Le cancer du sein demeure un problème de santé

MISE AU POINT Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein : vers un traitement individualisé The future treatment in breast cancer patient: the personalized medicine M. Campone* La Lettre du Sénologue - n 65 - juillet-août-sept. 2014. * Institut de cancérologie de l Ouest, site Paul-Papin, Angers Le cancer du sein demeure un problème de santé publique. En 2011, il représentait 53 000 nouveaux cas. Il s agit du cancer le plus fréquent chez la femme, avant le cancer colorectal (19 000 cas) et le cancer du poumon (12 000 cas). Le cancer du sein se situe en tête de la mortalité, avec 11 500 décès en 2011, mais le taux diminue en France depuis près de 15 ans. Cette baisse est liée aux campagnes de dépistage et aux progrès des traitements adjuvants (figure 1) [1]. Malheureusement, le cancer du sein métastatique reste une maladie de sombre pronostic, avec une survie à 5 ans inférieure à 20 % et une médiane de survie de 24 à 30 mois après le diagnostic de métastase(s). Chaque année, 5 à 10 % des cancers du sein diagnostiqués le sont au stade métasta tique. La prévalence est estimée à 44 000 cas/an, et environ 30 % des femmes diagnostiquées à un stade précoce présenteront des métastases secondaires. C est dans ce contexte que des progrès notables ont été réalisés, tant au niveau des connaissances scientifiques des mécanismes d échappement aux traitements qu au niveau du développement de nouveaux médicaments : agents de chimiothérapie et/ou agents de thérapies ciblées. Si le siècle des Lumières a été le siècle des sciences et des idées, le XXI e siècle sera probablement celui de la médecine personnalisée ou individualisée. Cas (n) 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 Cas Incidence chez les femmes 120 100 50 10 5 Taux standardisé de mortalité Cas (n) 15 000 10 000 5 000 Mortalité chez les femmes TSM 25 20 15 10 5 Taux standardisé de mortalité 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Années observées Années projetées 1 Année 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Années observées Années projetées 1 Année Figure 1. Incidence et mortalité du cancer du sein en France. 32 La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014

Résumé Si le siècle des Lumières a été le siècle des sciences et des idées, le XXI e siècle sera probablement celui de la médecine personnalisée ou individualisée. Elle se définit comme la médecine qui administre le bon médicament à la bonne cible tumorale, sans induire de toxicités trop importantes. Avec l aide des nouveaux outils de biologie moléculaire vont être générées de nombreuses données qui vont nous permettre de définir des algorithmes de décision. À travers cet article, nous verrons son impact sur nos futures pratiques. Mots-clés Cancer du sein Médecine personnalisée Étude clinique Concept de médecine individualisée La médecine individualisée est une alliance entre le diagnostic et le traitement. Elle se définit comme la médecine qui administre le bon médicament à la bonne cible tumorale, sans induire de toxicités trop importantes (figure 2). Cette révolution est possible par la convergence de la biologie et de la révolution numérique, avec sa capacité à générer et à analyser des ensembles de données : les Big Data. De nombreux experts estiment qu un patient va générer plus de 1 milliard de données. Ces données sont diverses, volumineuses et hétérogènes. Elles regroupent des données biologiques : cellulaires et moléculaires, médicales classiques, d imagerie, démographiques et environnementales. L ensemble de ces données est nécessaire pour faire face à la complexité de la maladie (figure 3). Pour cela, il est nécessaire de développer des outils diagnostiques qui permettent de déterminer la réponse d un patient à une thérapie donnée et/ou de guider le choix du traitement, identifiant celui qui sera le plus efficace. Il s agit d outils dits de prédiction. Il est donc indispensable de prendre en considération Efficace Summary If the Age of Enlightenment was the century of science and ideas, the twenty-first century is likely that personalized or individualized medicine. It is defined as medicine administering the right drug to the right tumor target without causing excessive toxicity. With the help of new tools of molecular biology will be generated a lot of data that will allow us to define algorithms decision. This review we will see the impact on our future practices. Keywords Breast cancer Personalized medicine Clinical trial Médicament Au bon patient Non toxique Figure 2. Concept de médecine personnalisée. Données liées à l environnement Données liées à la maladie : - moléculaires omics ; - cellulaires ; - biopathologiques. Données liées à l individu : - moléculaires omics ; - pharmacogénétiques ; - épigénétiques ; - démographiques. Algorithme de prédictivité : efficacité/toxicité/prévention Figure 3. Représentation de l ensemble des données nécessaires pour appréhender la complexité de la maladie. La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014 33

MISE AU POINT Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein : vers un traitement individualisé un certain nombre de paramètres de l équation à travers les caractéristiques de : la tumeur ; l individu ; l environnement. Tumeur Patiente Environnement Intégration des données Traitement individualisé Figure 4. Établissement des 3 cartes d identités. Tumeur Patiente Environnement Efficacité Figure 5. Paramètres de prédiction. ADN ARN Prédiction Toxicité Pharmacogénomique CGH array Transcriptomique Efficacité Toxicité Prévention On peut alors établir la carte d identité de la tumeur, de l individu et de son environnement (figure 4). Cette carte d identité sera alors utile pour prédire (figure 5) : l efficacité d un traitement donné chez un individu donné ; la toxicité d un traitement donné chez un individu donné ; la probabilité de développer un cancer chez un individu en fonction des caractéristiques de son environnement. Cette carte d identité est rendue possible en raison des progrès importants qui ont été réalisés dans la détermination des anomalies moléculaires (ADN, ARN, protéine, métabolisme, etc.) par les nouvelles techniques dites des omics (figure 6). Médecine individualisée et cancer du sein Tout comme Monsieur Jourdain dans la pièce Le Malade imaginaire de Molière, nous faisions de la médecine individualisée bien avant que soit créée cette nouvelle discipline de la médecine. Depuis la fin du XIX e siècle avec les travaux d un chirurgien écossais, George Beatson, nous savions que la croissance tumorale de certains cancers du sein était sous la dépendance des estrogènes. Dans le milieu du XX e siècle, le récepteur aux estrogènes a été identifié, et le premier médicament dirigé contre cette cible a été développé : le tamoxifène. Puis, à la fin du siècle, ont été développées les antiaromatases. Cette classe thérapeutique bloque la production des estrogènes à partir des androgènes en neutralisant l enzyme qui permet leur conversion (aromatase). Le récepteur aux estrogènes comme le récepteur à la progestérone ont été les premiers facteurs prédictifs de réponse aux traitements hormonaux. Algorithmes de décision pour décider du meilleur traitement adjuvant Protéine Figure 6. Les outils omics. Protéomique Tout patient atteint d un cancer doit bénéficier d un avis émis lors d une réunion pluridisciplinaire. La pluridisciplinarité correspond à la présence d au moins 3 spécialités de l oncologie : chirurgie, oncologie médicale et radiothérapie. Elle va reposer sur le traitement locorégional et adjuvant. 34 La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014

MISE AU POINT Algorithmes de décision clinique et pathologique L indication de la chimiothérapie adjuvante repose sur les critères cliniques et pathologiques que nous avons définis dans le chapitre sur les facteurs pronostiques. Les différentes conférences de consensus de Saint- Gallen ont ainsi établi des algorithmes de décision concernant les indications de chimiothérapie adjuvante (tableau) [2]. Aujourd hui, les outils de la médecine personnalisée sont employés selon plusieurs axes : identifier les patientes qui doivent bénéficier de la chimiothérapie en situation adjuvante (après la chirurgie afin de prévenir le développement de métastases) ; prédire la réponse aux nouveaux médicaments ; identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour mettre au point de nouveaux médicaments. Identifier les patients qui doivent bénéficier de la chimiothérapie en situation adjuvante Pour poser l indication de chimiothérapie, un certain nombre de critères cliniques comme histologiques sont pris en compte. Facteurs cliniques : l âge jeune (moins de 35 ans) ; la taille tumorale (plus de 30 mm) ; un envahissement ganglionnaire ; un aspect inflammatoire du sein ; la présence de métastase(s) au diagnostic. Facteurs histologiques, tout comme pour la clinique : la taille tumorale (plus de 20 mm) et l envahissement ganglionnaire sont des facteurs de mauvais pronostic ; de même qu un grade histologique élevé (grade II avec index de prolifération élevé : Ki67 et grade III) et l absence d expression des récepteurs hormonaux. Cependant, nous pouvons constater que pour certaines patientes RH+, l indication de la chimiothérapie n est pas univoque. Il est donc important de trouver de nouveaux outils afin de mieux discriminer, chez ces patientes, lesquelles bénéficieront vraiment de la chimiothérapie adjuvante (3). Outils mathématiques du calcul du risque de rechute : Adjuvant Online et NPI Les outils Adjuvant Online (AO) et Nottingham Prognostic Index (NPI) permettraient d estimer, en combinant ces différents critères entre eux, le pronostic de la patiente (AO et NPI) et le bénéfice d un traitement adjuvant sur la survie (AO). L AO ne prend pas en compte certains facteurs pronostiques importants, tels que l expression de HER2. Les études de validation montrent que les estimations des taux de décès, toutes causes confondues, et du bénéfice attendu des traitements systémiques ne sont pas comparables d un pays à l autre. De même, pour certains sous-groupes de patientes, l extrapolation n est pas fiable, en particulier pour les femmes les plus jeunes (moins de 35 ans) et les plus âgées (plus de 65 ans). L index NPI permet de classer les patientes en 3 catégories pronostiques mais ne repose que sur 3 facteurs histologiques (pt, pn, grade). Outils de biologie moléculaire : Oncotype DX TM et MamaPrint Oncotype DX TM quantifie l expression de 21 gènes sur du tissu tumoral fixé et inclus en paraffine. Les gènes concernés sont principalement des gènes associés à la prolifération, à l expression de HER2, et de récepteurs hormonaux. Le test donne une valeur de risque de rechute. MammaPrint (signature génomique d Amsterdam) permet l analyse simultanée de l expression de 70 gènes par puce à ADN à partir de tissu tumoral congelé. Tableau. Indication des traitements adjuvants en fonction des caractéristiques histologiques. Traitement Indication Hormonal Si expression de RH+ Anti-HER2 HER2+ Chimiothérapie HER2+ RH /HER2 RH+/HER2+ Toujours associer chimiothérapie et trastuzumab Oui sauf si type histologique suivant : carcinome médullaire, apocrine, adénoïde cystique En fonction du risque de rechute La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014 35

MISE AU POINT Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein : vers un traitement individualisé Cependant, aucun de ces 2 outils n a atteint un niveau de preuve suffisant pour être utilisé en routine et ils font l objet d études prospectives pour valider leur valeur pronostique. 1. Trastuzumab 2. Pertuzumab 3.TDM-1 Prédire la réponse aux nouveaux médicaments Identifier une cible thérapeutique pour un médicament donné, c est définir la valeur prédictive de la cible à ce même médicament. Concernant les facteurs prédictifs de la réponse aux traitements, nous ne disposons d aucun facteur validé pour la chimiothérapie, mais uniquement de facteurs prédictifs de la réponse à l hormonothérapie et aux thérapies anti-her2. À propos des traitements anti-estrogéniques Nous avons indiqué précédemment que l expression des récepteurs hormonaux est un facteur de réponse à l hormonothérapie. À propos de l oncogène HER2 Vingt ans se sont écoulés entre sa découverte et son rôle dans la cancérogenèse mammaire et le développement de thérapies ciblées anti-her2. La protéine HER2 est un récepteur transmembranaire qui possède un versant externe et un versant interne. Il existe actuellement 2 grandes classes thérapeutiques : les anticorps monoclonaux (trastuzumab, pertuzumab et TDM-1) et les inhibiteurs de tyrosine kinase (lapatinib) [figure 7]. Les anticorps monoclonaux se fixent sur le versant externe et les inhibiteurs de tyrosine kinase sur le versant interne du récepteur. Le trastuzumab a démontré sa grande efficacité tant en situation métastatique qu en situation adjuvante, en association avec la chimiothérapie. Les récents résultats des essais cliniques démontrent qu en situation métastatique le fait d associer 2 anticorps, le trastuzumab et le pertuzumab, à la chimiothérapie, améliore le contrôle de la maladie et prolonge la survie comparativement à l association de la même chimiothérapie avec le trastuzumab seul (4). Le TDM-1, ou trastuzumab-emtansine, est un anticorps dit conjugué associant, sur le même médicament, le trastuzumab, qui reconnaît la protéine HER2, et un agent de chimiothérapie, l emtansine, qui est ainsi directement délivrée au sein des cellules cancéreuses. Le TDM-1 est supérieur et moins toxique que le lapatinib + capécitabine chez # Lapatinib Figure 7. Représentation du récepteur HER2 et des thérapies anti-her2 selon leurs cibles. les patientes présentant un cancer du sein métastatique précédemment traitées par trastuzumab et taxanes (5). Leur efficacité clinique semble être exclusivement liée à l amplification du gène HER2 ou à la surexpression de la protéine. À propos d autres cibles en cours d exploration La survenue d un cancer du sein, comme tout cancer, est la résultante d un long processus qui implique que, au cours du temps, les cellules cancéreuses vont acquérir des propriétés d agressivité par des mécanismes de mutation, amplification ou délétion de leur génome (prolifération, résistance aux traitements) et vont interagir avec leur environnement (invasion, dissémination). Les cellules cancéreuses sont alors capables de coloniser d autres organes et de s accroître. Chacune de ces étapes est connue et les protéines clés de ce processus ont été identifiées. La mutation des gènes BCRA1/BCRA2 Dans 5 % des cas, la survenue du cancer du sein est liée à une perte d activité, par mutation de son gène, de protéines impliquées dans la réparation de l ADN. Il s agit des gènes BCRA1 et BCRA2. Les cellules cancéreuses qui portent ces mutations ne sont plus capables de se protéger d autres mutations par incapacité à se réparer. Au sein des cellules, il existe d autres protéines qui possèdent des propriétés de réparation, comme la protéine PARP. 36 La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014

MISE AU POINT détourner, à leur profit, toute la machinerie de synthèse des cellules normales. Elles mettent en place des circuits internes (voies de communication ou transduction du signal) qui vont court-circuiter les effets thérapeutiques des agents anti-estrogéniques. Il s agit, entre autres, de la voie mtor. Le fait de bloquer cette protéine rétablit la sensibilité des tumeurs aux antiaromatases. L association exémestane (antiaromatase) + évérolimus (anti-mtor) est actuellement une nouvelle arme utilisée dans la prise en charge du cancer du sein (7). Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour mettre au point de nouveaux médicaments Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui définit plusieurs entités et se caractérise selon des données morphologiques, moléculaires et fonctionnelles. En d autres termes, il n existe pas un cancer du sein mais des cancers du sein. En plus de la classification histologique ou morphologique, il y a une classification moléculaire (8, 9), qui définit 2 sous-classes RE+ (luminal A et B) et 3 sousclasses RE- (claudin-low, basal like, HER2 enrichi). Il existe une certaine correspondance entre cette classification moléculaire et la classification histologique (figure 8). Certaines de ces anomalies moléculaires jouent un rôle clé dans l initiation (voie oncogénique addictive) et dans la progression tumorale. Elles sont considérées comme des cibles thérapeutiques reconnues (RE, HER2) et potentielles (comme la voie PI3K/Akt/ mtor ou FGFR). Dans le contexte de la médecine personnalisée en oncologie, il convient d identifier et de caractériser ces anomalies pour qu elles puissent devenir des cibles thérapeutiques à l avenir. L étude SAFIR 01 avait pour objectif principal de déterminer les anomalies moléculaires et leur fréquence dans une population de patientes présentant un cancer du sein métastatique non évolutif, à partir d une biopsie d un des sites métastatiques (10). L ADN tumoral était extrait du tissu tumoral obtenu par la biopsie et analysé. Les anomalies les plus fréquemment décrites étaient des mutations de la protéine PI3K (25 %) et l amplification de CCDN1 (18 %) ou de FGFR1 (12 %). D autres anomalies étaient présentes, mais avec une fréquence supérieure à 5 % : amplification de AKT2, MDM2, EGFR, IGFR1. En somme, 39 % de la population présentaient une cible pour une thérapeutique dédiée (figure 9, page 38). Si une patiente présente une mutation du gène BCRA1 ou BCRA2, les inhibiteurs de PARP semblent démontrer leur grande efficacité. Les études cliniques sont en cours pour confirmer les résultats préliminaires. L angiogenèse et la protéine VEGF Une des propriétés fondamentales dont dispose une tumeur est sa capacité à constituer un réseau de vaisseaux sanguins qui lui est indispensable pour s accroître et disséminer. Cette synthèse de nouveaux vaisseaux, appelée angiogenèse, est médiée par la protéine VEGF. Il existe actuellement un anticorps monoclonal, le bévacizumab, qui neutralise cette protéine, détruisant ainsi ce réseau vasculaire. Le bévacizumab (6) a démontré une certaine efficacité dans la prise en charge du cancer du sein métastatique en association avec la chimiothérapie (paclitaxel). La protéine mtor et les cancers du sein RH+ Une autre propriété des cellules cancéreuses est de survivre dans un milieu hostile et de pouvoir Phénotypique RE/RP/ HER2 RE+ HER2+ RP+ / HER2 Ki67 faible RP+ / HER2 Ki67 élevé RE+ ou/et RP+ RE et RP RE : récepteur aux estrogènes ; RP : récepteur à la progestérone. Sous-type moléculaire BL1 BL2 IM ML MSL Luminal AR Sous-type moléculaire Luminal A Luminal B Sous-type moléculaire Luminal B HER2 Figure 8. Correspondance entre les classifications moléculaire et phénotypique du cancer du sein La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014 37

MISE AU POINT Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein : vers un traitement individualisé CIBLE 1 CIBLE 2 CIBLE 3 Figure 9. Identification des cibles thérapeutiques selon le programme SAFIR 1. CIBLE 1 CIBLE 2 CIBLE 3 TRAITEMENT Figure 10. Étude clinique SAFIR 2. M. Campone déclare être consultant pour Novartis, Servier et Menari, orateur pour Novartis et Roche, grant de recherche pour Novartis. Forte de ces résultats, une étude est en cours pour valider cette approche d identification d une cible donnée pour le médicament qui correspond. Il s agit de l étude SAFIR 02 (figure 10). Conclusion En moins de 100 ans, des progrès notables ont été réalisés, tant sur la connaissance des mécanismes responsables de la survenue d un cancer du sein que sur l arsenal thérapeutique. À l avenir, plus de 9 cancers sur 10 seront guéris en situation adjuvante. Les progrès technologiques avec des nouveaux outils informatiques combinés aux progrès dans le domaine de la biologie moléculaire nous permettent d envisager de nouvelles avancées majeures : mieux identifier les patients qui bénéficieront des traitements, en leur évitant un surcroît de toxicité, et identifier de nouvelles cibles pour de nouveaux traitements. Il s agit de la médecine individualisée. Références bibliographiques 1. Institut national de veille sanitaire. www.invs.sante.fr/ Espace-presse/Communiques-de-presse/2011/Les-chiffres- 2011-du-cancer/. 2. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al.; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 2009;20(8):1319. 3. Institut national du cancer. www.e-cancer.fr/ publications/86-pratique-clinique/746-synthese-upapai- 1-oncotype-dxtm-mammaprintr-valeurs-pronostiqueet-predictive-pour-une-utilite-clinique-dans-la-priseen-charge-du-cancer-du-seinSynthèse - UPA/PAI-1, ONCOTYPE DX tm, MAMMAPRINT - Valeurs pronostique et prédictive pour une utilité clinique dans la prise en charge du cancer du sein. 4. Baselga J, Cortés J, Kim SB et al.; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366(2):109-19. 5. Verma S, Miles D, Gianni L et al.; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783-91. 6. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357(26):2666-76. 7. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366:520-9 8. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121(7):2750-67. 9. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406:747-52. 10. André F, Bachelot T, Commo F et al. Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastatic breast cancer: a multicentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER). Lancet Oncol 2014;15(3):267-74. 38 La Lettre du Gynécologue n 393 - novembre-décembre 2014