31/03/15 BASTOS REINALDO Julia L2 BMCP Pr OUAFIK 6 pages CR : Borg Manon Cancérogenèse : transformation cellulaire (2) Plan: A. Gènes suppresseurs de tumeur I. Généralités / définition II. Découverte III. Cycle cellulaire et prb IV.Le syndrome de Von-Hippel-Lindau (pvhl) V. Méthylation A. Gènes suppresseurs de tumeurs I. Généralités / définition Ces gènes suppresseurs de tumeurs sont des gène qui contrôlent la vie cellulaire. Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs : Les gènes suppresseurs de tumeur jouent le rôle inverse des oncogènes, ils protègent la cellule de toute altération. 1/6
Définition : Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu'ils sont introduits par transfection ds les cellules tumorales. Cette propriété s'explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l'apoptose ou mort cellulaire programmée. Un altération des 2 allèles est nécessaire à l'obtention d'une perte d'activité. Deux étapes sont nécessaires : 1ère étape somatique (cancer somatique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition) 2ème étape somatique Ces gènes agissent comme un frein à la prolifération. Leur inactivation favorise le développement des tumeurs. Pour que les effets fonctionnels d'un gène suppresseur de tumeurs soient perdus, il faut que les 2 allèles soient inactivés : typiquement, une allèle est supprimée alors que l'autre subit une inactivation par mutation. II. Découverte des gènes suppresseurs de tumeur : Rétinoblastome familial : perte hétérozygotie pour le gène RB avec mutation sur l'allèle restante (Knudson). Inactivation de RB par la protéine E1A des adénovirus à l'origine du cancer du poumon (Harlow). Isolation du gène codant pour Rb (105 kda) en 1986 (R. A. Weinberg). Détachement de la rétine. Coupe transversale ou longitudinale de l œil, on voit la masse tumorale qui attaque même le nerf optique. Tout le blanc c'est du rétinoblastome, la rétine est déplacée et le nerf optique est infiltré par la tumeur. III. Cycle cellulaire et prb Le rétinoblastome joue un rôle important dans la progression du cycle cellulaire. 2/6
C'est la phosphorylation qui contrôle l'activité de la protéine rétinoblastome (prb). Elle est très phosphorylée pendant la phase S et GS jusqu'à la fin de phase M : déphosphorylation. La prb interagie avec des facteurs de transcription. La protéine de rétinoblastome interagit avec le facteur de transcription E2F1, ce qui fait bloquer l'activité transcriptionnelle de ces facteurs de transcription. Au fur et à mesure qu'on progresse dans le cycle cellulaire, il y a une augmentation de la phosphorylation du rétinoblastome changement de conformation de prb libération des différents facteurs de transcription : E2F1 à E2F3. Toute altération de la protéine du rétinoblastome entraine une perte de contrôle du cycle cellulaire, la cellule proliferera toujours et le cycle cellulaire n'aura jamais de fin. Parmi les conscéquences de cette altération : développement d'un rétinoblastome. Interaction prb et E2F : Il y a des box A et B et il y a un site d'interaction avec les FRT. La famille des facteurs E2F : il y a des facteurs activateurs, réprésseurs 3/6
IV. Le syndrome de Von-Hippel-Lindau (pvhl) Protéine importante dans l ubiquitinylation des protéines à dégrader (dans le protéasome). Important pour HIF-1alpha : l'hypoxie provoque une stabilisation de cette protéine. Si on est en normoxie : la protéine HIF-1 va être hydroxylée dans le cytoplasme, changement de conformation qui va faire qu'elle va être reconnue par la protéine VHL, donc HIF devient un substrat qui peut être ubiubiquinylé grâce à pvhl. La phif-1alpha est toujours produite dans le cytoplasme jusqu'au jour où la cellule est en hypoxie. En hypoxie (manque d'o2) : la proline hydroxylase ne pourra pas hydroxyler HIF qui ne pourra pas être reconnue par pvhl. Sa demi-vie augmente dans le cytoplasme et comme HIF1alpha a un NLS (signal de localisation nucléaire), elle va être transportée dans le noyau et va former un hétérodimère avec HIF1beta, ils vont être responsables de la transcription du gène VEGF. Imaginons que le VHL a subit une mutation absence de VHL processus d''ubiquitinilation n'aura jamais lieu HIF sera stable en normoxie (pas de dégradation) translocation dans le noyau (comme en hypoxie). Le gène VHL est un gène suppresseurs de tumeur car la forte expression de HIF (due à une perte de VHL) entraîne une hypervascularisation. On va se retrouver par exemple au niveau de la rétine avec une forte vascularisation et si on ne fait rien on s'oriente vers une cécité (une des conséquence de la perte de la VHL). Tumeur hemagioblastoma = tumeurs vasculaires / localisées au niveau de la vascularisation. 4/6
V. Methylation Maintenance de méthylation de l'adn après réplication : La méthylation est très importante dans le contrôle de la réplication de l'adn et donc dans l'extinction et l'activation des gènes. 1- réplication des 2 monobrins avec un contrôle 2- méthylation des différents sites CpG Lors de la tumorogénèse : anarchie du phénomène de méthylation, la tumeur peut utiliser ce phénomène pour faire éteindre l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs. On a par exemple la région codante du gène et avant on a le promoteur qui va coder l'expression de ce gène Au niveau tumoral (rétinoblastome..), on retrouve souvent une hypermethylation des promoteurs. Donc par ce biais là, la tumeur va méthyler la majorité des promoteurs régulateurs des gènes suppresseurs de tumeur. Un «méthylome» : tumeur + tissu péri tumoral + tissu normal. Au fur et à mesure qu'on s'éloigne de la tumeur, le degré de méthylation des promoteurs diminue. Ex : protéine RASSF1A (FRT) on observe PAS de méthylation dans le tissu normal dans la région péri tumorale : quelques spots de méthylations dans le tissu tumoral : méthylation +++ 5/6
Cours vraiment difficile à prendre en note, j'ai essayé de prendre un maximum d'explications «en plus» des diapos. Le plan est un peu bizarre vu que c'est la suite du dernier cours qu'il n'avait pas eu le temps de terminer... En espérant que vous comprendrez tout (ou un maximum), bon courage! Le diapo est sur l'ent. 6/6