T3 : Corps humain et santé T3/U1 : Variation génétique et santé Ch5 : Variation génétique et médecine I. Les maladies génétiques germinales A. Rappel et définitions Une maladie est dite génétique germinale si : o Elle résulte de l'altération d'un ou plusieurs gènes o Elle se transmet à la descendance de l'individu touché (transmission verticale). L'anomalie génétique est présente dans la première cellule de l individu (cellule œuf), issue de la fusion des gamètes des parents (spermatozoïde et ovule). Ainsi après développement de l individu toutes les cellules de cet individu, qui sont issues de divisions cellulaires successives initiées à partir de la cellule œuf, seront nécessairement porteuses de cette anomalie y compris les gamètes (du fait du caractère conforme de la division cellulaire). L'anomalie génétique pourra donc être à nouveau transmis au descendant, elle est donc héréditaire Ces maladies génétiques se traduiront par l apparition d un caractère alternatif c est-à-dire qui diffère du caractère observé au sein de la majorité de la population. Parmi les maladies génétiques, on trouve aussi bien des affections bénignes ou faiblement handicapantes que des affections extrêmement graves. On a recensé plus 5 000 maladies génétiques et identifié plus de 1000 gènes responsables. Ces maladies constitue des maladies rares à savoir qu elle touche un nombre restreint de personnes (une maladie est dite rare si elle concerne moins d'une personne sur 2.000 en Europe, soit pour la France moins de 30.000 personnes). Certaines maladies génétiques comme la Progeria ou le syndrome GAPO touchent moins de 100 personnes dans le monde. Gène : séquence d'adn porté par un chromosome et codant pour une protéine ou une famille de protéine Allèle : version d'un gène Génotype : ensemble des gènes d'un individu Phénotype : ensemble des caractères d'un individu B. L exemple de la mucoviscidose La mucoviscidose (ou fibrose kystique pancréatique) est une pathologie provoquée par une surproduction de mucus au sein de différents organes.celle-ci entraine différents symptômes chez l individu atteint Des difficultés respiratoires et le développement d infections liés à l obstruction des bronches Des problèmes digestifs Une stérilité masculine
La mucoviscidose est provoquée par la mutation d un gène qui est présent sous cette forme chez une personne sur 40 environ. C. Les différents niveaux phénotypiques On observe que chaque individu possède des caractères, qui au niveau d'une population lui sont propres, ceci représente la diversité phénotypique. Ces différents phénotypes existants sont appels phénotypes alternatifs. Cette diversité s'observe au niveau d'un organisme (niveau macroscopique), ainsi dans le cas de pathologies, certains individus présentent une série de symptômes impliquant des systèmes entiers. La diversité phénotypique peut-être observée à des niveaux inférieurs comme le niveau cellulaire ou moléculaire.cette diversité résulte en fait de l'existence de différents allèles pour un même gène. Dans le cadre de la mucoviscidose, les individus atteints possède une version alternative du gène CFTR (allèle). Les différents niveaux phénotypiques observés qui découlent de ce patrimoine génétique sont les suivants : Niveau moléculaire : La protéine CFTR, issu de l expression du gène CFTR, canal ionique perméable au chlore, dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires est modifiée Le gène concernée est présent dans l ensemble des cellules de l organisme mais il ne s exprime que dans certaines cellules. Ainsi cette version alternative est sans conséquence pour l essentiel des cellules de l individu
Niveau cellulaire : Le dysfonctionnement de la protéine CFTR entraine un déficit en chlore extracellulaire, et donc un défaut d'hydratation du mucus qui devient visqueux. Ce mucus est produit par les cellules de l épithélium glandulaire puis exporté dans le milieu extérieur (fonction exocrine) Niveau tissulaire (ou organe) o Au niveau du pancréas : l obstruction des canaux pancréatique par le mucus trop visqueux entraine la réduction ou l absence d enzyme digestive dans l intestin et donc des troubles digestifs. Les enzymes agresse de fait les tissus pancréatiques entrainant une fibrose (remplacement des tissus normaux par des tissus fibreux) et la formation de kyste o Au niveau du foie : l obstruction des canaux hépatiques entraine une cirrhose (destruction des cellules) o Au niveau des poumons : on observe une obstruction des bronches entrainant des difficultés respiratoires mais également une non évacuation par les poumons des bactéries et des poussières ce qui va entrainer l apparition d infection pulmonaire chronique o Au niveau de l appareil reproducteur Chez les femmes : modification de la glaire cervicale qui engendre une hypofertilité Chez les hommes : atrophie des canaux déférents permettant l excrétion des spermatozoïdes qui induit la stérilité
Niveau macroscopique : L individu présente donc des insuffisances digestives et respiratoires, des problèmes de fertilité, et des infections respiratoires chroniques qui conduiront au décès du patient D. Déterminisme génétique d une pathologie Dans le cadre d une maladie monogènique (lié à un seul gène) la possession d un allèle mutée associé à une maladie (allèle morbide) n entraine pas systématiquement l apparition d une maladie. En effet tout individu possède deux exemplaire d un même gène (un hérité de sa mère, l autre du père) Si ces deux exemplaires sont identiques alors l individu est dit homozygote pour le gène Si les deux exemplaires sont différents alors l individu est dit hétérozygote pour le gène En cas d hétérozygotie, un seul allèle parmi les deux peut s exprimer, il est alors qualifié de dominant, l autre est dit récessif, ou alors les deux s expriment, on parle de co- dominance La majorité des maladies génétiques sont dite autosomale récessive (cas de la drépanocytose), ce qui signifie : Que les personnes atteintes sont homozygote pour l allèle morbide Que la transmission est indépendante du sexe Il existe quelque cas de maladies autosomale dominante (les individus atteints peuvent n être porteur que d un seul allèle morbide).certaine maladies dite lié au sexe sont provoqués par des allèles morbides portés par le chromosome X ce qui induit une fréquence d apparition différente chez les hommes et les femmes. Connaissant le déterminisme de la maladie, l étude d un arbre généalogique permet de prévoir le risque de transmission de la maladie.
E. La thérapie génique La médecine face à une pathologie peut avoir deux approches : Palliative : on cherche à limiter les manifestations trop handicapante de la maladie Curative : on cherche à éliminer les causes de la maladie Face au maladie génétique, la médecine a longtemps du se contenter d une approche palliative. Ainsi dans le cas de mucoviscidose, un dépistage précoce couplé à un suivi médical poussé permet de limiter l impact des différentes insuffisances. Ainsi en France pour les enfants qui naissent en 2008, l espérance de vie est de 46 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en 1965. (L âge moyen de décès de l ensemble des patients n'est lui que de 28 ans). Les progrès en génie génétique et moléculaire ont conduit à envisager de corriger un gène altéré. Cette méthode de soin est appelée thérapie génique. Elle consiste à introduire au sein de cellules du patient une nouvelle version d un gène donné, soit directement chez le patient, soit après prélèvement de cellules impliquées puis réimplantation (thérapie génique ex vivo).
Cette technique implique un agent (vecteur) permettant l incorporation de ce nouvel allèle. De nombreux travaux utilisent des virus, préalablement rendus inoffensif, mais d autres pistes (liposomes, ADN nus) sont à l étude. Dans le cas de la mucoviscidose, un vecteur à été conçu à partir d un adénovirus qui infecte de manière sélective les cellules pulmonaires. Cette technique prometteuse a une efficacité pour l instant limitée : Le système immunitaire du patient lutte contre le vecteur Les cellules ayant intégré le transgène expriment des protéines du virus et sont donc identifiées puis éliminées par le système immunitaire cellulaire la pénétration de l'adénovirus est considérablement ralentie de par la présence d'un mucus bronchique épais, dans les cellules cibles le transgène n'est pas intégré de manière définitive dans les cellules Les thérapies géniques envisagés sont tous sur des cellules non sexuelles, on parle alors de thérapie génique somatique. En effet toutes modifications de cellules germinales entraîneraient des modifications définitives pour l individu mais également pour sa descendance ce qui présente des une situation inacceptable d un point de vue bioéthique
II. Les gènes de prédisposition A. L exemple du diabète de type 2 La glycémie, à savoir la concentration de glucose dans le sang et un paramètre très bien régulé au sein de l organisme. Cette efficacité est indispensable au bon fonctionnement des organes, consommateurs de glucose pour produire l énergie nécessaire à leurs activités. Elle implique tout particulièrement l action de deux hormones pancréatiques : L insuline qui coordonne une action hypoglycémiante en cas de glycémie trop élevée Le glucagon qui coordonne une action hyperglycémiante en cas de glycémie trop faible Chez certains patients dits diabétiques ce système n est pas pleinement fonctionnel. On définit le diabète comme une pathologie caractérisée par une glycémie supérieure à 1,26 g.l -1 à jeun. Si la glycémie est supérieure à 1,10 mais inférieure à 1,26, on parle d état prédiabétique. Le diabète se traduit par des dysfonctionnements au niveau de plusieurs tissus : La rétine : avec l apparition de zones de dégénérescence pouvant conduire à la cécité Le rein : qui si la glycémie dépasse 1,7 g/l laisse passer le glucose vers les urines c est la GLYCOSURIE, ce qui peut entraîner une polyurie Le système cardio-vasculaire : avec des problèmes liés à l hypertension Le diabète de type II représente 85 à 90% des diabètes en France, il est associé à des signes cliniques discrets souvent liés à un excès de masse corporelle. Contrairement au diabète de type I, l insuline est chez les patient produit normalement et en excès. (On parle de diabète non insulino-dependant (DNID). Le dysfonctionnement résulte d une insulinorésistance. Les récepteurs à l insuline perdent leur sensibilité à l hormone, ce qui explique l apparition progressive. On a pu montrer qu au sein d une famille, les risques de développer ce diabète existaient. Un certain nombre de gène dit diabétogène ont été identifié, on a ainsi montré qu une mutation monogénique permettait l apparition d un allèle de prédisposition important. Cependant les facteurs environnementaux sont prédominants, en particulier le régime alimentaire et le mode de vie, 80% des diabétiques sont obèses. B. Les gènes de prédisposition Dans le cas du diabète de type II, des facteurs génétiques interviennent, cependant il ne s'agit pas d une maladie génétique, car il n existe pas d allèles morbides sinon des allèles de prédisposition (ou allèle de susceptibilité). Ainsi des individus diabétiques possèdent un ou plusieurs de ces allèles. Mais la présence de ces allèles n'est ni nécessaire (il y a d'autres diabétiques qui ne le possèdent pas) ni suffisante (il y a des individus sains qui le possèdent). On parle ainsi de gène de prédisposition, car la fréquence de l'allèle en question est plus importante chez les diabétiques que chez les sujets sains. Tout est ainsi question de probabilités. Ainsi dans la majorité des pathologies, l impact du génome sur la santé n est pas un déterminisme absolu. Si certains allèles de prédisposition rendent plus probable le développement d une maladie sans pour autant le rendre certain, les modes de vie et le milieu interviennent également. Le développement d une maladie dépend alors de l interaction complexe entre facteurs du milieu et génome. III. Les cancers : des maladies génétiques somatiques
A. Définition Le cancer est une pathologie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules dérivent toutes d'un même clone par division cellulaire successive et présentent une ou des mutations. De fait le cancer est une maladie génétique mais elle est dite somatique car elle a été acquise, et n est pas transmissible à la descendance. Il ne s agit donc d une maladie héréditaire. Les cellules cancéreuses ne réalisent pas les fonctions habituelles dévolues aux cellules de l organe et ont acquises certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment (elle est dite immortelle), ce qui expliquera la prolifération cellulaire puis la perte de fonction par l organe. Au cours de l'évolution de la maladie, certaines cellules peuvent migrer de leur lieu de production et former des métastases B. Origine et traitements des cancers Le point de départ d un cancer est donc une mutation survenue au sein d une cellule ayant entrainé une prolifération anarchique de cellules appelée tumeur. Les mutations responsables de la cancérisation sont très diverses, elles peuvent être spontanées et/ou induites par des agents dits mutagènes (rayonnement, substances chimiques).des attaques virales peuvent également constituer des mécanismes de cancérisation en induisant des mutations somatiques particulièrement sur des gènes responsables de la multiplication cellulaire. Des gènes de prédispositions ont été clairement mis en évidence pour certains cancers. Le cancer apparait donc comme ayant une origine plurifactorielle : le génotype et l environnement d un individu participent à l apparition de la pathologie
Diverses approches sont réalisées pour lutter contre le cancer Une approche curative qui consiste à éliminer la tumeur (chimiothérapie, chirurgie). Son efficacité est fortement renforcée par un dépistage précoce Une approche préventive qui consiste à limiter les facteurs de cancérisation en évitant le contact avec des agents mutagènes et en luttant contre les agents infectieux via la vaccination Une approche épidémiologique qui implique une surveillance accrue des populations à risques
IV. Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques En médecine, les variations du patrimoine génétique d un patient sont susceptibles d induire chez celui une maladie ou une prédisposition à une maladie. Cette variation génétique agit donc sur les patients mais également sur certains agents pathogènes qui sont de natures biologiques. Ainsi des mutations spontanées entrainent une variation génétique dans les populations de bactéries. Ces variations créent de nouvelles souches bactériennes, qui peuvent constituer de nouvelles menaces. Parmi celle-ci, on peut noter l apparition de souche pathogène au sein de bactéries au départ inoffensives Il est également possible d observer au sein de bactéries pathogènes des résistances aux antibiotiques qui permettent leur élimination au cours d un traitement médical. La très grande variabilité génétique observée chez les bactéries explique la fréquence relativement élevée de ce type d évènement. L application d un antibiotique sur une population bactérienne sélectionne ainsi les formes résistantes et permet leur développement rendant inefficace le traitement L acquisition de ces résistances conduit à la nécessite d utiliser d autres antibiotiques pour parvenir à éliminer ses souches. Néanmoins l utilisation, par le passé, quasi- systématique de traitements antibiotiques a conduit à l apparition par sélection naturelle de souches multirésistantes. La compréhension de ces mécanismes de variation génétique a conduit à une évolution des traitements, à une utilisation raisonnée des antibiotiques et à une prospection toujours plus importante de nouvelles molécules