LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE STRUCTURES
GENERALITES Anomalies chromosomiques sont de deux types Anomalies de nombres : aneuploïdies, les plus fréquentes (95%) Trisomies : 3 exemplaires d un chromosome Monosomies : 1 seul exemplaire d un chromosome Triploïdies : 3 exemplaires de chacun des chromosomes (69)
GENERALITES Anomalies de structures : Mode majeur de l évolution phylogénique mais peuvent avoir des conséquences en pathologie humaine 1 seul chromosome impliqué : délétions, inversions,duplications 2 chromosomes impliqués : Translocations réciproques Translocations robertsoniennes Insertions
ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES Sont le résultat de cassure(s)chromosomique(s) suivit d une reconstitution dans une combinaison anormale Sont plus rares que les anomalies numériques sauf les translocations 1/800 Impliquent 1 ou plusieurs chromosomes Sont équilibrées ou déséquilibrées (perte ou gain de matériel ) Sont des structures stables (1 seul centromère, 2 téloméres) ou instables Héritées ou de novo
ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES Équilibrées : ni perte ni gain de matériel chromosomique Absence de conséquence phénotypique Risque de déséquilibre dans la descendance Déséquilibrées : Malformations, retard psychomoteur Fausses couches, infertilité Le chromosome remanié est appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère
Translocations réciproques Tous les chromosomes (1/800 dans la population générale) Echange de matériel entre 2 chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués
Translocations robertsoniennes (1/800 dans la population générale) Chromosomes acrocentriques : 13, 14, 15, 21 et 22 Cassure et fusion des chromosomes avec perte des bras courts (code pour des gènes répétés)
Translocations réciproques 46,XX,t(8;15)(q21.1;q21)
Translocations robertsoniennes 45,XX,t(13;14)(q10;q10)
Réarrangements touchant un seul chromosome (1) Inversion péricentrique Inversion paracentrique
Inversion pericentrique Chromosome 10
Réarrangements touchant un seul chromosome (2) Délétion interstitielle ou terminale
Délétion
Délétion
Monosomie 5p Développement psychomoteur: Hypotonie constante Station assise 2 ans Marche 4 ans QI : 20
Monosomie 5p La plus fréquente des délétions 1/50000 naissances Clinique : Cri caractéristique : miaulement de chat (hypoplasie du larynx) Microcéphalie Visage lunaire, s allonge avec l age Hypertélorisme Micrognatie Épicanthus bilatéral Malformations sont rares et non spécifiques (en dehors du larynx)
Monosomie 5p Évolution : Faible létalité Atteigne l age adulte Cytogénétique: Délétion de novo le plus souvent : 5p14p15 Rarement : mosaïques, anneaux, déséquilibre de translocation Visible sur caryotype standard ou par hybridation in situ fluorescente : FISH
MONOSOMIE 4 p généralités Délétion de novo le plus souvent de la région 4p16 Post maturité dans 40% des cas Hypoplasie des cavités orbitaires, anomalies oculaires
MONOSOMIE 4 p Clinique Hypotrophie nette dés la naissance (2000g / 44cm) Dysmorphie cranio-faciale : Microcéphalie sévère et constante Front haut marqué par des rides profondes lorsque l enfant pleure Sourcils peu fournis dans la partie interne Nez a des bords rectilignes et parallèles, la racine est de même largeur que la pointe : aspect en casque de guerrier grec
MONOSOMIE 4 p Dysmorphie craniofaciale Lèvre supérieur courte Fentes labio-palatine Philtrum est profond, étroit, avec des piliers très marqués semblant sortir des narines Coin de la bouche tombante Microrétrognatie
MONOSOMIE 4 p Thorax et abdomen Tronc est allongé Déformations squelettiques Organes génitaux Hypospadias : constant Normaux chez la fille Malformations Cardiaque : CIV; CIA
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
Retard mental MONOSOMIE 4 p Un des plus important parmi les anomalies chromosomiques QI : 20 Crises convulsives Évolution Durée de vie variable Peuvent vivre jusqu à 20 ans
Cytogénétique MONOSOMIE 4 p Délétion de la bande 4p16 Le plus souvent de novo, rarement déséquilibre d une translocation parentale Facilement mise en évidence par FISH
MONOSOMIE 4 p
Syndrome de Williams 1/20 000 naissances Signes cardinaux Dysmorphie craniofaciale Anomalies cardiovasculaires Retard mental Comportement neurocognitif
Syndrome de Williams Autres signes Taille, poids : -2DS Hypercalcémie Oculaires Rénaux, gastro-intestinaux Locomoteur
Syndrome de Williams Phénotype cognitif/ développement psychomoteur QI : 40-100, moyenne à 66 Phénotype comportemental Altération des capacités cognitives visuospatiales Langage / Reconnaissance faciale Hyperacousie
Phénotype cognitif
Bases génétiques du syndrome de Williams Syndrome à gènes contigus Micro délétion hémizygote en 7q11.23 de 1,55 Mb De novo Région impliquant 24 gènes ELN, LIMK1, STX1A, RFC2, GTF2I Relation génotype / phénotype ELN sténose aortique supra valvulaire
Diagnostic génétique du syndrome de Williams Hybridation in situ en fluorescence Sonde LSI WSR
Réarrangements touchant un seul chromosome (3) Duplication Directe : même orientation Inversée : orientation inverse
Duplication
Duplication 17p syndrome de Potoki Lupski troubles autistiques auto-agressivité automutilations absence de langage retard des acquisitions dysmorphie en CGH : dup 17p11.2 de 3,46 Mb
Duplication 17p syndrome de Potocki Lupski
Duplication 17p
Quatuor 180K 22.07.09 BOE. Robin Duplication 17p12 3,4 Mb Debut 17:16723271-16723329 Fin 17:20145404-20145463 Courbe rouge : Robin Al5 Temoin1Al3 Courbe verte : Temoin2 Al5 Robin Al3
Réarrangements touchant un seul chromosome (4) Chromosome en anneau
CHROMOSOME EN ANNEAU
Chromosome en anneau
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Remaniement de structure rare Deux signes constants : Retard mental Épilepsie Autres signes Troubles de la personnalité : 50 % Impulsivité Agressivité microcéphalie Dysmorphie faciale Malformations
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Age de début des signes variable : entre 3 j et 10 ans Développement psycho-moteur normal jusqu aux premiers signes cliniques Début à minima puis aggravation progressive en particulier des crises d épilepsies : Focalisées puis deviennent généralisées résistantes au traitement
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Diagnostic biologique repose sur le caryotype : 46, XX ou 46, XY, r(20) Le plus souvent en mosaïque 1 population cellulaire normale et avec l anneau Retrouvé dans les fibroblastes cutanés ou les lymphocytes Pourcentage d anneau variable, sans corrélation phénotypique possible
Réarrangements touchant un seul chromosome (5) Isochromosome Mono ou dicentrique 2 bras longs ou courts et perte des autres bras
Isochromosome
Isochromosome
Isochromosome 2
QUELQUES EXEMPLES
Translocations réciproques Très grande variété En général entre 2 autosomes A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 46 Mode de dépistage variable Malformations + retard psychomoteur (déséquilibre de la translocation) Fausses couches à répétition Troubles de la gamétogenèse masculine Fortuit
Translocations robertsoniennes Fusion centromérique ou juxtacentromérique de 2 acrocentriques Perte des organisateurs nucléolaires A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 45 t(13;14) : environ 50 % des translocations t(14;21) >>> t(13;21) > t(21;22) > t(13;15) > t(15;21) Mode de dépistage Chromosome 21 impliqué Trisomie 21 (déséquilibre de la translocation) Absence de chromosome 21 impliqué Fausses couches à répétition (femme porteuse ++) Troubles de la gamétogenèse masculine (oligospermie) Fortuit
Risque de déséquilibre Translocation maternelle impliquant un chromosome 21 10-15 % Translocation paternelle (+/- 21) ou maternelle sans chromosome 21 Risque plus faible t(14;21) paternelle : 2,5 % Translocation entre chromosomes homologues Ex : t(21;21) = 100 % de gamètes déséquilibrés (disomie ou nullosomie du 21) Don de gamètes ou adoption
Translocation parentale Diagnostic prénatal systématique (caryotype) Amniocentèse le plus souvent Information à transmettre à la famille Découverte en prénatal 1/2 héritée caryotypes parentaux 1/2 de novo surveillance échographique multiplication du risque de retard mental et malformations par 2 par rapport à la population générale (5-6 %)