Virus de la rage Etienne Brochot Faculté de Pharmacie Laboratoire de Virologie, CHU Amiens
La rage Zoonose qui touche les mammifères et contamine l homme de façon accidentelle Transmise par contact direct avec la salive d un animal contaminé (morsure, griffure, léchage ) Provoque une Méningo-encéphalite virale non contagieuse, Toujours mortelle en l absence de traitement post-exposition, Maladie des populations défavorisées Dans 1cas sur 2 il s agit d enfants, la plupart âgés < 10 ans, Maladie complètement évitable par l information, l éducation des populations et la vaccination 98% des cas recensés par l OMS sont dûs à une rage canine. / 2
La rage Chaque année 10 Millions de personnes reçoivent un TAR Et l OMS recense environ 50 000 décès / an (Inde), Coût médical annuel estimé à 500 Millions de dollars 3
Virus de la Rage RHABDOVIRUS: Genre Lyssavirus (lyssa=rage) Responsable d encéphalomyelite animale Lyssavirus: 4 sérotypes principaux Enveloppe, Ribonucléocapside hélicoïdale, ARN linéaire,sb 4
Carte d identité des Rhabdoviridae Forme allongée (obus) 1 extrémité plate 1 extrémité arrondie Enveloppe + spicules (trimères de glycoprotéine G) Anticorps neutralisants Capside tubulaire à symétrie hélicoïdale ARN monocaténaire non segmenté, polarité (-), 12kb Multiplication cytoplasmique Rage, 7 génotypes 5
Hôtes du virus RHABDOVIRUS Responsable d encéphalomyélite animale 6
La rage dans le monde Vaccination des aventuriers en zone d endémie 7
RHABDOVIRUS Virus rabique: Lyssavirus Morsure Animal domestique Transmission: accidentelle à l homme par inoculation transcutanée (morsure, griffure, léchage de plaies) Animaux infectés: infection SNC, excrétion salivaire pré-clinique Réservoir: Chiens errants Renards Animaux sauvages 8
Cheminement du virus rabique dans l organisme Après morsure ou griffure ou léchage sur plaie récente, 1 - Réplication locale du virus ds fibres motrices et/ou sensorielles Ou d emblée migration vers le SNC par voie rétroaxonale (25 à 50 mm/j) - Pas de dissémination par voie générale, 2 - Diffusion rapide ds le SNC: thalamus, cervelet, hippocampe.. Avec replication virale et passage de cellule à cellule par voie axonale et trans-synaptique 3 - Enfin par voie axonale centrifuge dissémination virale périphérique (glandes salivaires, follicules pileux, cornées ) = stade final de l infection rabique. 9
Rage: incubation Silencieuse, 1 mois à 3 mois : 85 % des cas, Extrêmes : < 10j à plus d un an, +++ pour la prise en charge car TAR efficace pendant cette période, Durée fonction : Siège et gravité des plaies, Zone très innervée = risque plus élevé, Ex. : plaie intra-cranienne = incubation courte, Virulence du virus, État immunitaire du sujet. 10 10
Rage: prodromes Non spécifiques, ils durent qq jours, 30 à 70% prurit et/ ou paresthésies au niveau zone(s) mordue(s), Malaise: «sensations bizarres», Tr. Digestifs : nausées, anorexie, vomissements, Tr. Neuro. : céphalées, vertiges, Modifications de l humeur : anxiété, cauchemars, insomnie.. Dysphagie, Fièvre inconstante. 11 11
Rage: période d état Dépasse très rarement une semaine, Si patient hospitalisé en réa : durée un peu plus longue, Fièvre élevée fréquente, Plusieurs tableaux cliniques décrits : - rage furieuse, - rage paralytique, - rage atypique. 12 12
Rage (période d état): rage furieuse ou spastique Retrouvée dans 70% des cas de rage, Hyperesthésies cutanée et sensorielle, Fièvre élevée fréquente, Hypersalivation ++, Alternance phases où confusion, agitation, angoisses, hallucination avec phases calmes et conscience normale, Hydrophobie (50 à 80 %) ++++, Aérophobie, Dysphagie+++. Décès qq j mais prolongé si séjour en réa. Dg différentiel : autres encéphalomyélites, tétanos, neuropaludisme 13 13
Rage (période d état): rage paralytique ou rage muette Environ 30% des cas, Paralysie flasque ascendante, ROT abolis, Évolution vers quadriplégie, Malade angoissé, hydrophobe, Évolution plus longue svt retrouvée. Serait plus fréquent si rage liée à un chiroptère? 14 14
Rage: hydrophobie «Ces malades fébriles, agités, transpirant abondamment, ont soif, et à l occasion de la déglutition d une gorgée d eau, un spasme brutal et horriblement douloureux bloque les voies aérodigestives supérieures. Déglutition et respiration bloquées, le sujet s agite, tremble, regard fixe, épouvanté, mains à la gorge. La crise cède très vite mais laisse une impression de terreur si intense que le malade, malgré sa soif, n osera plus boire. Par réaction, un réflexe d hydrophobie s établit à la simple vue d un verre d eau ou au bruit de l eau qui coule. De même, une aérophobie peut être facilement mise en évidence. = test de l éventail.» 15 15
Rage (période d état): rage atypique Forme démentielle = malade hospitalisé en psychiatrie, Tr. neuro focaux : mydriase, ptosis, paralysie faciale.. Tableaux convulsifs, myoclonies, Plutôt décrits avec chauve-souris et serait plutôt en rapport avec réponse immunitaire de l hôte que lié à génotype viral particulier? 16 16
Rage: évolution Paralysie des centres cardio-respiratoires, Troubles du rythme cardiaque, Hémorragies gastro-intestinales Coma et décès constant (sauf 1 cas validé aux USA en 2005 avec protocole thérapeutique particulier: induction coma+ antiviraux). 17 17
Rage humaine : Conduite à tenir Sujet mordu, premier geste : Temps anciens : Cautériser la peau au fer rouge Maintenant : lavage à l eau savonneuse, rinçage, désinfection, parage sans suture (pour tenter d éliminer l inoculum viral) Prophylaxie anti-tétanique et ATB Centre de traitement anti-rabique (72 en France) Indications de la vaccination et de la sérothérapie Vaccination : protège mal contre les génotypes 2, 3, 4, 5 Problème de maîtrise du risque en Afrique Justifie le typage moléculaire de toutes les souches Vaccin inactivé ; 2 protocoles : J0-J3-J7-J14-J28 ; J0x2-J7-J21 Sérothérapie : Immunoglobulines d origine humaine ou équine Surveiller l animal mordeur Observation vétérinaire des carnivores domestiques apparemment sains 3 visites légales (J1, J8, J15) Si décès ou abattu : envoi au Centre de Référence, diagnostic direct 18
Rage humaine : Conduite à tenir Catégorie I Contact ou alimentation de l animal Léchage sur peau intacte Aucun traitement si une anamnèse fiable peut être obtenue Catégorie II Peau découverte mordillée Griffures bénignes ou excoriations sans saignement Léchage sur peau érodée Administration immédiate du vaccin Catégorie III Morsure ou griffure ayant traversé la peau Contamination des muqueuses par la salive Administration immédiate des Ig et du vaccin 19
Rage: diagnostic Même si clinique évocatrice Dg rage = dg biologique Principaux prélèvements : Ante mortem : Salive +++ (excrétion virale intermittente, nécessité de répéter les prélèvements), Biopsie follicule pileux +++ LCR (AC à la phase tardive), Post mortem : tissu cérébral (bulbe, hippocampe, cortex). 20 20
Rage: diagnostic Technique de Référence : Détection des Ag rabiques par immunofluorescence sur biopsie cérébrale (hippocampe, bulbe rachidien, cortex) Isolement du virus rabique : Rapide et très sensible Pratiqué sur culture cellulaire Détection par RT-PCR à partir de salive, de peau (follicule pileux), d urine de LCR Pratiqué en ante et en post-mortem. L identification et le typage du virus seront systématiquement pratiqués (séquençage et analyse phylogénique) en cas de résultats positifs 21 Détection des anticorps rabiques par séro-neutralisation ou ELISA dans sérum et LCR Pas d intérêt pour le dg clinique Présence AC rabiques dans LCR tardive et inconstante 21
Rage: diagnostic La biopsie de peau (follicule pileux) Facile à collecter Biopsie de peau : 4 mm de diamètre Volume total de 20 mm 3 Biopsy punch (Stiefel Labs) Prélevée à la base de la nuque (zone facilement accessible avec une forte densité de cheveux) Bryceson et al., 1975, Blenden et al., 1986, Crepin et al., 1998 22
Rage: traitement anti-rabique (TAR) post exposition Les recommandations de l OMS, Les vaccins validés par l OMS, Les immunoglobulines antirabiques (RIG), Les différents protocoles de traitements validés par l OMS, Le suivi du T.A.R. 23 23
Rage: vaccin anti-rabique 1885 Louis Pasteur sauve Joseph Meister, un jeune garçon mordu par un chien enragé : L enfant est vacciné par le Pr Grancher avec une souche de virus atténuée, obtenue après de multiples passages sur des moelles épinières de lapin. 24
Rage: traitement post-exposition Schéma à 5 doses (Essen) Schéma à 4 doses (Zagreb, 2-1-1 ) D0 D7 D21 Injections à pratiquer dans le muscle deltoïde, ou dans la face antérolatérale de la cuisse chez le petit enfant 25
Rage: peut-on stopper un TAR OUI : Si animal mordeur récupéré et euthanasié Puis cerveau adressé au labo habilité pour dg de rage avec résultats négatifs validés. Si chien ou chat connu +++ vivant 10 jours après le contact demande réponse absolument fiable +++ Nécessite la mise en place de «relais vétérinaires»: - suivi des animaux mordeurs, - pb de coûts, - réelle efficacité? 26 26
Rage: vaccin anti-rabique préventive Recommandée pour tous les sujets exposés à un risque accru de contact avec le virus de la rage : Personnel de laboratoire, Vétérinaires, Animaliers, Chiroptérologues, Voyageurs aventureux Le risque le plus élevé concerne les enfants vivant dans les zones d enzootie rabique. 27
Rage: schéma de vaccination 3 doses + rappel après un an J0 J7 J21-J28 An1 1 1 1 1 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 28
Rage: avantage de la vaccination en pré-exposition Protection : Même si le TAR n est pas immédiat après le contact, En cas d exposition superficielle non reconnue (enfant ++), Avec vaccination à jour (3 doses + rappel à 1an). Simplification du TAR : 2 doses de vaccin espacées de 3 jours 29