UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ********************* ANNEE 2007 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Florence THEIL épouse GOGUEL-NYEGAARD Née le 24 août 1977 à Paris EVOLUTION QUALITATIVE DES MEDICAMENTS INCRIMINES DANS LES INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES SUR UNE PERIODE DE 10 ANS DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE M. Frédérik STAIKOWSKI LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

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REMERCIEMENTS Je remercie les membres du jury. Je remercie tout particulièrement mon directeur de thèse, Monsieur le docteur Frédérik Staikowsky pour la patience, la gentillesse, l aide précieuse et le soutien qu il m a accordés dans la réalisation de cette thèse. 3

Je dédie cette thèse A Sébastien, A Alice et Basile, A mes parents, A mon frère Jean-Philippe, A ma famille, A mes amis chers. 4

TABLE DES MATIERES I. INTRODUCTION p.6 II. MATERIEL ET METHODE p.7 III. RESULTATS p.8 III.1 - Données générales p.8 III.2 - Patients p.8 III.2.1 Sexe p.8 III.2.2 - Age p.8 III.3 Médicaments p.8 III.3.1 - Données générales p.8 III.3.2 - Les psychotropes p.11 III.3.3 - Les antalgiques p.13 III.4 - Morbidité et mortalité p.14 IV. DISCUSSION p.15 IV.1 - Epidémiologie des IMV en France p.15 IV.2 - Principaux incriminés dans les IMV, les psychotropes p.15 IV.2.1 - Définition et législation p.15 IV.2.2 - Prescription et consommation des psychotropes en France p.16 IV.2.3 - Les barbituriques p.18 IV.2.4 - Les benzodiazépines p.19 IV.2.5 - Les antidépresseurs p.22 IV.2.6 - Les molécules apparentées aux benzodiazépines p.24 IV.2.7 - Les neuroleptiques p.25 IV.3 - Les antalgiques p.25 IV.3.1 - Une évolution globalement stable dans les intoxications p.25 IV.3.2 - Place des médicaments obtenus sans ordonnance p.26 IV.3.3 - Très nette augmentation des antalgiques de niveaux 2 et 3 p.28 5

IV.4 - Comparaison avec l évolution des IMV en Europe et aux Etats-Unis p.29 IV.4.1 - Impact de santé publique p.29 IV.4.2 - Exemple de l évolution générale des IMV au Royaume-Uni p.30 IV.4.3 - Emergence et augmentation des IMV aux antidépresseurs p.31 IV.4.4 - Place des médicaments obtenus sans ordonnance p.32 IV.4.5 - Différentes mesures de santé publique afin d enrayer le fléau p.34 IV.4.6 - Autres facteurs influençant à la baisse l évolution des IMV p.38 V. CONCLUSION p.41 6

I. INTRODUCTION L évolution qualitative des intoxications médicamenteuses volontaires en France est une question qui a fait l objet de peu de travaux. Or à travers l étude analytique des médicaments ingérés volontairement de façon abusive par les patients, c est aussi l étude de l évolution des prescriptions médicamenteuses, notamment par les médecins généralistes, l étude des impacts que cela provoque au niveau de la santé publique et l étude des mesures prises ou à prendre pour essayer de limiter au maximum les effets négatifs de certaines prescriptions qualifiées parfois d abusives à l échelle nationale qui en découlent. L étude consiste à comparer rétrospectivement toutes les intoxications médicamenteuses volontaires (IMV) se présentant au service des urgences de l hôpital Bichat à Paris 18 ème et de l hôpital Tenon à Paris 20 ème sur 2 périodes de 12 mois, en 1992-1993 pour le SAU de Bichat et en 2001-2002 pour celui de Tenon (soit respectivement, pour la première et la deuxième période, 804 et 830 épisodes d IMV). Comparer l évolution des IMV en France à celle d autres pays, européens et Etats- Unis, permet d une part de situer les habitudes de prescriptions de la France par rapport aux autres pays, les différences concernant la mise en vente de certaines molécules - sur prescriptions ou non, en officine ou dans les supermarchés - et les conséquences que cela peut avoir sur les intoxications volontaires mais aussi d observer les mesures de santé publique que certains de ces derniers ont pris afin de tenter d enrayer l impact croissant qu ont les IMV au niveau des populations. L objectif de ce travail est donc au travers de l analyse des données de notre étude, d établir si le profil des médicaments incriminés dans les IMV s est modifié, de comprendre les facteurs influençant cette modification, de pointer les effets négatifs des habitudes et des conditions de prescriptions et de délivrance des médicaments en France mais aussi dans d autres pays, afin d envisager les meilleures mesures visant à réduire au maximum l impact économique, médical et social de ce fléau. 7

II. MATERIEL ET METHODE Les données ont été recueillies à partir de dossiers médicaux sur une période de 12 mois dans deux hôpitaux parisiens : l hôpital Bichat pour la période 1992-1993 (P1 ou première période) [53] et l hôpital Tenon pour celle de 2001-2002 (P2 ou deuxième période). Les IMV étaient définies comme une ingestion intentionnelle et abusive (au-delà de la posologie autorisée en une prise) de médicaments ; les erreurs thérapeutiques, les intoxications accidentelles ou survenues chez des enfants de moins de 15 ans étaient exclues. Les données recueillies concernaient le patient (âge, sexe) et le type des médicaments supposés ingérés. Les molécules ont été classées en fonction de leur propriété thérapeutique principale. Les résultats sont exprimés en moyenne +/- DS. Le test du chi² avec correction de Yates était utilisé pour l évaluation des données qualitatives et le test de Mann-Whitney pour celle des données quantitatives. Le test de Kruskall-Wallis a permit de réaliser les comparaisons multigroupes. Un p>0.05 a été considéré comme non significatif (NS). 8

III. RESULTATS III.1 - Données générales Pour chaque période étudiée, respectivement P1 et P2, 742 et 727 patients ont consulté au Service d Accueil des Urgences médicales pour intoxication médicamenteuse volontaire. Compte tenu des récidives, la comparaison a porté sur 804 (P1) et 830 (P2) épisodes d intoxications médicamenteuses. III.2 - Patients III.2.1 Sexe On note une forte prédominance féminine qui se retrouve dans les deux périodes étudiées (P1 : 66.3%, P2 : 68.7% ; NS). III.2.2 - Age L âge moyen des patients est sensiblement identique (P1 : 33.3 +/- 11.9 ans, extrêmes 15-92 ans ; P2 : 36.9 +/- 13.5 ans, extrêmes 15-91 ans ; NS). Les IMV au cours de ces deux périodes étaient essentiellement le fait de patients jeunes puisque deux tiers d entre eux avaient moins de 45 ans. III.3 Médicaments III.3.1 - Données générales Au moins 1261 et 1535 médicaments ont été incriminés pour respectivement P1 et P2. Le nombre moyen de médicaments par épisode était de 1.70 +/- 1.1 pour P1 et 1.87 +/- 1.1 pour P2 (NS) dont pour ces deux périodes un maximum de 8 principes actifs ingérés au cours d une IMV. Dans la moitié des cas, les intoxications étaient monomédicamenteuses (P1 : 52.2 % ; P2 : 50.1 % ; NS), bimédicamenteuses dans presque un quart des cas (P1 : 20.8 %, P2 : 24.2 % ; NS). A noter, une ingestion concomitante d alcool signalée chez un tiers des patients pour ces deux périodes (P1 : 33 %, P2 : 34 % ; NS). 9

Tableau I : Intoxication médicamenteuses volontaires Résultats généraux 2001 2002 1992-1993 N épisodes % consultants 830 804 3,9 % N patients N femmes N hommes âge moyen 742 510 (68,7 %) 232 (31,3 %) 36,9 ± 13,5 (15 91 ans) 727 482 (66,3 %) 245 (33,7 %) 33,3 ± 11,9 ans (15 92 ans) N total de médicaments connus 1535 1261 N moyen par épisode 1 médicament 2 médicaments 3 médicaments 4 médicaments 5 médicaments 6 médicaments 7 médicaments 8 médicaments Totalement ou en partie non connu 1,87 ± 1,14 (1 8) 416 (50,1 %) 201 (24,2 %) 109 (13,1 %) 56 (6,7 %) 17 (2 %) 5 (0,6 %) 2 (0,2 %) 1 (0,1 %) 23 (2,8 %) 1,70 ± 1,07 (1 8) 420 (52,2 %) 167 (20,8 %) 79 (9,8 %) 25 (3,1 %) 16 (2 %) 7 (0,9 %) - - 90 (11,2 %) Alcool 283 (34,1 %) 265 (33 %) 10

La fréquence des médicaments incriminés est répertoriée par familles pharmacologiques dans le tableau II. Pour les deux périodes, les psychotropes, prédominant largement (P1 : 77.7 %, P2 : 77.3 % ; NS), et les antalgiques (P1 : 5.7 %, P2 : 6.8 % ; NS) sont les deux premières familles incriminées dans les IMV. Les anti-infectieux, les médicaments cardio-vasculaires, les anti-histaminiques H1 ainsi que les autres familles telles que antidiabétiques, oligo-éléments, antispasmodiques, antitussifs et vitamines n ont significativement pas évolués au cours des 10 ans d intervalle. Les différences significatives entre les 2 périodes concernaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens plus souvent cités en 2001-2002 (P1 : 1.3 %, P2 : 2.7 %) et les anti-épileptiques bien moins souvent décelés au cours de cette période (P1 : 2.9 %, P2 : 0.9 %). Tableau II : Profil évolutif des familles pharmacologiques dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Familles pharmacologiques P1 P2 1261 1535 Psychotropes 980 (77,7 %) 1187 (77,3 %) Antalgiques 72 (5,7 %) 105 (6,8 %) Anti-inflammatoires 17 (1,3 %) 42 (2,7 %) * Anti-infectieux 27 (2,1 %) 28 (1,8 %) Médicaments cardio-vasculaires 32 (2,5 %) 29 (1,9 %) Antihistaminiques H1 15 (1,2 %) 23 (1,5 %) Antiépileptiques 37 (2,9 %) 14 (0,9 %) ** Autres 1 81 (6,4 %) 107 (7 %) p < 0.05 ; ** p < 0.01 ; 1 : antidiabétiques, oligo-éléments, antispasmodiques, vitamines, antitussifs 11

III.3.2 - Les psychotropes Au sein des psychotropes (tableau III), les benzodiazépines occupaient une place prédominante en 1992-1993 mais leur part diminuait significativement 10 ans plus tard. Il en va de même de l intoxication par les carbamates dont la proportion a significativement diminué alors que parallèlement, celle des antidépresseurs et des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines (cyclopyrrolones, imidazopyridines) augmentait. Parmi les benzodiazépines, le bromazépan restait la molécule la plus mentionnée, représentant un tiers d entre elles au cours des deux périodes ; les quatre molécules suivantes différaient selon les périodes avec par ordre de fréquence décroissant flunitrazépam, clorazépate dipotassique, lorazépam et diazépam pour P1, alprazolam, prazépam, clorazépate dipotassique et diazépam pour P2. Concernant les antidépresseurs, leur profil se modifiait significativement entre P1 et P2 avec une diminution des dérivés tricycliques et une augmentation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les molécules les plus citées étaient par ordre de fréquence décroissant fluoxétine, amitriptyline et clomipramine pour P1, paroxétine, fluoxétine et miansérine pour P2. La nette augmentation des antidépresseurs sérotoninergiques au cours de ces 10 ans d intervalle (P1 : 31.2 %, P2 : 70.7 %) est marquée par l apparition de nouvelles molécules qui n étaient incriminées dans aucune IMV en 1992-1993. Ainsi, si au cours de la première période fluoxétine (75.9 %) et fluvoxamine (24.1 %) représentaient à eux seuls les ISRS, ces derniers constituaient au cours de la deuxième période la classe d antidépresseurs cités largement majoritaire avec par ordre décroissant paroxétine, fluoxétine, citalopram, venlafaxine, sertraline, mirtazapine, milnacipran, la fluvoxamine ayant disparu des données. 12

Tableau III : Profil évolutif des psychotropes dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Psychotropes P1 P2 980 1187 Benzodiazépines 659 (67,2 %) 649 (54,7 %) ** Bromazépam 200 (30,3 %) 229 (35,3 %) Flunitrazépam 102 (15,5 %) 7 (1,1 %) ** Clorazépate dipotassique 81 (12,3 %) 50 (7,7 %) ** Lorazépam 75 (11,4 %) 35 (5,1 %) ** Diazépam 43 (6,5 %) 47 (7,2 %) Alprazolam 37 (5,6 %) 111 (17,1 %) ** Prazépam 34 (5,2 %) 51 (7,9 %) Clonazépam 4 (0,6 %) 31 (4,8 %) ** Antidépresseurs 93 (9,5 %) 181 (15,2 %) ** Imipraminiques 40 (43 %) 26 (14,4 %) ** Quadricycliques 14 (15 %) 22 (12,1 %) Sérotoninergiques 29 (31,2 %) 128 (70,7 %) ** Autres 10 (10,7 %) 5 (2,8 %) * Apparentés aux benzodiazépines 79 (8,1 %) 164 (13,8 %) ** Neuroleptiques 57 (5,8 %) 87 (7,3 %) Carbamates seuls ou associés 57 (5,8 %) 45 (3,8 %) * Lithium 0 (0 %) 4 (0,3 %) Autres 35 (3,6 %) 57 (4,8 %) * p < 0.05 ; ** p < 0.01 13

III.3.3 - Les antalgiques La proportion globale des antalgiques (tableau IV) ne se modifiait significativement pas avec le temps. Le paracétamol, seul ou associé à d autres molécules, prédominait à chaque fois (P1 : 68 %, P2 : 63.8 % ; NS). Toutefois, entre les deux périodes, la part des dérivés morphiniques s amplifiait significativement (P1 : 2.7 %, P2 : 21.9 %). Tableau IV : Profil évolutif des antalgiques dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Antalgiques P1 P2 72 105 Paracétamol seul 23 (31,9 %) 29 (27,6 %) Paracétamol et autre principe actif Codéine Codéine et caféine Propoxyphène Propoxyphène et caféine Caféine Caféine et opium Chlorphénamine ou pseudoéphédrine 26 (36,1 %) 4 (15,4 %) 2 (7,7 %) 12 (46,1 %) 2 (7,7 %) 0 (0 %) 3 (11,5 %) 3 (11,5 %) 38 (36,2 %) 7 (18,4 %) 2 (5,3 %) 25 (65,8 %) 2 (5,3 %) 1 (2,7 %) 0 (0 %) 1 (2,7 %) Salicylés 13 (18 %) 9 (8,6 %) Morphiniques 2 (2,7 %) 23 (21,9 %) ** Propoxyphène seul 5 (6,9 %) 4 (3,8 %) Autres Glafénine Caféine et noramidopyrine Codéine * p < 0.05 ; ** p < 0.01 3 (4,2 %) 2 (66,7 %) 1 (33,3 %) 0 (0 %) 2 (1,9 %) 0 (0 %) 1 (50 %) 1 (50 %) 14

III.4 - Morbidité et mortalité Les taux d admission en réanimation diminuaient (P1 : 7.6 % et P2 : 3.7 % de l ensembles des patients ; p < 0.01) et la mortalité était nulle durant les deux périodes étudiées. 15

IV. DISCUSSION IV.1 - Epidémiologie des intoxications médicamenteuses volontaires en France Au cours des trois dernières décennies, le nombre des intoxications médicamenteuses volontaires a augmenté régulièrement, en particulier chez les adultes. Parallèlement, leur gravité a diminué en raison de l évolution de la composition chimique des médicaments les plus employés et des progrès de traitements symptomatiques, en particulier de la réanimation. En France avant 1970, l incidence des IMV chez les adolescents et les adultes était estimée à 1-1.5 pour 1 000 habitants par an ; dans les années quatre-vingt, elle passait à 3-3.5 pour 1 000 habitants par an [53, 7, 30]. Dans une étude réalisée dans l agglomération de Nancy, elle s élevait à 5 pour 1 000 habitants en 1992 [28]. Relativement peu d études ont porté sur l évolution qualitative des substances pharmaceutiques ingérées au cours des IMV en France. Or il est intéressant de constater une modification dans le temps de la proportion des médicaments incriminés. Cette modification porte à la fois sur l imputabilité des familles pharmacologiques, les psychotropes ayant toujours été majoritairement utilisés, mais aussi sur le profil qualitatif des différentes molécules au sein de ces familles. IV.2 - Principaux incriminés dans les intoxications volontaires, les psychotropes IV.2.1 - Définition et législation Les psychotropes forment un ensemble hétérogène de molécules qui ont comme point commun de proposer une réponse chimique à un trouble psychiatrique identifié. Ils ont une action exclusivement symptomatique et font partie de la prise en charge thérapeutique psychiatrique sans pour autant la résumer. Les progrès obtenus ces dernières années vont dans le sens d une meilleure tolérance apparente et permettent une plus grande maniabilité en faisant toutefois courir le risque d une banalisation dans leur utilisation. 16

Pour encadrer les substances médicamenteuses à risques, la France a sa propre réglementation dite des "substances vénéneuses", issue d'une loi de 1845. Cette réglementation a pris ensuite en compte les conventions internationales élaborées notamment par les Nations Unies. C'est ce qui explique la coexistence, dans le Code de la santé publique, de la classification française d'origine (listes I, II et des stupéfiants) et de la notion de "médicaments psychotropes", termes issus de la Convention internationale de Vienne du 21 février 1971 sur les substances psychotropes [47]. En pratique, l'ensemble des médicaments psychotropes commercialisés en France est aujourd'hui inscrit sur la liste I des substances vénéneuses, c'est-à-dire considérées comme toxiques et accessibles seulement sur prescription non renouvelable (sauf mention expresse du prescripteur), avec des durées de prescription différentes pour les anxiolytiques et les hypnotiques. Mais au regard de la Convention de Vienne, qui a pour but d établir un système de contrôle du commerce licite de stupéfiants et qui oblige les États parties à prendre toutes les mesures législatives et administratives pour limiter exclusivement la production, la fabrication, l'exportation, l'importation, la distribution, le commerce, l'emploi et la possession de stupéfiants à des fins médicales et scientifiques, ces substances sont classées en 4 tableaux en fonction des risques particuliers qu'elles font courir. Le tableau I comporte les psychotropes dont l'usage est totalement prohibé, sauf à des fins de recherche très contrôlée (on y trouve par exemple des hallucinogènes et la plupart des dérivés du tétrahydrocannabinol). Le tableau II comporte les dérivés amphétaminiques. Au tableau III figure la plupart des barbituriques et des médicaments couramment utilisés, tels que la buprénorphine (Subutex ) ou le flunitrazépam (Rohypnol ). Enfin, le tableau IV regroupe les benzodiazépines et d'autres substances largement utilisées en médecine, mais susceptibles de créer des phénomènes de dépendance. IV.2.2 - Prescription et consommation des psychotropes en France La France est l un des pays en Europe les plus consommateurs de médicaments et les psychotropes (environ 6 % des ventes du marché total des médicaments) ne dérogent pas à cette règle. La prescription de médicaments psychotropes a suscité de nombreuses études ces quinze dernières années jusqu à l inquiétude des pouvoirs publics. C est ainsi qu en 1995, le ministère de la santé a demandé au Pr. Edouard Zarifian une mission 17

d analyse sur la prescription et l utilisation des psychotropes en France. Ce rapport révèle notamment qu après une consultation de 8 à 15 minutes, des «médicaments de l âme» sont prescrits (à 83 % par des généralistes), médicaments qui seront ensuite pris par les consultants pendant une moyenne de 7 ans ½, du fait d'une accoutumance entraînant des prescriptions successives par divers praticiens [62]. En 2000, près d un quart de la population protégée par le régime général d assurance maladie (24.5 %) a bénéficié du remboursement d un médicament psychotrope [31]. La consommation de cette famille pharmacologique concerne plus fréquemment les femmes que les hommes : 25.3 % des femmes et 14.1 % des hommes ont eu recours à un ou plusieurs psychotropes au cours de l année 2002. Ces taux augmentent chez les 55-75 ans : environ une femme sur trois a consommé des médicaments psychotropes au cours des douze derniers mois contre un homme sur cinq [40]. Les ventes de ces médicaments ont augmenté de 7 % en quantité et de 52.9 % en valeur entre 1991 et 1997 [3]. L évolution de la consommation des psychotropes est très différente d une classe thérapeutique à l autre, les quatre grandes classes étant les anxiolytiques, les hypnotiques, les antidépresseurs et les neuroleptiques. La consommation des tranquillisants et des hypnotiques (en volume d unités de vente) est restée relativement stable en France depuis le milieu des années quatre-vingt jusqu au début des années quatre-vingt-dix, après une longue période de croissance régulière. La consommation d antidépresseurs a en revanche fortement augmenté au cours de la dernière décennie, largement liée à la mise sur le marché d un nouveau type d antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Ainsi, d après l Observatoire National des Prescriptions et Consommations des Médicaments, entre 1991 et 1997, la tendance des ventes est décroissante pour les anxiolytiques (- 9.9 %), stable pour les neuroleptiques (+ 2 %), croissante pour les hypnotiques et sédatifs (+ 10.8 %) et surtout les antidépresseurs connaissent une forte croissance de 42.5 % en quantité et de 97.1 % en valeur. Ils représentent la part la plus importante des ventes de psychotropes en terme de chiffre d affaires (50.9 %) et ce fait est surtout dû aux ISRS. L analyse qualitative actuelle de la consommation des classes thérapeutiques au sein des psychotropes montre que l usage des tranquillisants (anxiolytiques) et des somni- 18

fères (hypnotiques) reste le plus fréquent : 20.3 % des femmes et 11.7 % des hommes déclarent en avoir consommé dans l année [40]. Leur consommation régulière (usage de somnifère ou de tranquillisant dans la semaine) concerne 12 % des femmes et 6.1 % des hommes. Au deuxième rang on trouve les antidépresseurs qui devancent désormais les hypnotiques : 12.4 % des femmes et 6 % des hommes déclarent y avoir eu recours au cours de l année. En analysant la consommation des psychotropes par tranches d âge, on constate son augmentation avec l âge, passant pour les antidépresseurs de 6.6 % entre 18 et 25 ans à 11.3 % chez les plus de 55 ans et de 9.3 % à 22.6 % pour les tranquillisants et les somnifères [40]. Les résultats de cette analyse vont dans le sens des conclusions de l étude évaluant la population de bénéficiaires du régime général d assurance maladie ayant été remboursés de médicaments psychotropes en France métropolitaine en 2000 [31]. Cependant, cette progression avec l âge n était pas constatée en 1994 par Edouard Zarifian. Il retrouvait une nette prédominance des consommateurs d antidépresseurs parmi les 40-54 ans (30.9 %) et une faible variation des prescriptions d hypnotiques avec l âge [61]. Cette évolution de la prescription avec l âge a sans doute été induite par la mise à disposition de nouvelles molécules mieux tolérées. Un tel niveau de consommation à un âge avancé est préoccupant, du fait du risque accru des interactions médicamenteuses redoutées dans les polymédicamentations des sujets âgés, mais aussi du fait des effets secondaires, notamment du risque de chutes, de troubles confusionnels ou délirants plus souvent observés chez le sujet âgé sous psychotrope. Dans les trois quarts des cas, les médicaments psychotropes ont été prescrits par un médecin (généraliste ou spécialiste). Ils peuvent aussi provenir des restes d une ancienne prescription pour soi (12.1 %), ou pour quelqu un de la famille (4.7 %), ou avoir été prescrit par un pharmacien (7.3 %), et sont plus rarement obtenus auprès de quelqu un d autre (2.2 %) [40]. IV.2.3 - Les barbituriques Dans les années soixante, l intoxication barbiturique était le mode d intoxication volontaire médicamenteuse le plus répandu, responsable de 2 % de mortalité par coma et dépression respiratoire en 1969 et d une grande morbidité avec une gravité globale de l intoxication représentée par un tiers des patients admis dans un état 19

comateux [39]. Presque 10 ans plus tard, en 1977, on constatait une diminution de 10 % des intoxications barbituriques par rapport à l ensemble des IMV. Cette baisse significative s explique par la mise en place dans un premier temps, de différentes mesures sanitaires concernant cette classe médicamenteuse qui ont permit une décroissance de ces intoxications non dénuées de risques vitaux majeurs. Ainsi, la prescription et la consommation des barbituriques hypnotiques sont étroitement réglementées internationalement mais aussi nationalement puisque depuis 1985 ces substances sont inscrites en France sur la liste des stupéfiants, représentant la troisième liste de médicaments considérés comme substances vénéneuses (ils doivent être stockés dans une armoire à pharmacie fermée à clé et sont prescrits sur une ordonnance sécurisée). Cette inscription a lieu sur arrêté des ministres chargés de la Santé, de l Industrie et de l Agriculture. Le directeur général de l Agence des produits de santé fait une proposition mais n en décide pas [47]. L inscription sur cette liste entraîne des contraintes spécifiques pour les différents acteurs de la chaîne de soins, et pour les producteurs. D autre part, la diminution des intoxications barbituriques, signalée à cette époque par différents auteurs [39] s est fait au profit d une nette augmentation des intoxications par les tranquillisants et notamment les benzodiazépines. IV.2.4 - Les benzodiazépines En effet, l usage des barbituriques en tant qu hypnotiques s est restreint pour laisser la place à d autres psychotropes, les benzodiazépines, découverts au début des années soixante, qui ont connu un développement considérable du fait d un usage plus courant en thérapeutique ambulatoire à visée hypnotique et tranquillisante. Cela a permit, en plus de l amélioration de la prise en charge médicale et notamment des techniques réanimatoires, une très nette régression de la mortalité et de la morbidité des IMV par leur plus grande sécurité à dose massive. Leur percée au cours du temps a supplanté la prédominance des barbituriques dans les IMV. Dans notre étude, le groupe des benzodiazépines était largement prédominant en 1992-1993 puisqu il représentait 67.2 % des psychotropes soient 52.26 % de la totalité des médicaments ingérés lors des IMV. C est un peu plus que ce qui a été recensé au cours d une étude concernant les IMV reçues dans une unité d accueil des urgences à 20

Poitiers durant l année 1994 : les benzodiazépines représentaient 38.77 % des intoxications ou 53 % des psychotropes, là aussi largement majoritaires puisqu à l origine de 74.88 % des IMV [7]. Ainsi à Poitiers en 1994 on trouvait comme substances ingérées par ordre décroissant : bromazépam, lorazépam, méprobamate, zopiclone, clorazépate dipotassique, fluoxétine, alprazolam et zolpidem. Par rapport aux autres études identiques réalisées dans la même ville depuis 1988, il existe une diminution de l utilisation du flunitrazépam et du prazépam, et à l inverse, une forte augmentation de l emploi de zopiclone, fluoxétine et zolpidem [7]. Ces constatations vont dans le sens des premières de notre étude. L évolution qualitative des médicaments ingérés a continué de se faire vers une quasi disparition du flunitrazépam, une augmentation de l alprazolam. Tout comme pour les barbituriques, l évolution qualitative de la consommation - et donc de l intoxication - des substances constituant les benzodiazépines sur ces dernières années peut être attribuée à différentes mesures prises par les autorités sanitaires. En effet, la sécurité d emploi des benzodiazépines fait, depuis de nombreuses années, l objet d une attention particulière des autorités sanitaires françaises, motivant l application de plusieurs mesures prises successivement afin d en améliorer le bon usage, de maîtriser la consommation et d éviter l usage détourné [2]. En premier lieu des mesures prises concernant les benzodiazépines hypnotiques à fort dosage ont été prises. Ainsi, le Rohypnol* 2mg a été retiré du marché en 1996 et le Lysanxia* 40mg déremboursé en 1998. Cela peut expliquer en partie la diminution de l ingestion volontaire du flunitrazépam et du prazépam dans les IMV. Les autres benzodiazépines ont été maintenues sur le marché avec des modifications de leur autorisation de mise sur le marché (AMM), et restent sous surveillance intensive par le réseau des centres d évaluation et d information sur la pharmacodépendance. En 1991, la durée maximale de prescription des hypnotiques a été limitée à 4 semaines et celles des anxiolytiques à 12 semaines. Ces produits sont tous inscrits sur la liste I des substances vénéneuses. La prescription des médicaments inscrits sur la liste des stupéfiants dont font partie de nombreuses benzodiazépines hypnotiques a fait l objet d une modification de sa réglementation en 1999 [46]. Les conséquences sont à ce jour : la disparition du carnet à souches remplacé par l ordonnance sécurisée, et une harmonisation de principe de la 21

durée maximale de prescription à 28 jours, avec plusieurs exceptions de prescription de 7 jours, de 14 jours, de fractionnements de la dispensation concernant certaines spécialités avec un chevauchement interdit. Au début de l année 2000, la rubrique «Précautions d emploi» du résumé des caractéristiques du produit des benzodiazépines a été modifiée pour informer sur le risque de passage à l acte suicidaire lorsque ces médicaments sont prescrits seuls chez les patients dépressifs [2]. Par ailleurs, en raison du risque d abus et d usage détourné par les toxicomanes et de son implication dans les situations de soumission chimique, le Rohypnol* 1mg a fait l objet de mesures spécifiques : restriction d indication thérapeutique aux «troubles sévères du sommeil» en 1996, modification de la formule en février 1998, réduction de la taille du conditionnement en février 1999 (suppression des boîtes de 20 comprimés remplacées par des boîtes de 14 et 7 comprimés). Ces décisions ont eu pour résultat une diminution très sensibles de la consommation de Rohypnol* 1mg qui a diminué de 40% entre 1997 et 1999 [2]. Puis dorénavant, les conditions de prescription et de délivrance des stupéfiants lui seront appliquées avec inscription en toutes lettres de la spécialité sur une ordonnance sécurisée, durée maximale de prescription limitée à 14 jours avec une délivrance fractionnée de 7 jours. Toutefois, il semblerait qu il reste des progrès à faire dans la formation continue des médecins prescripteurs et dans le suivi de leurs prescriptions puisque les remboursements uniques, qui devraient être la règle pour les anxiolytiques et les hypnotiques, concernaient seulement deux personnes sur cinq en 2000. Au moins 40 % des assurés du régime général ont eu quatre remboursements et plus durant cette année pour ces deux classes médicamenteuses, ce qui est en contradiction avec les recommandations médicales et les références médicales opposables [31]. D autre part, l évolution de la consommation des anxiolytiques croit très régulièrement avec l âge or les troubles anxieux sont moins fréquents que chez le sujet jeune [10]. En pratique libérale, ce sont les consommateurs d anxiolytiques et d hypnotiques qui ont le recours le plus faible au suivi par un psychiatre [131] ; constatation faite aussi par E. Zarifian pour qui 85 % des prescripteurs d hypnotiques étaient des généralistes [61]. 22

Cependant, si les benzodiazépines constituent une classe médicamenteuse très fortement prescrite et consommée par la population, elle ne voit pas ses indicateurs de consommation croître contrairement aux antidépresseurs. IV.2.5 - Les antidépresseurs Au cours des 10 dernières années, les indicateurs de consommation sont restés relativement stables pour les anxiolytiques et les hypnotiques, ce qui n est pas le cas des antidépresseurs, occupant une place prépondérante dans les ventes, conséquence d une augmentation de leurs prescriptions et de leurs consommations en France depuis 10 ans (en 1987, 2 % de la population générale déclare consommer des antidépresseurs et 3.5 % en 1996) [3]. Ceci pourrait être expliqué par une augmentation de la fréquence des troubles dépressifs, notamment de la dépression caractérisée ou dépression majeure, motivant la prescription d antidépresseurs. Elles seraient le fait de troubles dépressifs plus précoces chez les adolescents et les jeunes adultes, de même que les femmes présenteraient deux fois plus de dépression caractérisées que les hommes. D où peut-être la prédominance féminine dans les IMV constatée dans toutes les études à ce sujet (entre deux tiers et trois quarts des sujets sous antidépresseurs sont des femmes). Toutefois, le taux de consommateurs d antidépresseurs mesuré (9.7 %) est bien supérieur au taux de prévalence de la dépression estimée en France entre 4.7 % et 5.9 % [31, 3]. Dans notre étude, on constate entre la première et la deuxième période une augmentation de l intoxication par les antidépresseurs avec une très nette ascension des sérotoninergiques tels que paroxétine, citalopram, venlafaxine faisant multiplier par trois la présence des ISRS dans les intoxications alors que les tricycliques voyaient la leur divisée par trois. Les mêmes chiffres sont constatés dans une analyse rétrospective entre janvier 1997 et décembre 1999 des appels reçus pour intoxication volontaire au centre 15 de la Vienne : les antidépresseurs sérotoninergiques étaient en cause dans 10.2 % des cas (dans notre étude, P2 : 10.7 %), dans 5.7 % des cas pour les antidépresseurs tricycliques (dans notre étude, P2 : 4.12 %) [30]. 23

Le principal prescripteur de cette classe médicamenteuse est le médecin généraliste. Il est à l origine de 70 % à 85 % des prescriptions, que ce soit en initiation ou en renouvellement. Et ce d autant plus pour les ISRS que pour les tricycliques. Le suivi spécialisé était de 17 % avec les antidépresseurs d après E. Zarifian [61]. Les ventes d ISRS ont augmenté de 7.6 millions d unités en 1991 à 24.2 millions en 1997 [3]. Ils sont désormais les antidépresseurs les plus vendus avec 50.9 % des ventes, cette évolution s étant faite au détriment des autres sous-classes d antidépresseurs. Ainsi, les imipraminiques et les ISRS représentaient respectivement 39.7 % et 24.6 % des ventes en 1991, puis 24.6 % et 50.9 % en 1997 [3]. Ce phénomène pourrait être comparer à la croissance importante qu ont connus les benzodiazépines dans les années soixante et soixante-dix. Or plus d un tiers des prescriptions d antidépresseurs se font en dehors des indications de l AMM et la tendance est vers une aggravation de ces données (35 % en 1994 et 46 % en 1996) [3]. D autre part, les deux-tiers des patients sous antidépresseurs prennent simultanément un autre psychotrope, les anxiolytiques occupant la première place et étant co-prescrits dans la moitié de ces prescriptions. La part des remboursements uniques par l Assurance Maladie c est à dire un seul remboursement identifié dans les douze mois au cours de l année 2000 était de 39.4 % pour les anxiolytiques, 37.4 % pour les hypnotiques et de 29.1 % pour les antidépresseurs. La part représentée par ces remboursements uniques dans chacune des classes thérapeutiques diminuait selon la classe d âge. Pour l ensemble des psychotropes, le taux annuel d au moins quatre remboursement dans une même classe thérapeutique était de 11.2 % (anxiolytiques 7 %, antidépresseurs 4.9 %, hypnotiques 3.7 %) [31]. Or 53.2 % des IMV dans l étude de Poitiers comprenaient au moins deux médicaments [7] et près d un quart d entres elles étaient bimédicamenteuses dans notre étude. De plus, dans 60 % à 70 % des cas la durée du traitement par antidépresseur est supérieure ou égale à 6 mois et dans 50 % des cas elle est supérieure à un an alors que les recommandations préconisent qu il n y a pas lieu de poursuivre ce type de traitement plus de 6 mois, après l obtention de la rémission complète de l épisode dépressif [2]. Ceci peut augmenter le risque d abus et surtout de dépendance. 24

IV.2.6 - Les molécules apparentées aux benzodiazépines Parmi les psychotropes, on note dans notre étude, une nette augmentation des molécules apparentées aux benzodiazépines qui passent de 8.1 % à 13.8 % en dix ans dans les IMV. Le zolpidem en premier, puis la zopiclone ont connu une croissance importante dans les intoxications volontaires superposable à celle de leur prescription et de leur consommation. C est aussi ce qui est constaté dans l étude de Poitiers [7] qui constate depuis 1988 une forte augmentation de l emploi de l Imovane* et du Stilnox* dans les IMV. En 1998, 4.4 % des spécialités retrouvées dans les intoxications étaient la zopiclone, et 2.8 % le zolpidem, chiffres inférieurs à ceux de notre étude en 2001-2002, respectivement de 8 % et 11.3 %. En France, lorsque ces deux hypnotiques ont été mis sur le marché à la fin des années 1980, ils ont simplement été inscrits sur la liste I des substances vénéneuses. L arrêté du 25 février 1999 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances psychotropes (paru dans le Journal Officiel du 3 mars 1999) a inscrit la zopiclone et le zolpidem sur la liste des psychotropes commercialisés en France, mais dans une annexe spéciale, non rattachée à un tableau de la Convention de Vienne. Cependant, le zolpidem a été inscrit par les Nations-Unies sur la liste des psychotropes sous contrôle international. L'OMS a considéré que la fréquence des cas d'abus et de dépendance avec le zolpidem utilisé comme médicament, de même que le risque d'abus, paraissent similaires à ceux encourus avec les benzodiazépines hypnotiques. Il a donc été recommandé d'inscrire le zolpidem au tableau IV de la Convention de Vienne. Et par un arrêté du 15 juillet 2002, le zolpidem a été déplacé de l'annexe spéciale de la liste des médicaments psychotropes commercialisés en France à la partie de cette liste correspondant au tableau IV de la Convention de Vienne. Le Stilnox*, seule spécialité à base de zolpidem commercialisée actuellement en France, conserve le même statut de médicament sur prescription et non renouvelable. Mais le classement international de ce psychotrope avec les benzodiazépines ne peut qu'inciter à la vigilance. À ce jour, la zopiclone (Imovane* ou autre) n'a pas encore fait l'objet du même classement malgré la notification de phénomènes analogues [48]. 25

IV.2.7 - Les neuroleptiques D autre part, concernant les neuroleptiques - quatrième classe principale médicamenteuse des psychotropes il n existe pas d évolution significative dans les IMV dans l intervalle des dix ans de notre étude (P1 : 5.8 %, P2 : 7.3 % ; chiffres qui se rapprochent de ceux de l étude de Poitiers soient 4.74 % des psychotropes [7]). Entre 1990 et 1994, le marché des neuroleptiques est resté stable [31]. Le taux de consommateurs réguliers était de 0.7 %. L importance des effets secondaires ne favorisait pas les débordements de prescriptions hors des indications thérapeutiques reconnues. Le taux de consommateurs en 2000 était voisin de 3 % [31]. L apparition de produits comme l olanzapine ou la risperdone, passés respectivement de 0% à 35 % et de 0 % à 20 % dans les IMV imputant les neuroleptiques dans notre étude, peut expliquer cette augmentation. Cette évolution était déjà envisagée en 1998 par E. Zarifian qui évoquait «des neuroleptiques de dernière génération, rebaptisés antipsychotiques, et dont la modicité des effets secondaires apparents permettra des prescriptions extensives en dehors du cadre strict des schizophrénies» [61]. IV.3 - Les antalgiques IV.3.1 - Une évolution globalement stable dans les intoxications La deuxième famille pharmacologique incriminée dans les IMV est celle des antalgiques. Elle occupe ce rang dans les différentes études, et ce depuis plus de dix ans [53, 28, 7, 30]. Il n existe pas d évolution significative, les mêmes chiffres étant retrouvés dans les différentes études, à plusieurs années d intervalle (autour de 6 %). Toutefois, le profil qualitatif s est quelque peu modifié en dix ans. Le paracétamol, seul ou associé, reste en tête mais on constate une augmentation nette des morphiniques qui passent de 2.7 % à 21.9 % dans notre étude entre P1 et P2 supplantant ainsi les salicylés à la deuxième place. Autres classe médicamenteuse à évoluer de façon significative : les antiinflammatoires non stéroïdiens qui passent de 1.3 % à 2.7 % en dix ans dans les IMV. 26

IV.3.2 - Place des médicaments obtenus sans ordonnance Si le paracétamol occupe la première place, cela peut être en partie expliqué par le fait que 10 % de l ensemble de la consommation pharmaceutique française concerne des médicaments non prescrits. Cette proportion n a pas cessé de baisser depuis les années soixante où elle était de 50 %. Cela concerne 75 % des français qui y ont recours, pour la majorité des femmes mais il est vrai que ce sont souvent elles qui achètent des médicaments pour les autres membres de la famille. Avec l âge, la consommation de médicaments obtenus sans ordonnance augmente puis diminue chez les personnes âgées qui du fait d une polymédicamententation, doivent faire attention aux interactions médicamenteuses [8]. Le paracétamol est fortement représenté parmi les médicaments achetés sans ordonnance. Toutefois, la consommation française de médicaments non prescrits représente seulement un tiers de la consommation à prescription facultative, ce qui concerne des antalgiques tel que le paracétamol. Il faut rappeler que parmi les médicaments ayant obtenu de l Afssaps une autorisation de mise sur le marché, deux groupes se distinguent. Le premier concernent les médicaments sur liste ou éthiques qui ne peuvent être acquis qu avec une ordonnance. Ils constituent 52 % des ventes en volume. Le deuxième groupe est constitué des médicaments hors liste ou en vente libre dont l acquisition ne nécessite pas une prescription. Ils constituent l automédication potentielle et représentent 48 % des ventes en volume. L existence de la possibilité de remboursement par la sécurité sociale influe sur la consommation de produits sans ordonnance. Il apparaît en effet que seulement 11 % des médicaments qui sont remboursés quand ils sont prescrits sont achetés sans ordonnance, alors que c est le cas de 87 % des produits non remboursables. Un autre élément est à prendre en compte c est que dans la mesure où la publicité est interdite pour les médicaments remboursables, que la prescription soit obligatoire ou non, le grand public connaît mal ces produits et ne les achète donc souvent qu à l initiative de leur médecin. Bien que la part des médicaments non prescrits dans la consommation pharmaceutique française soit relativement restreinte, elle représente quand même 13 milliards de francs [8], ce qui en fait un segment du marché non négligeable dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé. Il est possible que ces médi- 27

caments prennent une importance croissante dans le système de soins, avec d une part l augmentation de l information et de l éducation des patients via les sites internet, et d autre part la tendance actuelle des laboratoires pharmaceutiques à faire passer certains de leurs produits en «Over the counter» (OTC) soit «au delà du comptoir», ce qui ne correspond à aucune réalité en France puisque la vente au consommateur en officine passe obligatoirement par l intermédiaire d un pharmacien. Comme le stipule le code de la santé publique (art R 5015-1) : «le pharmacien a un devoir particulier de conseil lorsqu il est amené à délivrer un médicament qui ne requiert pas une prescription médicale. Il doit par des conseils appropriés et dans le domaine de ses compétences, participer au soutien apporté au patient» [44]. Le consommateur n ayant pas accès librement au médicament, l emploi du terme OTC est donc abusif pour le médicament français. Ceci dit, même si l automédication échappe à l analyse de l assurance maladie, celle ci ne saurait rester indifférente au problème de société, qui concerne la consommation de médicaments et le développement de l industrie pharmaceutique. Les campagnes d information de la CNAM au cours des années 1991, 1992 et 1993 : «un médicament ça ne se prend pas à la légère» en sont le témoin. Les guides des médicaments de l automédication à la disposition du public sont destinés précisément à l information des risques potentiels, ce qui ne manque pas d intérêt en santé publique. La maîtrise médicalisée des dépenses de santé passe par les référentiels de bonne pratique. Il est bien évident que l automédication ne saurait être étrangère aux préoccupations de la santé publique lorsqu on sait que tout médicament constitue un risque potentiel et qu il faut savoir en appréhender la survenue : l automédication ne peut donc s envisager que dans des conditions précises concernant des troubles temporaires, de durée limitée, justifiant des mesures de prudence avec observation attentive au moindre signe d alarme ou de doute quant à la survenue de manifestations d intolérance ou de posologie de médicaments non respectée [44]. D autre part, la Santé Publique nécessite une éducation sanitaire permanente, s adressant à tous les professionnels soignants mais nécessite également la rigueur des responsables de l industrie pharmaceutique en particulier dans la délivrance des AMM qui doivent tenir compte, en cas d automédication, des conditions d utilisation des produits utilisés sans prescription médicale : conditionnements appropriés, règles strictes 28

d information, analyse critique et prudence dans la diffusion de toute publicité autorisée, organisation d une évaluation systématique en pharmacologie appliquée. IV.3.3 - Très nette augmentation des antalgiques de niveaux 2 et 3 Les antalgiques de niveau 2 connaissent depuis 1996 une augmentation élevée et stable (+ 8 % par an). Quant aux opioïdes forts par voie orale, antalgiques de niveau 3, après avoir connu une diminution de 8,3 % en 1997 du fait de la mise sur le marché du Durogesic* en patch, connaissent depuis 1998 une augmentation significative puisque leur vente a grimpé de 15,6 % en 1999 et de 20,1 % en 2000 [62] et ce, pour plusieurs raisons. Tout d abord, la mise sur le marché d une nouvelle molécule, le Tramadol, qui constitue une réponse encourageante à la prise en charge de la douleur, prescrite seule ou en association avec le paracétamol. Ensuite, la mise en place par Bernard Kouchner, Secrétaire d Etat à la Santé à l époque, du plan de lutte contre la douleur sur trois ans (1998-2000). Ce plan s'appuie sur la réflexion engagée depuis plusieurs années par les pouvoirs publics en faveur du développement d une prise en charge globale du patient à toutes les étapes des processus de santé. Le fameux slogan «la douleur n est plus une fatalité» marque la prise de conscience collective des professionnels de santé et des patients. On constate alors une plus grande facilité des prescripteurs à passer à une prise en charge antalgique de niveau 2 lorsque cela leur paraît nécessaire [61]. Des médecins mieux formés face à des patients plus informés, l escalade thérapeutique est plus aisée, et semble t-il plus maîtrisée. En légitimant l augmentation des prescriptions antalgiques, le plan de lutte contre la douleur a permit une prise en charge thérapeutique plus importante. Ainsi, l évolution comparée des consommations d antalgiques de niveaux 1, 2 et 3 rapportée à celle de l ensemble des médicaments par voie orale en France révèle une augmentation de la prise en charge de la douleur, quelles que soient sa forme et son intensité. En conséquence, la vente des antalgiques par voie orale est en constante augmentation depuis 1996 et se situe très au dessus des variations du total des marchés des médicaments par voie orale. 29

Cette tendance à la hausse risque de s accroître de plus en plus puisque l amélioration de la prise en charge médicale de la douleur dépend d une part, d une plus grande facilité de prescription, d autre part d une meilleure accessibilité des médicaments analgésiques dans les pharmacies et enfin d une volonté et/ou possibilité par les laboratoires pharmaceutiques d accorder une part croissante à l analgésie. Or, c est précisément dans ce but que le rapport de l évaluation du plan triennal de lutte contre la douleur a émit certaines propositions, à savoir : améliorer l accès aux opioïdes dans les officines de ville et dans les services hospitaliers, et poursuivre la réflexion sur la prescription des opioïdes en médecine de ville, surtout autour des freins liés aux représentations du produit et aux difficultés d utilisations de cette classe médicamenteuse. Ainsi, on peut s attendre à continuer de constater l augmentation de l incrimination des opiacés dans les intoxications médicamenteuses volontaires. IV.4 - Comparaison avec l évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en Europe et aux Etats-Unis IV.4.1 - Impact de santé publique Les intoxications médicamenteuses volontaires sont responsables de 100 000 admissions à Oxford en 1994. Ce chiffre résulte d une augmentation de 108 % sur les quatre précédentes années [6, 20]. Cette tendance à la hausse n a eu de cesse d être confirmée jusqu en 2000. Leur sévérité diminue toutefois, du fait de la place de plus en plus importante qu occupent les antidépresseurs IRSS [13]. Les intoxications au paracétamol ont été responsables de 270 décès en 1993 au Royaume-Uni [20] et est responsable de 48 % des admissions pour empoisonnement en 1999. Elles représentent ainsi le plus grand nombre de consultations d urgence auprès du Centre National d Information sur les Poisons [13]. Idem aux Etats-Unis. Utilisé seul ou en combinaison à d autres molécules, le paracétamol y est impliqué dans 110000 intoxications en 2000 [37]. C est la principale cause de transplantation hépatique dans ce pays. L un des pays qui connaît une des plus basses prévalences d intoxications médicamenteuses, à savoir la Grèce, enregistre tout de même un taux de 8.5 % du total des ad- 30

missions hospitalières en 2001 [56]. Et cette proportion est en augmentation depuis au moins les années quatre-vingt. Si les principaux médicaments incriminés sont dans ce pays les benzodiazépines, puis l aspirine et le paracétamol, la proportion des antidépresseurs y est aussi croissante. La part représentée par les psychotropes dans les IMV est encore dans certains pays à l instar de la France très majoritaire. C est le cas de la Finlande et de l Espagne qui semblent avoir un profil d évolution des IMV superposable au notre [29, 43] bien que l Espagne connaisse des taux plus faibles qu en France, probablement parce que la prescription de psychotropes y est moins importante [9]. IV.4.2 - Exemple de l évolution générale des IMV au Royaume-Uni Au Royaume-Uni, les antalgiques, dont surtout le paracétamol, sont les principaux médicaments incriminés dans les intoxications médicamenteuses volontaires. Déjà, dans les années soixante-dix, les intoxications volontaires par paracétamol étaient communes : c était le motif principal d admission aux urgences pour les femmes, et le deuxième pour les hommes. Cette évolution a été croissante avec une augmentation de 14,3 % en 1976 à 42 % en 1990 [20]. Cette tendance s est confirmée les années suivantes (augmentation de 12,1 % des intoxications volontaires par paracétamol entre 1987 et 1993 [6]). Les intoxications par antalgiques non opiacés ont connu cette même tendance alors que celles incriminant les psychotropes ont chuté pendant cette période (diminution de 20 %), résultant d une réduction de leurs prescriptions médicamenteuses [20]. Cette baisse s est confirmée les années suivantes bien que moins marquée (moins 4,5 % entre 1987 et 1993). Les benzodiazépines, qui ont pris la place des barbituriques, ont certes diminués pendant cette période, mais restent responsables de 3 intoxications volontaires sur 10. Les intoxications dues aux antidépresseurs ont été en très légère augmentation jusqu à la fin des années quatre-vingt pour connaître une croissance plus marquée dès le début des années quatre-vingt-dix (hausse de 6,3 % au début des années quatre-vingt dix) [6]. La hausse des intoxications incriminant les antidépresseurs est quasi parallèle à celle de leurs prescriptions entre 1995 et 1997 [57]. 31

En 2000, les cinq molécules les plus communément responsables des intoxications volontaires au Royaume Uni sont par ordre décroissant et par ratio par rapport au paracétamol, le paracétamol (1,000), le diazépam (0.2999), l aspirine (0.278), l ibuprofène (0.262), et le zopiclone (0.250) [10]. En Ecosse, ce n est qu au début des années quatre-vingt que le taux des IMV a vraiment commencé à augmenter [35], pour ne plus cesser de croître par la suite. Les intoxications au paracétamol sont celles qui ont augmenté le plus vite entre 1981 et 1993 [34] au dépit des intoxications à l aspirine [5] avant que les antidépresseurs, et surtout les IRSS, et les opioïdes ne connaissent à leur tour une ascension plus marquée. Ceci souligne l importante corrélation qui existe entre l accessibilité facilitée de certains médicaments à la population, l évolution des prescriptions médicamenteuse au cours du temps et les conséquences sur celle du profil des intoxications médicamenteuses volontaires [5]. Au cours des années quatre-vingt dix, toujours en Ecosse, les IMV constituent l un des motifs d admission aux urgences hospitalières les plus fréquents. Une importante étude à ce sujet a été réalisée en 2002, collectant tous les chiffres d admissions pour IMV dans le pays de 1990 à 1999 (l Ecosse étant un des rares pays à collecter ces données de façon centrale, pour une population qui se stabilise autour de 5 millions d habitants, ce qui permet un excellent reflet de l évolution des IMV) [5]. Si les IMV n ont sont cessées de croître, il a été noté un tournant à la baisse de celle due au paracétamol à partir de 1998, date de la nouvelle législation (voir plus loin), surtout chez le jeunes qui sont plus susceptibles de commettre des intoxications impulsives. En contre partie, les IMV aux antidépresseurs sont bien en hausse surtout depuis la deuxième moitié des années quatre-vingt dix, tout comme celles dues aux opioïdes dans ce pays. IV.4.3 - Emergence et augmentation des intoxications aux antidépresseurs Il est reconnu que les patients sont plus susceptibles de s intoxiquer avec des médicaments qui leur ont été prescrits, de même que d étroits liens existent entre la maladie dépressive et les tentatives de suicide (il a ainsi été observé une augmentation du taux des patients diagnostiqués comme dépressifs entre 1987 et 1993, période pendant laquelle l incrimination des ATD a été croissante dans les IMV [6]). Les antidépresseurs sont donc toujours susceptibles d être responsables d une bonne proportion des intoxications médicamenteuses volontaires. Ceci dit, la relation exacte entre les deux est diffi- 32

cile à quantifier sans une étude au cas par cas de certains des éléments tels que quels sont les patients traités au préalable par antidépresseurs par rapport à leur intoxication. Le profil des antidépresseurs incriminés dans les IMV a, comme en France, changé : alors que les tricycliques constituaient la majorité d entre eux à la fin des années quatrevingt, les ISRS étaient responsables de 25 % des IMV en Grande-Bretagne dès le début des années quatre-vingt dix [6]. Cette proportion ne fait qu augmenter depuis [12]. Aux Etats-Unis, les antidépresseurs constituent la deuxième classe médicamenteuse la plus incriminée dans les intoxications volontaires, après les analgésiques [37]. Là aussi, si les tricycliques étaient jusqu à présent les plus communément utilisés car les plus prescrits, l apparition sur le marché des ISRS et leur utilisation de plus en plus accrue, provoque une baisse des intoxications aux tricycliques en faveur de celles imputables à cette «nouvelle» sous-classe thérapeutique [37]. En Allemagne, à Vienne plus précisément, le nombre d antidépresseurs prescrits a doublé entre 1991 et 1997 [16]. Toujours en Allemagne, une étude prospective récoltant les données du Centre Antipoison de 1995 à 2001 a démontrée que l utilisation des antidépresseurs dans les IMV était croissante passant de 17.3 % à 22.9 %. Avec une augmentation majeure de la part des ISRS [60]. Ceci dit, une étude prospective réalisée en Suède entre 1987 et 1997 a fait l étonnant constat que si les antidépresseurs et notamment les ISRS ont été de plus en plus prescrits, la part que les antidépresseurs en général représente dans l incrimination des IMV n a pas changé de façon significative, passant de 20 à 17 %. On peut donc être amené à conclure qu une augmentation de la prescription des antidépresseurs à bon escient entraîne une diminution du taux d intoxication volontaire [4]. IV.4.4 - Place des médicaments obtenus sans ordonnance Au Royaume-Uni, tout comme aux Etats-Unis, il existe les médicaments dits «Over The Counter» (OTC) qui sont en accès et en vente libre dans les supermarchés et les pharmacies. En Grande-Bretagne, d après la Medicines Control Agency Medicines Act Leaflet qui donne la conduite à tenir dans le changement de classification légale d un médicament sur la liste de vente générale, un critère essentiel d inclusion sur cette liste est «quelque soit l état de santé, le risque de mauvaise utilisation est faible de même que la 33

vente étendue généralisée serait profitable au client». Compte tenu de ce critère, il est surprenant que le paracétamol soit disponible sur cette liste en tant qu OTC [51]. Pour qu un médicament obtienne l approbation OTC aux Etats-Unis, il doit répondre au critère de «marge de sécurité acceptable, à faible potentiel de mésutilisation et d abus, à la possibilité au consommateur lambda de faire un autodiagnostic, une auto reconnaissance et automédication de la pathologie, et il faut un étiquetage adéquat pour être compris par les consommateurs» (Rheinstein, 1997) [11]. Afin que la commercialisation d un médicament puisse être autorisée par la FDA comme OTC, il faut qu il ait été démontré un minimum de risque de ses effets secondaires et un bénéfice substantiel. Plus de 70 % de la population des pays occidentaux utilisent régulièrement des analgésiques, surtout pour traiter des céphalées, pour d autres douleurs ou comme antipyrétiques. Les analgésiques OTC sont aussi beaucoup utilisés dans le traitement des troubles de l humeur, troubles du sommeil, en association avec des traitements de pathologies psychiatriques, notamment la dépression, et des intoxications éthyliques, nicotinique et à la caféine. Consommer plus de 4 grammes par jour d aspirine ou de paracétamol sur une longue période est considérée comme abusive [1]. Le paracétamol a été découvert en Allemagne à la fin du XIXème siècle, mais n a été couramment utilisé qu au cours du XXème siècle. La toxicité des analgésiques OTC a été soulignée dans les années soixante et soixante-dix. Ce n est pas avant 1966 que l hépatotoxicité due au paracétamol a été rapportée chez l humain. Mais le paracétamol était alors considéré comme sûr à des doses normales. Il y avait alors encore peu d IMV incluant le paracétamol. Mais la consommation de celui-ci à travers le monde n a cessé de croître, et le nombre de ses intoxications aussi, remplaçant le plus toxique des analgésique alors disponible, l acétanilide + phénacétine. Le paracétamol est désormais l une des molécules les plus utilisées dans les IMV dans le monde. Et il a été reconnu que les pays qui étaient le plus stricts dans le contrôle de la délivrance de paracétamol était ceux dont les taux d incidence d IMV lui étant imputé étaient les plus bas [18]. Dans les pays du Nord, l utilisation du paracétamol a été multipliée par cinq entre 1978 et 1988, et en 1994-1995, les taux dans certains pays industrialisés étaient de plus de 20 g par personne et par an [51]. En Allemagne, l utilisation du paracétamol dans les IMV est passé de 8.9 % en 1995 à 12.4 % en 2002 [59]. En Ecosse, le taux d intoxications au 34

paracétamol a augmenté de plus de 400 % entre 1981-1983 et 1991-1993. En Australie, entre 1985 et 1990, 306 306 admissions pour intoxications au paracétamol on été rapportées dans un seul hôpital. Si la mortalité due au paracétamol a augmentée passant de 144 en 1977 au Royaume-Uni à plus de 500 en 1993-1997, et que celui-ci y est le plus utilisé dans les intoxications volontaires, seulement 0,1 % des intoxications sont mortelles. On peut donc difficilement considérer cette molécule comme entraînant la mort, d où la classification en OTC [51]. Toutefois, si depuis que le paracétamol est disponible en OTC le grand public n était pas au courant de ses effets secondaires dans une étude réalisée en 1976, il s avère que c est toujours le même constat au début des années quatre-vingt dix : il pensait que le paracétamol ne pouvait pas entraîner la mort et ne savait toujours pas qu il pouvait y avoir un délai avant que n apparaissent les symptômes de surdosage [51]. Des nuances ont cependant été apportées par une autre étude, s intéressant exclusivement aux patients ayant commis une IMV au paracétamol [23]. Il apparaît en effet que leur connaissance des effets néfastes d une intoxication au paracétamol leur permettait de s attendre à une inconscience et à une hépatotoxicité mais là encore, une méconnaissance concernant le délai d apparition des symptômes fortement toxiques a été notée. Les efforts sont donc à poursuivre sur l éducation des patients et du grand public en général. IV.4.5 - Différentes mesures de santé publique afin d enrayer le fléau L utilisation du paracétamol a été comparée en France et au Royaume-Uni entre 1974 et 1990 afin de savoir si les restrictions de son utilisation étaient justifiées [17]. En 1974, le paracétamol est librement disponible au Royaume-Uni en quantité illimitée dans les pharmacies et jusqu à 12 grammes dans les supermarchés. En France, il est disponible seulement dans les pharmacies et le contenu de chaque boite est légalement limité à 8 grammes depuis 1982. Il y avait alors une forte corrélation en France et au Royaume-Uni entre les ventes de paracétamol et l overdose de paracétamol. Les cas de mortalité étaient cependant quatre fois plus importants en Grande-Bretagne qu en France. Ils ont alors concluent que plus la disponibilité du paracétamol était grande, plus le nombre d intoxications mortelles ou non était fort. Il a alors été suggéré que la taille des boites de paracétamol soit plus strictement réglementée au Royaume-Uni. 35

Ainsi, le 16 septembre 1998, l Agence de Contrôle des Médicaments (The Medicines Control Agency) a modifié la législation limitant la quantité de paracétamol, de salicylés et autres composants pouvant être achetés en une seule fois. Ainsi, concernant le paracétamol : les pharmacies sont limitées à un maximum de 32 comprimés par vente, soient 16 grammes (avant, pas de limite) bien qu en des circonstances justifiées elles peuvent vendre jusqu à 100 comprimés ; les autres magasins peuvent vendre 16 comprimés maximum (avant la limite était de 24) ; les mises en garde spécifiques des dangers du paracétamol sont inscrites sur les paquets et les notices, le conditionnement en blister et non en bouteille [38]. Ceci dit, 32 comprimés de paracétamol peuvent être suffisants pour une dose létale, et rien n empêche le consommateur d aller acheter plusieurs boites dans plusieurs pharmacies ou supermarchés. Mais la réduction des quantités par conditionnement en deçà des doses toxiques de paracétamol a été fondée sur le fait que les candidats au suicide ingèrent rarement plus d une boite de médicaments [45]. Cette décision de santé publique a été évaluée sur plusieurs critères en comparant l année qui a suivi le changement de réglementation (de septembre 1998 à septembre 1999) à la moyenne des deux années précédentes (entre septembre 1996 et septembre 1998) dans 5 centres de greffe hépatique et 7 hôpitaux anglais. Ainsi, le nombre annuel de morts imputées aux intoxications par paracétamol a diminué de 21 %, et celui dû aux salicylés de 48 %. Le taux de transplantation hépatique a baissé de 66 %, celui d IMV non mortelles au paracétamol de 15 %, le nombre moyen de comprimés pris dans les IMV a baissée de 7 % et la proportion incluant plus de 32 comprimés a diminuée de 17 %. Le taux moyen de comprimés pris dans les IMV aux salicylés n a pas diminué mais 34 % de moins ingéraient plus de 32 comprimés [22]. Ces résultats confirment ceux de deux autres études comparatives portant sur la même période [49, 58]. Une étude met en évidence une réduction de 21 % des intoxications au paracétamol par rapport aux trois années précédentes, et une réduction de 64 % de celles nécessitant un traitement par N-acétylcystéine dans un hôpital de Londres depuis le conditionnement sous forme de blisters [58]. L autre étude rapporte la réduction statistiquement significative du nombre de patients en attente de greffe hépatique secondaire à une intoxication au paracétamol au centre de Newcastle et sur l ensemble du Royaume-Uni [49]. Il s agit 36

ici d un problème de santé publique majeur puisque environ 50 % de tous les cas de déficiences hépatiques au Royaume Uni sont imputés au paracétamol [41]. D autres études plus succinctes abondent dans ce sens [50, 55]. Le Centre antipoison de Belfast a comparé l évolution des intoxications au paracétamol entre le premier semestre 1998 et le premier semestre 1999 : il a constaté une réduction des quantités de paracétamol ingérées associée à une diminution des taux sériques de paracétamol entre 4 et 6 heures après l ingestion, ainsi qu un réduction du nombre de patients traités par antidote [50]. La législation a pour but de réduire les intoxications impulsives qui habituellement consistent à prendre ce qu on a sous la main à la maison. A priori but atteint bien que les législateurs remarquent que ceux qui veulent sérieusement se suicider ne seront probablement pas freinés par ça (ils pourront aller dans plusieurs pharmacies ou supermarchés pour cumuler plusieurs boites de médicaments) [22]. Depuis la nouvelle législation, pharmacies et autres magasins n ont habituellement autorisé qu un paquet par transaction. Bien que ça n empêche pas les clients de revenir plusieurs fois, l effet général est de réduire au maximum le nombre d analgésiques disponibles pour une IMV impulsive. Il est important de noter par ailleurs que le nombre d IMV associant le paracétamol à d autres médicaments ou imputant les autres médicaments seuls a augmenté depuis 1998. C est le cas des intoxications aux antidépresseurs, antipsychotiques et psychotropes qui sont en hausse [55]. La Finlande n a pas attendue aussi longtemps pour légiférer plus strictement puisque dès 1976, elle limite la quantité maximale de paracétamol par conditionnement à 6 grammes pour l adulte (divisées en au moins 12 doses) et à 1,5 grammes pour l enfant [45]. Mais tous les pays n ont pas la même attitude. Il en est ainsi des Etats-Unis. Il faut savoir que par exemple, 38 % de la population américaine souffre de céphalées de tension par an et 50 % des femmes pubères et 60 % des adolescentes ont des dysménorrhées. Plus de 50 % des médicaments OTC utilisés par les jeunes américains le sont audelà des doses recommandées, que ce soit intentionnel ou pas [15]. Les américains dépensent ainsi 3 milliards de dollars par an dans les analgésiques OTC [11]. Parmi les 37

plus de 65 ans, autant prennent des médicaments OTC que prescrits par leur médecin. Le nombre moyen d OTC par jour est de 1.8 mais cela varie avec les zones géographiques (plus important dans le Midwest) et les groupes ethniques (plus important chez les caucasiens) [19]. D autre part, les médicaments OTC voient leur utilisation augmenter dans le temps mais diminuent avec l âge. Les plus de 65 ans sont moins susceptibles d utiliser les OTC et les utilisent moins intensivement que les plus jeunes (18 à 64 ans) [24]. Les actions visant à limiter les OTC auraient donc de profondes conséquences de santé publique. La Food and Drug Administration (FDA) et la Nonprescription Drugs Advisory Commitee (NDAC) accompagnés de consultants du Centre de Recherche de l Evaluation des Médicaments (CDER) se sont réunis les 19 et 20 septembre 2002 pour discuter de l utilisation des analgésiques OTC. Le comité s est focalisé en particulier sur les risques hépatotoxiques potentiels dus au paracétamol et aux effets secondaires gastro-intestinaux et insuffisance rénale dus à l aspirine et aux AINS [11]. Il est ressorti de ce comité un modèle d utilisation des analgésiques OTC qui peut être utilisé pour examiner l impact d éventuels changements dans la législation dans le cadre de l auto gestion de la douleur quotidienne. Ainsi, toute action visant à réduire le nombre maximum de prise par jour, le nombre maximum de comprimés par administration ou le retrait des OTC de la vente en supermarchés, augmenterait le nombre de patients non soulagés. Cela entraînerait un switch pour un autre OTC, le risque d utilisation d alcool ou de drogues illicites, ignorant la notice, les recommandations, pour aboutir à une augmentation des doses jusqu à la sédation recherchée [11]. D autre part, d après le Consummer Healthcare Products Association (CHPA), le marché des OTC est responsable d une économie de 20.6 milliards de dollars en 1997 aux Etats-Unis. Ces économies incluent le coût de la prescription des médicaments, des consultations médicales, du temps perdu avec les arrêts de travail, de l assurance maladie Bref, tout concorde pour ne pas modifier les OTC, leur nombre de prise par administration ou le nombre de comprimés par boite aux Etats-Unis. D ailleurs, une tentative plus récente de fin 2002 du Bureau de la Sécurité des Médicaments de faire bouger les positions de la FDA a échoué. Et ce, malgré les résultats encourageants constatés en Grande-Bretagne, alors que les deux pays connaissaient le 38

même fléau avec les intoxications au paracétamol [38]. La FDA n a seulement consenti à enrichir les notices de précautions d emploi mais pas de changement dans la façon dont le paracétamol était vendu. Cela a bien sûr contenté les dirigeants des industries pharmaceutiques puisqu ils n étaient pas sans savoir que la législation de 1998 au Royaume Uni a entraîné une baisse significative de la vente annuelle de paracétamol passant de 123 milliards en 1996 à 84 milliards en 1999 [38]. IV.4.6 - Autres facteurs influençant à la baisse l évolution des IMV En 2003, un comité réunissant 109 experts des Etats-Unis, du Royaume-Uni, du Canada, d Australie et de Nouvelle-Zélande a abouti à un consensus sur les stratégies considérées comme les plus importantes et les plus efficaces pour les pharmaciens afin de réduire la mauvaise utilisation des médicaments OTC : améliorer l accès à l information, améliorer l éducation des patients, distribuer des fiches d information et l adresse de sites internet dans les pharmacies. Là encore, il peut exister un possible conflit entre l intérêt des commerciaux et celui des patients [33]. Mais ces mesures sont indispensables à prendre au vu de la tendance dans l extension et la nature des mauvaises utilisations des OTC comme le suspectent les pharmaciens au Royaume-Uni par exemple [32, 42]. Ainsi, en Ecosse, en 1995, 67,8 % des pharmaciens suspectaient une mauvaise utilisation des OTC contre 68,5 % en 2000 [32]. Les produits utilisés sont les mêmes, la suspicion de mauvaise utilisation de la codéine étant en hausse bien que celle des sirops codéinés ait baissée de 27,6 % à 14.9 % entre 1995 et 2000. En 2002, 66 % des pharmaciens pensaient que la mauvaise utilisation des OTC était courante. Une liste de 36 produits suspects de mauvaise utilisation a été dressée mais le profil du mauvais utilisateur est quant à lui difficile à faire [42]. D autre part, l automédication étant courante, une relative bonne connaissance des médicaments est nécessaire. Peu de données sont disponibles pour évaluer la connaissance des gens sur le sujet. Une étude auprès des adolescents a été faite en Allemagne en 2000 dans ce but [54]. Parmi eux (âgés entre 15 et 17 ans), 57 % ont pris 1 à 6 différents médicaments dans les 15 jours précédant l enquête. En particulier, une consommation chronique d analgésiques non opiacés a été notée. 15 % des adolescents ont pris des antalgiques contre des céphalées au moins plusieurs fois par mois. Le meilleur score attestant de leur connaissance de ces médicaments d après un questionnaire était de 10 39

sur 13 points possibles et seuls 43 % des sondés atteignaient un total de 7 points. De plus, il a été observé qu une consommation chronique d un médicament aboutissait à une meilleure connaissance de celui-ci. Ainsi, la connaissance de la molécule ingérée se ferait à force d utilisation et non avant de la consommer. Il est clair que limiter la délivrance des OTC ne suffit pas à lutter contre les intoxications volontaires par paracétamol. D autres facteurs tels que les médias (via les publicités, les journaux papier, la télévision) peuvent par exemple jouer un rôle majeur dans l éducation des patients concernant les effets secondaires et notamment les effets des intoxications à cette molécule qui parait encore quasi inoffensive à beaucoup. L éducation conjuguée à la législation, optimiserait ainsi les résultats. Ainsi, bien que 66 % des intoxiqués auraient quand même utilisé le paracétamol s ils avaient su que cela pouvait causer jusqu à la mort, seuls 35 % l auraient quand même fait s ils avaient su que les effets secondaires négatifs pouvaient prendre plusieurs jours. Les notices seules ne suffiraient pas puisque les notifications d alerte sur les paquets (mises en place depuis 1998) ne dissuaderaient que 25 % des gens. De même, la mise sous blisters aurait peu d effet et limiter le nombre de comprimés n aurait entraîné que 37 % à en prendre moins ou à ne pas faire d IMV. Si le paracétamol était seulement sur ordonnance, 35 % n aurait pas fait d overdose et 40 % auraient choisi une alternative [51]. Cela abonde dans le sens de ceux qui prônent un retrait du paracétamol de la liste générale de vente en OTC pour la liste des médicaments sur prescription médicale seulement ou au moins accessible exclusivement dans les pharmacies [51]. Ceci dit, il existe une relation très étroite entre les prescriptions médicamenteuses et leur utilisation dans les intoxications volontaires. Ainsi, l évolution de ces deux marqueurs a été analysée dans une étude rétrospective britannique de 1998 [14]. Sur la période de 1981 à 1991, la prescription des barbituriques et les IMV les incriminant ont toutes les deux chuté de 80 %. Par contre, en ce qui concerne les antidépresseurs, leurs prescriptions ont augmenté de 30 % et leurs intoxications volontaires de 30 %. Pour les benzodiazépines, les intoxications ont baissée de 30 % et leurs prescriptions de 20 %. On peut donc en conclure que la disponibilité des médicaments joue un rôle fondamental dans leur responsabilité dans les IMV. Une autre étude rétrospective irlandaise datant de 2000 conclue la même chose [27] à savoir un lien étroit entre l impact des prescrip- 40

tions des psychotropes entre les années 1991 et 1996 et l augmentation des intoxications aux antidépresseurs. Concernant le rôle des médias, et notamment celui de la télévision, dans l éduction du grand public sur les effets néfastes du paracétamol, une étude intéressante a été réalisée [21]. Le but était d étudier l impact que pouvait avoir un show télévisé regardé par une large audience sur l incidence des intoxications au paracétamol. Le protagoniste principal de cette émission télévisuelle ingérait volontairement une grande quantité de paracétamol et se retrouvait plusieurs jours plus tard hospitalisé, avec de sévères lésions hépatiques. L étude a été réalisée sur la base de questionnaires, remplis 3 semaines avant la diffusion de l épisode et 3 semaines après, dans 49 services hospitaliers d urgence et de psychiatrie, auprès de patients ayant fait une IMV. Les résultats furent concluant : l incidence d intoxication au paracétamol a augmenté de 17 % 1 semaine après la diffusion de l émission, de 9 % la 2è semaine pour revenir aux chiffres d avant la diffusion de l épisode la 3è semaine. Les intoxications en questions concernant avant tout le paracétamol. L utilisation du paracétamol a ainsi doublé parmi les téléspectateurs après l épisode. Parmi eux, 20 % ont reconnu que le show les avait influencés pour commettre une IMV et 17 % pour l utilisation spécifique du paracétamol. Il existerait donc de possibles effets secondaires à courte échéance ce qui conditionne une attention particulière à porter sur les feuilletons de ce genre. A noter toutefois que dans l épisode concerné par cette étude, le médecin informe le patient / héros de son état grave, de ses lésions au foie pour lesquelles il est pessimiste. Il est ainsi des téléspectateurs qui ont dit avoir évité l utilisation de paracétamol car l épisode pointait les dangers de ce produit. Enfin, 10 % ont dit que le show avait influencé la vitesse à laquelle ils avaient demandé de l aide. A noter aussi qu il n existait aucune différence entre les téléspectateurs et les non téléspectateurs avant la diffusion de l épisode. Il y aurait donc un effet très probable de la télévision dans la différence des résultats postérieurs à l épisode. Ceci dit, il ne faut pas oublier que dans les tentatives de suicide, le rôle d imitation joue beaucoup. D autres facteurs jouent aussi certainement conjointement : le temps qu il fait, les actualités nationales, internationales, les évènements privés 41

V. CONCLUSION Le profil des médicaments ingérés dans le cadre des intoxications volontaires s est modifié en France pendant la période étudiée. En effet, sur la période étudiée de 10 ans, la proportion de benzodiazépines et des carbamates diminuait et parallèlement celle des antidépresseurs et des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines augmentait. La nature des produits utilisés dans les IMV résulte de multiples facteurs. La relation médicament ingéré et médicament prescrit a été clairement établie, 80% des produits incriminés en France étant prescrit sur ordonnance. Des informations récentes objectivent un niveau élevé de consommation de médicaments psychotropes au sein de la population française. L augmentation des dérivés morphiniques dessine éventuellement les efforts de sensibilisation auprès des médecins de la prise en charge de la douleur. Si différents efforts ont été fait pour diminuer l importance croissante qu occupent les IMV en santé publique en France, mais aussi dans les pays voisins et aux Etats-Unis, il est clairement établi que dans tous ces pays, le lobbying des firmes pharmaceutiques est puissant, que si les mesures administratives jouent positivement sur l évolution des produits ingérés elles ne suffisent pas à sensibiliser suffisamment les populations qui sont bien souvent ignorantes des effets négatifs provoqués par les molécules qu elles ingèrent en excès. Il faudrait donc poursuivre les études pour voir si d une part les premiers effets de certaines mesures prises se confirment dans le temps, si d autre part l importance extraordinairement croissante qu occupent les IRSR en France et ailleurs continue à évoluer dans ce sens. Il faudrait aussi se poser plus sérieusement la question d une meilleure information auprès des patients et du grand publique en général. Auprès des patients par une meilleure information des médecins prescripteurs des thérapeutiques prescrites et de leurs effets si pris en excès, auprès du grand public par une meilleure information via les médias, internet, une meilleur lisibilité et clarté des notices pour tous les médicaments délivrés sans ordonnance mais pas pour autant dénués d effets indésirables, surtout si pris en excès. 42

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ANNEE : 2007 NOM ET PRENOM DE L AUTEUR : Florence THEIL ép GOGUEL-NYEGAARD DIRECTEUR DE THESE : Frédérik STAIKOWSKY TITRE DE LA THESE : EVOLUTION QUALITATIVE DES MEDICAMENTS IN- CRIMINES DANS LES INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES SUR UNE PE- RIODE DE 10 ANS RESUME : Le but de ce travail est de décrire l évolution des médicaments utilisés dans les intoxications médicamenteuses volontaires (IMV). Les IMV se présentant au service des urgences de l hôpital Bichat, paris 18è, en 1992-1993 (P1) et celui de l hôpital tenon, Paris 20è, en 2001-2002 (P2) ont été rétrospectivement incluses. Pour respectivement P1 et P2, 804 et 830 épisodes d IMV ont été comparés. Les patients différaient peu (prédominance féminine 66 vs 69 % ; âge moyen 33 ± 12 vs 37 ± 13,5 ans). Pour les 2 périodes, les psychotropes prédominaient (78 et 77 %) ; cependant, la part des benzodiazépines a diminué (67 à 55 % ; p<0,01) et celle des antidépresseurs a augmenté (9,5 à 15 % ; p<0,01). Parmi les benzodiazépines, le bromazépam était la plus utilisée pendant les deux périodes (P1 : 30 %, P2 : 35 %) mais la part de l alprazolam a augmenté (de 6 à 17 % ; p<0,01). Pour les antidépresseurs, la part des tricycliques a diminué (de 43 à 14 % ; p<0,01) et celle des inhibiteurs sélectifs de la sérotonine a augmenté (de 31 à 71 % ; p<0,01). La proportion des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines a augmenté avec le temps (8,1 vs 14 % ; p<0,01). Entre P1 et P2, les autres classes thérapeutiques étaient quantitativement proches sauf pour les antiinflammatoires (P1 : 1,3 %, P2 : 2,7 % ; p = 0,01). Parmi les antalgiques, le paracétamol seul ou associé à d autres molécules prédominait (68 et 64 %), mais les analgésiques morphiniques augmentaient au cours du temps (2,7 vs 22 % ; p<0,01). Le profil des différentes classes pharmacologiques incriminées dans les IMV examinées aux urgences ne s est pas foncièrement modifié sur une période de 10 ans. Cependant, au sein de ces classes, il existe des modifications qualitatives entraînant des mesures de santé publique et une réflexion de la part des médecins prescripteurs. MOTS-CLES : - intoxication médicamenteuse volontaire - épidémiologie - santé publique ADRESSE DE L UFR : 8, Rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL CEDEX