle Université de Fès) porte sur l étude de du potentiel antimicrobien de souches bactériennes isolés d une grande variété de produits fermentés

80 marocains. Il s agit d abord de constituer une collection de souches bactériennes ayant une activité antimicrobienne. La recherche de ces souches cible principalement les espèces connues pour leur innocuité (bactéries lactiques) produisant des composés antimicrobiens de nature peptidique (bactériocines). Les souches présentant l activité la plus intéressante (spectre et intensité) voient leurs peptides antimicrobiens purifiés et leurs structures déterminées. Plusieurs de ces peptides ayant des masses moléculaires allant de 4622,07 Da à 7145, 06 Da ont ainsi été identifié. L étude des bactériocines et la détermination de nouvelles structures servent plusieurs objectifs. Ceci permet d abord aux études structure-fonction d avoir lieu afin de comprendre le mode d action des bactériocines, ainsi que les phénomènes de résistance généralement liés à l usage de tout agent antimicrobien. Ensuite, ceci permet éventuellement de découvrir des structures plus efficaces du point de vue de l intensité de leur activité ou encore de leur spécificité. Et enfin, il s agit de démontrer, ce qui est déjà une évidence aujourd hui, que la production des bactériocines n est pas un phénomène rare comme on le pensait il y a encore quelques années, mais une caractéristique largement répandue chez les bactéries et en particulier les espèces lactiques. Les conditions optimales de production des bactériocines sont déterminées dans un milieu de culture riche, puis une sélection est faite parmi les bactéries productrices de celle(s) présentant le meilleur potentiel pour une application contre des pathogènes. L étude des phénomènes de résistance éventuels, non seulement aux bactériocines, mais aussi aux antibiotiques, est également l un des aspects de cette étude. Un travail portant sur ces antimicrobiens a été mené par Mlle CASADO MUÑOZ. Ce travail, en cours de publication, a permis d identifier une dizaine de biomarqueurs protéomiques de résistance à deux classes d antibiotiques communs. ADMINISTRATION DE L INSULINE PAR VOIE ORALE Ce travail porte sur la mise au point un système fiable, non toxique et reproductible au cours du temps d administration orale d insuline. Il regroupe le CEED (Centre Européen d Etude du Diabète), l institut Charles Sadron, notre Equipe de recherche et des industriels. Une technique originale de double encapsulation a donc été développée pour lutter contre l environnement digestif acide et faciliter l absorption intestinale de l insuline. Notre travail porte sur l analyse de l insuline à chaque étape de la formulation. Une méthode par chromatographie liquide haute performance couplée à un détecteur à barrette de diode a été mise au point, permettant la détection de l insuline ainsi que toutes les impuretés susceptibles d être présentes. Les travaux ont montré qu il n y avait pas de dégradation de l insuline lors du processus de formulation. De nouvelles études in vitro portant sur la résistance gastrique des particules ainsi que sur le passage de la barrière intestinale de l insuline sont en cours. Nous participons également à cette étude en dosant l insuline à l aide de la méthode d analyse mise au point. 4. Recherche de biomarqueurs de pathologies rares ANALYSE DE LA COMPOSITION EN ACIDES GRAS DE SANG DE COHORTES SLA La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie présentant vraisemblablement un lien avec le métabolisme des acides gras. Une analyse par chromatographie en phase gazeuse de la composition sanguine en acides gras de patients atteints de SLA a été effectuée afin d identifier d éventuels marqueurs diagnostiques et pronostiques de cette maladie. Il a été montré que les teneurs en palmitoléate (16:1) et oléate (18:1) ainsi que les indices de stearoyl- CoA desaturase (16:1/16:0 et 18:1/18:0) augmentaient significativement chez les patients atteints de SLA. De plus, le rapport 16:1/16:0 dans les cellules sanguines serait un facteur indépendant de pronostic concernant la survie des malades, les patients présentant un rapport 16:1/16:0 élevé ayant une durée de survie allongée de 10 mois par rapport à ceux présentant de faibles rapports 16:1/16:0. 5. Transferts de technologies vers le grand public et les industries

81 TRADITIONAL FOOD NETWORK TO IMPROVE THE TRANSFER OF KNOWLEDGE FOR INNOVATION TraFooN Projet Européen, FP7. Ce projet a commencé au mois de novembre 2013 et pour une durée de 3 ans. Il est coordonné par le partenaire Allemand de l université de Hohenheim et compte 29 partenaires à travers l Union Européenne (24 laboratoires de recherche et 5 associations européens de PME venant d Espagne, d Italie, des Pays bas, du Portugal, de Slovénie, de République Tchèque, de Belgique, de Suisse et d Autiche). Ce projet a pour but de permettre aux PME d avoir accès aux résultats des différents laboratoires de recherches partenaires du projet. C est un transfert de connaissances des laboratoires de recherches vers les PME. Seules les entreprises produisant des aliments traditionnels contenant de fruits, légumes, champignons et graines sont concernées dans ce projet. Dans ce projet, notre équipe est impliquée uniquement dans le groupe de travail portant sur les aliments traditionnels à base de légumes. La première étape du projet a été d identifiée les besoins ou problèmes des PME françaises produisant des aliments traditionnels à base de légumes, à l aide d un questionnaire élaboré par l un de nos partenaires. Nous avons obtenu un taux de réponse de 8 % provenant essentiellement de producteurs de choux et de choucroute. Nous avons ainsi pu identifier leurs principaux problèmes : le grisonnement de la choucroute, le choix dans les produits phytosanitaires, la valorisation des déchets La seconde étape du projet sera de leur apporter des réponses à l aide des résultats de recherche de tous les laboratoires européens partenaires par le biais de conférences, colloques. KEEP HEALTHY KIDS (KHK) Ce projet, financé dans le cadre de l effort de rapprochement des états membres de l UE rassemble des entreprises travaillant dans le développement de Nouvelles Technique de communication du Pays Basque Espagnol et de la Région Alsace et un centre de recherche amont, le CNRS. Il s agit d étudier le comportement nutritionnel d enfant obèse (ainsi que celui de toute leur famille) afin de les aider, par le biais de jeux implantés sur smartphone à sortir de leur condition d obésité. Notre contribution concerne l étude comportementale et nutritionnelle des sujet concernés (Cohortes des régions Alsace et Provence Cote d Azur). Production scientifique I Articles dans des revues avec comité de lecture Hamon, E.; Horvatovich, P.; Marchioni, E.; Aoudé-Werner, D.; Ennahar, S. Investigation of potential markers of acid resistance in Lactobacillus plantarum by comparative proteomics, J. Appl. Microbiol. 2014, 116, Van der Werf, R.; Khalil, A.; Marcic, C.; Sigrist, S.; Marchioni, E. Antioxidant capacity in green and roasted coffee extracts, LWT-Food Sci. Technol. 2014, 58, Fink, A.; Rüfer, C.E.; Le Grandois, J.; Roth, A.; Aoude-Werner, D.; Marchioni, E.; Bub, A.; Barth, S.W. Dietary walnut oil modulates liver steatosis in the obese Zucker rat, Eur. J. Nutr. 2014, 53, Belkacem, S.; Belbache, H.; Boubekri, C.; Mosset, P.; Rached-Mosbah, O.; Marchioni, E.; Benayache, S.; Benayache, F. Chemical constituents from Centaurea parviflora Desf., Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 2014, 5, Benayache, F.; Boureghda, A.; Ameddah, S.; Marchioni, E.; Benayache, F.; Benayache, S. Flavonoids from Thymus numidicus Poiret, Der Pharmacia Lettre 2014, 6,

82 Julien David, D.; Zhao, M.; Geoffroy, P.; Miesch, M.; Raul, F.; Aoudé-Werner, D.; Ennahar, S.; Marchioni, E. Analysis of sitosteryl oleate esters in phytosterols esters enriched foods by HPLC-ESI-MS 2, Steroids 2014, 84, Song, B.S.; Choi, S.J.; Jin, Y.B.; Park, J.H.; Kim, J.K.; Byun, E.B.; Kim, J.H.; Lee, J.W.; Kim, G.S.; Marchioni, E. A critical review on toxicological safety of 2-alkylcyclobutanones, Radiat. Phys. Chem. 2014, 103, Zhou, L.; Zhao, M.; Bindler, F.; Marchioni, E. Comparison of the Volatiles Formed by Oxidation of Phosphatidylcholine with Triglyceride in Model Systems, J. Agric. Food Chem. 2014, 62, Mezhoud, S.; Mekkiou, R.; Chalard, P.; Figueredo, G.; Marchioni, E.; Benayache, F.; Benayache, S. Comparative essential oil composition of flowers and leaves of Warionia saharae Benth. & Coss, Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 2014, 5, Mechehoud; Y.; Chalard, P.; Figueredo, G.; Marchioni, E.; Benayache, F.; Benayache, S. Chemical composition of the essential oil of Ononis angustissima (Lam.) Batt. et Trab, Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 2014, 5, Mechehoud, Y.; Chalard, P.; Figueredo, G.; Marchioni, E.; Benayache, F.; Benayache, S. Chemical composition of the essential oil of haplophyllum tuberculatum (Forssk.) L.A. Juss. From Algeria, Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. 2014, 5, Carré, G.; Hamon, E.; Ennahar, S.; Estner, M.; Lett, M.C.; Horvatovich, P.; Gies, J.P.; Keller, V.; Keller, N.; André, P. TiO2 photocatalysis damages lipids and proteins in Escherichia coli, Appl. Environ. Microbiol. 2014, 80, Belloum, Z.; Chalard, P.; Figueredo, G.; Marchioni, E.; Zao, M.; Benayache, F.; Benayache, S. Chemical composition of the essential oil of Salvia verbenaca (L.) Briq. ssp clandestina (L.) Pugsl., Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014, 5(6), Mohammadi, S.; Chalard, P.; Figueredo, G.; Marchioni, E.; Zao, M.; Benayache, F.; Benayache, S. Chemical composition of the essential oil of Salvia aegyptiaca L., Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014, 5(6), Chebbah, K.; Marchioni, E.; Menad, A.; Mekkiou, R.; Sarri, D.; Ameddah, S.; Boumaza, O.; Seghiri, R.; Benayache, S.; Benayache, F. Preliminary phytochemical screening, analysis of phenolic compounds and antioxidant activity of Genista cephalantha Spach. (Fabaceae), International journal of phytomedicine 2014, 6(3). CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 15 publications, dont 6 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux

83 Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports ,3 6,7-60 II. Articles dans des revues sans comité de lecture Néant III. Brevets Néant IV. Communications avec actes Néant Internationales Communications orales 1. Dal, S.; Van der Werf, R.; Walter, C.; Bietiger, W.; Seyfritz, E.; Mura, C.; Péronet, C.; Le Grandois, J.; Werner, D.; Ennahar, S.; Digel, F.; Pinget, M.; Jeandidier, N.; Marchioni, E.; Sigrist, S. Rééquilibrage alimentaire et enrichissement en antioxydants naturels : une nouvelle approche dans la prévention du diabète de type 2 chez l animal, Journées Francophones de Nutrition, décembre 2014, Bruxelles (Belgique). Communications par affiches à des congrès 1. Clayeux, C.; Ennahar, S.; Steyer, D. Screening of the antioxidants compounds of white Alsatian wines, Congrès International Wine Active Compounds, 2014, mars 2014, Beaune (France). 2. Le Grandois, J.; Araujo, M.M.; Hamon, E.; Bergaentzlé, M.; Marchioni, E.; Deborde, J.L.; Werner, D. Comparison of two chromatographic methods using LC-MS² for simultaneous determination of water-soluble vitamins- -International Vitamin Conference Mai 2014, Washington (USA). 3. Rodrigues, F.T.; Marchioni, E.; Kuntz, F.; Villavicencio, A.L.C.H..; Julien-David, D. Evaluation of profenofos in aqueous solution by electrons beam, 4th International Nuclear Chemistry Congress, septembre 2014, Maresias, SP (Brézil). 4. Benayache, S.; Aissaoui, M.; Lassed, S.; Zama, D.; Leon, F.; Marchioni, E.; Brouard, I.; Oliveira, P.; Benayache, F. New bioactive molecules from reseda alphonsi, Chemical

84 Technologies and Chemical Engineering Conference (Chemtech 14), octobre 2014, Istambul (Turquie). 5. Essaid, C.; Boudjerda, A.; Marchioni, E.; Leon, F.; Brouard, I.; Benayache, S.; Benayache, F. New Coumarins and other constituents from Pituranthos battandieri Maire (Apiaceae), CHEMTECH 14 Chemical Engeneering and Chemical Technologies Conference, October 2014, Istanbul (Turquie). 6. Dal-Ros, S.; Van der Werf, R.; Walter, C.; Bietiger, W.; Seyfritz, E.; Mura, C.; Péronet, C.; Legrandois, J.; Werner, D.; Ennahar, S.; Digel, F.; Pinget, M.; Jeandidier, N.; Marchioni, E.; Sigrist, S. Apports bénéfiques des antioxydants naturels dans la prévention du diabète de type 2 chez l animal. SFD 2014 Congrès de la Société Francophone du Diabète, Mars 2014, Paris (France). 7. Aissaoui, M.; Leon, F.; Brouard, I.; Benayache, F.; Benayache, S. Three new Phenolic Rhamnoside compounds and a new spermidine alkaloids from Reseda alphonsii (Coss) Müll Arg. 5 th Chemistry Conference, Avril 2014, Abha (Saoudi Arabia). Nationales Néant V. Communications sans actes Néant VI. Conférences invitées 1. Marchioni, E. 2-ACBs analysis for the chemical detection of low dose irradiated foods, Consultants Group Meeting on New Methods for the Detection and Quantification of Irradiation in Intercepted Insects, Joint FAO/IAEA Programme, Vienne (Autriche) Mars Ennahar, S.; Marchioni, E. Techniques analytiques d étude des aliments dits fonctionnels. Isolement et purification bio-guidés de molécules actives. Université Sidi Mohamed ben Abdallah. Fès, Maroc. 16 décembre VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) Néant VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres) Néant IX. Direction d'ouvrages Néant X. Autres publications Néant XI. Autres activités internationales Néant

85 XII. Valorisation Néant Contrats Contrats nationaux 1. «EVA: Stress oxydant et diabète», Convention de Recherche N et développement d une durée de 36 mois financée par la Région Alsace notifiée le 8 avril «Analyse du rôle de l acide docosahexaénoïque dans la Sclérose Latérale Amyotrophique», convention de recherche d une durée de 2 ans, notifiée le 21 aout 2012 et financée par l association ARS 3. «Innovations Analytiques», Convention constituant l'unité Mixte Technologique UMT 11.3 d'une durée de 5 ans, notifiée en novembre 2011 et financée par l'actia. 4. «Analyse de composés volatils» contrat de collaboration de recherche avec la Société Twistaroma. Contrat internationaux 1. Valorisation des extraits végétaux, étude phytochimique et pharmacologique, applications socio-économiques ", Projet Tassili N 12MDU856, notifiée le 16 janvier 2011, d une durée de 4 ans et financé par EGIDE 2. Valorization of natural ressources from Madagascar. Convention de partenariat notifié le 15 octobre 2012 avec le Dr Charles ANDRIANJARA de l Institut Malgache de Recherches Appliquées (IMRA). 3. «Keep Healthy Kids» financé par les fonds structuraux européens Lead Era (FEDER), d une durée de trois années, (72 k ), notifié en novembre Trafoon, Contrat Européen du FP7 Traditional Food Network to improve the transfer of knowledge for innovation, programme FP7-KBBE Notifé le 17 mai 2013 XIII. Formation permanente Néant XIV. Organisation de congrès Néant XV. Thèses soutenues Néant XVI. HDR soutenues Néant XVII. Distinctions Néant

86 EA 3994 Centre des études internationales et européennes Faculté de droit, Université de Strasbourg (Activité J-Y. Pabst) - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) - le nombre de thèses de doctorats soutenues en l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] I. Articles dans des revues avec comité de lecture I. Publications scientifiques Lehmann, H. ; Pabst, J-Y. ; Weniger, B. L écorce de Monésia : identité botanique, composition phytochimique et utilisations thérapeutiques, Ethnopharmacologia, 52,76-78, II. Conférences prononcées à l Université III. Participation à des colloques nationaux et internationaux IV. Prix de thèse XV. Thèses soutenues STAEDELIN Marie (50 %) Methodological approaches for the benefit-risk assessment of medicinal products in European regulatory decision-making : A special emphasis on a quantitative approach the MultiCriteria Decision Analysis MCDA Method. Thèse soutenue le 28 mars 2014.

87 Plate-forme de Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg (PCBIS) Unité Mixte de Service (UMS) 3286 CNRS-UdS Directeur : Pascal VILLA Secrétariat : Sylvie DOUESSIN (T CNRS 50 %) Gestion : Claire Guth (AI CNRS 20 %) Créée en 1999, la PCBIS, possède une chaîne de ressources et de compétences permettant d accélérer la découverte de molécules bioactives. Ses prestations spécifiques s étendent de la molécule aux tests in vitro et in vivo et s articulent autour de différents services ouverts aux laboratoires publics ou privés. La PCBIS est aujourd hui spécialisée dans le développement de tests à façon et la mise à disposition d appareils et de technologies. Pour mieux répondre aux attentes de ses collaborateurs et améliorer continuellement la qualité de ses prestations la PCBIS s est engagée dans une démarche Qualité. Elle est aujourd hui certifiée NF X et ISO Les services «Criblage»et «Ciblothèque» assurent la validation et la miniaturisation des modèles biologiques, ainsi que la production des cibles moléculaires et cellulaires. Maîtrisant les outils validés par l industrie pharmaceutique, le service «Criblage» réalise les tests robotisés des molécules sur les modèles biologiques et l analyse des résultats afin d initier la recherche de nouvelles molécules bio-actives. Les appareils et technologies sont également mis à disposition des utilisateurs pour réaliser leurs expériences dans un environnement contrôlé. Le service «Chimiothèque» collecte et conditionne des molécules synthétisées par les chimistes ainsi que des produits naturels destinés au criblage et propose des études de relations structure-activité. Le service d analyses (TechMedILL) permet d évaluer les propriétés ADME-Toxicité des molécules actives. CRIBLAGE Activités : Criblage à façon robotisé > mesures par jour (fluorescence, anisotropie, HTRF, FRET, luminescence, BRET, absorbance, alpha-screen ) Développement de tests pharmacologiques automatisés Tests moléculaires in vitro (ligand - récepteur, tests enzymatiques...) Tests cellulaires sur bactéries et cellules eucaryotes (libération de facteurs solubles, survie cellulaire, croissance cellulaire, cicatrisation cellulaire après blessure, toxicité...) Mise à disposition de robots et lecteurs avec formation et/ou accompagnement Equipe : VILLA Pascal IR CNRS 100 % GIORIA Sophie IE CNRS 100 % KNITTEL-OBRECHT Adeline T CDI 100 % MATOUSSI Soraya Stagiaire master ALAMI MERROUNI Ilyass Stagiaire master ERASMUS

88 LORNAGE Xavière Stagiaire ingénieur ESBS MARIN Annick Post-doc CDD Microfluidique 100% BECK Yannick Post-doc CDD microfluidique 100% CHIMIOTHEQUE Activités : Gestion de chimiothèques (dont la collection de plus de 6000 molécules (chimiques et naturelles) de l UMR 7200) Gestion d une base de données (MDL ISIS/Base) et Activity Base Etudes de relations structure/activité Re-synthèse de molécules actives issues des criblages Equipe : DIDIER Bruno IR CNRS 50 % MARSOL Claire IGR UdS 20 % BUISINE Pascale T CNRS 20 % (mise à disposition au PACSI) CIBLOTHEQUE Activités : Développement et miniaturisation de tests pharmacologiques Production de cibles biologiques thérapeutiques (GPCRs, kinases, etc.) Clonage, expression et production de protéines et de lignées cellulaires Mise à disposition d équipements et formations d utilisateurs Equipe : SCHMITT-VALENCIA Christel IE CNRS 80 % ADMETox Activités : Développement de tests ADME-tox Evaluation des propriétés pharmacocinétiques de molécules biologiquement actives 1. Propriétés moléculaires 1. Solubilité 2. Log P / log D 3. pka 4. Stabilité chimique 5. PAMPA 6. Stabilité plasmatique 7. Liaison aux protéines plasmatique 2. Tests cellulaires 1. Perméabilité Caco-2 2. Cytotoxicité 3. Métabolisme in vitro (Stabilité métabolique, CYP recombinants, identification des métabolites, intéractions pharmacologiques) 4. Interactions médicamenteuses (induction des cytochromes P450) 3. in vivo 1. Pharmacocinétique

89 2. Passage de la barrière hémato-encéphalique 3. Modèles animaux Equipe : GIZZI Patrick IE CNRS 100 % DAUBEUF François IE CDD 10 % I Articles dans des revues avec comité de lecture Maletta, M.; Orlov, I.; Roblin, P.; Beck, Y.; Moras, D.; Billas, IM.; Klaholz, BP. The palindromic DNA-bound USP/EcR nuclear receptor adopts an asymmetric organization with allosteric domain positioning. Nat. Commun. 2014, 5:4139. IF = Margathe, JF.; Iturrioz, X.; Alvear-Perez, R.; Marsol, C.; Riché, S.; Chabane, H.; Tounsi, N.; Kuhry, M.; Heissler, D.; Hibert, M.; Llorens-Cortes, C; Bonnet, D. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of Selective Apelin Receptor Agonists. J. Med. Chem. 2014, 57, IF = Ruggiu, F.; Gizzi, P.; Galzi, JL.; Hibert, M.; Haiech, J.; Baskin, I.; Horvath, D.; Marcou, G.; Varnek, A. QSPR modelling a valuable support in HTS quality control. Anal. Chem. 2014, 86(5): IF = Karpenko, I.A.; Kreder, R.; Valencia, C.; Villa, P.; Mendre, C.; Mouillac, B.; Mély, Y.; Hibert, M.; Bonnet D.; Klymchenko, A. S. Red Fluorescent Turn-On Ligands for Imaging and Quantifying G Protein-Coupled Receptors in Living Cells. ChemBioChem. 2014, 15: IF = CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 4 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Néant

90 III BREVETS Néant IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES Internationales Adeline Obrecht, Christel Valencia, Bruno Didier, Sophie Gioria, Claire Marsol, Patrick Gizzi, Pascale Buisine, Yannick Beck, Annick Marin, Pascal Villa PCBIS: Chemical libraries, biological models, technological tools and early ADMETox for laboratories Journées RICT (SCT) Rouen : 2 au 4 juillet 2014 Christel Valencia, Jean-François Margatte, Sophie Gioria, Adeline Obrecht, Nicolas Humbert, Hugues de Rocquigny, Marcel Hibert, Elodie Dupuis, Pascal Villa, Dominique Bonnet INNOVATIVE HTRF BINDING ASSAY TO SCREEN THE APELIN RECEPTOR USING TAG-LITE TECHNOLOGY Journées RICT (SCT) Rouen : 2 au 4 juillet 2014 Houël, E., Fleury, M., Jullian, V., Vonthron-Sénécheau, C., Nardella, F., Villa, P., Odonne, G., Eparvier, V., Deharo, E., Stien, D., Takamalaimë (Psidium acutangulum Mart ex DC) : understanding the use of an antimalarial traditional remedy from French Guiana. 797). American Society of Pharmacognosy 2014 Annual Meeting, Oxford, MS (USA), 2-6/08/2014: (Planta Medica 10(80), July L Mailly, F Xiao, J Lupberger, G Wilson, C Leboeuf, P Aubert, F Duong, I Fofana, C Thumann, S Bandiera, M Lütgehetmann, T Volz, C Davis, H Harris, E Girardi, B Chane-Woon-Ming, N Fletcher, R Bartenschlager, P Pessaux, P Meuleman, P Villa, S Pfeiffer, M Heim, M Zeisel, M Neunlist, M Dandri, J McKeating, E Robinet, T Baumert. Clearance of persistent hepatitis C virus infection using a monoclonal antibody specific for tight junction protein claudin-1. Banff, 7-11 September, st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses (Canada) RAY AM, CHOULIER L, LEHMANN M, LELONG-REBEL I, MARTIN S, BRINO L, VILLA P, ROGNAN, D & DONTENWILL M. In silico screening and cell-based assay for identification of α5β1 integrin allosteric antagonists, 5e French cell adhesion club symposium, Marseille,15-16 mai Nationales Adeline Obrecht, Christel Valencia, Bruno Didier, Sophie Gioria, Claire Marsol, Patrick Gizzi, Pascale Buisine, Yannick Beck, Annick Marin, Pascal Villa. PCBIS: Chemical libraries, biological models, technological tools and early ADMETox for laboratories. Journées de la Chimiothèque Nationale, juin 2014, Orléans. Patrick Gizzi, Adeline Obrecht, Pascal Villa Cytochrome P450 induction assay with cryopreserved hepatocytes Journées de la Chimiothèque Nationale, juin 2014, Orléans. V COMMUNICATIONS SANS ACTES Internationales

91 Nationales Hubert Aviolat, Sophie Gioria, Chantal Weber, Pascal Villa, Yvon Trottier and Fabrice A. C. Klein SynAggreg: a new high-throughput in vitro aggregation assay to identify synergistic effects of aggregation modulator compounds and for drug screening. Journées Campus Illkirch 7-8 avril 2014 Communication orale François Daubeuf, Dominique Bonnet, Virgile Beckaert, Ali Ouadi, Patrice Marchand, David Brasse, Patrick Gizzi, Marcel Hibert, Jean-luc Galzi, Nelly Frossard. Unravelling the mechanism of action of chalcone 4, a CXCL12 neutraligand, in asthma Posters : Journées Campus Illkirch 7-8 avril 2014 Yannick BECK, Annick MARIN, Raphaël CALBRIX, Pascal VILLA, Andrew GRIFFITHS. Highresolution dose-response screening using droplet-based microfluidic Posters : Journées Campus Illkirch 7-8 avril 2014 Patrick Gizzi, Adeline Obrecht, Pascal Villa Cytochrome P450 induction assay with cryopreserved hepatocytes Posters: Journées Campus Illkirch 7-8 avril 2014 VI CONFERENCES INVITEES P Villa High Throughput screening en microfluidique. Conférence ELRIGfr-GENOTOUL Toulouse octobre 2014 P. Villa «Criblage pharmacologique et molécules innovantes à vocation thérapeutique» : journée PSP France Strasbourg, 14 octobre 2014 P. Villa: Chemical biology: the way to find chemical keys for life s locks conference IGBMC, Illkirch, 11 avril VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) IX DIRECTION D OUVRAGES X AUTRES Collaborations ou prestations de service pour industriels Domain Therapeutics Prestwick Chemical L Oréal Cellipse Grenoble Harmonic Pharma Nancy ABIVAX Montpellier Manros Roscoff

92 Collaborations ou prestations de service pour laboratoires académiques UMR 7242 Illkirch UMR 7213 Illkirch UMR 7199 Illkirch UMR 7200 Illkirch IGBMC Illkirch UPR 9022 IBMC Strasbourg Université de Bamako, MALI Institut Pasteur Guyane Telecom Physique Strasbourg; ICube Université de Lomé, TOGO LabEx Medalis Strasbourg Unité 1110 INSERM, Strasbourg Institut Curie Paris UPMC Sorbonne Universités Paris Faculté de Médecine de Nancy- EA 7300 Nancy AFMB Polytech Marseille UMR 7509 Strasbourg UMR 5250 Grenoble CERMN Caen Institut Pasteur Paris UMR 8076 BioCIS Paris IBMC Strasbourg EA4566 Université de Haute Alsace Mulhouse UMR 7177 Strasbourg XIII - Formation permanente Participation aux formations permanentes ou enseignements: - Utilisation des méthodes de fluorescence dans le criblage à haut débit (Illkirch organisé par P. Villa) - Méthodes et applications de la fluorescence (Illkirch organisé par Y. Mély) - Initiation à la culture cellulaire (Illkirch, organisé par J.P. Gies et P. André) - Ecole d Ingénieurs ESBS et Master Pharma et Telecom physique TIC santé. - Ecole d été Medalis XIV - Organisation de congrès Ecole thématique CNRS : «CRIBLAGE BIOLOGIQUE: IMPACT EN CHEMO-BIOLOGIE ET INNOVATION THERAPEUTIQUE» La Petite Pierre, 17 au 19 septembre 2014 XV - Thèses soutenues XVI - HDR soutenues

93 XVII Distinctions Plate-forme Nationale labelisée IBiSA Membre du LabEx Medalis Certification ISO 9001 Certification NF X50-900

94 Plate-forme ebiocyt UPS 1401-Unistra Directeur : Christian D. MULLER - CR1 CNRS Directrice adjointe : Geneviève UBEAUD-SEQUIER PUPH I. COMPOSITION DE L EQUIPE EN COMITE DE PILOTAGE Geneviève Ubeaud-Séquier, PU-PH en phamacocinétique, experte nationale en toxicologie Jean-Pierre Gies, PU en signalisation cellulaire, expertise en pharmacologie Serge Dumont, MCU en biologie cellulaire, expertise en cycle cellulaire Christian D Muller, CR1 CNRS, pharmacologue, expert international en cytomique - INGENIEUR DE RECHERCHE : poste en attente de création Jean Peluso, Dr., post-doc MAREX, FP7 (2011/14): faisant fonction du 1/1 au 31/08/ STAGIAIRES : Encadrant CD MULLER Daniel KARA, 3 ème année de thèse, Université de Prague (Tchèquie) Sanja VRBEK, pharmacien, StemChem CM 1106, Université de Ljubljana (Slovénie) Dominik NABERGOJ, pharmacien, StemChem CM 1106, Université de Ljubljana (Slovénie) Cansu PALA, master, Marex FP-7, Université de EGE (Turquie) Encadrant : G. Ubeaud-Séquier Sagot Lucie pharmacien (UE Initiation à la recherche) Unistra - CONSEIL SCIENTIFIQUE Jean-Luc VONESCH, Dominique DUMAS, Corinne Laplace-Builhé, Sylviane MULLER, Georges HOUIN, Direction du Centre d'imagerie Photonique de l'igbmc, Illkirch Direction du PTIBC-IBISA UMR 7561 CNRS, Nancy Direction du PFICC, IGR, Paris Direction Medialis UPR 3572 CNRS, IBMC, Strasbourg Direction IFB, Purpan CHU de Toulouse

95 II THEMES DE RECHERCHE et DOMAINE D EXPERTISE DOMAINE D EXPERTISE. ebiocyt est une plate-forme de mise au point de bio-essais pharmacologiques et pharmacocinétiques en micro-volumes et lecture rapide mais aussi de tests en routine de réponse cellulaire permettant le criblage à haut contenu au format 96 puits. En 2014, ebiocyt a rempli plusieurs de ses missions : a. Répondu aux besoins des utilisateurs pour l acquisition de données en cytométrie (flux et image) et l analyse de ces données et réaliser des prestations de service en fonction des capacités (infrastructures, équipement, personnel et expertise) de la structure. b. Mis à disposition le matériel et les techniques pour réaliser des études de microscopie à fluorescence et cytométrie. e. Permis un transfert technologique et de savoir-faire notamment par collaboration avec les UMR de la faculté. f. Valorisé le savoir faire par des publications COMPETENCES. ebiocyt est une plate-forme de test en routine avec des méthodologies originales en cytomique (toxicité, inflammation, apoptose). Les appareillages actuels de la plate-forme, tous au format 96 puits, sont 3 cytomètres capillaires plus 1 cytomètre pour cellules adhérentes de dernière génération. La salle de culture cellulaire de la plateforme ebiocyt (3 hottes à flux laminaire 1 incubateur) est actuellement partagée avec l EA 7293 du Pr. Laurence Kessler récemment installée à la Faculté de Pharmacie. Ainsi ebiocyt a accepté que les étudiants de l'ea 7293 puissent utiliser la salle de culture cellulaire le temps qu'il soit remédié à leur situation et afin de permettre une meilleure gestion des manipulations. L'EA 7293 bénéficie du matériel existant dans la salle de culture de l ebiocyt et a installé en plus, un deuxième incubateur CO 2. THEMES DE RECHERCHE A. La scramblase, nouvelle cible thérapeutique (resp. C.D. Muller) La scramblase comme nouvelle cible thérapeutique pour induire l apoptose des cellules cancéreuses dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et leurs cancers associés est un projet de recherche conduit sous la direction et responsabilité scientifique de CD Muller. Marex a permis le recrutement d'un ingénieur de recherche, le Dr. J Peluso ( ); les travaux sur le mécanisme d'action des molécules naturelles les plus actives sont réalisés dans notre laboratoire en collaboration avec Pr. Danijel Kikelj de la Faculté de Pharmacie de l Université de Ljubljana (Slovénie) par 2 étudiants pharmaciens (Mlle Sanja Vrbek et Mr Dominik Nabergoj) en détachement sur un financement ERASMUS puis COST StemChem CM Ce projet prend place dans le domaine de la compréhension des mécanismes d'activation de l'apoptose dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et leurs cancers associés. Il s inscrit dans une stratégie de recherche de nouvelles molécules ayant des propriétés pharmacologiques

96 capables d enrayer tout développement d'un cancer colorectal. L enzyme Phospholipide scramblase 1 (PLSCR1) est surexprimée dans les cancers colorectaux (CRC) et le cancer métastatique du foie. La réduire au silence à l aide de sirna inhibe la prolifération, l'adhérence, la migration et l'invasion dans des cellules de lignée humaine de métastase du colon, ce qui suggère que PLSCR1 contribue à la tumorigénicité et la progression tumorale du CRC. PLSCR1 peut ainsi être une cible de thérapie potentielle pour les CRC. La Phospholipide scramblase 1 (PLSCR1) membre de la famille de gène PLSCR est donc impliquée dans des processus cellulaires multiples comme le mouvement des phospholipides, la régulation des gènes, l immunoactivation, la prolifération cellulaire et l'apoptose. A la lecture de ces résultats bibliographiques et fort de nos résultats préliminaires, l'inhibition de la scramblase est une nouvelle voie thérapeutique de choix bien qu'encore peu explorée à ce jour. Les outils pharmacologiques issus du projet MAREX associés aux différents modèles que nous avons su développer au laboratoire, devraient nous donner rapidement accès à de nouvelles voies thérapeutiques anticancéreuses en étudiant de manière approfondie les activités de la scramblase. B. Transporteurs et hépatotoxicités médicamenteuses idiosyncrasiques. (resp. G. Ubeaud-Séquier) Le foie étant un organe de détoxification, de nombreux enzymes et transporteurs membranaires sont impliqués dans l élimination hépatobiliaire des molécules et dans l apparition de pathologies inflammatoires et d hépatotoxicité médicamenteuse. L'hépatotoxicité idiosyncrasique des médicaments résulte généralement d'une hypersensibilité induite par les médicaments qui se produit de manière imprévisible chez des individus sensibles, à l'origine de 13% des cas d'insuffisance hépatique aiguë. Ce type de toxicité représente un obstacle majeur au développement de médicaments en raison du manque de tests de dépistage préclinique. Lors d un stress inflammatoire, les modifications de la production de médiateurs de l inflammation sont susceptibles de faire varier le métabolisme hépatique et l élimination biliaire des médicaments, par altération des mécanismes impliquant les enzymes (CYP450s, UGTs..) et les transporteurs membranaires (ABC, SLC). Une modification de leur activité peut entraîner des effets toxiques. Aussi est-il primordial d évaluer les changements fonctionnels de l ensemble des transporteurs dans un contexte inflammatoire pour pouvoir prédire la toxicité idiosyncrasique potentielle des médicaments. I. PRODUCTION SCIENTIFIQUE 1. Articles dans des revues internationales ou nationales avec comité de lecture Ali Azouaou, S.; Emhemmed, F.; Idris-Khodja, N.; Lobstein, A.; Schini-Kerth, V.; Muller, C. D.; Fuhrmann, G. Selective ROS-dependent p53-associated anticancer effects of the hypoxoside derivative rooperol on human teratocarcinomal cancer stem-like cells. Invest New Drug 2014 DOI /s Emhemmed, F.; Azouaou, S.; Thuaud, F.; Schini-Kerth, V.; Desaubry, L.; Muller, C. D.; Fuhrmann, G. Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway. Biochem Pharmacol. 2014, 89, Kiuru, P.; D'Auria, M.V.; Muller, C.D.; Tammela, P.; Vuorela, H.; Yli-Kauhaluoma, J. Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds, Planta Med. 2014, 80, Minker C.; Duban, L.; Karas, D.; Järvinen, P.; Lobstein, A.; Muller, C.D. Impact of Procyanidins from

97 Different Berries on Caspase 8 Activation in Colon Cancer. Oxidative Med. Cell. Longev. 2014, Article ID CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2014 (nombre total : 4 publications, dont 3 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports , ,3 II. Néant Brevets III. Conférences données à l invitation du comité d organisation dans un congrès national ou international Muller CD 1. Scramblase, a new therapeutic target to induce apoptosis in cancer stem cells, COST Action CM1106, Budapest, Hungaria May Cytomic Screening for the Discovery of New Anticancer Natural Molecule from Extracts of Marine Origins, CMCB-2014, Dalian Hi-tech Industrial Zone, China april Cytomic analysis of Hepatotoxicity ESCCA 2nd International Summer School on Cytometry (ISSC) Valencia, Spain 15 July Cytomic in Biotherapy Assessment ESCCA 2nd International Summer School on Cytometry (ISSC) Valencia, Spain 16 July Principes fondamentaux de la cytométrie, Journées de formation pratiques en cytométrie, AFC, Saint Malo, France 6-7 mai Couplage Image et Flux, Journées de formation pratiques en cytométrie, AFC, Saint Malo, France 6-7 mai Proanthocyanidins Extracted From Berries Induce Apoptosis By Activation Of Caspase-8 In Human Colon Cancer Cell Lines. Colloque sur les Molécules et Ingrédients Santé MIS 2014, Quimper, France mai 2014

98 IV. Néant Séminaires aux Universités et grand public V. Formations sur la plateforme ebiocyt Néant Muller CD 3ème année TIC-santé ( Parcours Thérapeutiques Innovantes - biocapteurs optiques, Telecom Physique, Strasbourg TP 6 heures sur ebiocyt, Année Universitaire et Master Assurance qualité microbiologique des produits de santé Master Analyse du médicament, TP Cytomique 4 heures, 2014 VI. Organisation de congrès Muller CD Co-organisateur du joint Annual Meetings of the French Society for Immunology and the French Cytometry Association (AFC). Lille, 4-6 Novembre 2014 VII. Activités particulières Muller CD Expert auprès du CONICYT s International Cooperation Programme of Chile Chargé de cours ESCCA 2nd International Summer School on Cytometry (ISSC) Valencia, Spain G. Ubeaud-Séquier Membre du collège d expert national en toxicologie du GIS - plateforme française pour le développement des méthodes alternatives à l expérimentation animale VIII VALORISATION (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats européens / réseaux d excellence : C.D. Muller WP leader projet européen MAREX FP7 2011/14 StemChem CM 1106, COST Prestations de service 3 UMR CNRS et 2 EA de l'uds: 210 heures de cytométrie en 2014 University of Belgrade, Faculty of Technology and Metallurgy Karnegijeva 4 P.O. Box 3503, Belgrade, Serbia.

99 Univerzita Palackého v Olomouci, U stav lékaøské, Chemie a biochemie, Hni voti nska Olomouc, CZ. Guava/MilliporeMerck, 39 route industrielle de la Hardt 67120, Molsheim France Nexcelom Bioscience Ltd, Unit 5 Greenheys Building, Manchester Science Park, Pencroft Way, Manchester UK.