Maladie d Alzheimer et Cholestérol: Existe-t-il un lien? Dr. Sébastien FEUILLETTE Laboratoire de Génétique Moléculaire CHU Rouen 10 décembre 2009
Cholestérol et Alzheimer: des arguments Facteurs de risque de la maladie d Alzheimer: Facteurs vasculaires le gène APOEε4 - Hypertension - Athérosclérose - Maladie coronarienne - Diabète - Hypercholestérolémie - etc principal transporteur du cholestérol dans le cerveau
Cholestérol et Alzheimer: des arguments Accumulation intracérébrale de Cholestérol au niveau des plaques amyloïdes
Détection par coloration à la thioflavine S
Métabolisme du cholestérol Composant fondamental des membranes cellulaires (fluidité, perméabilité et épaisseur) Précurseur de molécules biologiques cruciales comme les hormones steroïdiennes et les acides biliaires Issu de l alimentation mais également synthétisé in situ (majoritairement foie et intestin) Dans sérum, principalement transporté par APOB et APOE sous forme de complexes lipoprotéiques (LDL, HDL, VLDL ) Lipoparticules internalisées par les cellules via des récepteurs membranaires
Le cholestérol intracérébral Système nerveux central: 2% de la masse corporel totale mais concentre 25% du cholestérol Se répartit entre les membranes des cellules neuronales et gliales et les gaines de myéline Nécessaire pour la croissance axonale, la formation et le remodelage des synapses
Le cholestérol intracérébral Deux spécificités majeures: - renouvellement très faible: 0,9% du turn-over journalier du cholestérol de tout l organisme (5 ans chez l homme) - cloisonnement du cerveau dû à la présence de la barrière hématoencéphalique (peu ou pas d apport depuis le compartiment plasmatique vers le cerveau) Quasi-totalité du cholestérol intracérébral est synthétisé in situ, majoritairement par les cellules gliales (astrocytes et microglie) cellules de soutien APOE: le principale transporteur du cholestérol intracérébral D après Bu. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurosci. 2009;10(5):333-44
Le cholestérol intracérébral Synthèse de Cholestérol modulée au cours du développement post-natal du cerveau: Lors du développement: Les neurones capables de produire le cholestérol nécessaire et la croissance des neurites et des synapses Les cellules gliales: production de grandes quantité de Cholestérol qui entre dans la constitution des gaines de myéline Dans un cerveau mature: Les neurones perdent leur capacité à produire le Cholestérol et deviennent dépendants des lipoparticules produites par les cellules gliales
Le cholestérol intracérébral Équilibre homéostatique lipidique: un élément clef du bon fonctionnement cérébral Synthèse Recyclage Renouvellement très faible équilibre fragile
Syndromes et anomalies congénitales associés au métabolisme du cholestérol D après thèse d Éloïse Hudry, Cholestérol et Maladie d Alzheimer: Le rôle de la cholesterol 24-hydroxylase.
Métabolisme du Cholestérol et maladies neurodégénératives non congénitales Maladie de Parkinson Maladie de Huntington Maladie d Alzheimer Connexions réciproques Perturbations de la synthèse, du transport, ou de l élimination du cholestérol
Cholestérol et maladie d Alzheimer
Profil lipidique plasmatique des patients atteints de MA Cholestérol plasmatique et MA: des données contradictoires Hypercholestérolémie associée à une du risque de développer une MA D après Notkola et al. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidemiology. 1998;17(1):14-20. Mielke et al. High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia. Neurology. 2005;64(10):1689-95. Hypercholestérolémie associée à une du risque de développer une MA Idem pour les HDL/LDL et MA: résultats contradictoires
Profil lipidique cérébral des patients atteints de MA Cholestérol intracérébral et MA: A-B: Cerveaux contrôles / C-D: Cerveaux AD Accumulation de Cholestérol dans le cerveau au niveau des plaques séniles Mais cause ou conséquence? Aβ / Chol Concentration de Cholestérol intracérébral augmenté D après Xiong et al. Cholesterol retention in Alzheimer's brain is responsible for high beta- and gamma-secretase activities and Abeta production. Neurobiol Dis. 2008;29(3):422-37
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52 Débat toujours d actualité
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small. 2007. Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small. 2007. Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small. 2007. Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin L ajout de cholestérol la production d Aβ L inhibition de la synthèse du cholestérol la production d Aβ
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small. 2007. Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin
Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small. 2007. Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin L ajout de cholestérol la production d Aβ L inhibition de la synthèse du cholestérol la production d Aβ
Bilan Profil lipidique plasmatique: pourquoi des données contradictoires? Alimentation Consommation de tabac Pratique d une activité physique régulière Etc S explique par le cloisonnement du cerveau? Résultats dépendants de la fonctionnalité de la barrière hématoencéphalique chez chaque patient: difficile à apprécier
Bilan Etudes épidémiologiques: Effets des statines: des résultats contradictoires. Mais difficulté à pouvoir évaluer l éfficacité des statines: Cloisonnement du cerveau Comportement différent des statines vis-à-vis de la barrière hématoencéphalique - Lovastatine, Simvastatine et Cerivastatine: statines lipophiles traversant la barrière hémato-encéphalique - Atorvastatine, Fluvastatine et Pravastatine: statines hydrophiles ne traversant peu ou pas la barrière hémato-encéphalique Effets pléiotropes des statines: - Effets anti-inflammatoires - Effets anti-oxydants
Bilan En revanche, d après les analyses expérimentales in vivo et in vitro: accumulation et augmentation du cholestérol intracérébral chez les patients atteints de MA Modulation du métabolisme du Cholestérol module la production du peptide Aβ Altération du métabolisme du cholestérol associé à la MA Cause ou conséquence? Avec vieillissement, modifications de la composition des membranes cellulaires, or l âge est le premier facteur de risque de la MA
Conclusion Cholestérol et Maladie d Alzheimer: Un lien à Suivre