Essais Cliniques de Médicaments

Le 15 septembre 2010 DIRECTION DES AFFAIRES SCIENTIFIQUES Circulaire N 10-0433 Index de la table des matières : Essais cliniques Claire Sibenaler : 01.45.03.88.24 E-mail : csibenaler@leem.org Destinataires prioritaires : Affaires médicales Affaires pharmaceutiques Direction générale Recherche & développement Toutes les circulaires sont disponibles sur notre Extranet : www.extranet.leem.org E-mail de la direction : daspem@leem.org Essais Cliniques de Médicaments Procédure "Courriers Intermédiaires Multiples" L'Afssaps a mis en place une procédure "Courriers Intermédiaires Multiples" (CIM) dans l'objectif de réduction des délais d'autorisation des essais cliniques de médicaments Dans le but de réduire les délais d'autorisation des essais cliniques de médicaments, l'unité essais cliniques de l'afssaps propose une procédure "CIM" : cette procédure propose aux promoteurs qui en font la demande, que les questions éventuellement soulevées par l'afssaps, au cours de l'instruction des demandes d'aec de médicaments, leur soient transmises au fur et à mesure de leur disponibilité (domaine qualité, domaine sécurité virale, domaine non clinique, domaine clinique) et non de façon groupée une fois l'ensemble de celles-ci disponibles. La procédure CIM permet aux promoteurs de disposer plus tôt des questions soulevées domaine par domaine, permettant de disposer d'un temps de réponse plus long pour certaines questions. L'Afssaps procèdera à une évaluation régulière de cette procédure CIM afin d'évaluer son impact sur les délais d'autorisation d'essais cliniques de médicaments. A noter que cette procédure est optionnelle et s'applique uniquement à la demande du promoteur pour un dossier de demande d'aec de médicament (essai par essai) quelle que soit la phase. Vous trouverez ci-après la version de cette procédure, applicable immédiatement (version française et version anglaise) également disponible sur notre site extranet : www.extranet.leem.org - Accès thématique Recherches biomédicales et sur le site de l'afssaps : www.afssaps.fr La recherche avance, la vie progresse Les Entreprises du Médicament 88 rue de la Faisanderie 75782 Paris cedex 16 - tel 33 (0)1 45 03 88 88 fax 33(0)1 45 04 47 71 www.leem.org Syndicat professionnel régi par les articles L2131-1 et suivants du Code du Travail

DEMEB Département de l évaluation des essais cliniques et des médicaments à statut particulier Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé Aménagement du dispositif d instruction par l Afssaps des dossiers de demande d autorisation d essais cliniques de médicaments - Procédure «Courriers Intermédiaires Multiples» (CIM) Version n 1 Août 2010

Objectif de la procédure CIM L objectif de la procédure CIM est de réduire de façon significative les délais d autorisation des essais cliniques (AEC) de médicaments (à cet égard, il est rappelé que le délai d'examen de la recevabilité des demandes d autorisations d essais cliniques de médicaments est inclus dans le délai d'évaluation imparti à l'afssaps). A cet effet, il est proposé, aux promoteurs qui en feraient la demande, que les questions éventuellement soulevées par l Afssaps, au cours de l instruction des demandes d AEC de médicaments, leur soient transmises au fur et à mesure de leur disponibilité et non de façon groupée une fois l ensemble de celles-ci disponibles. L évaluation des demandes d AEC de médicaments par l Afssaps est en effet instruite par des évaluateurs compétents chacun dans des domaines distincts : domaine relatif à la qualité pharmaceutique, domaine relatif à la sécurité virale (pour les médicaments d origine biologique), domaine non clinique et domaine clinique. Or, les conclusions des évaluations de chacun d entre eux, qu elles soient favorables ou qu elles se traduisent par des questions et/ou demandes de modifications, sont rendues en des temps différents et ne sont transmises au promoteur qu une fois l ensemble de celles-ci disponibles, par un seul courrier (appelé courrier intermédiaire ou «CI»), conformément à la réglementation (Articles L. 1123-8 et R. 1123-32 du code de la santé publique). La procédure CIM, outre la réduction des délais d autorisation d essais cliniques de médicaments, vise donc à permettre aux promoteurs qui le souhaitent : - de disposer plus précocement des questions soulevées, celles-ci étant alors transmises au fur et à mesure de leur disponibilité domaine par domaine (Qualité pharmaceutique, sécurité virale le cas échéant, non clinique, clinique) ; - de disposer d un délai de réponse en règle générale plus long que celui accordé hors procédure CIM. L Afssaps procédera à des bilans réguliers de cette procédure, afin notamment d évaluer son impact sur les délais de délivrance des autorisations d essais cliniques. Champ d application Cette procédure optionnelle s applique uniquement : - à la demande des promoteurs ; - aux dossiers de demande d AEC portant sur les médicaments, hors thérapie cellulaire et thérapie génique, quelle que soit la phase de ces essais (de la phase 1 à la phase 4 incluse). Afssaps Août 2010 Page 2 sur 5

Entrée en vigueur de la procédure CIM / Diffusion La procédure CIM entre en vigueur à compter du 1 er septembre 2010. Elle fait l objet d une publication sur le site Internet de l Afssaps où une version anglaise y est également disponible. Elle sera intégrée dans un second temps dans l avis aux promoteurs d essais cliniques de médicaments. Demande d application de la procédure CIM par les promoteurs La procédure CIM est appliquée uniquement aux essais pour lesquels les promoteurs en ont fait la demande expresse, essai par essai. Cette demande doit donc être formulée pour un essai donné lors du dépôt du dossier de demande d AEC, dans le courrier de demande d AEC (champ libre). NB : en l absence de demande d application de la procédure CIM formulée par les promoteurs, les éventuelles questions et/ou demandes de modifications leur seront adressées en une seule fois, conformément à la réglementation en vigueur. Application de la procédure CIM Dès que les conclusions de l évaluation d un des domaines sont disponibles, celles-ci sont transmises au promoteur par télécopie dans un premier «courrier intermédiaire» (CI) et un délai de réponse est fixé. Dans ce premier «courrier intermédiaire» l état d avancement de l évaluation des autres domaines est indiqué («en cours d évaluation» ou «absence de question»). Dès disponibilité des éventuelles questions suivantes relatives aux autres domaines, celles-ci sont alors transmises au promoteur par télécopie dans un second CI, voire dans un troisième CI, le dernier envoi de questions étant en principe transmis vers le J30. Il appartient aux promoteurs de répondre à ces questions CI par CI, dans les délais annoncés sur chacun des CI et non de façon groupée une fois l ensemble des CI transmis. Les délais de réponse alloués aux promoteurs sont similaires à ceux appliqués hors procédure CIM. Toutefois, pour les questions posées très précocement, l Afssaps allouera un délai de réponse plus long. Lors de la transmission par l Afssaps de CI ultérieurs, les questions précédemment posées ne sont pas notées à nouveau, mais la mention «questions déjà posées» sera inscrite. NB : une seule série de questions sera formulée par domaine d évaluation. Les conclusions de l Afssaps, suite à l évaluation des réponses du promoteur aux questions posées, sont transmises au promoteur en une seule fois, en fin de processus, par la délivrance d une autorisation d essai, si ces réponses se sont avérées satisfaisantes. Afssaps Août 2010 Page 3 sur 5

Cas particulier L objectif de la procédure CIM est de permettre la transmission des conclusions de l évaluation par l Afssaps de chacun des domaines concernés (qualité pharmaceutique, sécurité virale, non clinique, clinique), au fur et à mesure de leur disponibilité, chaque domaine étant distinct. Toutefois, dans certaines situations, rares, les conclusions de l évaluation d un domaine peuvent avoir des conséquences sur un autre domaine. Dans ces cas particuliers, les questions seront formulées dans la section du courrier intermédiaire correspondant au domaine à l origine de ces questions. Ainsi, à titre d exemple, les conclusions de l évaluation des données relatives à la qualité pharmaceutique du médicament peuvent mettre en évidence des impuretés susceptibles d êtres génotoxiques, non décrites dans la partie non clinique du dossier d AEC, et pour lesquelles des demandes complémentaires, non cliniques, peuvent être formulées par l Afssaps (demande de résultats de tests de génotoxicité par exemple). Dans ce cas, si des questions non cliniques ont déjà été formulées lors d un précédent CI, les demandes complémentaires soulevées lors de l évaluation des données de qualité pharmaceutique, bien qu ayant une portée non clinique, seront formulées dans la section concernant le domaine «qualité pharmaceutique» et non dans la section concernant le domaine «non clinique». De même, les conclusions de l évaluation des données non cliniques peuvent, dans de rares situations, aboutir à une demande de modification du protocole. Ces demandes seront alors formulées dans la section «non clinique» du courrier intermédiaire, et non dans la section «clinique», bien que des modifications du protocole soient formulées. Ces situations, rares, peuvent nécessiter des ajustements de modalités et de calendrier de réponse des promoteurs. Les promoteurs sont alors invités à faire part à l Afssaps de leurs difficultés / demandes d aménagements par mail adressé à la boite contact-essaiscliniques@afssaps.sante.fr. Questions relatives à la procédure CIM Les questions de portée générale relatives aux modalités d application de la procédure CIM sont à adresser sur la boite mail questions-essaiscliniques@afssaps.sante.fr en précisant dans l objet du mail «questions procédure CIM». Les questions relatives au suivi d un dossier déposé dans le cadre de la procédure CIM (modalités de réponse, besoin d un contact avec l Afssaps afin de clarifier les questions posées, difficultés par rapport au délai de réponse alloué ) sont à adresser sur la boite mail contact-essaiscliniques@afssaps.sante.fr. A ces questions, des réponses seront apportées sous 24/48 heures. Afssaps Août 2010 Page 4 sur 5

Exemple d application de la procédure CIM L exemple présenté ici est celui d un essai clinique de médicament pour lequel le déroulé de l instruction de la demande d AEC par l Afssaps est le suivant : - conclusions de l évaluation des données sur la qualité pharmaceutique disponibles à J10 : questions ; - conclusions de l évaluation des données non cliniques et cliniques favorables d emblée à J35. Dans cet exemple, hors procédure CIM, le courrier intermédiaire listant les questions soulevées par l évaluation des données sur la qualité pharmaceutique ne sera transmis au promoteur qu au J35, une fois l ensemble des conclusions des différentes évaluations disponible. Une réponse du promoteur sera demandée pour le J45 et, si les réponses apportées sont satisfaisantes, une autorisation pourra être délivrée aux alentours du J50/J55. Si la procédure CIM est appliquée à ce dossier : - un CI faisant état des questions portant sur la qualité pharmaceutique sera transmis au promoteur à J10. Pour ce CI les réponses seront attendues pour le J 25. - si les réponses apportées à ce CI sont acceptables, une autorisation pourra être délivrée aux alentours du J35. Dans cet exemple, l application de la procédure CIM aura permis la délivrance d une autorisation d essai 15 jours plus tôt que si elle n avait pas été appliquée. Afssaps Août 2010 Page 5 sur 5

Division on Evaluation of Special Status Medicinal Products and Clinical trials Clinical trial unit on medicinal products and non health products Adjustment of the clinical trial authorisation process regarding clinical trials on medicinal products by Afssaps Multiple Intermediary Letters (MIL) Procedure Version n 1 August 2010

Purpose of the MIL procedure The purpose of this MIL procedure is to reduce, in a significant manner, the time to approval of clinical trials applications (CTA) on medicinal products (in this respect, it is reminded that the CTA s admissibility review period is included in the assessment period allotted to Afssaps). For this purpose, it is proposed to sponsors, who would demand this procedure to be applied to their trials, that the requests / questions raised by Afssaps during the CTA assessment will be sent to them gradually, as the assessment proceeds, rather than a unique global list of questions sent at the end of the total review of the CTA. Indeed, at Afssaps different assessors, competent in various fields covering pharmaceutical quality, viral safety, non-clinical and clinical aspects, are in charge of a CTA assessment. The assessment conclusions of each of the different assessors, either favourable or requesting further information or modifications, are established at different time points. According to the regulation (articles L. 1123-8 and R. 1123-32 of the French public health code), these conclusions are addressed to the sponsor by one unique Intermediary Letter (called IL) when all conclusions of each fields are available. Besides time to approval reduction, this MIL procedure aims also for: - addressing earlier to sponsors the questions field by field (pharmaceutical quality, viral safety if applicable, non-clinical, clinical issues), gradually raised by respective assessors ; - allowing sponsor, in general way, having more time to answer the questions as compare to non- MIL procedure. Afssaps will proceed to regular reports of this procedure, particularly in order to assess its impact on the CTA time to approval. Scope This procedure is optional and applies only: - upon sponsors request; - to CTA applications on medicinal products, excluding gene and cell therapies, whatever the development phase of those trials (from phase I to phase IV included); Coming into force of the MIL procedure / Diffusion The MIL procedure will come into force from September 1 st, 2010. This procedure is published on the Afssaps website. This procedure will be integrated lately in the Afssaps notice to sponsors for clinical trials on medicinal products. Afssaps August 2010 Page 2 sur 4

Request for the MIL procedure by sponsors This procedure is only applied to trials for which the sponsors have made the request, trial by trial. This request is to be made, for a given trial, during the CTA submission, in the covering letter (in the free text section). NB: when sponsors have not requested the MIL procedure to be applied, any questions or requests for changes will be addressed to them at once, in accordance with the current regulation. Description of the procedure Once the conclusions of the assessment of one of the fields are available, these conclusions are sent by fax to the sponsor in the first Intermediary Letter and a timetable for the response is set. In the first Intermediary Letter, the progress of the assessment of other fields is indicated ( assessment in progress or no question ). Questions regarding other fields are sent to the sponsor by fax in a second Intermediary Letter, or in a third Intermediary Letter. The last set of questions is in principle sent around Day 30. It is the responsibility of sponsors to answer these questions, Intermediary Letter by Intermediary Letter, within the timetables fixed on each of the Intermediary Letters and not as a single package once all Intermediary Letters have been sent. The timetables allocated to sponsors are similar to the ones applied outside the MIL procedure. However, for questions requested very early, Afssaps may allocate a longer timetable. When Afssaps sends a second or third Intermediary Letter, the questions previously raised are not noted again, but the mention "previously asked questions" will be included. NB: only one set of questions will be sent to the sponsor for one field of assessment. The conclusions of Afssaps, following the assessment of sponsor s answers to questions, are sent to the sponsor at once, at the end of the process, by sending an authorization for the clinical trial if these answers are considered acceptable. Particular case The objective of MIL procedure is to allow the transmission of the conclusions of Afssaps assessment of each fields once they are available. Each one of the concerned fields (i.e. pharmaceutical quality, viral safety, non-clinical, and clinical) are distinct. However, in certain rare situations, the conclusions of the assessment of a given field can have consequences in another field. In these particular cases, the questions will be formulated in the section of the Intermediary Letter corresponding to the field of these original questions. Afssaps August 2010 Page 3 sur 4

Thus, for example, the conclusions on the assessment of the data related to pharmaceutical quality of the medicine can unveil impurities likely to be genotoxic, not described in the non-clinical part of the CTA dossier, and for which non-clinical complementary requests can be formulated by Afssaps (eg : request for genotoxicity tests). In this case, if non-clinical questions were already formulated at the time of the preceding Intermediary Letter, the complementary requests raised during the assessment of pharmaceutical quality data, although having a non-clinical range, will be formulated in the section relating to the pharmaceutical quality field and not in the section relating to the nonclinical field. In the same way, the conclusions of the assessment of the non-clinical data can, in rare situations, lead to a request for modification of the protocol. These requests will then be formulated in the nonclinical section of the Intermediary Letter, and not in the clinical section, although modifications of the protocol were formulated. Adjustments in the way to provide answers and in the answers calendar can be required by sponsors in these rare instances. The sponsors will then be invited to communicate to Afssaps their difficulties/requests by email to: contact-essaiscliniques@afssaps.sante.fr. Questions regarding the MIL procedure General interest questions relative to the application modalities of MIL procedure are to be addressed to: essaiscliniques@afssaps.sante.fr specifying in object of the email procedure MIL questions. The questions relative to follow-up of files presented within the framework of MIL procedure (i.e. answering modalities, need to contact Afssaps in order to clarify the put questions, difficulties coping with reply deadline) are to be addressed to: contact-essaiscliniques@afssaps.sante.fr. Regarding these questions, answers will be brought about by Afssaps in 24/48 hours. Example of application of the MIL procedure The example presented here is that of a medicine clinical trial for which the assessment procedure of the CTA application by Afssaps is the following : - conclusions on the assessment of the pharmaceutical quality data available on D10: questions; - conclusions on the assessment of non-clinical and clinical data favourable on D35, straightaway (without any requests or questions). In this example, if the MIL procedure is not applied, the Intermediary Letter listing the questions raised by the assessment of pharmaceutical quality data will be transmitted to the sponsor only at D35, once all conclusions of the various assessments are available. The sponsor s answers will be required at D45. If the provided answers are satisfactory, an authorization can be delivered around D50/J55. If the MIL procedure is applied to this dossier: - an Intermediary Letter detailing questions on pharmaceutical quality will be transmitted to the sponsor at D10. For this Intermediary Letter the answers will be expected not later than D25. - if the answers brought to this Intermediary Letter are acceptable, an authorization can be delivered around D35. In this example, the application of the MIL procedure would have saved 15 days. Afssaps August 2010 Page 4 sur 4