Les lymphomes Ouvrage réalisé sous la direction du Professeur Gérard Sébahoun 3
PRÉFACE On peut être surpris que Bioforma ait sollicité pour un public de biologistes un fascicule sur les lymphomes. Si ce sujet constitue traditionnellement un pan essentiellement clinique dans le cadre des hémopathies malignes, l'évolution de ces dernières années a montré que la biologie a largement pénétré ce domaine. Ces dernières années ont en effet amené un renouveau des outils diagnostiques dans la pathologie des lymphomes, permettant une définition plus précise des différentes variétés, une modernisation de leur classification, l'identification de facteurs pronostiques et de réponse au traitement. Au plan diagnostique, les données histopathologiques et phénotypiques se sont enrichies des données cytogénétiques et moléculaires. La cytogénétique moléculaire a montré que les translocations résultent de réarrangements aberrants des gènes des immunoglobulines ou du TCR, entraînant une expression inappropriée de gènes au niveau des points de translocations. Les biopuces permettent déjà d'identifier les cellules lymphomateuses par leur signature transcriptionnelle. C'est dans le domaine de la physiopathologie que la biologie des lymphomes s est le plus développée. Des voies oncogéniques majeures ont été identifiées, impliquant BCL6, Myc, NF-kB. Des modèles de prolifération sont mis à jour, induits par stimulation antigénique. Certes la lymphomagenèse garde encore des mystères et les anomalies génétiques successives qui caractérisent la transformation maligne ne sont pas toutes identifiées. Pour l'instant la richesse des connaissances physiopathologiques sur les lymphomes ne se traduit pas encore par des thérapeutiques adaptées, mais les progrès sont inexorables et de nombreuses molécules sont en développement. La chimiothérapie est présente sur plusieurs lignes, la place des intensifications se précise, les anticorps monoclonaux ont une place démontrée, les nouvelles approches comme la radio-immunothérapie, les drogues immunomodulatrices sont en cours d'évaluation. Ces progrès procèdent de longues études coopératives au premier rang desquelles se situe le GELA (Groupe d Etudes des Lymphomes de l Adulte). N'oublions pas la mixité de la discipline hématologique, qui fait sa richesse même si son avenir est contesté. La biologie a toujours été un préalable nécessaire aux cliniciens, de la même façon que les biologistes souhaitent légitimement être au fait des présentations cliniques pour comprendre la prise en charge des patients. Professeur Gérard Sébahoun 4
Liste des auteurs Dr BASEGGIO Lucile Laboratoire d'hématologie Cellulaire - Centre Hospitalier Lyon Sud 165 chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex - pascale.felman@chu-lyon.fr Dr BASTARD Christian Laboratoire de Génétique Oncologique - Centre Henri Becquerel Rue d'amiens, 76038 Rouen cedex 1 - cbastard@rouen.fnclcc.fr Dr BATAILLE Stanislas Service de Néphrologie - Hôpital de la Conception 147 boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05 - stanislas.bataille@ap-hm.fr Dr BILHOU-NABÉRA Chrystèle Service d'hématologie Biologique - Hôpital de Bicêtre 78 Avenue Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre - chrystele.bilhou-nabera@bct.aphp.fr Pr COIFFIER Bertrand Service d'hématologie - Centre Hospitalier Lyon Sud 165 chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite Cedex bertrand.coiffier@gmail.com Dr CORNET Edouard BP 95182, 14033 Caen cedex 5 - cornet-e@chu-caen.fr Pr COSTELLO Régis Service d'onco-hématologie - Hôpital de la Conception 147 boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05 - regis.costello@ap-hm.fr Pr COSTES-MARTINEAU Valérie Laboratoire d'anatomie Pathologique - Hôpital Gui de Chauliac 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 5 v.costes_martineau@chu-montpellier.fr Dr CREIDY Rita Service d'hématologie Biologique - Hôpital de Bicêtre 78 Avenue Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre - rita.creidy@bct.aphp.fr Pr DEREURE Olivier Service de Dermatologie - Hôpital Saint Eloi 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 5 - o.dereure@chu-montpellier.fr Dr DUPIRE Sophie Service d'hématologie - Centre Hospitalier Lyon Sud 165 chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite Cedex - sophie.dupire@chu-lyon.fr Dr DUPUIS Jehan Unité Hémopathies Lymphoïdes - Hôpital Henri Mondor 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex jehan.dupuis@hmn.aphp.fr Dr FELMAN Pascale Laboratoire d'hématologie Cellulaire - Centre Hospitalier Lyon Sud 165 chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex - pascale.felman@chu-lyon.fr Pr GABERT Jean Laboratoire de Biologie Moléculaire - Hôpital Nord Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20 - jean.gabert@ap-hm.fr Dr GALATEAU-SALLE Françoise Laboratoire d Anatomopathologie - Hôpital Côte de Nacre BP 95184, 14035 Caen cedex 7 5
Pr GISSELBRECHT Christian Service d'hémato-oncologie - Hôpital Saint Louis 1 avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris cedex 10 - christian.gisselbrecht@gmail.com Pr HAÏOUN Corinne Unité Hémopathies Lymphoïdes - Hôpital Henri Mondor 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex corinne.haioun@hmn.aphp.fr Dr LE TREUT Thérèse Laboratoire d'hématologie - Hôpital Nord Chemin des Bourelly, 13915 Marseille Cedex 20 - therese.letreut@ap-hm.fr Pr LEBLOND Véronique Service d'hématologie Clinique - Hôpital Pitié-Salpétrière 47 boulevard de l'hôpital, 75651 Paris cedex 13 - veronique.leblond@psl.aphp.fr Dr MALET Michèle BP 95183, 14034 Caen cedex 6 - malet-m@chu-caen.fr Dr MERCIER-BATAILLE Delphine Laboratoire d'hématologie - Hôpital Nord Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20 - delphine.mercier@ap-hm.fr Pr MERLE-BÉRAL Hélène Service d'hématologie Biologique - Hôpital Pitié-Salpétrière 47 boulevard de l'hôpital, 75651 Paris cedex 13 - helene.merle-beral@psl.aphp.fr Pr MOUNIER Nicolas Service d'hématologie - Hôpital de l'archet 1 151 route de Saint Antoine de Ginestière, 62002 Nice cedex - mounier.n@chu-nice.fr Dr NADEL Bertrand INSERM - Centre d'immunologie de Marseille Luminy, 13288 Marseille cedex 09 - nadel@ciml.univ-mrs.fr Pr RAPHAËL Martine Service d'hématologie Biologique - Hôpital de Bicêtre 78 Avenue Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre - martine.raphael@bct.ap-hop-paris.fr Dr SALAÜN Véronique BP 95184, 14035 Caen cedex 7 - salaun-v@chu-caen.fr Pr SALLES Gilles Service d'hématologie - Centre Hospitalier Lyon Sud 165 chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex - gilles.salles@chu-lyon.fr Pr SÉBAHOUN Gérard Service d'onco-hématologie - Hôpital de la Conception 147 boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05 - gerard.sebahoun@ap-hm.fr Dr SIBON David Service d'hémato-oncologie - Hôpital Saint Louis 1 avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris cedex 10 - david.sibon@sls.aphp.fr Pr THIEBLEMONT Catherine Service d'hémato-oncologie - Hôpital Saint Louis 1 avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris cedex 10 catherine.thieblemont@sls.aphp.fr Pr TROUSSARD Xavier BP 95182, 14033 Caen cedex 5 - troussard-x@chu-caen.fr Pr XERRI Luc Département de Biopathologie - Institut Paoli- Calmette 232 boulevard de Sainte Marguerite, 13273 Marseille cedex 9 xerril@marseille.fnclcc.fr 6
SOMMAIRE CHAPITRE I Différenciation lymphoïde et lymphomagenèse................................................................. 09 CHAPITRE II Epidémiologie des lymphomes fréquence, facteurs environnementaux, agents infectieux................................................ 21 CHAPITRE III Le diagnostic biopathologique des lymphomes. Classification histopathologique et phénotypique.............................................................. 31 CHAPITRE IV Cytologie ganglionnaire et dissémination sanguine des lymphomes................................. 45 CHAPITRE V Les outils modernes de la biologie des lymphomes : cytogénétique, biologie moléculaire, transcriptome - techniques - apport diagnostique et intérêt dans la surveillance........................................................... 79 CHAPITRE VI Bilan diagnostique des lymphomes malins : présentation clinique, bilan d imagerie, bilan biologique, indicateurs pronostiques, examens utiles à la surveillance................... 95 CHAPITRE VII Les lymphomes B diffus à grandes cellules...................................................................... 105 CHAPITRE VIII Les lymphomes lymphoblastiques et le lymphome de Burkitt......................................... 137 CHAPITRE IX Les lymphomes à cellules du manteau............................................................................. 153 7
CHAPITRE X Les lymphomes folliculaires.............................................................................................. 159 CHAPITRE XI Les lymphomes de la zone marginale............................................................................... 169 CHAPITRE XII Les lymphomes lymphocytiques et les lymphomes lympho-plasmocytaires.................... 185 CHAPITRE XIII Lymphomes et déficit immunitaire.................................................................................... 193 CHAPITRE XIV Les lymphomes T matures et néoplasies à cellules NK................................................... 201 CHAPITRE XV Les lymphomes cutanés T épidermotropes...................................................................... 221 CHAPITRE XVI Thérapeutiques ciblées dans les lymphomes : anticorps monoclonaux, anticorps radio-marqués, immunomodulateurs, vaccins. Mode d action et applications........................................................................................... 243 CHAPITRE XVII Les lymphomes hodgkiniens............................................................................................. 257 8