Oncogénétique : où en sommes nous?

Oncogénétique : où en sommes nous? Docteur Elisabeth LUPORSI Centre d Investigation Clinique de Cancérologie (CICC) CHU- CAV Vandoeuvre les Nancy Nancy 24 octobre 2009 Centre d investigation Clinique Pierre DROUIN

Oncogénétique : discipline récente (1990) Mise en évidence de formes héréditaires de cancers communs : - analyses de données familiales - localisation de gènes : Gènes BRCAX (1 et 2) pour cancers du sein et ovaire Gènes MMR : cancers colorectaux et endomètre Création des consultations en 1991 «groupe génétique et cancer», réseau spécifique Bull Cancer vol. 96 N 9 septembre 2009

Plan Cancer 2003 Renforcement, développement et structuration de l oncogénétique au plan national Budget Inca 2008-2009: réactualisation de l estimation des besoins de la population groupe Inca pluridisciplinaire (experts en santé publique, épidémiologie, génétique, cliniciens, représentants des sciences sociales)

Document : utilité clinique des consultations et des tests Prise en charge - Conseil génétique - Prescription des tests - Suivi clinique -Dépistage - Prophylaxie Les risques estimés chez les porteurs de mutation Facteurs modificateurs du risque Prévention primaire (chirurgie prophylactique) Prévention secondaire : dépistage à des fins de diagnostic précoce

Document : utilité clinique des consultations et des tests (suite) - L utilité clinique des consultations et des tests est évidente pour les personnes reconnues non porteuses de la mutation identifiée dans leur famille, car elles seront affranchies d une surveillance étroite ou de chirurgie prophylactique et pourront être rassurées. - L utilité chez les personnes porteuses d une mutation peut être évaluée par : l importance des risques chez les personnes prédisposées l efficacité des recommandations pour l identification de ces personnes le bénéfice des mesures de prévention en termes de survie et de qualité de vie l impact psychosocial de la consultation et des tests

Indications de la consultation

Indications : Histoire familiale ou personnelle justifiant une consultation d oncogénétique - 3 cas ou plus de cancers du sein et /ou de l ovaire chez des apparentés au 1er ou second degré. - 2 apparentés au 1er degré atteints par au moins un cancer de l ovaire quelque soit l âge - 2 apparentés au 1er degré atteints dont un cas de cancer du sein 40 ans, ou 1 cancer du sein masculin, deux cancers moins de 50 ans dont un triple négatif - Histoire personnelle de cancers multiples (cancer du sein et de l ovaire), - Un cas de cancer chez une femme de 35-40 ans. - Un cas de cancer du sein ou de l ovaire chez un cas-index de descendance juive ashkenazi - Un cas de cancer du sein moins de 30 ans - Un cas de cancer du sein moins de 40 si triple négatif - Un cas de cancer du sein masculin - Un cas de cancer de l ovaire moins de 60 ans

Indications : Histoire familiale ou personnelle justifiant une consultation d oncogénétique - Un cas de cancer du sein < 46 + apparenté avec sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeurs cérébrales, leucémies,corticosurrénalome, cancer du poumon, tumeur des plexus choroides ou patient avec cancer du sein moins de 46 et une de ces tumeurs - Plusieurs cancers lobulaire du sein associés ou non à une forme diffuse de carcinome gastrique chez les apparentés au premier degré - Histoire personnelle de cancer lobulaire du sein et de cancer diffus de l estomac

suite La présence d une mutation identifiée chez un apparenté constitue une indication de consultation La notion d un cancer du sein ou de l ovaire chez un patient d origine juive ashkenaze constitue une indication de consultation.

Score

Indications de consultation : Prédisposition aux cancers associés aux gènes BRCA1/2 - Un score clinique peut être utilisé pour nous aider à préciser s il existe dans une famille une indication ou non de consultation de génétique dans le cadre d une prédisposition associée aux gènes BRCA1/2. - Pour calculer ce score, il est nécessaire d additionner les poids respectifs correspondant aux cancers des personnes atteintes au sein d une même branche parentale (branche paternelle ou maternelle). - Deux individus atteints dans la même branche d hérédité mais séparés par deux femmes indemnes de 65 ans ou plus ne seront pas comptabilisés. - En revanche, il faut tenir compte de deux individus atteints séparés par un homme même si celui-ci est indemne. - Une personne atteinte de plusieurs cancers indépendants (i.e. cancers du sein bilatéraux synchrones ou métachrones,.) est comptabilisée en ajoutant les poids correspondant à chaque cancer (en tenant compte s il y lieu des âges différents). - Le score retenu dans le cas d une une double hérédité est le score le plus élevé.

Le tableau suivant permet d affecter les poids à chaque cancer pour le calcul du score de Manchester Localisation Poids Cancer du sein < 30 ans 11 Cancer du sein 30-39 ans 8 Cancer du sein 40-49 ans 6 Cancer du sein 50-59 ans 4 Cancer du sein > 59 ans 2 Cancer du sein masculin < 60 ans 8 Cancer du sein masculin > 59 ans 5 Cancer de l ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) < 60 ans 8 Cancer de l ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) > 59 ans 5 Cancer du pancréas 1 Cancer de la prostate < 60 ans 2 Cancer de la prostate > 59 ans 1

On considérera comme - Indication possible de consultation un score familial supérieur (ou individuel) égal à 8 - Forte indication de consultation un score familial supérieur ou égal à 12. - en dessous de 8, l indication de consultation devra être discutée en RCP.

Ce score peut être pondéré par l introduction de données anatomo-pathologiques. L introduction de ces données dans le score de Manchester est récente et doit encore faire l objet d une évaluation La notion de cancer du sein canalaire infiltrant grade 3 et triple négatif ajoute un poids de 4 au total. La sous-entité cancer médullaire (triple négatif et basal-like) constitue une indication de consultation. L existence de cancers lobulaires invasifs peut orienter vers un autre type de prédisposition

Le calcul du score de Manchester peut être révisé En consultation de génétique après enquête familiale exhaustive et confirmation si possible des diagnostics allégués par le proposant. L évaluation familiale permettra de préciser au mieux les indications de tests moléculaires, confirmer ou infirmer la prédisposition associée aux gènes BRCA et/ou de réorienter l analyse vers un autre gène.

Prise en charge

Il existe un risque très élevé de cancer du sein et de l ovaire chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 (17q) ou BRCA2 (13q), avec un risque plus important de cancer du sein, et surtout de l ovaire pour les porteuses de mutations de BRCA1

recommandations Le dépistage des femmes ayant un risque élevé de cancer du sein ou de l ovaire fait aujourd hui l objet de - recommandations nationales (www.e.cancer) - anglosaxonnes : NICE clinical guidelines (www.nice.org.uk/guidance) NCCN update (www.nccn.org)

En termes de réduction d incidence : mesures de prévention - La mammectomie prophylactique bilatérale diminue le risque de cancer du sein d au moins 90 % - L annexectomie chez les femmes indemnes réduit le risque de cancer de l ovaire de 88 % et le risque de cancer du sein de 47 %.

Surveillance spécifique pour les porteuses de mutation BRCA1/2 Standard : (se référer à la fiche inca 05/2009) -- Prise en charge du risque mammaire Examen clinique (palpation des seins) tous les 6 mois à partir de 20 ans Suivi radiologique mammaire à partir de 30 ans. Les cas nécessitant un suivi plus précoce sont à discuter au cas par cas. Comporte mammographie et échographie mammaire en cas de seins denses, et un examen IRM, l ensemble de ces examens étant réalisés dans un délai maximum de 2 mois et au mieux dans la même structure. L examen IRM doit être réalisé en premier. La mammographie reste indispensable même en cas de forte densité mammaire. La patiente doit être avertie du nombre de faux positifs et de biopsies qui en découlent engendré par l IRM Cette prise en charge doit se faire dans un contexte organisé, coordonné par un médecin référent travaillant au sein d une équipe multidisciplinaire prenant en charge les formes héréditaires de cancers -- Prise en charge du risque ovarien : Echographie pelvienne annuelle réalisée dès 35 ans

Modalités de surveillance Importance d une décision de RCP ad hoc et consultation multidisciplinaire avant toute chirurgie prophylactique, où doit participer un oncogénéticien et psychologue. Pour les mastectomies : «bonnes pratiques «( mastectomie totale, skin sparing mastectomy et mastectomie sous-cutanée, reconstruction. Pour l ovariectomie prophylactique : nécessité d une annexectomie bilatérale prophylactique

Prophylaxie Mammectomie L alternative à la surveillance mammaire est la mastectomie prophylactique avec reconstruction. Son bénéfice est maximal si réalisée avant 40 ans. Son indication doit être posée dans le cadre d une RCP spécifique. La patiente doit être accompagnée par une équipe plurisdiciplinaire incluant oncogénéticien et psychologue dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale. Elle doit bénéficier d un temps de réflexion. Annexectomie Recommandée chez les personnes porteuses de la mutation à partir de 40 ans, âge modulable en fonction du gène altéré, de l histoire familiale et de la demande de la patiente. Procédure écrite du geste chirurgical. Analyse complète des ovaires et des trompes pour dépister un cancer occulte présent dans 5% des cas

suite Traitement hormonal substitutif possible à doses réduites jusqu à 50 ans chez les patientes n ayant pas de cancer du sein chez les femmes présentant une altération de la qualité de vie après annexectomie. Chimioprévention : Elle sera faite dans le cadre d essais cliniques

Cas particulier des patientes dont le résultat est non informatif Conseil génétique suivi 1/ chercher à identifier la mutation sur un autre cas-proband 2/réévaluer la famille, autre gène? 3/évaluation du risque d avoir un cancer du sein pour les apparentés non-atteints Des outils d aide à la décision (Modèle de Claus) peuvent être utilisés pour calculer le risque de développer un cancer du sein pour une femme non atteinte appartenant à une famille où la mutation n est pas identifié. Résultat non informatif (à distinguer des résultats négatifs dans une famille où la mutation est connue). Le Gail n est pas utilisable dans un contexte familial

Surveillance (mutation non trouvée) Pour les femmes dont le risque est supérieur ou égal à 20%, la surveillance radiologique offerte devrait s identifier à celle des porteuses de mutation. Pour les femmes dont le risque est intermédiaire entre 10 et 20%, la discussion se fera au cas par cas. Pour les femmes dont le risque est de 10% ou moins, elles rejoignent le risque et la surveillance de la population générale (vérifier l autre branche d hérédité).

Surveillance des porteurs de mutation Tp53, - IRM mammaire annuelle recommandée à partir de 25 ans chez les porteuses Discuter de mastectomie bilatérale prophylactique compte-tenu du risque très élevé de cancer du sein Les autres éléments de surveillance dépendront des pathologies présentes dans la famille. Ces recommandations feront l objet d une mise à jour courant 2010

Surveillance des porteurs de mutation CDH1, les recommandations actuelles s orientent tout d abord vers la discussion de gastrectomie totale prophylactique après concertation et consultation multidisciplinaire, chez les porteuses, compte-tenu du risque de cancer lobulaire, un examen clinique mammaire au 6 mois, un bilan IRM et une échographie aux années seront recommandée

Pour les porteurs de mutation CDH1, les recommandations actuelles s orientent vers la gastrectomie totale prophylactique après concertation et consultation multidisciplinaire Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Prophylactic Surgical Oncology Implications Henry T. Lynch, Surg Clin North Am. 2008 August ; 88(4): 759 vii. doi:10.1016/j.suc.2008.04.006

Problèmes annexectomie prophylactique recommandée, avec complications opératoires : 1 mois d arrêt de travail pour une intervention mineure - annexectomie prophylactique recommandée, transformée en hystérectomie totale avec annexes par le chirurgien, compliquée d embolie pulmonaire mastectomie prophylactique avec reconstruction «non satisfaisante pour la patiente» annexectomie effectuée alors qu'il s'agit de familles CDH1 ou TP53 demande «pressante» de mastectomie prophylactique chez une femme indemne de 30 ans, porteuse d un variant de signification indéterminée, décelé chez sa mère.

mutations cancer du côlon : syndrome de Lynch - Les mutations des gènes MMR (mismatch repair) sont responsables d une forte proportion des prédispositions héréditaires au cancer colorectal (HNPCC). - Les gènes impliqués sont essentiellement MLH1, MSH2 et MSH6. - L évaluation des risques induits par ces mutations est beaucoup moins bien documentée que pour les mutations BRCA1/2.

-Par ailleurs, plus grand nombre de localisations, spectre étroit (endomètre, intestin grêle, urothélium) spectre large : estomac, ovaire, voies biliaires) le spectre dit large. Grâce aux quelques études - premiers résultats d une étude nationale française (ERISCAM) en cours, on peut estimer : que le risque de cancer colorectal (CCR) est de l ordre de 10 % à 50 ans et de 40 % à 70 ans. Le risque de cancer de l endomètre est estimé à des valeurs extrêmement variables selon les études (de 13 à 40 % à 70 ans).

Watson 2008 Une étude internationale récente indique des risques cumulés de 8 % pour l urothélium, 7 % pour l ovaire, 6 % pour l estomac, 4 % pour l intestin grêle et 4 % pour les voies biliaires.

- les premières estimations d ERISCAM évaluent le risque de l ensemble des tumeurs appartenant au spectre large à 19 % à 50 ans et à 55 % à 70 ans, plutôt plus élevé chez la femme (65 %) que chez l homme (42 %), très probablement en raison des localisations spécifiques à la femme. En ce qui concerne les localisations du spectre étroit, les risques sont estimés respectivement à 16 % à 50 ans, et à 49 % à 70 ans.

Polypose adénomateuse colorectale - plus ou moins profuses, non associées à une mutation constitutionnelle du gène APC - la polypose adénomateuse familiale associée à APC peut être intégrée au groupe des syndromes rares (dont la prise en charge est bien codifiée), elles doivent faire évoquer la possibilité d une polypose associée à MYH, affection dont la description est plus récente et dont le mode de transmission semble récessif

- L expression clinique des mutations bialléliques de MYH est décrite le plus souvent comme une polypose adénomateuse atténuée (nombre de polypes compris entre 15 et 100), plus rarement profuse (nombre de polypes supérieur à 100) se révélant à l âge adulte. - pas, à l heure actuelle, de recommandations consensuelles concernant les indications de recherche de mutations du gène MYH (nombre de polypes en prenant en compte l âge au diagnostic, leur taille, leurs caractéristiques histologiques architecture, degré de dysplasie épithéliale et l histoire familiale) pas plus que sur les modalités de prise en charge des individus atteints. Bien que non encore évalué, surveillance par coloscopie.

Efficacité des recommandations pour les personnes mutées 2003 - critères adoptés pour recommander la recherche d une mutation des gènes MMR, sont essentiellement basés sur la présence d une caractéristique génétique de la tumeur dite MSI pour microsatellite instability (par opposition, si cette caractéristique est absente, on dit que la tumeur est MSS). Les tumeurs des personnes porteuses d une mutation d un gène MMR étant quasiment toujours de type MSI, la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans la sélection des individus candidats à une recherche de mutation constitutionnelle des gènes MMR : «précriblage» somatique.

En pratique -rechercher ce phénotype pour tous les cas de cancer du spectre large diagnostiqués avant 60 ans ou avec antécédent personnel ou familial au premier degré de cancer du spectre large. -Le phénotype MSI n est pas spécifique du syndrome de Lynch et peut être lié à un défaut d expression de la protéine MLH1 par hyperméthylation du promoteur de ce gène liée à la sénescence.

Un tel mécanisme peut être suggéré s il existe une mutation du gène BRAF. Si le phénotype est de type MSI, et qu une recherche éventuelle de mutation de BRAF s est avérée négative, l étude immunohistochimique permet de déterminer la protéine de réparation des mésappariements de l ADN dont l expression est défectueuse au niveau tumoral et d orienter l étude moléculaire constitutionnelle.

Lorsque la détermination du phénotype MSI n est pas possible, la recherche de mutation est alors basée sur des caractéristiques familiales élargissant les classiques critères d Amsterdam, c est-à-dire au moins deux personnes apparentées au premier degré atteintes d un cancer du spectre étroit, dont l une avant 50 ans.

En ce qui concerne le CCR, la surveillance par coloscopie des personnes prédisposées s avère très efficace, permettant à la fois le diagnostic des cancers à un stade précoce et leur prévention grâce à l identification et à exérèse endoscopique des polypes adénomateux (tous les 2 ans pour indemnes de cancer, annuelle dans les autres cas. Les études de suivi coloscopique des personnes asymptomatiques porteuses d une mutation révèlent une réduction très importante (> 60 %) du risque et de la mortalité par CCR. C est la raison principale pour laquelle la chirurgie prophylactique «vraie», c est-àdire chez une personne indemne, n est pas recommandée

- pour le cancer de l endomètre : surveillance? Surtout ménométrorragies et d un pronostic beaucoup - plus favorable que celui du CCR. Une étude finlandaise indique cependant que la surveillance pelvienne clinique et échographique systématique des femmes porteuses de mutations permet de dépister à un stade précoce un certain nombre de cancers de l endomètre asymptomatiques et démontre l intérêt de l association à l échographie de la biopsie endométriale [Renkonen2007].

Conséquences psychologiques -Un résultat positif ne génère pas de conséquences psychologiques négatives à moyen terme : des niveaux de détresse et de dépression identiques ou inférieurs aux niveaux prétest, 6 et 12 mois après la connaissance du résultat. Une seule étude a évalué l impact à trois ans, montrant une stabilité des indicateurs dans le temps. il pourrait exister une période de vulnérabilité à très court terme, au moins pour certains individus, plusieurs auteurs ont ainsi mis en évidence une augmentation transitoire des niveaux d anxiété ou de détresse dans les 15 jours suivant l annonce d un résultat positif alors qu une diminution est observée chez les sujets reconnus non porteurs

Personnes non porteuses Personnes non porteuses : mesures de prévention préconisées en population générale Aucune mutation trouvée : cela n élimine pas une prédisposition surveillance adaptée

BILAN D ACTIVITE INCA DEPUIS 1994 nombre de consultations : 3436 nombre de nouvelles familles : 2795 nombre de résultats femmes mutées : 330 BRCA 1 = 250 BRCA 2 = 80 nombre d hommes mutés : 25 Surveillance par des programmes appropriés (cohorte, STIC IRM, liber, MAP3)

Diagnostic moléculaire des prédispositions héréditaires au cancer Laboratoire de génétique CHU Nancy Cancer du sein/ovaire : gènes BRCA1 et BRCA2 Cancer du côlon (Lynch-HNPCC): gènes MMR (MLH1, MSH2)

ROLE DU CONSEILLER EN GENETIQUE 1- Contribue, sous la responsabilité du médecin généticien, à répondre aux besoins des individus et des familles susceptibles de transmettre une affection génétique, en les accompagnant dans leurs parcours de soins, en dispensant les informations appropriées et en évaluant les risques. 2- Assure la liaison avec l ensemble des intervenants par délégation du médecin généticien.