Chromosomiques en Pathologie Humaine :

Anomalies Chromosomiques en Pathologie Humaine : Généralités DEFINITIONS () Anomalies constitutionnelles et acquises - «constitutionnelle» présente à la naissance; accident avant la fécondation ( gamètes) ou dans les premières divisions du zygote. Ex. : trisomie 2 - «acquise» anomalie somatique qui apparaît secondairement durant la vie. Acquis par rapport au caryotype constitutionnelle. En général liée à un processus de transformation maligne et limité à l organe concerné. Ex. : t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique DEFINITIONS (2) Anomalies constitutionnelles homogènes ou en mosaïques : - «homogène» anomalie présente dans toutes les cellules examinées (d un individu ou d un tissus) - «en mosaïque» présence de plusieurs populations cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu d un zygote unique Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+2 Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX

Cas particulier : chimère Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul embryon : chimère tétragamétique Différent du chimérism «sanguin» : échange de cellules sanguines entre deux jumeaux par des anastomoses vasculaires placentaires ( ex.transfuseurs-transfusés) chimérism transplacentaire par transfert de cellules maternelles et fœtales (ex. microchimerism des cellules fœtales dans le sang maternel) thérapeutique : chimérism par greffe de cellules hématopoietics (ex. greffe allogène dans les leucémies) DEFINITIONS (3) Anomalies chromosomiques équilibrées ou déséquilibrées: définition relative au caryotype classique - «équilibrée» pas de perte ni de gain de matériel génétique ( «apparemment équilibrée» au caryotype classique) - «déséquilibrée» perte ou gain de matériel génétique (visible au caryotype classique) qui constitue une monosomie et/ou trisomie pour les régions concernées DEFINITIONS (4) Anomalies «de nombre»et«de structure» - «de nombre» nombre de chromosomes différents de 46 (dans l espèce humaine) - «de structure» anomalie qui modifie la structure d un ou plusieurs chromosomes ANOMALIE DE NOMBRE () ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE No. Haploïde n=23 (gamètes) No. Diploïde 2n=46 (somatique) Aneuploïdie 2n +/-,2,3 ex. 2n+=47 trisomie ex. 2n-=4 monosomie ex. 2n+2=48 tétrasomie Polyploïdie 3n=69 triploïdie 4n=92 tétraploïdie

ANOMALIE DE NOMBRE (2) ANEUPLOIDIE () Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la ségrégation pendant la méiose ou mitose. Toutes ne sont pas compatibles avec la survie. Les accidents responsables des monosomies et trisomies sont également fréquents. Pour monosomies : pression sélective dès après conception Pour trisomies : survie dépend de la taille et du contenu génétique des chromosomes impliqués ANOMALIE DE NOMBRE (3) ANEUPLOIDIE (2) Aneuploïdie homogène : accident de ségrégation en méiose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la survie : Autosomes : trisomies 3, 8, 2 : compatibles monosomie : non compatible Gonosomes : trisomies i X et Y : compatibles monosomie X : compatible tétra et pentasomies X et Y : compatibles ANOMALIE DE NOMBRE (4) ANEUPLOIDIE (3) Aneuploïdie en mosaïque (non homogène) : accident de ségrégation lors des mitoses post-zygotiques ( ou parfois accident méiotique suivi d un «sauvetage zygotique» mitotique). Autosomes : - trisomies en mosaïques 8,9,20,22, sont compatibles avec la survie (en plus des 2,3,8) - monosomie : non compatible Gonosomes : - trisomies, tétrasomies, pentasomies X et Y sont compatibles avec la survie - monosomie : compatible pour X L inactivation du chromosome X et le faible contenu génétique du chromosome Y jouent un rôle dans la survie des aneuploïdies des gonosomes Principales étapes de la méiose

ANEUPLOIDIE (homogène) MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE () MEIOSE I MEIOSE II 46 47 4 ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2) Origines des trisomies

ANOMALIE DE NOMBRE () POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE () 3n=69 chromosomes Présence d un complément haploïde en plus En général : accident de la fécondation Parfois : accident de la gamétogenèse Sélection naturelle : +++ - % des anomalies chromosomiques des avortements du er trimestre - rares 3n en diagnostic prénatal - 3n exceptionnel à la naissance ANOMALIE DE NOMBRE (6) POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2) 2types: - «digynie» : n pat +2n mat - «diandrie» : n mat+2n pat Phénotype variable selon l origine maternelle ou paternelle du lot supplémentaire. Rôle de l empreinte parentale ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY ANOMALIE DE NOMBRE (7) POLYPLOIDIE : DIANDRIE Fécondation d un œuf n par deux spzoïdes n + n Plus rarement : fécondation d un œuf par un spermatozoïde diploïde 2n 69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX Phénotype : placenta hypertrophique et multikystique Rôle du génome paternel dans le développement du placenta ANOMALIE DE NOMBRE (8) POLYPLOIDIE : DIGYNIE Fécondation d un œuf diploïde 2n par un spermatozoïde n Fécondation d un œuf n ayant retenu son globule polaire n par un spermatozoïde n Pas de rôle de l âge maternel 69,XXX ou 69,XXY Phénotype : retard de croissance sévère ; placenta hypotrophique Rôle du génome maternel dans le développement embryonnaire précoce

Les 3 principales voies de la triploïdie ANOMALIE DE NOMBRE (9) POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE 4n=92 chromosomes Endomitose : duplication de l ADN non suivie d une division cellulaire cytoplasmique Non viable ANOMALIE DE STRUCTURE () Cassure(s) de l ADN suivie d une réparation anormale (échange, perte, inversion, ) qui produit un recollement anormal (translocation, délétion, inversion, ) Aléatoire mais il existe certaines régions préférentielles (anomalies récurrentes) «Equilibrée» ou «déséquilibrée» Un, 2 ou plusieurs chromosomes (remaniements chromosomiques complexes) Familial (anomalie équilibrée) ou «de novo» (le plus souvent pendant la méiose masculine)

ANOMALIE DE STRUCTURE (2) UN SEUL CHROMOSOME Délétion (del) Inversion (inv) Duplication (dup) Isochromosome (i) Anneau (r pour «ring») ANOMALIE DE STRUCTURE (3) DELETION Une délétion résulte d une cassure chromosomique avec perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux cassures sur un même bras avec perte du segment intercalaire ( délétion interstitielleou intercalaire ). Une délétion est une anomalie chromosomique déséquilibrée qui entraîne une monosomie partielle. La délétion est le plus souvent «de novo» c est-à-dire, absente chez le parent, et se produit au moment de la méiose chez l un des parents. Nomenclature ISCN : del()(q4q34).

ANOMALIE DE STRUCTURE (4) INVERSION Une inversion résulte de deux cassures sur un même chromosome suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire. L inversion est paracentrique si les points de cassure sont localisés sur un même bras chromosomique. L inversion est péricentrique si les points de cassure sont localisés de part et d autre dautredudu centromère. L inversion est une anomalie équilibrée mais entraine des difficultés d appariement à la méiose. Nomenclature ISCN : inv(3)(p3p2) ou (p3q2) 2 2 3 4 4 3 6 6 Inversion paracentrique Gamète normal porteur de l inversion équilibrée 2 2 3 4 4 3 6 6 Inversion paracentrique 2 4 3 6 2 3 4 6 Gamète normal 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion au cours de la méiose 3 4 2 3 4 6 2 6 Crossing-over en dehors de la boucle d inversion

2 2 3 4 4 3 6 6 Inversion paracentrique 2 4 6 3 4 3 6 2 Fragment acentrique Chromosome dicentrique 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion 2 3 4 3 4 6 2 6 Crossing-over à l intérieur de la boucle d inversion BLOCAGE DE LA MEIOSE 2 2 3 4 4 3 6 6 Inversion paracentrique 2 2 3 4 4 3 6 6 Gamète normal Gamète normal porteur de l inversion équilibrée 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion i 3 4 2 3 4 6 2 6 2 Crossing-over à l intérieur de la boucle d inversion 2 2 3 4 4 3 2 2 3 4 4 3 6 6 Inversion péricentrique 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion au cours de la méiose 6 6 Inversion péricentrique D après C. Abadie 2 3 4 6 Gamète normal 2 4 3 6 Gamète normal porteur de l anomalie équilibrée 3 4 2 3 4 6 2 6 Crossing-over en dehors de la boucle d inversion D après C. Abadie

2 2 3 4 4 3 6 6 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion au cours de la méiose 2 2 3 4 4 3 6 6 3 4 2 3 4 6 2 6 Boucle d inversion au cours de la méiose Inversion péricentrique Inversion péricentrique 2 3 3 6 Fragment acentrique 2 4 Chromosome dicentrique 4 6 BLOCAGE DE LA MEIOSE 3 4 2 3 4 6 2 6 Crossing-over à l intérieur de la boucle d inversion D après C. Abadie Gamète normal 2 2 3 4 4 3 6 6 Gamète normal porteur de l inversion équilibrée 3 4 2 3 4 6 2 6 2 Crossing-over à l intérieur de la boucle d inversion D après C. Abadie ANOMALIE DE STRUCTURE () DUPLICATION Une duplication se définit comme la répétition une ou plusieurs fois d un segment de chromosome. Le segment dupliqué peut être : - dans la même orientation que le segment d origine c est une duplication directe (en tandem), - inversé à 80 par rapport au segment d origine c est une duplication indirecte ( en miroir ). Une duplication est une anomalie chromosomique déséquilibrée. Nomenclature ISCN : dup(2)(p4p23) ; dup(8)(p23p2)

ANOMALIE DE STRUCTURE (6) ISOCHROMOSOME Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d un même chromosome avec perte de l autre lautrebras. Il peut avoir un centromère (monocentrique) ou deux centromères (dicentrique ) selon le mécanisme de sa formation Un isochromosome est une anomalie chromosomique déséquilibrée. Nomenclature ISCN : i(x)(p0) ou i(x)(q0). Exemple d un isochromosome du chr. p (mosaïque) i(x)(q0)

ANOMALIE DE STRUCTURE (7) CHROMOSOME EN ANNEAU Un chromosome en anneau résulte d une cassure à chaque extrémité d un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Un anneau est une anomalie déséquilibrée, le plus souvent de novo. Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la gamétogenèse. Nomenclature ISCN : r(6)(p3q22) ANOMALIE DE STRUCTURE (8) Portant sur deux ou plusieurs chromosomes : Translocations réciproques Translocations Robertsoniennes

ANOMALIE DE STRUCTURE (9) Surtout les translocations équilibrées Fréquence globale de ~/00-/600 c.à.d. un couple sur 20-300 Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais parfois plus complexes Conséquence : risque variable de déséquilibre pour la descendance +++ conseil génétique Dépistage : - enfant avec association RM + syndrome polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T2) - avortements à répétition - hypofertilité ou stérilité masculine ANOMALIE DE STRUCTURE (0) TRANSLOCATION RECIPROQUE () Les translocations réciproques se caractérisent par deux cassures sur deux chromosomes différents et recollement après échange des segments distaux. Peuvent impliquer n importe quel chromosome Dans la majorité des cas, une translocation réciproque est apparemment équilibrée et le phénotype de l individu porteur est normal. Elles sont transmises ou de novo Parfois phénotype anormal et translocation apparemment équilibrée : possibilité de délétion ou duplication au niveau du point de cassure, cassure dans un gène de structure, effet de position, ANOMALIE DE STRUCTURE () TRANSLOCATION RECIPROQUE (2) TRANSLOCATION RECIPROQUE La fréquence des translocations réciproques est de /200 dans la population générale c est-à-dire concerne /600 couple. Nomenclature ISCN: t(2;6)(p3;q32) : t suivi des 2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi des points de cassures séparés par ; et ( ).

ANOMALIE DE STRUCTURE (2) TRANSLOCATION RECIPROQUE (3) Les translocations réciproques sont responsables d anomalie de la reproduction car les translocations ti empêchent le déroulement normal de la méiose. Les translocations réciproques peuvent être responsables de stérilité, d interruptions de grossesse spontanées répétées ou de la naissance d un enfant polymalformé. Au moment de la méiose, lors de l appariement des chromosomes, les chromosomes transloqués vont former un tétravalent ce qui entraîne des difficultés de ségrégation. SEGREGATION D UNE TRANSLOCATION RECIPROQUE ANOMALIE DE STRUCTURE (3) TRANSLOCATION RECIPROQUE (4) La ségrégation méiotique d une translocation réciproque peut se faire de différentes manières. La ségrégation alterne produit un gamète normal et un gamète porteur des 2 chromosomes remaniés par la translocation. ti Après fécondation, on aboutit à un embryon normal, avec un caryotype normal ou porteur de la translocation. ANOMALIE DE STRUCTURE (4) TRANSLOCATION RECIPROQUE () La ségrégation adjacente aboutit à un gamète porteur d un chromosome normal d une paire transloquée et un chromosome anormal de l autre paire transloquée. Après fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et une délétion partielle. L enfant à naître est porteur d une translocation déséquilibrée et présente des anomalies. Exemple : t(2;6)(p3;q2) Ségrégation adjacente : 2 transloqué et 6 normal / 6 transloqué et 2 normal.

ANOMALIE DE STRUCTURE () TRANSLOCATION RECIPROQUE (6) La ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteur d un chromosome remanié d une paire transloquée et un chromosome homologue normal. Après fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et une délétion partielle. L enfant à naître est porteur d une translocation déséquilibrée et présente des anomalies. Exemple : t(2;6)(p3;q2) Ségrégation adjacente 2 : 2 transloqué et 2 normal / 6 transloqué et 6 normal. ANOMALIE DE STRUCTURE (6) TRANSLOCATION RECIPROQUE (7) CONSEIL GENETIQUE Sélection naturelle postzygotique par avortement spontané. Risque d avortement spontané : fonction de la taille des morceaux et des chromosomes concernés = un élément important du conseil génétique et de l indication et du mode du diagnostic prénatal. Serveur «HC Forum» : apprécie à partir du diagramme du pachytène de la translocation le risque de déséquilibre à terme. DONNEES HCForum

q. q2.2

ANOMALIE DE STRUCTURE (7) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE () Une translocation Robertsonienne se définit comme la fusion centrique (près du centromère) de 2 chromosomes acrocentriques (3,4,,2,22). La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes impliqués (séquences codantes) avec la perte d une partie des bras courts (hétérochromatine, ADN satellites). L individu porteur de la translocation est phénotypiquement normal car il n y a pas de perte de matériel génétique.

Translocation robertsonienne Fusion de 2 chr. acrocentriques 3 4 +++ Groupe D 2 +++ 22 Groupe G ANOMALIE DE STRUCTURE (8) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (2) Un caryotype avec une translocation Robertsonienne équilibrée a 4 chromosomes: 4,XX,der(4;2)(q0;q0) Un caryotype avec une translocation Robertsonienne déséquilibrée a 46 chromosomes : trisomie à 46 chromosomes. Risque pour la descendance : risque d une trisomie par malségrégation méiotique du chromosome transloqué. Le gamète sera porteur du chromosome transloqué, (exemple:der(4;2)) et d un chromosome 2. Après fécondation, on aura un embryon avec une trisomie 2 et 46 chromosomes. De même, il y a risque d une trisomie 3 secondaire à une translocation der(3;4).

ANOMALIE DE STRUCTURE (9) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (3) CONSEIL GENETIQUE Conseil génétique : dépend des chromosomes impliqués et du parent porteur. EXEMPLES: 4,XX,der(4;2)mat = risque T2 ~% 4,XY,der(4;2)pat = risque T2~ 2% 4,XY,der(3;4)mat/pat = risque T3~-2% 4,XX,der(3;3) = risque T3 00%!! car translocation entre chromosomes homologues t(4;2) Normal Normal T2 Létal Létal Létal

ANOMALIE DE STRUCTURE (20) Chromosomes surnuméraires Insertion Remaniements chromosomiques complexes au moins 3 cassures impliquant au moins 3 chromosomes Néocentromeres

BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS() Répétitions segmentaires ou duplicons ou LCR ( Low Copy Repeats): blocs d ADN ( à 400 kb) présents en plusieurs copies dans le génome constituent % du génome humain homologie de séquence très élevée ( > 9% ) distribution inégale dans le génome nombreux dans régions péricentromériques et subtélomériques BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2) Forte homologie de séquence des duplicons favorise la recombinaison homologue non-allélique (NAHR): - entraine un remaniement (duplication, délétion, inversion, ) des segments génomiques au niveau des duplicons -explique la récurrence des désordres génomiques: certaines maladies mendéliennes, syndromes de gènes contigus, remaniements intrachromosomiques. Duplications et délétions complémentaires Délétion et ring Inversions Translocations A. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chr. homologues B. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chromatides sœurs C. Recombinaison entres répétitions directes en différents sites au sein d une même chromatide D. Recombinaison entre répétitions inversées au sein d une même chromatide E. Recombinaison entre chromosomes non homologues

Exemples de désordres génomiques Syndromes de gènes contigus et désordres génomiques() Les syndromes de gènes contigus : dosage génique anormal I - Structurel : microdélétion/duplication chromosomiques II - Fonctionnel : disomie uniparentale I - Microremaniements chromosomiques De petite taille (<3 Mb) Remaniements cryptiques récurrents : diagnostic exceptionnel par cytogénétique classique ( limite de résolution pour 400-0 bandes : 3-Mb) Permet de rattacher à une microanomalie chromosomique un syndrome clinique connu Syndromes de gènes contigus et désordres génomiques microdélétionnels(2) Le diagnostic des microremaniements chromosomiques se fait par cytogénétique moléculaire: FISH avec sonde orientée si clinique évocatrice Ex.: délétion 22q.2 (syndrome de Di George) Ex.: délétion 7q.23 (syndrome de Williams) Ex.: délétion q-q2 (syndrome Prader-Willi et Angelman) puces à ADN ( étude globale du génome)

Syndromes de gènes contigus et disomie uniparentale(3) Dosage génique anormal I - Structurel : microdélétion/duplication II - Fonctionnel : disomie uniparentale II - Disomie uniparentale et empreinte parentale En général : contribution bi-parentale des chromosomes de chaque paire (un chromosome de la mère et un chromosome du père) Exceptionnellement les deux chromosomes d une paire proviennent d un même parent non contribution tib ti de l autre parent = disomie uniparentale Souvent pas de conséquences Parfois révélation d une maladie récessive ou pathologie si des gènes sont soumis à empreinte «Situations chromosomiques» et Disomie Uniparentale Certains anomalies chromosomiques constituent des situations à risque de disomie uniparentale Mosaïques chromosomiques, Translocation Robertsoniennes, Petits chromosomes surnuméraires. Exemple : translocation Robertsonienne 4;2 ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)

Exemples de désordres génomiques Polymorphismes chromosomiques Ne pas confondre avec une anomalie Sans conséquence phénotypique reconnue Transmission familiale comme un trait autosomique dominant Pas d enquête chromosomique familiale Exemple: Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez % de la population Longueur du bras long du chromosome Y Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes acrocentriques Taille de constriction secondaire des chromosomes,9,6, «qh+» ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET SELECTION NATURELLE ~ 20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l âge maternel) ~ 0% spermatozoïdes ~ 30% des conceptions ~ 0% des embryons à Jour 3 (mosaïcisme +++) ~ 0% des fœtus du premier trimestre ~ 0,4% des nouveaux-nés ont une anomalie chromosomique déséquilibrée (variable en fonction de la résolution de la méthode cytogénétique) ANOMALIES CHROMOSOMIQUES INCIDENCE -20% des grossesses recensées se terminent par une fausse couche. 60% des avortements spontanés du premier trimestre ont une anomalie chromosomique.. L incidence des anomalies chromosomiques à la conception est de 30%. L incidence des anomalies chromosomiques à la naissance est de 0,4-%.

Anomalies chromosomiques Trisomie 3 Trisomie 6 Trisomie 8 Trisomie 2 Autres Sexe féminin 4,X 47,XXX Sexe masculin 47,XXY Triploïdie Tétraploïdie Autres AN structure déséquilibrées Chr. Marqueurs surnuméraires Avortements spontanés Incidence (% du total) 2 3 2 A terme Pour 000 naissances * Total 0,08,4 0,,2 20 0,3,,2 47,XYY,2 0 0,3 0,4,4 2, * Hook (992) et Jacobs et al. (992) ANOMALIES CHROMOSOMIQUES A TERME ( Cytogénétique classique) Anomalies déséquilibrées 4 = /20 Anomalies de structure équilibrées 4,3 TOTAL 8,3 = /20 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES ET TRADUCTION CLINIQUE Autosomes Retard mental Dysmorphie Malformation (s) Souvent retard de croissance Gonosomes Pas de retard mental Retard de croissance et malformation (s) seulement 4,X Parfois stérilité Parfois anomalies du développement Cas particulier : traduction clinique dans les mosaïques Les conséquences phénotypiques des anomalies chromosomiques en mosaïque dépendentd de plusieurs facteurs difficiles à apprécier au caryotype: % de cellules anormales distribution tissulaire des cellules anormales moment de survenue de l anomalie Pas de relation directe entre les % tissulaires apparents et la gravité du phénotype : attention au pronostic en diagnostic prénatal

DE l ANOMALIE CHROMOSOMIQUE AU PHENOTYPE Anomalies «apparemment autosomes : équilibrées» des Le plus souvent pas de traduction phénotypique mais risque variable pour la descendance Parfois traduction clinique Parmi les mécanismes pouvant expliquer l apparition des anomalies du phénotype: Effet de dosage génique pour des gènes «dosage sensitif» Cassure dans un gène fonctionnel Effet de position Empreinte parentale Indications du caryotype constitutionnel () Indications du caryotype constitutionnel (2) Pré-implantatoire Autorisé en France Actuellement 3 centres Agréés Indications limitées en France : remaniement chromosomique de structure chez un des parents (surtout translocations réciproques et Robertsoniennes) diagnostic de sexe dans certaines situations précises Prénatal : Antécédent chez le couple d un enfant avec une anomalie chromosomique Remaniement de structure chez un parent Signes d appel échographiques +++ Signes d appel biologiques +++ : risque combiné au premier trimestre

Indications du caryotype constitutionnel (3) Décès en période périnatale Nouveau né : Mort né Tableau clinique évocateur d un syndrome connu (phénotype T2,3,8, syndrome microdélétionnel, ) Syndrome dysmorphique Malformation (unique mais surtout multiples) Déficit neurologique Ambiguïté sexuelle Indications du caryotype constitutionnel (4) Enfance : Retard psychomoteur Retard de croissance Dysmorphie Malformations Surtout : associations de ces signes +++ Adolescence : Retard de croissance Retard pubertaire Hypogonadisme Indications du caryotype constitutionnel () Adultes : Enquête pour anomalie chromosomique familiale Antécédents de pertes fœtales et/ou malformations récurrentes Parents d un enfant porteur d une anomalie chromosomique Bilan d infertilité de couple Fausses couches spontanées à répétition (>3) Azoospermie ou oligospermie Aménorrhée primaire ou secondaire Dons (ovocyte ou sperme) Anomalies cytogénétiques des hémopathies malignes Prélèvement : médullaire ou sang blastique pour les leucémies; ganglionnaire pour les lymphomes Anomalies : Acquises : limitées aux cellules malignes Clonales : 2 cellules avec une même anomalie surnuméraire ou de structure t 3 cellules avec la perte d un même chromosome Primaires ou secondaires Non-aléatoires

Intérêt clinique dans la prise en charge du patient Diagnostic : anomalies primaires sont un critère de classement des hémopathies Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q) : affirme le diagnostic de Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) Pronostic : la cytogénétique apporte un paramètre pronostic et un élément de choix thérapeutique Ex. LAL de l enfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;) ou t(;9) Ex. LAM : bon pronostic si inv(6) ou t(8;2) Suivi : la cytogénétique témoigne de l évolution maladie et l efficacité du traitement de la Ex. Mauvais pronostic lié à l apparition d anomalies clonales pendant l évolution d une LMC (+Ph,+8,iso7,-Y) ou bon pronostic lié à la disparition du chromosome Ph Intérêt dans la connaissance de la maladie Exemple de la LMC Au niveau moléculaire, translocation d une grande partie du proto-oncogène c-abl situé en 9q34 sur la région du point de cassure BCR en 22q. La fusion de abl et la partie de bcr donne un gène de fusion dont l ARNm de 8,kb traduit en protéine chimère avec une activité tyrosine-kinase augmentée. Possibilité thérapeutique par antityrosine kinase.