Médecine personnalisée, de quoi parle-t on? Dominique Stoppa-Lyonnet

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1 Médecine personnalisée, de quoi parle-t on? Dominique Stoppa-Lyonnet Octobre 2014

2 Médecine «génomique» personnalisée La médecine «génomique» personnalisée repose sur l identification de sous-groupes de malades dont l histoire de la maladie, la réponse aux traitements ou l intolérance à un traitement est semblable. Ces sous-groupes sont établis sur des caractéristiques génétiques communes. Certains préfèrent le terme de médecine de précision ou encore de médecine stratifiée. La médecine «génomique» personnalisée concerne aussi la médecine prédictive. Il s agit d estimer chez une personne, en général indemne, le risque de survenue de telle ou telle maladie. La légitimité de la médecine prédictive repose sur le fait que savoir permet de mettre en œuvre des mesures de prévention et/ou de traitement qui diminuent l impact de la maladie attendue.

3 Cancérologie : un champ d application majeur de la médecine génomique personnalisée L une des premières applications concerne le traitement de cancers. Ici, ce n est pas le génome natif de la personne qui est étudié mais celui de sa tumeur, la tumeur étant le siège d altérations génétiques acquises dont certaines confèrent à la cellule son caractère malin. L une des applications majeures de la médecine prédictive est celle du diagnostic de prédisposition aux cancers. 5% à 10% des cancers fréquents (sein, côlon, ovaire, endomètre, ) sont liés à un facteur génétique transmis de l un des deux parents à un enfant. C est se sachant porteuse d une altération du gène BRCA1 qu Angelina Jolie a choisi de subir une chirurgie mammaire de prévention.

4 Médecine personnalisée Une démarche pas si récente 80% des cancers du sein sont œstrogènes dépendants Développement détection des récepteurs hormonaux (stratification) et antiœstrogènes (tamoxifène) dans les années 70 Leucémie myéloïde chronique, LMC Chromosome Philadelphie, présent 95% des LMC Translocation : t(9;22)(q34;q11), transcrit bcr-abl Abl : tyrosine kinase Développement anti Abl, Imatinib Imatinib : 88% survie à 5 ans 20% LAL adulte recherche t(9;22) permet de stratifier la maladie et de cibler le traitement

5 La révolution du séquençage très haut débit ou NGS Thierry Frébourg

6 Thérapie ciblée des cancers : des accélérations nécessaires Recherche fondamentale et clinique Réalisation d essais cliniques fondés sur l identification de cibles thérapeutiques et non sur la seule localisation tumorale Identification de nouvelles cibles thérapeutiques Développement de nouveaux médicaments adaptés à ces cibles Transfert vers la pratique clinique Technologique : développement du NGS dans les plateformes hospitalières, de la bioinformatique (nouveaux métiers), courts délais de résultat, contrôle qualité Interprétation d un profil tumoral : interactions biologistes, généticien, pathologistes, oncologues Suivi du traitement : importance de l étude de l ADN tumoral plasmatique

7 Cancérologie : un champ d application majeur de la médecine génomique personnalisée L une des premières applications concerne le traitement de cancers. Ici, ce n est pas le génome natif de la personne qui est étudié mais celui de sa tumeur, la tumeur étant le siège d altérations génétiques acquises dont certaines confèrent à la cellule son caractère malin. L une des applications majeures de la médecine prédictive est celle du diagnostic de prédisposition aux cancers. 5% à 10% des cancers fréquents (sein, côlon, ovaire, endomètre, ) sont liés à un facteur génétique transmis de l un des deux parents à un enfant. C est se sachant porteuse d une altération du gène BRCA1 qu Angelina Jolie a choisi de subir une chirurgie mammaire de prévention.

8 Archives médicales de l Institut Curie

9 Entre facteurs mendéliens et de susceptibilité Il faut distinguer les facteurs génétiques de risque suivant un modèle mendélien (ex : BRCA1) et les simples facteurs de susceptibilité. Les facteurs mendéliens confèrent une augmentation de risque d un facteur 5 à 10, voire davantage pour certains cancers rares, par rapport à celui de la population générale. Les facteurs de susceptibilité une augmentation d un facteur 1,1 à 1,5, soit très modérée. Seule la prise en compte des facteurs mendéliens a aujourd hui une utilité clinique.

10 Le bénéfice des tests génétiques n est pas toujours vérifié Le principe sur lequel s appuie la médecine prédictive n est pas vérifié pour toutes les prédispositions. Si dans certains cas, le bénéfice des tests génétiques et de la prise en charge des personnes prédisposées a été démontré, dans d autres, il ne l a pas été. A titre d exemple, la prise en charge de personnes atteintes du syndrome de Li et Fraumeni (mutation du gènetp53) est très limitée.

11 L accompagnement des personnes dans une démarche génétique Le diagnostic de prédisposition aux cancers, même lorsque le bénéfice de la prise en charge a été démontré, peut avoir un retentissement psychosocial délétère. L information des personnes en amont du test, leur accompagnement pendant et au décours du test et l organisation de leur prise en charge en cas de diagnostic de prédisposition sont indispensables. Le patient doit rester au centre des préoccupations de l équipe pluridisciplinaire qui le prend en charge.

12 L information génétique, une information pas comme les autres L information génétique, bien qu individuelle, reste particulière car elle peut concerner aussi les apparentés. Les lois de bioéthique de 2004 et 2011 ont établi qu une personne se sachant porteuse d un facteur génétique «associé à une maladie grave pour laquelle des mesures de prévention ou de traitement peuvent être mises en œuvre» a le devoir d en informer ses apparentés potentiellement concernés. La très grande majorité des prédispositions aux cancers identifiés aujourd hui obéissent à un modèle mendélien dominant. Ainsi, le mode de transmission et l existence de recommandations de prise en charge chez les personnes prédisposées font de l oncogénétique un champ privilégié d étude de la mise en place de la loi.

13 Une préoccupation médicale majeure : ne pas se tromper dans l estimation des risques (1) Le défi n est plus aujourd hui l identification des mutations mais leur interprétation clinique. Si les mutations conduisant à un signal d arrêt de la protéine sont retenues comme délétères, d autres mutations ou variants sont d interprétation souvent difficile. La caractérisation de ces variants est un enjeu majeur qui mobilise aujourd hui l ensemble des laboratoires. Ils sont réunis dans des consortiums internationaux spécifiques d une prédisposition. Des bases de données colligeant de nombreuses caractéristiques de ces variants sont créées et constituent des outils essentiels d interprétation.

14 Une préoccupation médicale majeure : ne pas se tromper dans l estimation des risques (2) Les facteurs génétiques, même mendéliens, sont modulés par les effets conjugués de l environnement et de variations génétiques. Des efforts considérables, internationaux et collaboratifs sont nécessaires pour les identifier et aller vers une estimation individuelle précise des risques. Aujourd hui, les tests de prédisposition sont réalisés chez des personnes ayant une histoire personnelle et/ou familiale évocatrice d une prédisposition, histoire résultante de l association d un facteur mendéliens et de ces facteurs modificateurs dont la plupart sont encore inconnus. Etendre les indications de test dans la population générale sans prendre en compte les facteurs modificateurs conduirait à surestimer les risques tumoraux et à prendre des mesures de prévention inappropriées.

15 Thérapies ciblées et prédisposition aux cancers se rejoignent Les deux volets de la médecine génomique personnalisée en oncologie sont en train de se rejoindre avec le développement de nouvelles molécules ciblant les voies cellulaires altérées dans certaines prédispositions (inhibiteur de PARP et anomalies de la réparation dues aux mutations BRCA1/2, inhibiteur de Smoothened dans certaines prédispositions aux cancers de la peau ; anti-ret et prédisposition au cancer médullaire de la thyroïde). Les indications de test de prédisposition vont s élargir et concerner un plus grand nombre de patients. La pratique de l oncogénétique devra s adapter.