Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 B. Cutuli Introduction Le carcinome canalaire in situ (CCIS) correspond à une prolifération de cellules tumorales à l intérieur des canaux galactophoriques et des terminaisons ductolobulaires du sein, sans franchissement de la membrane basale ni du tissu conjonctif adjacent. Le terme de CCIS correspond à des lésions hétérogènes du point de vue des caractéristiques anatomo-pathologiques, des modalités de présentation (lésions palpables ou écoulement mamelonnaire il y a quelques années et le plus souvent de découverte mammographique à l heure actuelle) et surtout du potentiel évolutif (1-5). Il s agit donc d une maladie initialement strictement intra-mammaire, théoriquement guérissable à 100 %. Son risque évolutif (plus ou moins rapide) est représenté par la progression vers un cancer invasif qui peut à ce moment donner une atteinte ganglionnaire et des métastases (6-12). Épidémiologie Les CCIS représentaient il y a une vingtaine d années de 1 à 3 % des cancers du sein. Dans tous les pays occidentaux, grâce au développement du dépistage mammographique, on note une très importante augmentation de ces lésions, qui représentent désormais de 15 à 20 % de l ensemble des cancers du sein et environ 25 à 30 % des cancers détectés par mammographie (13). Aux États-Unis, le taux d incidence a été multiplié par quatre de 1983 à 1997 (1). On estime que les CCIS représentent environ 50 000 cas par an en plus des 203 000 cancers infiltrants. La même progression a été constatée en Suisse (14) et en Italie (15). Celle-ci semble particulièrement importante pour le sous-groupe des femmes de 50 à 69 ans. En France, on constate la même évolution, avec un taux de 3,8 % de CCIS dans l étude de la CANAM de 1990, et des taux de 17 % et 15 % chez les

132 Cancer du sein femmes bénéficiant du dépistage dans les départements du Bas-Rhin (16) et des Bouches-du-Rhône (17) (avec des taux respectifs de 9 et 10 % pour les femmes «hors dépistage»). Les facteurs de risque de développement des CCIS sont comparables à ceux des cancers infiltrants : antécédents familiaux (surtout avant 50 ans), lésions mammaires bénignes préalables, ménopause tardive, faible nombre de grossesses et/ou première grossesse après 30 ans. Par contre, l influence du traitement hormonal substitutif (THS) n est pas démontré, comme l a confirmé récemment l étude WHI (Women s Health Initiative). Circonstances du diagnostic Depuis quelques années, le diagnostic de CCIS se fait dans 90 à 95 % des cas par mammographie ; le plus souvent, il s agit d un foyer de micro-calcifications, mais parfois il peut s agir d une zone de surdensité ou d une distorsion architecturale (5, 6). Les autres circonstances de découverte, très rares, correspondent à une tumeur palpable, un écoulement mamellonnaire (le plus souvent sanguinolent), une maladie de Paget du mamelon, ou une découverte fortuite, lors d une chirurgie pour lésion mammaire bénigne (fibroadénome, kyste) ou lors d une plastie de réduction. Bilan mammographique La mammographie reste l examen de référence indispensable pour la détection et le bilan lésionnel des CCIS. Le diagnostic correspond le plus souvent à des foyers de micro-calcifications, dont la morphologie, le nombre et la distribution topographique peuvent varier. Il s agit donc d images classées ACR4 ou 5. En plus des clichés de base (cranio-caudal et oblique externe), des clichés complémentaires sont indispensables, tels que le profil strict (interne ou externe) et surtout les agrandissements centrés, qui permettent une meilleure évaluation de l extension lésionnelle, surtout pour les lésions de bas grade qui correspondent souvent à des foyers de micro-calcifications punctiformes à la limite de la visibilité sur les incidences standards (13). Le compte-rendu mammographique doit comporter une description morphologique du (des) foyer(s) de micro-calcifications et préciser le nombre des microcalcifications et leur densité. Il est également nécessaire de décrire la topographie, la forme et la taille du foyer. Les éventuels signes associés (opacité, surdensité, distorsion architecturale) et l évolution dans le temps doivent également être rapportés (2, 3). L échographie n est pas un examen de dépistage, mais peut apporter des informations complémentaires dans des cas sélectionnés, comme les seins denses, ou en cas de présence d une opacité et/ou d une distorsion architecturale. Elle peut être utile pour détecter une éventuelle lésion invasive associée (13).

Diagnostic pré-thérapeutique Le prélèvement à l aiguille fine La ponction cytologique n est pas recommandée en cas de foyers de micro-calcifications, car l examen cytologique ne permet jamais d affirmer le caractère non invasif d une prolifération maligne. Les biopsies percutanées Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 133 Le diagnostic pré-opératoire est recommandé pour les lésions mammaires invasives et non invasives. Cette procédure devrait être possible dans au moins 80 % des cas selon l European Society of Mastology (EUSOMA) (18). Elle permet une meilleure prise en charge chirurgicale initiale (exérèse large, avec marges d emblée suffisantes, évitant un deuxième temps chirurgical dans la plupart des cas) et la programmation éventuelle d un prélèvement ganglionnaire (ganglion sentinelle : GAS) en cas de confirmation de la présence de foyer(s) micro-invasif(s), ou l indication d une mastectomie en cas de lésions multicentriques (atteinte de plusieurs quadrants) confirmées. Les biopsies percutanées correspondent à des micro-biopsies (sans aspiration), en règle générale par des aiguilles 14 Gauge, alors que les macro-biopsies sont réalisées par des systèmes plus complexes, à aspiration, avec des aiguilles de calibre plus important, de 8 à 11 Gauge. Il faut toujours se rappeler qu il peut y avoir une «sousstadification» lésionnelle et qu un prélèvement biopsique montrant des lésions de CCIS peut correspondre en réalité à une lésion micro-infiltrante, voire à un véritable cancer invasif (13). Cette sous-stadification varie entre 11 et 25 % des cas et elle est plus fréquente en cas de prélèvement par micro-biopsie et pour des lésions étendues (foyers de micro-calcifications). Cette démarche diagnostique nécessite une étroite collaboration entre radiologue et pathologiste, et la vérification de la qualité du ciblage (clichés de contrôle pré- et post-procédure), ainsi que la vérification de la représentativité des prélèvements. Pour les micro-calcifications, il est recommandé d effectuer au moins dix prélèvements. Dans tous les cas de prélèvements biopsiques, il est nécessaire de vérifier la concordance de la cible avec l anomalie détectée, la qualité du repérage et la représentativité des prélèvements. Après l obtention du diagnostic de CCIS, si possible par un prélèvement biopsique, l exérèse chirurgicale doit suivre les mêmes règles que la chirurgie conservatrice des cancers infiltrants, à savoir la réalisation d une exérèse lésionnelle complète permettant d obtenir un résultat esthétique satisfaisant. Dans tous les cas, un repérage préalable est indispensable (6). La pièce doit être transmise au pathologiste. Une radiographie de celle-ci doit être également réalisée afin de vérifier l exérèse des micro-calcifications par une comparaison avec les mammographies préopératoires. Un encrage est ensuite réalisé par le pathologiste, de manière à pouvoir analyser précisément les limites d exérèse et permettre une mesure des marges (distance séparant les foyers de CCIS de la limite chirurgicale la plus proche) (19).

134 Cancer du sein Les modalités thérapeutiques La mastectomie Jusqu à la fin des années soixante-dix, la chirurgie radicale a été utilisée pour le traitement des CCIS, comme pour les cancers infiltrants (11, 20-24). À cette époque, les lésions étaient presque toujours palpables, et considérées comme multicentriques. Les travaux de l équipe de R. Holland ont montré ensuite qu il s agissait plutôt de lésions multifocales (développées à l intérieur d un quadrant) le long d un ou de plusieurs galactophores, mais très rarement réellement multicentriques (25). Dans de nombreuses séries rétrospectives, la mastectomie a permis la guérison dans environ 98 % des cas (26-34) (tableau 1) et reste le traitement de référence qui n a jamais été comparé dans un essai à un traitement conservateur, avec ou sans radiothérapie et/ou tamoxifène. Les rares récidives sont dues à la présence non détectée d un foyer invasif dans le reste de la glande mammaire, ou à la persistance d un reliquat glandulaire important et parfois à la réalisation d une mastectomie sous-cutanée (32). Elles sont presque toujours invasives. La mastectomie peut être suivie d une reconstruction immédiate ou différée (35). Des techniques particulières, comme la mastectomie avec préservation de l étui cutané (skin sparing mastectomy des Anglo-Saxons) sont en cours d évaluation dans des cas sélectionnés (36). Aucun résultat n est rapporté de façon spécifique pour les CCIS. Pour certains auteurs, le risque de présence d un éventuel foyer invasif semble corrélé à la taille de la lésion (en particulier au-delà de 2,5-3 cm) et à la présence de lésions de haut grade (de type comédo-carcinome) (3, 4). Dans une «méta-analyse» publiée en 1998, J. Boyages rapportait un taux de récidive locale (RL) après mastectomie de 1,4 % (12). Tableau 1 - Résultats de la mastectomie dans le traitement des CCIS (séries incluant plus de 100 patientes avec cinq ans de suivi minimum). Auteurs Période N Suivi TO (%) RL (%) d étude médian (mois) CIATTO (26) 1968-89 210 66 NP 3 (1,4) SILVERSTEIN (27) 1979-00 326 81 76 2 (0,6) CUTULI (28) 1985-96 358 82 53 6 (1,7) FOURQUET (29) 1967-96 100 92 NP 3 (3) TUNON DE LARA (30) 1971-95 208 94 NP 5 (2,6) WARD (31) 1979-83 123 120 20 1 (0,8) PETIT (32) 1967-83 127 120 NP 9 (7,5)* KINNE (33) 1970-76 101 138 59 1 (1) CATALIOTTI (34) 1979-95 130 144 NP 5 (3,8) TO : formes infracliniques (détection mammographique exclusive) RL : récidive locale. * Cette série inclut également des mastectomies sous-cutanées.

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 135 La chirurgie conservatrice exclusive À la suite du développement des traitements conservateurs pour les cancers infiltrants (dans les années soixante-dix), et de la généralisation progressive du dépistage mammographique permettant de détecter souvent des lésions de très petite taille, de nombreux auteurs ont d abord proposé une chirurgie conservatrice exclusive en se basant sur le «postulat» du «bon pronostic» de ces lésions considérées très peu évolutives. Les résultats sont très hétérogènes, et le taux de récidives locales (RL) varie de 3 % à 63 % (26, 27, 30, 34, 37-47) (tableau 2). Tableau 2 Résultats de la littérature. Études avec chirurgie conservatrice exclusive (séries avec cinq ans de suivi minimum). Auteurs Années N Suivi TO Taux RL M de (mois) (%) de RL invasive l étude (%) HETELEKIDIS (37) 1985-90 96 62 85 11,5 3/11 0 RINGBERG (38) 1987-91 121 63 83 25,6 NP NP CIATTO (26) 1968-89 38 (T) 66 NP 105 3/4 NP 65 (Q) 66 NP 3 2/2 NP SCHWARTZ (39) 1978-00 256 67 100 27,7 26/45 1 SILVERSTEIN (27) 1972-00 346 (3) 70 94 18 25/61 1 VAN ZEE (40) 1978-90 92 74 NP 25 7/19 0 ARNESSON (41) 1981-94 169 80 88 14,8 (2) 9/25 0 CUTULI (42) 1985-96 265 (4) 95 63 26,4 39/70 5 TUNON DE LARA (30) 1971-95 207 86 NP 17,4 17/36 NP CATALIOTTI (34) 1975-98 105 97 75 19 11/20 NP SZELEI-STEVENS (43) 1982-92 43 104 NP 14 4/6 2 PRICE (44) 1972-82 35 108 49 63 12/22 2 OTTESEN (45) 1982-89 168 120 NP 32.1 27/54 NP LAGIOS (46) 1972-87 79 135 100 22 10/17 0 PAGE (47) 1950-68 28 192 NP 32 9/9 4 1 et 2 : taux de RL à dix ans : 24,6 % et 22 % 3 : cette série inclut les 79 patients de Laagios 4 : étude multicentrique 5 : les taux de RL sont respectivement de 8 % et 39 % (p < 0,001) en cas de marges «négatives» et «limites» N : nombre de cas. CS : chirurgie conservatrice exclusive CS + RT : chirurgie conservatrice et radiothérapie T : tumorectomie Q : quadrantectomie NP : non précisé RL : récidive locale M : métastases TO : lésion découverte à la mammographie

136 Cancer du sein Ceci s explique en partie par la diversité des critères de sélection, des types de chirurgie réalisés (tumorectomie avec ou sans ré-excisions, quandrantectomie, avec ou sans repérage des pièces) et surtout des durées de suivi très variables. Trois séries avaient des critères très sélectifs afin d optimiser leurs résultats (39, 41, 46). M. D. Lagios (46) avait inclus 79 patientes avec un CCIS de découverte mammographique, traitées entre 1972 et 1987, dont la taille moyenne était de 8 mm, avec des marges de résection complète et une mammographie postopératoire normale. Avec un recul de cent trente-cinq mois, 17 récidives (22 %) sont survenues, dont 10 invasives (et 2 avec envahissement axillaire). Parmi les 36 lésions de grade nucléaire 3, il y a eu 14 récidives (39 %), alors que le pourcentage est de 10 % et 6 % pour les lésions de grades 2 et 1. Dans la série de G. F. Schwartz (39), 256 CCIS, également tous de découverte mammographique, ont été traités par chirurgie conservatrice seule. Avec un recul médian de soixante-sept mois, le taux global de récidive est de 27,7 %. On retrouve 45 récidives in situ (63 %) et 26 (37 %) invasives. Une patiente est décédée d évolution métastatique. Très récemment, 151 cas de cette série ont fait l objet d une analyse des «facteurs biologiques pronostiques», tels que p53, KI-67, Her 2-neu, Bcl-2 et p21 (48). Aucun de ceux-ci n a permis d identifier un sous-groupe à haut risque de RL. Par contre, les taux de RL étaient significativement augmentés pour les lésions > 15 mm de grade nucléaire 3, de type comédo-carcinome, ou présentant une nécrose abondante. Dans la série suédoise de L. G. Arnesson (41), 169 patientes ont été traitées de 1981 à 1994 et 88 % des lésions découvertes étaient infracliniques. Avec un recul médian de quatre-vingt mois, 25 RL sont apparues (14,8 %), ce qui correspond à un taux actuariel de 22 % à dix ans. 9 de ces 25 récidives étaient invasives (36 %), mais aucune patiente n a développé de métastases. Dans cette série, on retrouve l influence défavorable du haut grade nucléaire, avec respectivement, parmi 105 cas analysables, 8 %, 20 % et 31 % de RL pour les grades 1, 2 et 3. Dans d autres séries, des résultats similaires ont été rapportés. À Nottingham, 178 patientes ont été traitées par chirurgie conservatrice exclusive (49). 48 de ces patientes avaient eu une ré-excision large afin d obtenir des marges saines. Avec un recul médian très court (trente-huit mois), on observe déjà 21 récidives (11,8 %), dont 9 invasives. Le taux estimé de récidives à dix ans est de 22 %. La taille (> 30 mm) et l âge inférieur à 50 ans sont, dans cette série, des facteurs de risque de RL, de même que la nécessité d une seconde intervention, afin d obtenir une exérèse «complète». Dans une série multicentrique française (28, 50) incluant 265 patientes traitées de 1985 à 1996 sans critères de sélection particuliers (avec 64 % de lésions infracliniques), on retrouve avec huit ans de recul un taux de RL de 26,4 %, avec 39 RL invasives (incluant également les RL micro-invasives) (figure1). Parmi ces patientes, 5 ont développé ensuite des métastases. Plusieurs études ont confirmé la nécessité d une exérèse lésionnelle complète afin de réduire le risque de RL (51, 52).

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 137 Figure 1 - Résultats de l étude multicentrique française (28, 50). Taux de RL en fonction du traitement. La chirurgie conservatrice avec radiothérapie Afin d améliorer le contrôle local et à la suite des résultats à long terme pour les cancers infiltrants de stade I-II, plusieurs équipes ont effectué une irradiation complémentaire après exérèse limitée d un CCIS. Dans la majorité des cas, il s agissait d une dose classique de 50 Gy en 25 fractions délivrée à la totalité de la glande mammaire. Les résultats sont également variables, avec des taux de RL variant de 2,7 % à 16,6 % (27, 29, 30, 34, 50, 53-66). On retrouve encore une hétérogénéité dans les critères d inclusion, les modalités thérapeutiques (type de chirurgie, dose d irradiation au sein et à la région péri-cicatricielle) et les durées de suivi (tableau 3). Parmi ces séries rétrospectives, 5 sont multicentriques et 4 ont recensé chacune entre 270 et 600 patientes (50, 54, 60, 64, 65). Le taux global de récidive est approximativement de 10-12 % à sept ans, avec 58 % de récidives invasives. Les taux de métastases ultérieures varient de 0 % à 28 %. Dans l étude multicentrique française citée précédemment (28), on retrouve un taux de RL de 13 % (78/600) avec 49 RL invasives (ou micro-invasives) (figure 1). Parmi ces patientes, 10 ont développé des métastases. Dans les dernières publications incluant en majorité des lésions de découverte mammographique et de petite taille, avec une exérèse complète et une dose d irradiation supérieure à 50 Gy, les taux de RL ne sont plus que de 7-8 % avec des reculs de cinq à huit ans, voire moins pour les lésions infracliniques (56, 57, 60, 62, 63).

138 Cancer du sein Tableau 3 - Résultats de la littérature. Études avec chirurgie conservatrice et radiothérapie. (série de plus de 100 patientes avec cinq ans de suivi minimum). Auteurs Années N Suivi TO Taux RL M de (mois) (%) de RL invasive l étude (%) FOWBLE (56) 1983-92 110 64 100 2,7 3/3 1 DENOUX (59) 1973-94 166 75 NP 12,6 10/21 1 TUNON DE LARA (30) 1974-94 156 79 NP 9 8/14 0 AMICHETTI (60) 1980-90 139 (1) 81 28 9,4 6/13 0 HARRIS (61) 1978-95 146 85 70 10 9/14 NP VICINI (62) 1980-93 146 (3) 86 92 11,6 13/17 1 AMALRIC (63) 1974-92 132 90 100 6 5/8 0 FOURQUET (29) 1967-96 343 92 63 11,3 27/39 10 CUTULI (50) 1985-96 600 (1) 102 74 13 49/78 10 SILVERSTEIN (27) 1979-00 237 106 89 20 22/48 6 SOLIN (64) 1973-90 422 (1) 113 100 11 25/48 7 (4) SOLIN (65) 1967-85 270 (1) 124 41 16,6 24/45 4 1 : séries multicentriques 2 : taux estimé 3 : parmi les 132 CCIS détectés par mammographie dans cette série, on retrouve 13 RL (10 %), dont 10 invasives 4 : quatre autres évolutions métastatiques sont survenues : deux chez des patientes ayant développé un cancer du sein controlatéral infiltrant et deux un autre néoplasme ; NP : non précisé RL : récidive locale M : métastases TO : lésion découverte à la mammographie N : nombre de cas. Les essais randomisés Trois essais randomisés comparant chirurgie conservatrice exclusive et chirurgie conservatrice avec radiothérapie ont été publiés (8, 67-72, 73). Le plus ancien est celui du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project, B-17) qui a été conduit aux États-Unis et au Canada de 1985 à 1990. Dans cet essai, les patientes avec un CCIS pur réséqué de façon «complète» étaient randomisées entre aucun traitement complémentaire et une irradiation complémentaire de l ensemble de la glande mammaire, à la dose de 50 Gy en 25 fractions sans surimpression. Les premiers résultats ont été publiés en 1993 (67) ; une actualisation a été faite en 1998 (68) puis en 1999 (71) parmi 77 % des patientes pour lesquelles une relecture centralisée des lames avait pu être réalisée. En 2001, une nouvelle mise à jour de l ensemble de la série a été publiée avec un recul de cent vingt-neuf mois (69). 813 des 818 patientes randomisées ont été analysées. Les RL (tant in situ qu invasives) sont réduites de 57 % par l irradiation complémentaire (globalement 15,7 % versus 31,7 %).

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 139 La réduction absolue du risque de RL à l irradiation augmente avec le temps. Le tableau 4 résume les résultats de cet essai avec les différents reculs. L efficacité de la radiothérapie est constante dans tous les sous-groupes analysés (tableau 5). Toutefois, il n y a pas de différence pour les deux groupes pour les taux de métastases et la survie globale. Tableau 4 - Résultats de l essai randomisé NSABP-B17 (67, 68, 69). Tumorectomie (T) T + RT (%) Suivi (mois) n = 403 n = 410 P RL (TOTAL) 43 64 (15,8 %) 28 (6,8 %) 9 90 104 (25,8 %) 47 (11,4 %) 14,4 129 124 (31,7 %) 61 (15,7 %) 16 < 5 10-6 RL INVASIVE 67 (16,8 %) 29 (7,7 %) 9,1 10-4 RL in situ 129 57 (14,9 %) 32 (8 %) 6,9 10-3 SURVIE 129 86 % 87 % 0,8 RL : récidive locale RT : radiothérapie T : tumorectomie : réduction absolue du risque de RL Tableau 5 - Résultats de l essai NSABP B17. Analyse par sous-groupes. Taux de RL en pourcentage. Modifié d après E. Fisher et basé sur l analyse des 623/814 cas ayant eu une relecture anatomo-pathologique centralisée (71). Paramètre Tumorectomie (T) T + RT RR COMÉDO-NÉCROSE Absente / minime 23 13 0,52 10 Modérée / marquée 40 14 0,30 26 EXÉRÈSE Complète 29 13 0,40 16 Douteuse / Incomplète 39 17 0,36 22 D : réduction absolue du risque de RL RL : récidive locale RR : récidive RT : radiothérapie T : tumorectomie

140 Cancer du sein Le deuxième essai a été conduit de 1986 à 1996 en Europe par l EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) (8, 74-77). 1 010 patientes ont eu une chirurgie conservatrice avec ou sans radiothérapie complémentaire selon le même schéma que l essai du NSABP. Ici également étaient prévues une exérèse avec marges «saines» (mais sans précision de cette définition) et une taille lésionnelle maximale inférieure à 5 cm. L irradiation complémentaire était également réalisée à la dose classique de 50 Gy en 25 fractions, sans surimpression. Les premiers résultats sur les 1 003 patientes évaluables ont été publiés en 2000, puis actualisés en 2001 et 2002 (74, 8, 77) (tableau 6). Les résultats montrent également une réduction d environ 50 % des RL (tant in situ qu invasives) grâce à l irradiation, sans différence en terme de risque métastatique ou de survie. Dans cet essai également, le bénéfice de la radiothérapie est retrouvé pour tous les sous-groupes, mais son importance est variable (tableau 7). Tableau 6 - Résultats de l essai randomisé EORTC 10853. Recul médian de cinquante et un mois (8). Tumorectomie (T) T + RT n = 500 n = 502 p RL TOTAL 83 (16,6 %) 53 (10,5 %) 0,005 RL INVASIVES 40 24 0,04 RL in situ 43 29 0,06 METASTASES 12 12 NS DECES 12 12 NS RL : récidive locale RT : radiothérapie T : tumorectomie Le troisième essai randomisé (UK-ANZ DCIS Trial) a été publié en 2003 (73). Il s agit d un essai multicentrique conduit de 1990 à 1998 en Grande-Bretagne, en Australie et en Nouvelle Zélande et ayant inclus 1 694 patientes selon un schéma factoriel 2 x 2 dans lequel étaient testée, après chirurgie conservatrice première, l adjonction d une irradiation mammaire classique (50 Gy/25 fractions) ou de cinq ans de tamoxifène (20 mg/j). En fonction de la préférence du médecin ou de la patiente, la randomisation ne pouvait porter que sur une seule question (tamoxifène ou radiothérapie), l autre traitement non randomisé était ou non délivré. Au total, 1 030 patientes ont été randomisées entre radiothérapie mammaire ou pas d irradiation. Avec un recul médian de cinquante-trois mois seulement, le taux de RL est réduit par la radiothérapie (RT) de 62 %, avec des taux de RL de 13,7 % à 4,8 % (p < 0,0001).

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 141 Tableau 7 - Essai EORTC 10 583. Analyse univariée des facteurs de risque de RL (8). Taux de RL Paramètre Tumorectomie (T)T + RT p MODE DE DIAGNOSTIC Clinique 27 % 17 % 10 % 0,015 Mammographique 16 % 11 % 5 % ÂGE < 40 ans 45 % 23 % 22 % 0,001 > 40 ans 18 % 12 % 6 % EXÉRÈSE Complète 15 % 11 % 4 % 0,022 Limite / incomplète 31 % 16 % 15 % Non précisée 33 % 22 % 11 % DIFFÉRENCIATION Importante 13 % 7 % 6 % 0,0007 Intermédiaire 20 % 18 % 2 % Faible 28 % 14 % 14 % RL : récidive locale RT : radiothérapie T : tumorectomie La réduction de risque est identique pour les RL in situ et invasives. Les trois essais confirment donc une réduction très significative du risque de RL par l adjonction de la RT mammaire après excision d un CCIS (78). Les essais américain et européen montrent aussi que le bénéfice est plus important en cas de présence de facteurs de risque de RL, tels que l exérèse incomplète ou limite, la présence de comédonécrose ou l âge jeune (8, 71). Ces essais randomisés ne sont toutefois pas exempts de critiques. L essai américain a été conduit dans plus de 50 centres, dont seulement 22 ont fourni plus de 10 patientes. Lors de la relecture centralisée de 73 % des CCI inclus dans l étude, des lésions bénignes (hyperplasie épithéliale atypique) ont été retrouvées dans 7 % des cas et des formes micro-infiltrantes dans 2 % (70, 71). Enfin, dans le bras radiothérapie, 9 % des patientes ont reçu une surimpression, alors que celle-ci n était pas prévue dans le protocole. Dans l essai européen, on note tout d abord que 36 % des patientes ont été exclues, alors qu elles étaient potentiellement éligibles (76, 77). Les critères d exclusion sont très variables d un centre à l autre. On compte globalement 46 centres recruteurs, mais les quatre principaux ont inclus 48 % des patientes. Lors de la relecture centralisée (8), 5 % des CCIS ont été reclassés en lésions bénignes (surtout hyperplasies épithéliales atypiques), 3 % ont montré une composante micro-invasive, alors que dans 1,5 % des cas il existait une suspicion de micro-invasion. La

142 Cancer du sein taille du CCIS n a pu être déterminée que dans 25 % des cas et l état des marges n a pu être précisé dans 12 % des cas. L essai anglais comporte une méthodologie statistique très complexe et discutable, car la randomisation entre les différents traitements est choisie par le médecin et/ou la patiente et il n y a pas d analyse comparative précise des différents sousgroupes traités, en particulier pour les caractéristiques histologiques (73). Toutes ces données permettent d entrevoir les multiples biais de sélection qui existent, même dans des essais randomisés bien conduits (79). Ils apportent indirectement de la valeur aux études rétrospectives qui ont essayé d inclure, dans une ou plusieurs institutions et sans critère de sélection particulier (âge/taille/sous-type histologique/modalité de présentation), l ensemble des patientes traitées pour un CCIS sur une période donnée, afin de rapporter le plus précisément possible les résultats de la «pratique clinique quotidienne». On peut cependant remarquer que les résultats des essais sont très comparables, voire parfois quasiment superposables à ceux des grandes séries multicentriques nationales ou internationales. Les récidives locales (RL) Diagnostic La RL, quand elle est invasive, est l événement qui peut transformer le pronostic des CCIS et faire basculer la patiente, comme le dit M. J. Silverstein, d un stade 0 à un stade IV, même si, dans la majorité des cas, il s agit plutôt d un stade I ou II (7). Après mastectomie, la récidive se manifeste par un ou des nodules siégeant au niveau de la paroi thoracique, le plus souvent dans la région péri-cicatricielle. Il s agit presque toujours d une forme invasive (80, 81). Très rarement, des signes inflammatoires et/ou une adénopathie axillaire sont présents. Après traitement conservateur (avec ou sans RT), la récidive locale (RL) est définie par la présence dans le sein traité d une formation tumorale in situ ou invasive (80). Selon la définition de l équipe de Boston (82), on peut essayer de différencier les récidives «vraies», situées le plus souvent dans la région péri-cicatricielle, les récidives «marginales», plus à distance, le plus souvent dans le quadrant ou siégeait la lésion, et enfin les «autres lésions», correspondant à des récidives à distance appelées par certains «second cancer», et de survenue volontiers plus tardive. Dans environ 75-80 % des cas, les RL se situent au niveau de la lésion initiale ou à proximité immédiate (64, 65, 68, 83, 84). Dans la majorité des séries, les RL sont pour moitié (environ) invasives (27, 30, 49, 85, 39, 42, 45, 46, 59, 64), incluant parmi celles-ci 10-15 % de lésions micro-invasives ( 2 mm). Leur délai d apparition est variable, mais il est plus long en cas de radiothérapie associée. Dans la série française, les délais médians de survenue de la RL étaient, après traitement conservateur, de trente-six et cinquante et un mois respectivement sans et avec RT (50). Dans cette même série, on notait 50 % et 63 % de RL invasives dans les groupes chirurgie conservatrice (CS) et CS + RT respective-

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 143 ment (avec 10 % de lésions micro-invasives < 2 mm). Dans une étude multicentrique internationale, les patientes ayant un comédo-carcinome ont récidivé en moyenne plus rapidement que celles d un autre sous-type histologique (médiane de trois ans versus six ans) (69). Les RL peuvent se diagnostiquer par la palpation d un nodule ou, le plus souvent, par une anomalie mammographique, essentiellement l apparition d une (nouvelle) zone de micro-calcifications (7, 85). Les lésions palpables correspondent presque toujours à des RL invasives, alors que les formes de découverte mammographique sont encore souvent des lésions in situ ou micro-invasives. Les RL in situ ont un excellent pronostic, avec une seule évolution métastatique parmi 90 cas diagnostiqués dans l étude française, alors que 14 des 118 patientes (12 %) avec une RL invasive ont développé secondairement des métastases. Les récidives ganglionnaires se définissent par la découverte (clinique ou lors d un curage secondaire réalisé après confirmation d une RL invasive) d une ou de plusieurs adénopathies axillaires. Toujours dans l étude multicentrique française (85), parmi les 118 RL invasives diagnostiquées, 64 curages ont été réalisés, et une atteinte ganglionnaire a été retrouvée dans 19 cas (30 %). Le rapport RL invasives/récidive ganglionnaire est de 9,4 % et 17 % pour les RL invasives survenues après CS et CS + RT respectivement. Dans cette même série, le risque de métastase après RL invasive est de 13,5 % (16 cas sur 118), ce qui est confirmé par d autres auteurs (7, 86, 87) (tableau 8). Ce risque n est, en revanche, que de 1 % après RL in situ. La RL invasive est donc un événement qui peut être grave et aboutir à une évolution métastatique ultérieure (7, 8), en particulier en cas de lésions peu différenciées, comme l a confirmé l essai EORTC (tableau 9). Tableau 8 - Évaluation du risque métastatique après survenue d une RL invasive. Données de la littérature comparée. Solin (86) Silverstein (87) Cutuli (85) (422) (448) (1 215) RL (total) 41 (9,7 %) 72 (16 %) 208 (17 %) RL in situ 18 39 90 RL INVASIVE 23 33 118 MÉTASTASES (M) 4 (0,9 %) 6 (1,3 %) 16 (1,3 %) RAPPORT 4 6 16 M/RL INVASIVES 23 (17 %) 33 (18 %) 118 (13,5 %) RL : récidive locale M : métastase

144 Cancer du sein Tableau 9 - Taux de métastases dans l essai EORTC 10853 : 775 lésions confirmées en relecture centralisée, en fonction du degré de différenciation, sans distinction de traitement (8). Différenciation Taux de métastases Peu différencié 6/482 1,2 % Bien/moyennement différencié 14/293 4,8 % p = 0,0083 Les facteurs de risque de récidive locale Après mastectomie Le très faible taux de RL (presque toujours invasive) retrouvé après mastectomie (1-3 %) ne permet d identifier aucun facteur de risque précis (81). Certains auteurs ont suggéré un risque plus élevé pour les lésions étendues et de haut grade survenant chez des femmes jeunes. En fait, il est probable que le point essentiel soit le caractère «incomplet» du geste chirurgical, laissant en place une partie plus ou moins importante de glande mammaire, de même qu une «insuffisance» de l analyse anatomo-pathologique n ayant pas permis l individualisation d un éventuel foyer invasif associé. Après chirurgie conservatrice Les essais randomisés et les études rétrospectives ont permis de retrouver, avec des «poids» respectifs parfois différents, plusieurs facteurs de risque de RL. Ils ont été parfois divisés (de façon quelque peu artificielle en raison des «recoupements» très fréquents) en facteurs cliniques, histologiques et relatifs au traitement (88). De façon plus pragmatique, il s agit essentiellement des facteurs suivants : - le traitement (radiothérapie/tamoxifène) ; - l état des marges de résection ; - l âge ; - le sous type histologique ; - le grade nucléaire ; - la taille ; - les autres facteurs. Le traitement La radiothérapie La radiothérapie complémentaire réduit très significativement les taux de RL, tant invasive qu in situ, dans les trois essais randomisés (8, 67-69, 73, 78), ainsi que dans la plupart des séries rétrospectives (tableaux 3, 4 et 5) (46-60). Dans la «méta-ana-

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 145 lyse» de J. Boyages (12) (qui était plutôt une «compilation» de toutes les études parues jusqu en 1997), en tenant compte des différentes durées de suivi, on retrouvait des taux de RL de 22,5 % (IC à 95 % : 16,9-28,2 %) pour la chirurgie conservatrice seule et de 8,9 % (IC à 95 % : 6,8-11 %) pour la chirurgie conservatrice suivie de radiothérapie, alors que la mastectomie ne montrait un taux de RL que de 1,4 % (IC à 95 % : 0,7-2,1 %) de risque de RL. Lors de l actualisation des résultats du NSABP-B17 en 1999 (71), parmi les 623 des 814 patientes incluses ayant eu une relecture histologique centralisée de leur lésion (76 %), on notait respectivement des taux de RL de 31 % et 13 % dans les groupes CS et CS + RT. Dans la série multicentrique française (42, 50, 89), avec un recul similaire, on retrouvait des taux de RL identiques pour les deux groupes. Le bénéfice de la radiothérapie était confirmé dans toutes les catégories d âge (avec toutefois une faible différence pour les patientes de moins de 40 ans) et quelle que soit la taille lésionnelle et le sous-type histologique (tableau 10). Tableau 10 - Pourcentage de RL dans l étude multicentrique française selon le traitement et les différents paramètres analysés : âge, taille histologique, sous-type architectural (50). Tumorectomie (T) T + RT n = 190 n = 515 p ÂGE < 40 36,4 % 32,5 % NS 40-59 31,1 % 12,6 % 0,001 60 29,8 % 7,8 % 0,001 TAILLE < 10 mm 30 % 11 % > 10 mm 31 % 13 % 0,001 Non précisé 31 % 14 % SOUS TYPE Cribriforme 14 % 6 % NS Papillaire 17 % 8 % NS Mixte* 31 % 9 % 0,0001 Comédo. 59 % 17 % 0,0001 Solide 40 % 16 % NS Non précisé 23 % 19 % NS TOTAL 31 % (59/190) 13 % (66/515) * Forme mixte = cribriforme + papillaire. Par contre, l intérêt de la radiothérapie a été remis en partie en question par les travaux de l équipe de M. J. Silverstein (21, 27, 90, 91). Sa dernière série comprend 583 patientes, dont 346 (59 %) traitées par chirurgie conservatrice exclusive (CS) et 237 (41 %) par CS et radiothérapie, de 1970 à 2000. Les taux de RL sont respectivement de 17,6 % (61/346) et 20,2 % (48/237) pour les groupes CS et CS + RT. Pour les patientes avec une résection complète (marges saines 10 mm), il n y a effective-

146 Cancer du sein ment pas de différence significative dans les deux groupes (6 % et 3 % de RL pour les groupes CS et CS + RT). En revanche, dans les groupes où les marges d exérèse sont comprises entre 1 et 9 mm, et surtout quand elles sont inférieures à 1 mm, le bénéfice de la radiothérapie devient significatif (tableau 11). Dans cette étude, on retrouve toutefois plusieurs biais de sélection en défaveur du groupe radiothérapie : la taille médiane des lésions est plus importante (15 mm versus 10 mm, p = 0,01), le pourcentage de forme de type comédo-carcinome est plus élevé (73 % versus 6 1%, p = 0,003), de même le nombre d excisions «limites» (avec marges 1 mm) (35 % versus 19 %, p < 0,001). De plus, les reculs des groupes CS et CS + RT sont très différents, respectivement de soixante-dix et cent six mois (p < 0,001). Par ailleurs, les doses de radiothérapie à l ensemble du sein ont varié de 40 à 50 Gy et, le plus souvent, avec une dose de 9 Gy/semaine, ce qui induit un sousdosage relatif d environ 10 % par rapport au schéma classique utilisé dans les essais randomisés. Cependant, malgré des paramètres défavorables, la radiothérapie augmente le contrôle local dans tous les sous-groupes et réduit le risque de RL de 28 % à 21 %. Tableau 11 - Étude rétrospective du groupe de Los Angeles, 1970-2000 (27). CS CS + RT 346 237 P RL TOTAL 28 % 21 % 0,06 MARGES 10 mm (179) 6 % 3 % NS MARGES 1-10 mm (155) 28 % 16 % 0,05 MARGES < 1 mm (149) 73 % 35 % 0,002 CS : chirurgie conservatrice exclusive CS + RT : chirurgie conservatrice avec radiothérapie (40-50 Gy sur l ensemble du sein +/- 10-20 Gy de surimpression). RL : récidive locale Le tamoxifène Un seul essai randomisé (NSABP B-24) a montré une réduction du risque de RL après chirurgie conservatrice et radiothérapie grâce à l adjonction d un traitement par tamoxifène (20 mg/j pendant cinq ans) (69, 92, 93). Avec un recul de sept ans, les taux de RL sont respectivement de 11,1 % dans le groupe placebo et de 8 % dans le groupe tamoxifène (p = 0,02). Les résultats sont détaillés dans le tableau 12. Le bénéfice est significatif pour les RL invasives. Il existe également une réduction significative des cancers controlatéraux, mais on note un accroissement des cancers de l endomètre (0,8 % versus 0,3 %) et des accidents thrombo-emboliques (1,8 % versus 0,8 %) chez les patientes sous tamoxifène. Lors du congrès de San Antonio de décembre 2002, les résultats de cet essai ont été présentés (94) dans un sous-groupe de 676 cas (344 dans le bras placebo et 332 dans le bras tamoxifène) ayant eu une analyse rétrospective (par immuno-histochimie) des récepteurs estrogéniques (RE). Globalement, on retrouve 77 % de CCIS

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 147 RE+ et 23 % de RE-. Pour les RE+, les taux de RL passent de 13 % à 7 % avec l adjonction de tamoxifène, alors que pour les RE-, ce taux est identique dans les deux groupes (18 %). Le bénéfice du tamoxifène apparaît également dans les RE+ en terme de réduction des cancers controlatéraux (8 % versus 3 %), alors qu il n y a pas d effet dans la population RE- (6 % versus 5 %). Tableau 12 - Résultats de l essai randomisé du NSABP-B-24 (92). T + RT + Placebo T + RT + Tam 0n = 899 n = 899 P RL TOTAL 100 (11,1 %) 72 (8 %) 0,02 RL INVASIVES 49 (5,4 %) 27 (3 %) 0,01 RL in situ 51 (5,7 %) 45 (5 %) NS CANCER DU SEIN CONTROLATÉRAL 45 (5 %) 25 (2,8 %) 0,01 (TOTAL) INVASIF 30 (3,3 %) 20 (2,2 %) 0,16 in situ 15 (1,7 %) 5 (0,6 %) 0,03 RL : récidive locale RT : radiothérapie T : tumorectomie Le tamoxifène n apporte donc un bénéfice que dans le groupe des RE+ (réduction globale de 59 % de tous les «événements»). Cette étude a mentionné d importantes discordances dans la qualité des dosages des RE entre les différents laboratoires. Aucune donnée sur la toxicité n a été rapportée, et il faudra donc attendre la publication détaillée afin d apprécier au mieux la balance «risque-bénéfice» pour chaque patiente. Par contre, l essai UK-ANZ DCIS déjà cité (73) ne retrouve aucun bénéfice significatif chez les patientes traitées par tamoxifène. Les résultats sont détaillés dans le tableau 13 avec une stratification en fonction du traitement radiothérapique associé éventuel. Il a été suggéré (78) que les différences de critères d inclusion cliniques et histologiques (âge et lésions de haut grade) entre les populations des deux essais puissent en partie expliquer ces résultats discordants. Par ailleurs, dans une enquête rétrospective réalisée à Houston, parmi les patientes chez lesquelles le tamoxifène avait été proposé, seulement 54 % l ont accepté. Ensuite, 20 % de ces patientes ont interrompu le traitement à cause de différents effets secondaires (93).

148 Cancer du sein Tableau 13 - Taux de RL dans l essai DCIS UK ANZ (73) en fonction de la prise de tamoxifène parmi les patientes sans et avec radiothérapie. Tamoxifène Pas de tamoxifène (n = 794) (n = 782) RL RL - Patiente sans RT TOTAL 11 % 13 % INVASIF 5 % 4 % in situ 6 % 9 % - Patiente avec RT TOTAL 2 % 2 % INVASIF 1 % 1 % in situ 1 % 1 % RL : récidive locale RT : radiothérapie. État des marges de résection Bien que l évaluation de l état des marges de résection soit difficile et souvent mal précisée dans la littérature, il s agit d un facteur très important pour le risque ultérieur de RL, tant pour les patientes traitées par CS que pour celles traitées par CS + RT (51, 52, 57, 64, 65, 87, 95). Dans deux séries rétrospectives multicentriques, on retrouve des taux de RL à sept et dix ans d environ 9 % en cas de marges négatives et de 25 % en cas de marges positives, après traitement par chirurgie conservatrice et radiothérapie (50, 64). Ceci est vrai également pour les essais randomisés (8, 71, 92). Le tableau 14 illustre ceci. M. J. Silverstein et son équipe considèrent que les marges d exérèse constituent le paramètre prédictif le plus important du risque de RL (90). Ils ont défini trois catégories de lésions, avec des marges d exérèse respectivement de moins d 1 mm, de 1 à 9 mm et de 10 mm ou plus. Les taux de RL diffèrent notablement, tant dans le groupe traité par chirurgie exclusive que dans celui avec adjonction de radiothérapie (tableau 15). Cependant, la mesure des marges d exérèse reste très difficile à préciser dans de nombreux cas, comme cela a été prouvé dans l essai 10853 de l EORTC (8), et il n y a, à l heure actuelle, aucun consensus, en particulier au niveau des pathologistes, pour une définition précise d une marge de sécurité optimale (2 mm, ou 5 ou 10) (1-4). De plus, les marges peuvent être variables autour de la lésion et, en pratique quotidienne, il est souvent difficile d obtenir une marge homogène de plus de 10 mm quand la lésion mesure plus de 20 mm. Dans les SOR (Standards, options et recommandations) de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (13), les experts ont jugé qu une marge de 3 mm est saine, alors qu une marge inférieure à 1 mm doit être considérée incomplète et nécessite une reprise chirurgicale. Dans les situations intermédiaires, l indi-

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 149 cation de reprise est à discuter en réunion pluridisciplinaire en fonction de la taille lésionnelle, du sous-type histologique, du bilan mammographique, de l âge de la patiente et des modalités précises de l exérèse chirurgicale (pièce orientée, monobloc ou fragmentée). Cela nécessite donc parfois des «re-excisions», dont l analyse est également très difficile. Dans environ la moitié des cas, on y retrouve cependant des foyers résiduels de CCIS plus ou moins étendus ; les résultats sont également influencés par la qualité du repérage préchirurgical initial et par le sous-type histologique, car les lésions de bas grade ont souvent une extension plus importante que celles que laissait supposer la mammographie (bien au-delà des foyers de micro-calcifications). Tableau 14 - Taux de récidives locales (%) en fonction de l état des marges dans les séries traitées par CS + RT. Marges Étude Recul Négatives Positives SÉRIES RÉTROSPECTIVES SOLIN (64) 10 A 9 % 24 % CUTULI (50) 7 A 9,7 % 25,2 % (1) VICINI (93) 10 A 9 % 16 % SILVERSTEIN (27) 8,5 A 13,6 % (2) 33 % ESSAIS RANDOMISÉS NSABP B17 (71) 8,5 A 13 % 17 % NSABP B24 (92) 6,2 A 8 % 15 % EORTC 10583 (8) 5,4 A 8 % 16 % 1) Dans cette étude, en cas de marges «limites» ou «douteuses», le taux de RL est de 12,2 %. 2) Les taux de RL sont de 2 % en cas de marge 10 mm et de 18 % pour des marges comprises entre 1 et 9 mm. Tableau 15 - Taux de récidives locales pour le groupe de van Nuys en fonction de l état des marges et du traitement (90). Marges / RL CS CS + RT 10 mm 4/134 3 % 1/45 2,2 % 1 9 mm 31/146 21 % 20/109 18 % < 1 mm 26/66 39 % 27/83 32 % L âge L âge jeune (défini pour la majorité des auteurs en dessous de 40 ans) est un facteur de risque de RL comme pour les cancers infiltrants traités de façon conservatrice. Les publications récentes confirment que ce risque est également accru pour les

150 Cancer du sein patientes porteuses d un CCIS, comme il a été clairement montré dans une revue très exhaustive sur le sujet. Ceci est vrai pour les séries rétrospectives comme pour les essais randomisés. Le tableau 16 illustre ces données (8, 29, 50, 58, 62, 64, 92). Plusieurs auteurs ont essayé de préciser si les femmes jeunes avaient des caractéristiques cliniques et histologiques spécifiques. Dans l immédiat, il n y a pas de conclusion définitive possible. Les deux études multicentriques rétrospectives déjà citées (50, 62) retrouvent, chez les patientes de moins de 40 ans traitées par CS + RT, des taux de RL à sept et neuf ans de respectivement 32 % et 31 %. Tableau 16 - Taux de récidives locales dans les études avec CS + RT en fonction de l âge. Institution Âge Recul (mois) % RL EORTC 10853 (8) 40 65 23 > 40 12 MEMORIAL (58) < 40 40 HOSPITAL 40-69 74 18 70 8 WILLIAM BEAUMONT < 45 86 23 HOSPITAL (62) > 45 9 NSABP B-17 (68) 49 15 50-59 90 10 60 9 INTERNATIONAL < 40 31 COLLABORATIVE STUDY 40-49 113 13 (ICS) (64) 50-59 8 60 6 ÉTUDE MULTICENTRIQUE 40 32 FRANCAISE (50) 40-59 84 13 60 8 INSTITUT CURIE (29) 40 96 28 > 40 9 NSABP B-24 (92) CS + RT < 49 84 16 > 49 6,5 CS+ RT + TAM < 49 11 > 49 5,2 Le sous-type histologique Plusieurs travaux anciens avaient mis en évidence un taux de RL plus important chez les femmes porteuses de CCIS de type comédo-carcinome ou avec nécrose

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 151 abondante. En fait, avec un recul plus long, il semble que les taux de RL tendent à s uniformiser, comme l a montré Solin dans une étude multicentrique internationale (65). Une autre difficulté d interprétation vient du fait que, dans 30-35 % des cas, le CCIS est constitué de multiples sous-types architecturaux, avec des contingents ayant des proportions respectives très variables. Le grade nucléaire et le degré de différenciation Ces deux paramètres sont liés entre eux. Le grade nucléaire a été analysé dans plusieurs séries (96-103). Dans une analyse univariée de 583 patientes, l équipe de Silverstein retrouve à huit ans des taux de RL de 9, 13 et 35 % pour les CCIS de grades I, II et III, respectivement (p < 0,0001) ; ces taux passent à 13, 23 et 45 % à douze ans (27). Cette analyse doit cependant être nuancée, car il s agit d un regroupement de patientes traitées avec et sans radiothérapie après chirurgie conservatrice (avec des reculs différents et des doses délivrées très variables). Le degré de différenciation a été étudié en détail dans une «central review» anatomo-pathologique de 863 des 1 010 CCIS inclus dans l essai EORTC 10853 (8). Parmi les 775 cas de CCIS confirmés (90 %), on retrouve respectivement 37 %, 25 % et 38 % de lésions bien, moyennement et peu différenciées. Il faut préciser que les taux de lésions peu différenciées est variable en fonction du sous-type architectural : il est de 81 % pour les formes solides ou comédo-carcinomes et décroît à 15 % pour les lésions cribriformes. Le tableau 17 illustre les taux de RL en fonction du grade et du type de traitement. Dans cette étude, le risque de survenue de métastases est également significativement corrélé au faible degré de différenciation (tableau 9). Tableau 17 - Taux de RL dans l essai EORTC 10853 (775 lésions confirmées en relecture centralisées) en fonction du degré de différenciation et du type de traitement (8). Grade CS (380) RL CS + RT (395) RL Bien diff. 19/147 (13 %) 20/137 (14 %) Moy diff. 20/99 (20 %) 18/99 18 %) Peu diff. 37/134 (28 %) 22/159 (14 %) TOTAL 76/380 (20 %) 60/395 (15 %) La taille L extension exacte des CCIS est souvent très difficile à déterminer (13). Les discordances entre la mammographie (foyers de micro-calcifications) et l étendue des lésions retrouvées par le pathologiste sont parfois importantes, surtout pour les lésions de bas grade (104, 105). La taille est rarement exprimée en millimètres, ou alors elle est rapportée au nombre de blocs lus par le pathologiste (par exemple, présence de lésions sur 12 des 32 blocs analysés). La présence de zones de discontinuité lésionnelle («gaps») à l intérieur de l arbre galactophorique rend l estimation encore plus compliquée (106).

152 Cancer du sein Dans l étude EORTC, 25 % seulement des lésions ont pu être estimées précisément en millimètres (8). Cependant, d autres équipes considèrent cette détermination possible et en font un critère prédictif de RL. Toutefois, les valeurs limites (cut off des Anglo-Saxons) sont définies de façon arbitraire (2). L équipe de Van Nuys avait déterminé trois catégories (incluses dans leur index pronostique) (tableau 18) avec des lésions respectivement de moins de 15 mm, de 16 à 40 mm et au-delà (27). Parmi 583 patientes (traitement conservateur avec et sans RT), les taux de RL à huit ans sont respectivement de 12 %, 32 % et 50 % pour ces trois catégories. Cependant, l étude NSABP B17 ne retrouve pas la taille comme facteur prédictif de RL (67, 68, 71). Dans l étude multicentrique française, il n y a également pas de différence entre les taux de RL des patientes avec des lésions de plus ou moins 10 mm (42, 50, 89). D autres paramètres sont à l étude : les récepteurs hormonaux ne semblent pas avoir d influence sur le risque de RL, mais l utilisation éventuelle du tamoxifène pourrait modifier ces données (analyse de l essai NSABP B 24 en cours) (96, 107). La sur-expression de l oncogène HER 2-Neu semble être liée à un risque accru de RL, mais ceci nécessite des confirmations (108). D autres paramètres biologiques (p53, Ki 67, p21, Bcl-2) n ont pas été retrouvés en tant que facteurs pronostiques de RL dans une étude de 151 cas (48). Tableau 18 - Index pronostique de l université de Californie du Sud : modification de l index de van Nuys avec inclusion de l âge (100). Score 1 2 3 TAILLE (mm) 15 16-40 41 MARGES (mm) 10 1-9 < 1 CLASSIFICATION Bas grade sans Bas grade avec Haut grade avec ou HISTOLOGIQUE nécrose (GN 1,2) nécrose (GN 1,2) sans nécrose (GN 3) ÂGE > 60 40-60 < 40 GN : grade nucléaire NB : le score va donc d un minimum de 4 à un maximum de 12. Traitement des récidives locales Le traitement des RL dépend des modalités thérapeutiques réalisées lors du diagnostic initial, de la topographie, des caractéristiques histologiques de la RL, du délai de survenue et de l âge de la patiente. Dans la série française (42, 50, 89), parmi les 66 RL survenues après traitement conservateur et radiothérapie, 49 (74 %) ont eu une mastectomie de rattrapage. Ce taux a été de 58 % pour les 59 RL dans le groupe traité par chirurgie conservatrice exclusive. 14 et 25 patientes ont eu respectivement un nouveau traitement conservateur dans les deux groupes (avec 4/14 et 20/25 irradiations). Toutefois, après ce second traitement conservateur, on observe respectivement 4/14 (28 %) et 4/25 (16 %)

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 153 secondes RL. Dans la série multicentrique internationale (1 003 CCIS de découverte mammographique traités par tumorectomie et radiothérapie), parmi 90 RL (dont 53 invasives), 76 mastectomies ont été réalisées (109). Ces traitements ne peuvent être codifiés de façon précise (50, 80, 85). Ils nécessitent un bilan local très précis incluant mammographie avec clichés centrés, échographie et éventuellement IRM, afin de détecter des foyers supplémentaires ou une extension plus importante que prévue. Une micro- ou macro-biopsie peut confirmer la RL en pré-opératoire. La mastectomie reste le traitement de rattrapage le plus sûr (13). Dans certains cas sélectionnés (lésion unifocale de petite taille dans un sein que l on peut aisément surveiller), et après avoir informé la patiente du risque accru de seconde RL, un nouveau traitement conservateur peut être proposé après avis multidisciplinaire. Cette attitude est plus facilement applicable en cas de primo-traitement ayant comporté une chirurgie exclusive. Bien entendu, l exérèse doit être complète et suivie d une irradiation de la glande mammaire, avec éventuellement une surimpression focalisée. En cas de lésion infiltrante, un curage axillaire complémentaire est indiqué (13, 85). En fonction des résultats histologiques définitifs, un traitement médical adjuvant (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) peut être proposé. Cancer du sein controlatéral Nous n analyserons ici que le risque de cancer mammaire métachrone (au-delà de six mois après le diagnostic initial), en sachant qu il y a environ 1 à 2 % de CCIS bilatéraux synchrones (110, 111). Dans l étude de Claus, parmi 3 506 patientes ayant été traitées pour un CCIS (avec une répartition similaire entre chirurgie conservatrice seule, avec radiothérapie et mastectomie), les taux cumulés de cancer controlatéral métachrone à cinq et dix ans étaient respectivement de 4,3 % et 6,8 %, sans différence selon les traitements. Dans l étude multicentrique française, les taux de cancers controlatéraux métachrones à huit ans étaient de 4,8 % (17/358), 8,3 % (22/265) et 7,3 % (44/600) respectivement après mastectomie, chirurgie conservatrice exclusive et chirurgie conservatrice avec radiothérapie. De façon non clairement expliquée, le taux de cancers controlatéraux a été significativement plus important (26/154 : 16,9 % versus 57/1069 : 5,3 % ; p < 0,0001) parmi les patientes ayant développé une RL dans le premier sein traité. Dans l essai NSABP B-17, avec quatre-vingt-dix mois de suivi, le taux de cancers controlatéraux était de 3,9 % (dont les deux tiers d invasifs), avec un pourcentage légèrement plus élevé (mais non significatif) parmi les patientes ayant eu une irradiation. Dans l essai NSABP B-24, les taux de cancers controlatéraux étaient de 5 % dans le bras contrôle (3,3 % d infiltrants et 1,7 de CCIS) versus 2,8 % dans le bras tamoxifène (2,2 % d infiltrants et 0,6 % de CCIS). Globalement, on peut estimer que le risque est de 0,5-1 % par an, et qu il est constant dans le temps. Il n y a pas de facteurs spé-

154 Cancer du sein cifiques prédictifs de ce risque, mais certaines études ont suggéré l influence de l âge jeune (111). Surveillance Il a été clairement démontré (tableau 8) que la RL invasive peut compromettre la survie (survenue de métastases dans 13 à 18 % des cas) des femmes ayant été traitées pour un CCIS (85, 87), alors que le risque métastatique est quasiment nul après RL in situ et de découverte mammographique (un seul cas sur soixante dans la série multicentrique française) (85). Une surveillance clinique bi-annuelle est recommandée, de même qu une première mammographie de contrôle à six mois après traitement conservateur. Il n y a aucune étude spécifique dans la littérature concernant la surveillance mammographique des CCIS, et celle-ci est donc calquée sur celle des cancers infiltrants, avec une mammographie annuelle bilatérale (13). Toutefois, pour certaines patientes à haut risque de RL (femmes jeunes, exérèse initiale avec marges «limites»), une surveillance plus intensive (six mois) peut être discutée, comme le suggère M. J. Silverstein (87). Indications thérapeutiques En cas de lésions inférieures à 3 cm (voire parfois 4 cm en fonction de la taille du sein), on propose, comme pour les cancers infiltrants, un traitement conservateur avec une chirurgie aboutissant à l obtention de marges saines (au minimum de 3 mm) (13) : ceci nécessite parfois une ré-excision. L irradiation complémentaire réduit significativement les taux de RL, tant in situ qu invasive (2, 5, 78). À l heure actuelle, il est donc encore très difficile d individualiser des CCIS à faible risque (avec un taux de RL inférieur à 5 %), mais on pourrait intuitivement penser aux lésions de bas grade, de moins de 1 cm, avec exérèse complète chez les femmes de plus de 60 ans (50). Toutefois, même pour certains groupes très sélectionnés, les taux de RL restent élevés. Dans une étude menée à Boston (112), 157 patientes présentant une lésion de moins de 2,5 cm, de grade 1 ou 2, avec des marges saines de plus de 1 cm, ont été suivies prospectivement après tumorectomie seule. Avec un recul moyen de quarante mois, 13 RL (8,3 %) ont été observées, avec un taux estimé à cinq ans de 12,5 %. Dans l étude multicentrique française (113), 76 patientes âgées de 70 ans ou plus ont été analysées. Les résultats sont détaillés dans le tableau 19. On note qu après chirurgie conservatrice exclusive, le taux de RL est encore de 22 %. A contrario, il semble exister des groupes à très haut risque de RL (supérieur à 25 %), incluant les lésions de haut grade de plus de 3 cm et/ou survenant chez des patientes de moins de 40 ans. Dans ces cas, la mastectomie est indiquée afin d obtenir une sécurité maximale (50, 100).

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 155 Tableau 19 - Résultats à six ans des différents traitements dans l étude multicentrique française chez les femmes âgées de 70 ans et plus (113). Traitement Taux de RL Mastectomie 1/26 [1] 3,8 % Chirurgie conservatrice 4/18 [1] 22,2 % Chirurgie conservatrice + RT 0/32 - [ ] : nombre de récidives locales invasives. L index pronostique de Van Nuys (114, 115) peut parfois donner des indications, mais il a été très critiqué (116, 117), tant dans sa modalité de conception (réalisation à partir d une étude rétrospective ayant inclus des patients avec des caractéristiques cliniques et histologiques différentes, ainsi que des modalités de traitements inhomogènes) que pour sa non-reproductibilité, en particulier dans les essais randomisés. De plus, en pratique courante, la taille exacte des lésions, ainsi que les marges minimales d exérèse, ne sont souvent pas précisées en millimètres. Sa dernière version souligne également le facteur «âge jeune» ( 40 ans) comme étant un risque accru de RL, ce qui avait été souligné dans une étude spécifique sur le sujet (118). Le curage axillaire est inutile dans les CCIS (119). Un prélèvement du ganglion sentinelle peut être discuté dans des lésions très étendues (de plus de 5 cm) en raison du risque de découverte d un foyer micro-invasif (120). Dans tous les cas, la décision peut être prise dans un second temps après discussion pluridisciplinaire (106). La situation est, bien entendu, différente en cas de micro-invasion, avec la possibilité cependant de distinguer des formes à très bas risque de métastases axillaires (121). Conclusion La prévention des récidives est donc essentielle car, théoriquement, le CCIS est une affection initialement curable à 100 % (1, 2, 5, 50, 85, 87, 122). La prise en charge initiale doit être optimale (tableau 20), avec un choix pondéré entre mastectomie et traitement conservateur (18). Dans une grande étude américaine réalisée parmi 25 200 CCIS, le taux de mastectomie était de 43 % en 1992 et de 29 % en 1999 (123). Dans une étude australienne similaire réalisée parmi 2 100 patientes traitées par un CCIS, les taux de mastectomies étaient de 34,6 % pour la période 1995-1997 et de 23,7 % pour la période 1998-2000 (124, 125). Une étude française a permis d analyser les caractéristiques clinico-histologiques et les modalités thérapeutiques réalisées chez 1 350 patientes traitées pour un CCIS. Les résultats définitifs seront disponibles dans quelques mois. Par ailleurs, on peut estimer que le risque de RL est de 0,7-1,2 % par an après CS + RT, et de 2-3 % après CS seule. Le taux de cancers du sein controlatéraux est d environ 1 % par an, quel que soit le type de traitement initial (7, 46).

156 Cancer du sein La surveillance est pour l instant calquée sur celle des cancers infiltrants, mais on pourrait envisager une surveillance «adaptée» après traitement conservateur en présence de certains facteurs de risques accrus de RL. Dans tous les cas, il est impératif d évaluer les résultats à long terme, avec une analyse précise des taux de RL en fonction des différents traitements réalisés, ainsi que l analyse des rechutes ganglionnaires, métastatiques et des cancers du sein controlatéraux. Ceci nécessite un recueil de données rigoureux, sans biais de sélection et avec une durée minimale de suivi de dix ans. La création d un registre prospectif national serait donc très souhaitable pour cette affection qui reste globalement de bon pronostic et qui va représenter dans les années à venir environ 20 à 25 % de tous les cancers du sein grâce à la généralisation du dépistage mammographique prévu par le plan cancer. Tableau 20 - Critères de qualités à respecter dans la prise en charge des CCIS. Recommandations de l EUSOMA (European Society of Mastology). Modifié d après Rutgers (18). - Bilan mammographique initial «optimal» avec clichés centrés en cas de microcalcifications - Biopsies guidées pré-opératoires (orientation diagnostique préalable) - Discussion pluridisciplinaire du dossier - Repérage systématique de toute lésion non palpable - Radiographie de la pièce opératoire - Obtention (si possible) d une marge minimale d excision de 1 cm - Repérage et orientation de la lésion pour le pathologiste - Réalisation d une ré-excision (avec un éventuel second repérage) en cas d exérèse incomplète Remerciements Cette revue de synthèse a pu être en partie réalisée grâce aux données de l étude française intercentres et à certaines données issues des SOR sein in situ qui viennent d être publiés et qui sont disponibles en ligne (www.fnclcc.fr). Un très grand remerciement à tous les amis fidèles de ces deux groupes de travail ainsi qu à Renaud Fay qui a assuré toutes les études statistiques.

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 157 Références 1. Silverstein MJ (2000) Ductal carcinoma in situ of the breast. Annu Rev Med 51: 17-32 2. Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA et al. (2000) Consensus Conference on the treatment of in situ Ductal Carcinoma of the breast, April 22-25,1999. Cancer 88, 946-54 3. Winchester DP, Jeske JM, Goldschmidt RA (2000) The diagnosis and management of ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer J Clin 50: 184-200 4. Sakorafas GH, Tsiotou AG (2000) Ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast : evolving perspectives. Cancer Treat Rev 26: 103-25 5. Burstein HJ, Polyak K, Wong JS et al. (2004), Ductal carcinoma in situ of the breast N Engl J Med 350: 1430-41 6. Morrow M, Brinkmann E (2002) Surgical overview of the treatment of ductal carcinoma in situ In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 275-86 7. Silverstein MJ, Lagios MD, Martino S et al. (1998) Outcome after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 16: 1367-73 8. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L et al. (2001) Risk factor for recurrence and metastasis after breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ: analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer trial 10853. J Clin Oncol 19: 2263-71 9. Cutuli B, Cohen-Solal-Le Nir C, de Lafontan B et al. (2001) Ductal Carcinoma in situ of the breast. Results of conservative and radical treatments in 716 patients.eur J Cancer 37: 2365-72 10. Sakorafas GH, Farley DR (2003) Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast Surg Oncol 12: 221-40 11. Morrow M (1997) Surgical overview of the treatment of ductal carcinoma in situ. In Ductal Carcinoma in situ of the breast. Silverstein MJ (ed), Baltimore, Williams and Wilkins: 469-78 12. Boyages J, Delaney G, Taylor R (1999) Predictors of local recurrence after treatment of Ductal Carcinoma in situ. A meta-analysis.cancer 85: 616-28 13. Cutuli B, Fourquet A, Luporsi E et al. (2004) Standards, Options et Recommandations 2004. Prise en charge des carcinomes canalaires in situ du sein.www.fnclcc.fr 14. Levi F, Te VC, Randimbison L, La Vecchia C (1997) Trend of in situ carcinoma of the breast in Vaud, Switzerland. Eur J Cancer 33: 903-6 15. Barchielli A, Paci E, Giorgi D (1999) Recent trends of in situ carcinoma of the breast and mammographic screening in the Florence area, Italy Cancer Causes Control 10: 313-7 16. Schaeffer P, Renaud R, Gairard B et al. (1996) Le rôle des registres de cancer dans l évolution des campagnes de dépistage du cancer du sein.rev Epidem Santé publique 44 (suppl. 1): s15-s21

158 Cancer du sein 17. Seradour B, Jacquemier J (2000) Les carcinomes canalaires in situ dans le cadre du programme de dépistage des Bouches-du-Rhône ARCADES 1990-1998. Le Sein 10: 59-61 18. Rutgers EJ for the EUSOMA Consensus Group (2001) Quality control in the locoregional treatment of breast cancer. Eur J Cancer 37: 447-53 19. Sigal-Zafrani B, Lewis JS, Clough KB et al. (2004) Histological margin assessment for breast ductal carcinoma in situ: precision and implications. Mod Pathol 17: 81-8 20. Ciatto S, Bonardi R, Cataliotti L et al. (1990) Intraductal Breast Carcinoma. Review of a multicenter series of 350 cases.tumori 76: 552-4 21. Silverstein M.J (1997) Van Nuys experience by treatment. In Ductal Carcinoma in situ of the breast. Silverstein MJ ed, Baltimore, Williams and Wilkins: 443-7 22. Skinner KA, Silverstein MJ (2000) The management of ductal carcinoma in situ of the breast. Ca, Cancer J Clin 2000, 50: 7-33 23. Ottensen GL, Graversen HP, Bilchert-Toft B et al. (1992) Ductal carcinoma in situ of the female breast: short-term results of a prospective nationwide study. Am J Surg Pathol 16: 1183-6 24. Ringberg A, Andersson I, Aspegren K et al. (1991) Breast carcinoma in situ in 167 women: incidence, mode of presentation, therapy and follow-up.eur J Surg Oncol 17: 466-76 25. Holland R, Hendriks JHCL, Verbeek ALM et al. (1990) Extent, distribution and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet: 335, 519-22 26. Ciatto S, Grazzini G, Iossa A et al. (1990) in situ ductal carcinoma of the breast: analysis of clinical presentation and outcome in 156 consecutive cases. Eur J Surg Oncol 16: 220-4 27. Silverstein MJ (2002) The Van Nuys/USC Experience by treatment. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 337-42 28. Cutuli B, Lemanski C, Cohen-Solal- Le Nir C et al. (2003) Ductal Carcinoma in situ (DCIS) of the breast: what is the safest treatment? Int J Rad Oncol Biol Phys 2003, 57: 2 suppl s361 29. Fourquet A, Sigal-Zafrani B, Clough KB (2002) Breast-conserving surgery plus radiation therapy in ductal carcinoma in situ: The Institut Curie Experience In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 367-72 30. Tunon de Lara C, de Mascarel I, Mac Grogan G et al. (2001) Analysis of 676 ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast from 1971 to 1995: diagnosis and treatment; the experience of one institute. Am J Clin Oncol 24: 531-6 31. Ward BA, Mc Khann CF, Ravikumar TS (1992) Ten-year follow up of breast carcinoma in situ in Connecticut Arch Surg 127: 1392-5

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 159 32. Petit JY, Vilcoq JR, Contesso G et al. (1989) Le traitement des cancers intracanalaires. In: Lansac J, Lefloch O, Bougnoux P (eds) Dépistage du cancer du sein et conséquences thérapeutiques. Paris, Masson: 115-20 33. Kinne DW, Petrek JA, Osborne MP et al. (1989) Breast carcinoma in situ. Arch Surg 124: 33-6 34. Cataliotti L, Distante V, Orzalesi L et al. (2002) The Florence Experience. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 348-53 35. Morrow M, Brinkmann E (2002) Surgical overview of the treatment of ductal carcinoma in situ In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 275-86 36. Grotting JC, Henderson JL (2002) Mastectomy and immediate reconstruction for extensive DCIS. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 515-22 37. Hetelekidis S, Collins L, Schnitt SJ et al. (1997) Predictors of local recurrence following excision alone for ductal carcinoma in situ (DCIS). Int J Rad Oncol Biol Phys 39 (Suppl.): 138 (Abs) 38. Ringberg A, Idvall I, Ferno M et al. (2000) Ipslitateral local recurrence in relation to therapy and morphological characteristics in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Surg Oncol 26: 444-51 39. Schwartz GF (2002) Treatment of subclinical ductal carcinoma in situ of the breast by local excision and surveillance: an update personal experience In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 308-21 40. Van Zee KJ, Borgen PI (2002) Ductal carcinoma in situ: The Memorial Sloan- Kettering Cancer Center Experience In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 329-36 41. Arnesson LG, Olsen K (1997) Linköping experience. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast. Silverstein MJ (ed), Baltimore, Williams and Wilkins: 373-7 42. Cutuli B, Cohen-Solal Le Nir C, de Lafontan B et al. (2002) Ductal carcinoma in situ: collected experience of the French regional comprehensive cancer centers. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M eds Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 400-6 43. Szelei-Stevens KA, Kuske RR, Yantos V et al. (2000) The influence of young age and positive family history of breast cancer on the prognosis of ductal carcinoma in situ treated by excision with or without radiation therapy or by mastectomy. Int J Rad Oncol Biol Phys 48: 943-9 44. Price P, Sinnet HD, Gusterson B et al. (1990) Duct carcinoma in situ: predictors of local recurrence and progession in patients treated by surgery alone. Br J Cancer 61: 869-72

160 Cancer du sein 45. Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M et al. (2000) Carcinoma in situ of the female breast. 10-year follow-up results of a prospective nation-wide study. Breast Cancer Res Treat 62: 197-210 46. Lagios MD (2002) The Lagios experience. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition. Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 303-7 47. Page DL, Dupont WD, Rogers LW et al. (1995) Continued local recurrence of carcinoma 15-25 years after a diagnosis of low grade ductal carcinoma in situ of the breast treated only by biopsy.cancer 76: 1197-200 48. Cornfield DB, Palazzo JP, Schwartz GF et al. (2004) The prognostic significance of multiple morphologic features and biologic markers in Ductal carcinoma in situ of the breast. A study of a large cohort of patients treated with surgery alone Cancer 2004, 100: 2317-27 49. Blamey RW, MacMillan RD, Rampaul RS et al. (2002) Ductal carcinoma in situ: experience at Nottingham City Hospital 1973 through 200. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 322-8 50. Cutuli B, Cohen-Solal Le Nir C, de Lafontan B et al. (2002) Breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: the French Cancer centers' experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: 868-79 51. Holland PA, Gandhi A, Knox WF et al. (1998) The importance of complete excision in the prevention of local recurrence of ductal carcinoma in situ.br J Cancer 77: 110-4 52. Chan KC, Knox FW, Sinha G et al. (2001) Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for Ductal Carcinoma in situ. Cancer 91: 9-16 53. Kuske RR Jr (2002) Should all ductal carcinoma in situ patients receive radiation therapy and Is partial breast irradiation an option? In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 407-13 54. Bonnier P, Body G, Bessenay F et al. (1999) Prognostic factors in ductal carcinoma in situ of the breast: results of a retrospective study of 575 cases. The association for research in oncologic gynaecology. Eur J Obstet Gyne Reprod Biol 84: 27-35 55. Ray GR, Adelson J, Hayhurste E et al. (1993) Ductal carcinoma in situ of the breast: results of treatment by conservative surgery and definitive irradiation. Int J Rad Oncol Phys 28: 105-11 56. Fowble B, Hanlon AL, Fein D et al. (1997) Results of conservative surgery and radiation for mammographically detected ductal carcinoma in situ (DCIS) Int J Rad Oncol Biol Phys 38: 949-57 57. Hiramatsu H, Bornstein BA, Recht A et al. (1995) Local recurrence after conservative surgery and radiation therapy for ductal carcinoma in situ:possible importance of family history. Cancer J Sci Am 1: 55-61

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 161 58. Van Zee KJ, Liberman L, Samli B et al. (1999) Long-term follow-up of women with ductal carcinoma in situ treated with breast conserving surgery. The effect of age. Cancer 86: 1757-67 59. Denoux Y, Marnay J, Crouet H et al. (2001) Evaluation des facteurs prédictifs des récidives locales, en particulier de l index de Van Nuys, dans les carcinomes intracanalaires du sein: étude de 166 cas avec traitement conservateur et revue de la littérature. Bull Cancer 88: 419-25 60. Amichetti M, Caffo O, Richetti A et al. (1997) Ten-year results of treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast with conservative surgery and radiotherapy.eur J Cancer 33: 1559-65 61. Harris EE, Schultz DJ, Peters CA, Solin LJ (2000) Relationship of family history and outcome after breast conservation therapy in women with ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000, 48: 933-42 62. Vicini FA, Lacerna MD, Goldstein NS et al. (1997) Ductal carcinoma in situ detected in the mammographic era: an analysis of clinical, pathologic, and treatment-related factors affecting outcome with breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39: 627-65 63. Amalric R, Brandone H, Dubau A et al. (1998) Résultat du traitement par chirurgie conservatrice et irradiation de 132 carcinomes canalaires in situ non palpable du sein. Cancer Radiother 2: 19-26 64. Solin LJ, Fourquet A, Vicini F et al. (2001) Mammographically detected Ductal Carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status. Int J Radiot Oncol Biol Phys 50: 991-1102 65. Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A et al. (1996) Fifteen-year results of breast conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 14: 754-63 66. Mirza NQ, Vlastos G, Meric F et al. (2000) Ductal Carcinoma in situ: longterm results of breast conserving therapy. Ann Surg Oncol 7: 656-64 67. Fisher B, Costantino J, Redmond C et al. (1993) Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 328: 1581-6 68. Fisher B, Digman J, Wolmark N et al. (1998) Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16: 441-52 69. Fisher B, Land S, Mamounas E et al. (2001) Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. Semin Oncol 28: 400-18 70. Fisher ER, Costantino J, Fisher B et al. (1995) Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) protocol B-17. Cancer 75: 1310-9

162 Cancer du sein 71. Fisher ER, Digman J, Tan-Chiu E et al. (1999) Pathologic findings from National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP). Eight-year update of protocol B-7. Intraductal carcinoma. Cancer 86: 429-38 72. Fisher ER, Fisher B (2000) Relation of a recurrent intraductal carcinoma (Ductal Carcinoma in situ) to the primary tumor. J Natl Cancer Inst 92: 288-9 73. UK Coordinating committee on Cancer Research (UKCCCR) Ductal Carcinoma in situ Working Party Radiotherapy and Tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003, 362: 95-102 74. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS et al. (2000) Radiotherapy in breast-conservative treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. Lancet 355: 528-33 75. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L et al. (2001) Histological type and marker expression of the primary tumor compared with its local recurrence after breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ. Br J Cancer 84: 539-44 76. Bijker N, Rutgers EJ, Peterse JL et al. (2001) Variations in diagnostic and therapeutic procedures in a multicentre, randomized clinical trial (EORTC 10853) investigating breast conserving treatment for DCIS. Eur J Surg Oncol 27: 135-40 77. Fentiman IS, Bijker N (2002) An update on European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10853 for ductal carcinoma in situ of the breast In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 447-52 78. Cuzick J (2003) Treatment of DCIS. Results from clinical trials. Surgical Oncol: 213-19 79. Recht A (2002) Randomized trial overview In: Ductal Carcinoma in situ of the breast 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 414-9 80. Recht A (2002) Salvage of local-regional failure. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios M (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 539-44 81. Montgomery RC, Fowble BL, Goldstein LJ et al. (1998) Local recurrence after mastectomy for ductal carcinoma in situ Breast J 4: 430-6 82. Gage I, Recht A, Gelman R et al. (1995) Long-term outcome following breast conserving surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33: 245-51 83. Kestin LL, Goldstein NS, Lacerna MD et al. (2000) Factors associated with local recurrence of mammographically detected ductal carcinoma in situ in patients given a breast-conserving therapy. Cancer 88: 596-607 84. Hetelikidas S, Collins L, Silver B et al. (1999) Predictors of local recurrence following excision alone for ductal carcinoma in situ. Cancer 85: 427-31

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 163 85. Cutuli B, Lemanski C, Le Blanc M et al. (2002) Local recurences after DCIS therapy: diagnosis treatment and outcome. Breast cancer Res Treat 76 (suppl. 1): S36-31 86. Solin LJ, Fourquet A, Vicini F et al. (2001) Salvage treatment for local recurrence after breast-conserving surgery and radiation as initial treatment for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 91: 1090-7 87. Silverstein MJ, Wisman JR (2002) Outcome after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma in situ of the breast In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 545-53 88. Fowble B (2002) Overview of conservative surgery and radiation therapy ductal carcinoma in situ In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 287-302 89. Cutuli B, Fay R, Cohen-Solal-Le Nir C et al. (2004) Carcinome canalaire in situ du sein. Analayse de 882 cas. Presse Med 33: 83-9 90. Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (2002) Editors' consensus. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 643-50 91. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S et al. (1999) The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340: 1455-61 92. Fisher B, Digman J, Wolmark N et al. (2000) Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B- 24 randomised controlled trial Lancet 353: 1993-2000 93. Yen TW, Hunt K, Mirza NO et al. (2004) Physician recommendations regarding Tamoxifen and patient utilisation of Tamoxifen after surgery for ductal carcinoma in situ Cancer 2004, 100: 942-9 94. Allred DC, Bryant J, Land S (2002) Estrogen receptor expression as a predictive marker of the effectiveness of Tamoxifen in the treatment of DCIS: findings from NSABP Protocol B-24 Breast Cancer Res Treat 76 (suppl. 1) S 36-40 95. Vicini FA, Kestin LL, Goldstein NS et al. (2000) Impact of young age on outcome in patients with ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving therapy. J Clin Oncol 18: 296-306 96. Swallow CJ, Van Zee KJ, Sacchini V et al. (1996) Ductal carcinoma in situ of the breast: progress and controversy. Curr Probl Surg 33: 553-600 97. Elston CW, Sloane JP, Amendoeira I et al. (2000) Causes of inconsistency in diagnosing and classifying intraductal proliferations of the breast. Eur J Cancer 36: 1769-72 98. Holland R, Peterse JL, Millis RR et al. (1994) Ductal Carcinoma in situ:a proposal for a New Classification. Sem Diag Pathol 11: 167-80 99. Zafrani B, Leroyer A, Laurent M et al. (1994) Mammographically-Detected Ductal in situ Carcinoma of the Breast. Analyzed with a new classification. A

164 Cancer du sein study of 127 cases: Correlation with estrogen and progesterone receptors, p 53 and c-erbb-2 proteins, and proliferative activity. Sem Diag Pathol 11: 208-14 100. Bobrow LG, Happerfield LC, Gregory WM et al. (1994) The Classification of Ductal Carcinoma in situ and its association with biological markers. Sem Diag Pathol 11: 199-207 101 Bavde S, Ahern R, Ward AM et al. (1992) A long-term comparative study of the ability of five classifications of ductal carcinoma in situ of the breast to predict local recurrence after surgical excision. Hum Pathol 1992, 29, 915-23 102. Douglas-Jones AG, Gupta SK, Attanoos RL et al. (1996) A critical appraisal of six modern classifications of ductal carcinoma in situ of the breast (DCIS): correlation with grade of associated invasive disease. Histopathology 29: 397-409 103. Poller DN, Silverstein MJ, Galea M et al. 1994) Ductal carcinoma in situ of the breast: a proposal for a new simplified histological classification association between cellular proliferation and c-erbb-2 protein expression. Mod Pathol 7: 257-60 104. Tabar L, Gad A, Parson WC, Neeland DB (2002) Mammographic Appearances of in situ carcinomas. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 87-104 105. Rubin E (2002) Ductal carcinoma in situ: a radiological perspective In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 105-17 106. Holland R, Faverly D (2002) The local distribution of ductal carcinoma in situ of the Breast: whole-organ studies. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia 2002 pp 240-8 107. Allred DC (2002) Biologic characteristics of ductal carcinoma in situ. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 37-48 108. Schmitt IA, Press MF (2002) Her-2/neu gene amplification and overexpression in ductal carcinoma in situ In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 54-66 109. Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA et al. (2005) Salvage treatment for local or local-regional recurrence after initial breast conservation treatment with radiation for ductal carcinoma in situ. Eur J cancer, 41: 1715-23 110. Singletary E (2002) Management of the contralateral breast. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 530-5 111. Claus EB, Stowe M, Carter D, Holford T (2003) The risk of contralateral breast cancer among women diagnosed with ductal and lobular breast carcinoma in situ: data from the Connecticut Tumor Registry. The Breast 12: 451-6 112. Wong JS, Gado MA, Gelman R et al. (2003) Proc Am Soc Clin Oncol 22: p 12 Abs 44

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) en 2005 165 113. Cutuli B, Lemanski C, Cohen-Solat-Le Nir C et al. (2004) Ductal carcinoma in situ (DCIS) in elderly women. Results according to treatment. Eur J Cancer, suppl 3: 189 (abs 462) 114. Ravdin PM (2002) Prognostic factors in ductal carcinoma in situ. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 49-53 115. Poller DN, Silverstein MJ (2002) The Van Nuys Ductal Carcinoma in situ classification: an update. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 222-33 116. Yiangou C, Jeffrey J (2002) Problems with the use of the Van Nuys prognostic index. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia 2002: 474-81 117. Silverstein MJ (2002) The University of Southern California/Van Nuys prognostic index. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 459-73 118. Vicini FA, Recht A (2002) Age at diagnosis and outcome for women with ductal carcinoma in situ of the breast: a critical review of the literature. J Clin Oncol 20: 2736-44 119. Hansen NM, Giuliano AE (2002) Axillary dissection for ductal carcinoma in situ. In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia 2002: 554-64 120. Mac Master KM, Chao C, Womg SL et al. (2002) Sentinel lymph node biopsy in patients with Ductal Carcinoma in situ. A proposal Cancer 95: 15-20 121. De Mascarel I, Mac Grogan G, Mathoulin-Pelissier S et al. (2002) Breast Ductal Carcinoma in situ with microinvasion. A definition supported by a long-term study of 1248 serially sectioned ductal carcinoma Cancer 94: 2131-42 122. Rutgers EJT, Recht A, Bijker N (2002) The European Organization for Research and Treatment of Cancer ductal carcinoma in situ consensus meetings In: Ductal Carcinoma in situ of the breast, 2nd edition; Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD (eds) Lippincott William and Wilkins, Philadelphia: 587-93 123. Baxter N, Virnig BA, Durham JB, Tuttle TM (2004) Trend in treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst 2004, 9: 443-8 124. Kricker A, Amstrong B (2004) Surgery and outcome of ductal carcinoma in situ of the breast: a population-based study in Australia. Eur J Cancer 40: 2396-402 125. Kricker A, Goumas C, Amstrong B (2004) Ductal carcinoma in situ of the breast. A population-based study of epidemiology and pathology. Br J Cancer 90: 1382-5