Medecine Personnalisée et recherche clinique en cancérologie mammaire Fabrice ANDRE Gustave Roussy
Cancer du sein : 3 populations 1 patientes guéries sans chimio: désescalade thérapeutique MINDACT, TAILORx, RxPONDER, GERICO11 2. Patientes à risque de rechute après traitement adjuvant optimal: «Risque résiduel de Rechute» (R3) Tursz, Nature Reviews Clin Oncol, 2011
Plan Prédiction du Risque Résiduel de Rechute Tumor staging et maladie residuelle Maladie résiduelle post-traitement néoadjuvant Signatures génomiques Lymphocytes infiltrant la tumeur Traitements systémiques personnalisée Médecine Stratifiée Médecine Personnalisée
Taux de rechute PACS04 Taux de rechute FAIBLE incompatibles avec la réalisation d études adjuvantes Nombre de rechute IMPORTANT et nécessite le développement d étude adjuvantes: Nécessité de développer un prédicteur moléculaire qui identifie les patientes à fort risque de rechute APRES traitement (neo)adjuvant Roche, SABCS
Définition et Impact potentiel d un prédicteur du Risque Résiduel de Rechute Risque Résiduel de Rechute Implications rechute Patientes identifées à fort risque par prédicteur R3 : Besoin d un nouveau médicament Inclusion dans les essais adjuvants Réduction du nombre de patientes Nécessaires dans les études adjuvantes guerison Identifiée à faible risque de rechute par prédicteur R3: PAS de nécessité d un Nouveau médicament Limitations des enregistrements Aux populations définies à fort Risque par le prédicteur R3: Réduction coûts (>150 M euros/an/drogue en France) Réduction toxicitées liées à l implémentation de nouvelles drogues Following conventional adjuvant therapy, definition of residual risk may guide the need for further treatment or clinical trials. While baseline tumour staging and conventional biological parameters are important, further information may be obtained from (Goldhirsch, 13th Saint Gallen Consensus Conference, Annals of Oncology, 2013)
Quels sont les outils pour prédire le R3? Staging pre / post traitement Marqueurs pronostiques conventionnels Signatures génomiques TIL
Staging Tumoral (PACS04) Le staging tumoral reste la pierre angulaire du pronostic Courtesy H. Roche
Nouvelles méthodes de staging: cellules tumorales circulantes Lucci, Lancet Oncol, 2012
Maladie résiduelle post-chimiothérapie HR=0.36, P* < 0.001 Ne concerne que les patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante Prédicteur imparfait car: Pas adapté aux tumeurs luminales A Taux de décès <40% dans les 10 ans en cas de maladie résiduelle SABCS, 2012
Outil adapté aux luminale A: PEPI score Message: la maladie résiduelle post-traitement pré-op Doit être évaluée après le traitement le plus efficace (chimio: TNBC/LB, Trastu: Her2, hormono: LA) Ellis M, JNCI, 2008
Quels sont les outils pour prédire le R3? Staging pre / post traitement Marqueurs pronostiques conventionnels Signatures génomiques TIL
Risque rechute après chimiothérapie et hormonothérapie adjuvantes en fonction du score de récurrence 36% of patients 20% rechute métastatique Le score de récurrence ( et IHC4) est sous-optimal pour Prédire le risque résiduel de rechute Mamounas, SABCS, 2012
Quels sont les outils pour prédire le R3? Staging pre / post traitement Marqueurs pronostiques conventionnels Signatures génomiques TIL
Algorithme génomique pour prédire le risque résiduel de rechute 7 signatures génomiques différentes intégrant la sensibilité / réponse aux traitements en fonction des sous-classes Hatzis, C. et al. JAMA 2011;305:1873-1881
Quels sont les outils pour prédire le R3? Staging pre / post traitement Marqueurs pronostiques conventionnels Signatures génomiques TIL
Infiltration lymphocytaire intratumorale Loi S, ASCO, 2012
Infiltration lymphocytaire et outcome cancer du sein reference n essais outcome Sous classe resultat Denkert (J Clin Oncol, 2010) 840 GBG (G-3) pcr toutes pcr:41% in TIL+ BC Validated in G-5 Loi 2009 BIG DFS Analyse prédéfinie Pronostique TNBC (J Clin Oncol, 2013) (2-98) de sous groupes moléculaires Traités par chimio (n=256): HR:0.31 (0.11-0.84) Loi (ASCO 2012) 935 FinnHer DFS Analyse prédéfinie de sous groupes moléculaires Pronostique TNBC Traités par chimio (n=134): HR:0.31 (0.12-0.8) Predictif pour sensibilité trastuzumab : p=0.02
TIL et survie TNBC traités par chimio FinnHer BIG2-98
TIL et efficacité du trastuzumab Evaluation TIL est prédictive de l efficacité du trastuzumab Les tumeurs du sein Her2+ / TIL+ pourraient définir un groupe de patientes guéries n ayant pas nécessité de traitements innovants (pertuzumab etc ) Loi, ASCO, 2012
Conclusion Besoin en recherche clinique:nécessité de développer des outils permettant de quantifier le risque résiduel de rechute de façon à pouvoir réaliser des études adjuvantes et à limiter le remboursement des thérapies ciblées en adjuvant TIL : outil prometteur pour TNBC et Her2 Réponse aux thérapies: outil prometteur mais nécessite un changement radical de pratique Outils conventionnels: pas adaptés Outils en développement: NGS / instabilité génomique
Projet R3 UNICANCER Aim: To develop and to validate a molecular predictor of metastatic relapse in patients treated with optimal conventional adjuvant therapy, based on analysis of intratumor heterogeneity Specific aim III Specific Aim I: in depth sequencing to detect genomic alterations previously found in metastatic samples (SAFIR01) Specific Aim IIa: Immune markers (immunosuppressive Networks, adaptive Immunity, Immunogenic Cell death) Prognostic value in patients treated with anthracyclines, Taxanes and endocrine therapy in PACS04/01 trials Added-value when integrated in prognostic models (node, pt, age, IHC4, grade) (frozen samples, n=590, 140 events, power: 80-95% for p<0.01) Development of multimarker algorithm using PACS04 dataset Specific Aim IIb: Heterogeneity of Cancer cell phenotype Stem cells, EMT, Tumor reversion Collective invasion Specific Aim IV: Validation of performances in Gustave Roussy test set (frozen samples, n= 200 n=51 events, power: 80% to detect HR=2.8) Specific Aim V: Provide French contribution to the worldwide Breast Cancer Challenge II (S. Friend / D. Hayes)
Plan Prédiction du Risque Résiduel de Rechute Tumor staging et maladie residuelle Maladie résiduelle post-traitement néoadjuvant Signatures génomiques Lymphocytes infiltrant la tumeur Traitements systémiques personnalisés Médecine Stratifiée Médecine Personnalisée
Anomalies génomiques et cancer du sein 35 30 % of primary tumors 25 20 15 10 TNBC Metastases after resistance to ET? TNBC TNBC 5 0 Derived from Stephens et al, Nature, 2012, TCGA, Nature, 2012, Hortobagyi, ASCO 2013, Gewinner, Cancer Cell, 2009, Andre, Clin Cancer Res, 2009, Turner, Oncogene, 2010
Acquisition des anomalies durant la phase métastatique A suivre: séquençage whole exome essai SAFIR/MOSCATO; 100 métastases de cancer du sein (Bachelot, SABCS, 2013)
Messages clés 10-20 altérations génomiques ciblables Trois voies prédominantes Certains gènes sont acquis dans les métastases
Plan Prédiction du Risque Résiduel de Rechute Tumor staging et maladie residuelle Maladie résiduelle post-traitement néoadjuvant Signatures génomiques Lymphocytes infiltrant la tumeur Traitements systémiques personnalisés Médecine Stratifiée: développement médicament dans un segment génomique Médecine Personnalisée
FGFR1amplification et cancer du sein Transmembrane tyrosine kinases MAPK activation FGFR1gene amplification: 10% cancer sein Resistance hormonothérapie Dieci et al, Cancer Discov 2013
Efficacité dovitinib en fonction de la présence d amplifications FGFR Best % change from baseline 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 FGFR/FGF3 amplifications FGF pathway unamplified Le traitement par anti FGFR est plus efficace en cas d amplification du gène: Rationnel pour développer la drogue dans les cas FGFR1+ (10% des cas) Andre et al, Clin Cancer Res 2013
Facteur Limitant: screening et inclusion Pre-screenées pour phase II (N=269) Inclusion FGFR1- amplification (N=20) Nombre théorique minimal pour réaliser une phase III 3 000 patientes à screener Andre F, Clin Cancer Res, 2013 Dovitinib is currently in clinical development and not available for patients outside clinical trials
Ciblage des évènements génomiques Chaque segment génomique est rare: le recrutement dans les essais de médecine stratifiée est un challenge et une limitation importante en pathologie mammaire Solutions: Développer des capacités de screening moléculaires sur plusieurs milliers de patientes Regrouper les anomalies génomiques en voies fonctionnelles pour augmenter les populations Conclure que la médecine stratifiée n est pas pérenne et passer à la médecine personnalisée
Plan Prédiction du Risque Résiduel de Rechute Tumor staging et maladie residuelle Maladie résiduelle post-traitement néoadjuvant Signatures génomiques Lymphocytes infiltrant la tumeur Traitements systémiques personnalisés Médecine Stratifiée: développement médicament dans un segment génomique Médecine Personnalisée: tester les outils de prédiction indiividuelle, pas les drogues
Sémantique et background Les segments génomiques sont trop rares pour constituer des populations d enregistrement Implication: le développement de drogues de façon conventionnelle n est pas pérenne Solution: tester les méthodes de prédiction individuelles, et non plus les drogues
Concept: Identifier la/les cibles chez chaque patiente Therapie en fonction du profil genomique Profil Moleculaire Andre, ESMO, 2012
Médecine Personnalisée: Etudes en cours Sponsor Unicancer Gustave Roussy Pilot study presafir (Arnedos, EJC, 2012) 1st generation trials No NGS NGS SAFIR01 (Andre, ASCO, 2013) MOSCATO (Hollebecque, ASCO 2013) WINTHER Randomized trials SAFIR02 breast SAFIR02 lung Unified Database: Pick-up the winner targets L Berard Lyon Curie Institute Profiler MOST SHIVA 2nd generation Algorithm for Personnalized medicine Overall : >2 000 planned patients (all tumor types), >800 already included Breast Cancer: > 1 000 planned, >70 already treated Goal: To generate optimal algorithm for individualized therapy
SAFIR02: Design Biopsy metastatic site: Next generation sequencing Array CGH Targeted therapy According to Molecular alteration Her2-negative metastatic breast cancer no more than 1 line chemotherapy Chemotherapy 6-8 cycles Molecular alteration No PD R SOC 210 patientes randomisées >400 patientes screenées No alteration Followed up but not included
Conclusion: Médecine personnalisée et recherche clinique 2 besoins discutés: Nécessité de développer un prédicteur moléculaire de R3 afin de limiter les indications des nouvelles drogues et faciliter les essais adjuvants Nécessité de développer des méthodes d identification de cible à l échelle individuelle pour mettre en place les essais de médecine personnalisée Données préliminaires: TILs: outil important de stratification dans les TNBC et Her2 Pas d outil optimal dans les RE+/Her2- Médecine stratifiée: 10-20 cibles candidates dont FGFR, AKT1 Médecine personnalisée: testent les méthodes de prédiction, plus les drogues Non Discutés: Comment éviter des hormono inutiles et toxiques? Comment prédire les toxicités?