Pharmacologie générale: 3. Les principaux «2d messagers»
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- Bernadette Chaput
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1 Pharmacologie générale: 3. Les principaux «2d messagers» Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique Université d'abomey-calavi Cotonou, Bénin Le plan général est repris du cours de Pharmacologie générale du Professeur M.P. Mingeot Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 1
2 Les principaux 2d messagers Messager Source Quelques Effets AMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases Régule les canaux ioniques GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases Régule des canaux ioniques Régule des phosphodiestérases Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique Active des protéines kinases Active des protéines à fonctions modulées par le calcium IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques Inhibe l adénylate cyclase Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases NO NO synthase Active la guanylate cyclase Stimule la relaxation des muscles lisses ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 2
3 AMP cyclique: formation-degradation Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2003) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 3
4 Adenylate cyclase: plusieurs isoformes Décembre Simmonds TiPS 20: Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 4
5 Effets de l AMP cyclique Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 5
6 Activation of camp and gene transcription AC Cell membrane camp Inactive PKA Activated PKA Activated, phosphorylated CREB CBP Inactive CREB Nucleus Transcription Translation Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 6
7 Les principaux 2d messagers Messager Source Quelques Effets AMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases Régule les canaux ioniques GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases Régule des canaux ioniques Régule des phosphodiestérases Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique Active des protéines kinases Active des protéines à fonctions modulées par le calcium IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques Inhibe l adénylate cyclase Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases NO NO synthase Active la guanylate cyclase Stimule la relaxation des muscles lisses ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 7
8 GMP cyclique: formation - degradation Décembre From Pharmacologie, 2012 Landry et Gies, Ed Pharmacologie Dunod (2009) générale: 3. Les principaux "2d messagers" 8
9 GMP cyclique: cibles ANP, BNP et CNP: peptides natiurétiques Guanylines: peptides endogènes PDE: phosphodiesterases PKG: protéines kinases dépendantes du GMPcyclique CNG: cyclic nucleotidegated channels From Pharmacologie, Décembre Landry 2012 et Gies, Ed Dunod (2009) Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 9
10 GMP cyclique: induction d une relaxation dans les cellules musculaires lisses Décembre From Pharmacologie, 2012 Landry et Gies, Pharmacologie Ed Dunod (2009; générale: pg 109) 3. Les principaux "2d messagers" 10
11 GMP cyclique: induction d un effet diarrhéique au niveau de l intestin Toute substance susceptibe d augmenter le GMPc dans les cellules épithéliales de l intestin entrainera un effet laxatif. A l inverse, un médicament susceptible de diminuer la concentration en GMPc (AMPc) (p.ex. le lopéramide), via un effet agoniste sur les récepteurs morphiniques, aura une activité antidiarrhéique From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 11
12 AMP cyclique et GMP cyclique Action de concert pour la régulation de l état contractile des muscles lisses MLCP: phosphatases des chaines légères de la myosine MLCK: kinases des chaines légères de la myosine From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009; pg 136) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 12
13 Les principaux 2d messagers Messager Source Quelques Effets AMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases Régule les canaux ioniques GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases Régule des canaux ioniques Régule des phosphodiestérases Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique Active des protéines kinases Active des protéines à fonctions modulées par le calcium IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques Inhibe l adénylate cyclase Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases NO NO synthase Active la guanylate cyclase Stimule la relaxation des muscles lisses ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 13
14 Maintien de la concentration de Calcium dans la cellule Ca 2+ Na + Na + /Ca 2+ exchanger Ca 2+ pump Cell membrane Cytoplasm Ca 2+ pump Ca 2+ -binding molecule Ca 2+ importer Endoplasmic reticulum Mitochondrion Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 14
15 Protéines de liaison au Ca 2+ -Cibles 1. Protéines de la superfamille de la calmoduline Protéines à domaine C2 Domaines comportant environs 130 aa avec des séqueces parallèles en feuillet, séparés par des boucles flexibles riches en résidus aspartyls. La liaison du Ca 2+ modifie la conformation de la protéine module l activité enzymatique de la protéine influence l affinité de la protéine pour les lipides membranaires Exemples: Protéines Kinases C Phospholipases C Phospholipases A2 cytosoliques PI3-Kinases Synaptotagmines Annexines* Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 15
16 Effet sur les protéines de la famille de la calmoduline Lorsque le Ca 2+ se lie à la calmoduline, un léger changement de conformation expose les sites hydrophobes des hélices adjacentes vers la surface de la protéine, permettant l interaction avec de nombreuses protéines membranaires La calmoduline joue un rôle dans la contraction et la relaxation des muscles lisses ainsi que dans la phototransduction From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 16
17 Les principaux 2d messagers Messager Source Quelques effets AMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases Régule les canaux ioniques GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases G Régule des canaux ioniques Régule des phosphodiestérases Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique Active des protéines kinases Active des protéines à fonctions modulées par le calcium IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques Inhibe l adénylate cyclase PIP3 Action PI3-Kinases sur PIP2 Recrutement des proteines à domaine PH (plekstrin homology domain) ou FYVE Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases NO NO synthase Active la guanylate cyclase Stimule la relaxation muscles lisses ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 17
18 Diacylgycérol (DAG) et Inositol triphosphate (IP3) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 18
19 Formation du DAG et de l IP3 et action de l IP3 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 19
20 Formation et action de l IP3 Cell membrane PIP 2 DAG G-protein linked receptor Activated Gq subunit Activated PLC- Activated PKC IP 3 Ca 2+ Ca 2+ Endoplasmic reticulum lumen Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 20
21 Actions du DAG c et n PKC: isoenzymes Yang and Kazanietz Trends Pharmacol. Sci, 24: Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 21
22 Les principaux 2d messagers Messager Source Quelques Effets AMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases Régule les canaux ioniques GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases Régule des canaux ioniques Régule des phosphodiestérases Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique Active des protéines kinases Active des protéines à fonctions modulées par le calcium IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques Inhibe l adénylate cyclase Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases NO NO synthase Active la guanylate cyclase Stimule la relaxation des muscles lisses ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 22
23 Formation du NO Production du NO Garrett and Grisham, Biochimie, De Boeck, 2000, pg 1160 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 23
24 NO et relaxation musculaire des vaisseaux Ach NO bound to guanylyl cyclase NO Synthase Arginine GTP cgmp Endothelial cell NO NO (rapid diffusion) Rapid relaxation of smooth muscle cell Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 24
25 Transission du signal et NO Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 25
26 Tout devient compliqué. M3, M3 muscarinic acetylcholine receptor; PLC, phospholipase C; PKC, protein kinase C; PKA, protein kinase A; PKG, protein kinase G; Ins(1,4,5)P3, inositol (1,4,5) trisphosphate; CaM, calmodulin; CPI-17, smooth muscle-specific phosphopeptide; MLC, myosin light chain; MLCK, myosin light chain kinase; MLCP, myosin light chain phosphatase; HSP-20, heat shock protein 20 Nahorski (2006), Br.J.Pharmacol. 147: S38-S45 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 26
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