C OMMISSION DE LA TRANSPT PARENCE Avis 100 avril 2019 Date d examen par la Commission : 20 février 20199 L avis de la commission de la Transparence adopté le 20 mars 2019 a fait l objet d une audition le 10 avril 2019 rurioctocog alfaa pegol ADYNOVI 250 UI/2 ml, poudre et solvant pour solution s injectable B/1 Flacon + 1 flacon, préassemblés avec dispositif de reconstitution (CIP : 34009 550 470 9 4) ADYNOVI 500 UI/2 ml, poudre et solvant pour solution s injectable B/1 Flacon + 1 flacon, préassemblés avec dispositif de reconstitution (CIP : 34009 550 471 3 1) ADYNOVI 1 00 00 UI/2 ml, poudre et solvant pour solution injectable B/1 Flacon + 1 flacon, préassemblés avec dispositif de reconstitution (CIP : 34009 550 471 8 6) ADYNOVI 2 00 00 UI/5 ml, poudre et solvant pour solution injectable B/1 Flacon + 1 flacon, préassemblés avec dispositif de reconstitution (CIP : 34009 550 472 3 0) Laboratoire SHIRE FRANCE SAS Code ATC B02BD02 (Antihémorragique - Facteur VIII de la coagulation recombinant) Motif de l examen Inscriptionn Liste concernée Indicationn concernée Collectivités (CSP L.5123-2) «Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII)» Avis défavorable à la prise en charge dans l indication concernée HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique P 1/26
SMR ASMR Place dans la stratégie thérapeutique ISP Insuffisant pour justifier d une prise en charge par la solidarité nationale Sans objet Considérant : - la démonstration de son efficacité dans le traitement et la prévention des saignements en cas d hémophilie A sévère dans des études non comparatives, - l absence de données démontrant qu ADYNOVI apporte un bénéfice, notamment en termes d efficacité et de qualité de vie, par rapport aux alternatives disponibles, - qu aucun élément à ce jour ne permet d exclure l apparition d effets cliniques délétères liés à une potentielle accumulation de PEG, notamment dans les plexus choroïdes, au terme de nombreuses années de traitement, dans un contexte où les alternatives disponibles ne présentent pas ce risque, - les nombreuses alternatives thérapeutiques, la Commission considère qu ADYNOVI n a pas de place dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d hémophilie A. ADYNOVI n est pas susceptible d avoir un impact sur la santé publique. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/26
01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 8 janvier 2018. AMM Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classification ATC L AMM est soumise à : l obligation de mettre en place une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle afin d'évaluer la sécurité et les effets à long terme des dépôts de polyéthylène glycol (PEG) dans le plexus choroïde du cerveau et les autres tissus/organes (cf. paragraphe 08.5), un plan de gestion des risques (cf. paragraphe 08.2). Liste I Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé. 2018 B B02 B02B B02BD B02BD02 Sang et organes hématopoïétiques Antihémorragiques Vitamine K et autres hémostatiques Facteur de coagulation sanguine Facteur VIII de la coagulation sanguin 02 CONTEXTE Il s agit de la demande d inscription de la spécialité ADYNOVI (rurioctocog alfa pegol) sur la liste des médicaments agréés aux collectivités. ADYNOVI est un nouveau concentré de facteur VIII (FVIII) recombinant humain, pégylé, indiqué dans la prise en charge de l hémophilie A à partir de 12 ans. Le rurioctocog alfa pégol est un conjugué covalent d octocog alfa (ADVATE) avec un réactif à base de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kda (deux chaines de 10 kda). L activité thérapeutique du rurioctocog alfa pégol provient de l'octocog alfa. La fraction PEG est conjuguée à l'octocog alfa pour augmenter sa demi-vie plasmatique en diminuant sa clairance. ADYNOVI est ainsi une forme à demi-vie prolongée d ADVATE 1. Pour la prophylaxie à long terme chez les patients âgés d au moins 12 ans, la posologie recommandée est de 40 à 50 UI/kg deux fois par semaine à 3 ou 4 jours d intervalle pour ADYNOVI et de 20 à 40 UI/kg à des intervalles de 2 à 3 jours pour ADVATE. Les schémas posologiques recommandés pour traiter les saignements sont identiques pour ces deux spécialités. L absence d AMM d ADYNOVI chez les enfants de moins de 12 ans est liée aux incertitudes quant à l impact clinique à long terme d une potentielle accumulation de PEG dans le plexus choroïde, sans possibilité en pratique de surveiller ce risque. Il s agit actuellement du seul FVIII dont l AMM a été restreinte à cette tranche d âge. Pour rappel, l AMM du concentré de FIX pégylé REFIXIA (hémophilie B) a également été restreinte à cette population pour le même motif. A noter que la pégylation est une technologie déjà utilisée pour plusieurs médicaments, notamment pour des médicaments autorisés en pédiatrie dans le traitement de l hépatite C 1 D après son RCP, «ADYNOVI a présenté une demi-vie 1,4 à 1,5 fois plus longue que celle d ADVATE chez les adolescents et les adultes, aussi bien dans les tests de coagulation en une étape que dans les dosages chromogéniques». HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/26
chronique ou de la leucémie 2. Néanmoins aucun de ces médicaments n est destiné à être administré par voie intraveineuse de façon répétée et potentiellement à vie dès l âge de 12 ans. Le développement de concentrés de FVIII à demi-vie prolongée vise essentiellement à alléger les contraintes d administration en prophylaxie, tout particulièrement chez les jeunes enfants atteints d une forme sévère d hémophilie, en diminuant le nombre d injections hebdomadaires 3. Un FVIII «à demi-vie prolongée» est déjà disponible, ELOCTA 4, utilisant une technologie autre que la pégylation pour le prolongement de la demi-vie du FVIII (fusion avec le fragment Fc d une immunoglobuline humaine recombinante). ELOCTA comme ADYNOVI ont fait la démonstration d une demi-vie prolongée en comparaison à ADVATE 5. 03 INDICATION THERAPEUTIQUE «Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).» 04 POSOLOGIE «Patients non traités précédemment La sécurité et l efficacité d ADYNOVI chez les patients non traités précédemment n ont pas encore été établies. Aucune donnée n est disponible. Surveillance du traitement Pendant le traitement, il est conseillé d effectuer un dosage approprié des taux de facteur VIII afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII est susceptible de varier d un patient à l autre, en raison d une demi-vie du produit et d une récupération différentes. La dose, déterminée en fonction du poids corporel, peut nécessiter un ajustement chez les patients en surcharge ou en insuffisance pondérale. En cas d intervention chirurgicale majeure en particulier, un contrôle précis du traitement par substitution via des tests de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable. Une étude de terrain a mis en évidence que les taux plasmatiques de facteur VIII peuvent être mesurés par dosage chromogénique ou par test de coagulation en une étape, techniques habituellement utilisées par les laboratoires d analyses médicales. Posologie La posologie et la durée du traitement par substitution varient en fonction de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l importance du saignement et de l état clinique du patient. 2 ONCASPAR et PEGASYS. 3 D après leurs RCP respectifs, les recommandations posologiques en prophylaxie chez les patients > 12 ans sont : - ADYNOVI : 40 à 50 UI/kg deux fois par semaine, à 3 ou 4 jours d intervalle, - ELOCTA : 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours, - Autres FVIII : généralement 20 à 40 UI/kg, deux à trois fois par semaine. 4 Avis de la Commission du 17 février 2016 sur ELOCTA : SMR important et ASMR V. 5 Demi-vies moyennes (heures) d après leurs RCP respectifs : - ADVATE : patients 12 ans à < 16 ans : 12,1 ; patients 16 ans : 12,9 ; - ELOCTA : patients 12 ans à < 18 ans : 16,0 ; patients 15 ans : 19,0 (dosage chronométrique). D après son RCP, «ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d une demi-vie prolongée». - ADYNOVI : patients 12 ans à < 18 ans : 13,8 ; patients 18 ans : 15,1 (dosage chromogénique). D après son RCP, «ADYNOVI a présenté une demi-vie 1,4 à 1,5 fois plus longue que celle d ADVATE chez les adolescents et les adultes, aussi bien dans les tests de coagulation en une étape que dans les dosages chromogéniques». HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/26
Le nombre d'unités administrées du facteur VIII est exprimé en «unités internationales» (UI), conformément aux normes actuelles de l'oms sur la solution à diluer pour les produits à base de facteur VIII. L'activité plasmatique du facteur VIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit, de préférence, en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma). Une unité internationale (UI) d activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal. Traitement à la demande Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le résultat empirique qu une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante : Nombre d unités internationales requises (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5 La dose à administrer et la fréquence d administration doivent toujours dépendre de l efficacité clinique dans chaque cas. Pour les événements hémorragiques suivants, l activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du taux d activité plasmatique donné (en % de l activité normale ou en UI/dl) pour la période correspondante. Le tableau 1 ci-dessous peut être utilisé pour déterminer la posologie en cas d épisode de saignement et de chirurgie : Tableau 1. Guide pour la détermination de la posologie en cas d épisode de saignement ou de chirurgie Importance de l hémorragie/type d intervention chirurgicale Hémorragie Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou hémorragie buccale Taux de facteur VIII requis (% ou UI/dl) 20-40 Fréquence des administrations (heures)/durée du traitement (jours) Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu à la fin de l épisode de saignement, indiquée par la disparition de la douleur ou l obtention d une cicatrisation. Hémarthrose étendue, hémorragie musculaire ou hématome 30-60 Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant 3-4 jours ou plus, jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aigüe. Hémorragies engageant le pronostic vital Chirurgie Mineure incluant extraction dentaire 60-100 30-60 Majeure 80-100 (pré- et postopératoire) Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque vital. Toutes les 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu à cicatrisation. Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures jusqu à obtenir une cicatrisation satisfaisante, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l activité du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl). Prophylaxie La dose recommandée pour une prophylaxie à long terme est de 40 à 50 UI d'adynovi par kg de poids corporel deux fois par semaine, à 3 ou 4 jours d intervalle. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique 5.2). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/26
Population pédiatrique La posologie du traitement à la demande est la même chez les patients pédiatriques (de 12 à 18 ans) et chez les patients adultes. La posologie du traitement prophylactique est la même chez les patients âgés de 12 ans à 18 ans et chez les patients adultes. La sécurité à long terme d ADYNOVI chez les enfants âgés de moins de 12 ans n a pas encore été établie. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique 5.2).» 05 BESOIN MEDICAL L hémophilie A est une maladie de transmission héréditaire récessive (chromosome X) due à un déficit en facteur VIII. Elle survient quasi exclusivement chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices. Sa prévalence en Europe est estimée à environ 1/6 000. La sévérité clinique de l hémophilie A dépend du taux plasmatique en facteur VIII : sévère (<1 UI/dL), modérée (1-5 UI/dL) ou mineure (6-40 UI/dL). Selon les données du réseau FranceCoag 6, parmi 5 997 patients hémophiles A suivis en France en décembre 2017, environ un tiers avait une forme sévère, 15% une forme modérée et 55% une forme mineure. Les saignements les plus fréquents sont articulaires (hémarthroses pathognomoniques de l hémophilie A) et musculaires (hématomes). L'évolution de l'hémophilie sévère non traitée est mortelle dans l'enfance ou l'adolescence. Peu ou insuffisamment traitées, la survenue répétée d hémarthroses au sein d une même articulation peut conduire à une arthropathie hémophilique, source d un handicap moteur très invalidant. Quelle que soit la sévérité de l hémophilie, le pronostic vital peut être mis en jeu en cas de saignement interne, après traumatisme ou chirurgie. L objectif de la prise en charge thérapeutique de l hémophilie A est de contrôler précocement et/ou de prévenir les épisodes hémorragiques et leurs complications à court et long terme, et plus particulièrement l arthropathie hémophilique. Cette prise en charge est basée sur le traitement substitutif par administration intraveineuse de concentrés de facteur VIII. Ces concentrés s administrent «à la demande», lors de la survenue d un accident hémorragique, ou bien en prophylaxie de façon continue, intermittente et/ou avant une circonstance favorisant les hémorragies telle qu une intervention chirurgicale. Chez les enfants présentant une hémophilie sévère, le traitement prophylactique est le traitement de référence, qui a pour principal inconvénient la contrainte thérapeutique liée aux injections intraveineuses répétées. La prophylaxie consiste en des injections préventives de facteur VIII, généralement pluri-hebdomadaires, dès la 1ère ou la seconde hémarthrose de préférence, administrées selon des paliers définis et devant être poursuivies au moins jusqu à la fin de la croissance. Chez certains patients adultes la prophylaxie peut être indiquée de manière intermittente ou continue pour limiter l aggravation d une arthropathie existante et améliorer la qualité de vie, mais l intérêt de la prophylaxie systématique n est pas établi. Les patients atteints d hémophilie mineure ne sont généralement pas concernés par ce type de prophylaxie au long cours. Depuis la forte réduction du risque de transmission de maladies infectieuses avec l utilisation des facteurs recombinants, le développement d anticorps inhibiteurs dirigés contre le FVIII est la complication la plus sévère du traitement et se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Cette complication est plus fréquente dans les formes sévères que dans les formes non sévères : elle surviendrait chez près de 30 % des patients hémophiles sévères, en général dès les 6 Réseau FranceCoag. Hémophilie A. Statistiques nationales. https://www.francecoag.org/sitewebpublic/public/stats/stats_page.jsp?stat4=on HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/26
premières expositions au FVIII, et serait plutôt de l ordre de 5 à 10 % en cas de forme modérée ou mineure. Chez ces patients, la présence d inhibiteurs peut aggraver l hémophilie en neutralisant le facteur VIII endogène et ainsi rendre sévère le phénotype du patient. Cette complication a un impact majeur en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie. En cas d hémophilie A sévère avec inhibiteur, il est donc recommandé d instaurer rapidement un protocole d induction de tolérance immune (ITI) pour tenter d éradiquer les anticorps inhibiteurs. En cas d épisode hémorragique, l utilisation de concentrés de facteur de coagulation VII activé ou de complexe prothrombique activé (agents dits «by-passant») peut être une alternative au facteur VIII. Le risque d immunisation est multifactoriel et dépend avant tout de facteurs intrinsèques aux patients (mutations génétiques, antécédents familiaux, ethnie, ) et de l ancienneté de l exposition au facteur VIII : le risque est majeur chez les patients non préalablement traités (PUPs) jusqu à la 20ème journée cumulée d exposition au traitement (JCPA) tandis qu il devient très faible au-delà de 150 JCPA. Près de 95 % des inhibiteurs sont détectés au cours des 50 premiers jours d exposition. La population des patients préalablement traités (PTPs) est considérée comme à faible risque d inhibiteur. Néanmoins les mécanismes et les différents facteurs de risque d une immunisation ne sont à ce jour pas complètement élucidés. Des incertitudes persistent notamment sur le rôle joué par l origine plasmatique ou recombinante du FVIII, ce point restant controversé. De nombreux concentrés de FVIII sont actuellement disponibles, d origine plasmatique ou recombinante, contribuant à la couverture du besoin médical. On dispose également de l emicizumab (HEMLIBRA) pour la prophylaxie au long cours chez les patients hémophilies A avec inhibiteur 7. En dehors du risque d inhibiteurs, l une des principales problématiques liées au traitement de l hémophilie A sévère et parfois de l hémophilie modérée est la contrainte thérapeutique liée aux injections intraveineuses répétées chez les enfants sous prophylaxie. Pour la prophylaxie à long terme, la posologie recommandée pour les FVIII dits conventionnels est habituellement de 20 à 40 UI/kg 2 à 3 fois par semaine ou à des intervalles de 2 à 3 jours, et pour ELOCTA de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. Le besoin médical est partiellement couvert par les nombreux concentrés de FVIII disponibles. Il persiste un besoin médical à disposer d alternatives aussi efficaces et bien tolérées qui permettraient d alléger les contraintes liées aux schémas d administration en prophylaxie au long cours. 7 Avis de la commission de la Transparence HEMLIBRA du 11 juillet 2018 : - SMR important et ASMR II par rapport aux agents by-passants pour la prophylaxie des épisodes hémorragiques uniquement chez les patients atteints d hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur, - SMR insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres situations cliniques. HEMLIBRA n est à ce jour inscrit sur liste des spécialités agréées aux collectivités. Ce médicament est actuellement pris en charge dans le cadre du dispositif post-atu (fin de l ATU de cohorte le 04/06/2018). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/26
06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments NOM (DCI) Laboratoire KOGENATE BAYER (octocog alfa) Bayer Healthcare HELIXATE NEXGEN (octocog alfa) CSL Behring ADVATE (octocog alfa) Baxter REFACTO AF (moroctocog alfa) Pfizer NOVOEIGHT (turoctocog alfa) Novo Nordisk NUWIQ (simoctocog alfa) Octapharma Caractéristiques Indication Date de l avis SMR Cellules BHK Pleine longueur Cellules CHO Pleine longueur Cellules CHO Domaine B tronqué Cellules CHO Domaine B tronqué Cellules humaines HEK 293 F Domaine B tronqué Facteurs VIII recombinants Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la maladie de Willebrand. Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Peut être utilisé à tout âge. 01/07/2015 (réévaluation du SMR) 01/07/2015 (réévaluation du SMR) 16/06/2004 (avis initial d inscription) 18/01/2006 (extension chez l enfant < 6 ans) 07/07/1999 (avis d inscription REFACTO) 29/04/2009 (avis d inscription REFACTO AF) 02/04/2014 (avis initial d inscription) 22/07/2015 (avis initial d inscription) Important ASMR (Libellé) ASMR V Prise en charge Oui - Oui Important ASMR V Oui Important - Oui Important ASMR V Oui Important ASMR V Oui HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/26
IBLIAS (octocog alfa) CSL Behring KOVALTRY (octocog alfa) Bayer Healthcare Cellules BHK Pleine longueur 14/12/2016 Inscription 14/12/2016 Inscription Important ASMR V ASMR V Oui Oui AFSTYLA (lonoctocog alfa) CSL BEHRING SA ELOCTA (efmoroctocog alfa) Swedish Orphan Biovitrum OCTANATE (FVIII de coagulation humain) Octapharma FACTANE (FVIII de coagulation humain) LFB- Biomédicaments Cellules CHO Domaine B tronqué Cellules humaines HEK 293 F Domaine B tronqué Facteur VIII recombinant à demi-vie prolongée Facteurs VIII d origine plasmatique Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale dans le déficit en facteur VIII (hémophilie A) chez les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas d'inhibiteur dirigé contre le facteur VIII. Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune 05/07/2017 Inscription 17/02/2016 (avis initial d inscription) 04/10/2006 (avis initial d inscription) Avis initial : non déterminé 16/10/2013 (avis d inscription FACTANE) Important ASMR V Oui Important ASMR V Oui Important ASMR V Oui Important - Oui (depuis 2002) 06.2 Comparateurs non médicamenteux Sans objet. Conclusion Les comparateurs cités dans le tableau sont tous cliniquement pertinents. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/26
07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL ADYNOVI a obtenu une AMM en Suisse, au Canada, aux USA, au Japon, en Australie, en Colombie et en Corée de Sud, Dans ces pays, il est autorisé chez les adultes, les adolescents et les patients pédiatriques, sauf le Canada où l indication pédiatrique est en cours d évaluation. Les données sur la prise en charge d ADYNOVI sont présentées dans le tableau ci-après. PRISE EN CHARGE Pays OUI/NON Si non pourquoi Population(s) Celle de l AMM ou restreinte Autriche Oui AMM (Demandes individuelles de financement) Norvège Oui AMM Canada Oui AMM Suède Oui AMM Allemagne Oui AMM Belgique Oui AMM Danemark Oui AMM Espagne Oui AMM Pays-Bas Oui AMM République tchèque Oui AMM Finlande Evaluation en cours - Grèce Evaluation en cours - Italie Evaluation en cours - Portugal Evaluation en cours - HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/26
08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES A l appui de cette demande d inscription chez les patients de 12 ans et plus, le laboratoire a présenté les données issues de 2 études cliniques non contrôlées réalisées en ouvert, ayant inclus des patients atteints d une forme sévère d hémophilie A préalablement traités par FVIII : - Une étude de phase II/III (étude 261201) ayant évalué ADYNOVI administré en prophylaxie au long cours en comparaison à ADYNOVI en traitement à la demande, - Une étude de phase III (étude 261204) ayant évalué ADYNOVI administré en prophylaxie des saignements dans un contexte de procédures invasives, dont des chirurgies majeures ou mineures. Seuls les résultats finaux, en cours d évaluation à l EMA, seront présentés dans le présent avis. L étude 261201 avait également pour objectif d évaluer le profil pharmacocinétique d ADYNOVI et de le comparer à celui d un autre concentré de FVIII commercialisé (ADVATE). Ces données, qui ont montré que la demi-vie plasmatique d ADYNOVI était 1,4 à 1,5 fois plus longue que celle d ADVATE, ne seront pas détaillées dans cet avis. Les propriétés pharmacocinétiques d ADYNOVI sont présentées dans le RCP. Le laboratoire a par ailleurs présenté les résultats non publiés d une étude observationnelle menée aux Etats-Unis, dont l objectif était de décrire les modalités d utilisation d ADYNOVI en pratique courante. En raison du caractère rétrospectif de cette étude à visée descriptive et du faible nombre de patients de plus de 12 ans analysés (n=46), ces données ne seront pas décrites. 08.1 Efficacité 8.1.1 Efficacité en prophylaxie à long terme et en traitement à la demande : étude 261201 8 8.1.1.1 Méthodologie Type d étude Objectifs Population étudiée Critères de sélection Etude de phase II/III, prospective, en ouvert, contrôlée, non randomisée, Les patients ont été inclus dans 72 centres, aucun en France. L étude a été réalisée entre janvier 2013 et juillet 2014. Principal : comparer le taux de saignements annualisé (TAH) entre les patients traités à la demande et ceux sous prophylaxie au long cours par ADYNOVI. Secondaires : estimer l efficacité du traitement à la demande, évaluer la tolérance (dont l immunogénicité), la qualité de vie et le profil pharmacocinétique. Patients atteints hémophilie A sévère (taux de FVIII <1%), âgés de 12 à 65 ans, préalablement traités par un concentré de FVIII et sans inhibiteurs. Principaux critères d inclusion : - patients âgés de 12 à 65 ans atteints d hémophilie A sévère (activité du FVIII 1%), - patients préalablement traités par un concentré de FVIII recombinant au moins 150 jours, - score de Karnofsky 60. Principaux critères de non-inclusion : - Antécédent connu d inhibiteurs du facteur VIII ou taux d inhibiteurs VIII 0,4 UB, - Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation autres que l hémophilie A, - Patient ayant reçu récemment un médicament pégylé (<30 jours), - Maladie hépatique active (taux d ALAT/ASAT > 5 fois la LSN), INR > 1,5, maladie rénale sévère. 8 Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al. Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and ondemand treatment of severe Haemophilia A.Blood.2015:126:1078-85. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/26
Répartition des patients dans les 2 groupes (absence de randomisation) La répartition des patients dans l un des 2 groupes était fonction des modalités de traitement par FVIII avant l entrée du patient dans l étude : - Les patients précédemment sous prophylaxie au long cours étaient assignés au groupe «prophylaxie», - Les 17 premiers patients inclus et précédemment traités à la demande étaient assignés au groupe «traitement à la demande», les suivant au groupe «prophylaxie». Groupe prophylaxie : - prophylaxie deux fois par semaine (option Y) ou tous les 3 ou 4 jours (option X), - durée : au moins 50 jours d exposition ou 6 mois ± 2 semaines, - posologie par perfusion: o 45 ± 5 UI/kg, o dose pouvant être augmentée à 60 UI/kg si au moins l une des conditions suivantes : 2 saignements spontanés situés sur la même articulation cible au cours de 2 mois consécutifs, 1 saignement spontané dans une articulation non cible au cours de 2 mois consécutifs, taux de facteur VIII < 1% et patient considéré à risque accru de saignement. Groupes de traitement Groupe à la demande : - posologie par perfusion en cas de saignement : 10 à 60 ± 5 UI/kg, - durée : au moins 50 jours d exposition ou 6 mois ± 2 semaines. La fréquence et la dose par perfusion étaient déterminées par l investigateur en cohérence avec les lignes directrices cliniques publiées par l EMA. Tableau 2: Posologie en fonction du degré d hémorragie ou du type d intervention (Guide EMA) Degré d hémorragie Début d hémarthrose, saignement musculaire ou buccal Hémarthrose plus étendue, hémorragie ou hématome musculaire Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital Taux de facteur VIII nécessaire (%) (UI/dL) 20-40 30-60 60-100 Fréquence d administration (heures) / Durée du traitement (jours) Renouveler la perfusion toutes les 24 heures pendant au moins 1 jour jusqu à la résolution de l épisode hémorragique (indiqué par la disparition de la douleur) ou l obtention d une cicatrisation Renouveler la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus, jusqu à la résolution de la douleur ou de l invalidité aiguë Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu à disparition du risque vital Critère de jugement principal Principaux critères secondaires d efficacité Taux annualisé moyen d hémorragies (TAH) Efficacité hémostatique : - Taux de succès pour le traitement des saignements, - Nombre de perfusions nécessaires pour résoudre un saignement. Le taux de succès était évalué 24h après la 1 ère injection à l aide d une échelle à quatre scores subjectifs caractérisant l efficacité hémostatique (cf. tableau ci-après) : - les scores «excellente» et «bonne» étaient considérés comme un succès, - les scores «faible» et «aucune» étaient considérés comme un échec. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/26
Echelle d évaluation de l efficacité hémostatique Excellente Bonne Faible Aucune Soulagement total de la douleur et arrêt des signes objectifs de saignement après une seule injection. Aucune perfusion supplémentaire n'est nécessaire pour contrôler le saignement. L administration d'autres perfusions pour maintenir l'hémostase n'affecterait pas cette cotation. Soulagement notable de la douleur et/ou amélioration des signes de saignement après une injection unique. Pouvait nécessiter plus d'une perfusion pour la résolution complète. Probable et/ou léger soulagement de la douleur et légère amélioration des signes de saignement après une injection. Nécessité de plus d une injection pour la résolution complète. Aucune amélioration ou aggravation des symptômes. Qualité de vie : questionnaire spécifique à l hémophilie Haemo-SYM et questionnaire générique SF-36. Nombre de sujets nécessaires Analyses statistiques Tolérance : - Evénements indésirables, - Immunogénicité. Sur la base des recommandations de l EMA relatives au développement clinique des FVIII recombinants 9, le nombre de sujets à inclure a été estimé à 146. Considérant 10% d échecs lors de la sélection et 10% de sorties d études, 119 patients seraient évaluables (104 dans la cohorte prophylaxie et 15 dans la cohorte à la demande). Populations analysées : - Full Analysis Set (FAS) : ensemble des patients assignés à l un des deux groupes de traitement (n=138, dont 121 dans le groupe prophylaxie et 17 dans le groupe traitement à la demande), - Population Per-protocol (PP) : patients inclus dans la cohorte prophylaxie et la cohorte à la demande traités durant l étude par la dose initialement prévue et sans déviation au protocole (n=118, dont 101 dans le groupe prophylaxie et 17 dans le groupe traitement à la demande), - Safety Analysis Set (SAS) : patients exposés à au moins 1 dose d ADYNOVI (n=137). Toutes les analyses de tolérance ont été réalisées sur cette population. Analyse principale d efficacité L analyse des paramètres d efficacité hémostatique a été réalisée sur la population FAS. La comparaison des TAH entre les 2 groupes a été réalisée en utilisant un modèle binomial négatif prenant en compte l effet du traitement (prophylaxie ou à la demande), présence ou absence d articulation cible lors de l inclusion, l âge comme variable continue et la durée de la période de traitement comme limite. Hypothèses Efficacité Pour la comparaison des 2 groupes de traitement, si la limite supérieure de l intervalle de confiance à 95% n était pas supérieure à 0,5 (correspondant à une réduction de 50% des TAH par rapport au traitement à la demande) alors l étude concluait au succès de la prophylaxie. Tolérance La limite supérieure de l intervalle de confiance à 95% de la proportion de patients développant des inhibiteurs ne devait pas excéder 6,8%. 9 Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. European Medicines Agency. 2011. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/26
8.1.1.2 Résultats Caractéristiques des patients inclus Au total, 137 patients ont été inclus dans l un des deux groupes de traitements (populations FAS) : - 120 dans le groupe prophylaxie ; - 17 patients dans le groupe traitement à la demande. Les patients déjà sous prophylaxie avant inclusion (n=100/138) représentaient 82,6% (n=100/121) des patients inclus dans le groupes prophylaxie. Les patients étaient âgés en moyenne de 30 ans (12 à 58 ans). Environ 18% des patients étaient âgés de 12 à 17 ans. La majorité était d origine caucasienne (75,4%). Près de la moitié des patients de chaque groupe de traitement avait une arthropathie à l inclusion. La proportion de patients sans articulation cible à l inclusion était plus important dans le groupe prophylaxie que dans le groupe à la demande : 34,9% versus 11,9%. Une arthropathie était présente chez 58% des patients. A noter qu en l absence de randomisation, il existait des différences dans les caractéristiques initiales des patients selon le groupe. Traitements reçus Exposition à ADYNOVI Dans le groupe prophylaxie : - l exposition médiane à ADYNOVI a été de 55 jours, - 84,2% des patients ont été exposés au moins 50 jours. Dans le groupe traité à la demande : - l exposition médiane a été de 28 jours, - l exposition a été inférieure à 50 jours pour l ensemble des patients : entre 0 et 20 jours pour 4 patients (n=4/17 ; 23.5%) et entre 21 et 49 jours pour 13 patients (n=13/17 ; 76.5%). Régime prophylactique Dans la population FAS, le nombre moyen de perfusions prophylactiques hebdomadaires était de 1,86 ± 0,31 et le nombre médian de 1,96, à une dose moyenne de 44,36 ± 3,88 UI/kg et une dose médiane de 44,83 [44,19-45,43] UI/kg. Deux patients ont nécessité une augmentation de dose à 60 UI/kg conformément au protocole en raison de saignements articulaires spontanées récurrents. Les comparaisons intra-patient des fréquences d administration hebdomadaires avant/pendant l étude, qui suggèrent une diminution avec ADYNOVI, ne permettent aucune conclusion compte tenu de leurs limites méthodologiques (critère exploratoire, analyse descriptive, recueil rétrospectif des données historiques sur la base du carnet de suivi complété par les patients eux-mêmes). Critère de jugement principal (comparaison du TAH entre les deux groupes - population FAS) Le taux annualisé d hémorragie (TAH) moyen a été de 4,3 ; IC95% [3,4 ; 5,5] dans le groupe prophylaxie et de 43,4 IC95% [25,2 ; 74,8] dans le groupe à la demande, soit une réduction de 90% en faveur du groupe prophylaxie (R=0,10 ; IC95% [0,06 ; 0,19] ; p<0,001). Conformément au protocole, la prophylaxie a été considérée comme un succès (limite supérieure de l intervalle de confiance du ratio < à 0,5). Ces résultats ont été confirmés par l analyse sur la population Per- Protocol (TAH médian de 41,5 versus 1,9). En l absence de randomisation entre les groupes, il ne peut être établi que la différence observée soit exclusivement imputable au traitement, d'autant plus que les effectifs sont de petite taille. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/26
Tableau 3. Taux annualisé d'hémorragie par groupe d âge (population FAS) TAH moyen (IC 95%) TAH moyen (IC 95%) TAH moyen (IC 95%) Groupe prophylaxie N=120 Groupe à la demande Tous les âges N=17 4,3 (3,4 ; 5,5) 43.4 (25.2 ; 74.8) Sous-groupe 12 à <18 ans n=23 n=2 5.0 (3.2 ; 7.7) 39.9 (11.5 ; 138.8) Sous-groupe 18 à 65 ans n=97 n=15 4.1 (3.1 ; 5.5) 43.9 (23.9 ; 80.8) Ratio prophylaxie / à la demande 0.10 (0.06 ; 0.19) 0.17 (0.04 ; 0.68) 0.10 (0.05 ; 0.19) p p <0,0001 p =0.0630 p <0,0001 Efficacité d ADYNOVI en prophylaxie (données descriptives population FAS) Sur les 120 patients en prophylaxie : - 37,5% (n=45) n ont présenté aucune hémorragie, - 57,5% (n=69) n ont présenté aucun saignement spontané, - et 56,7% (n=68) n ont présenté aucun saignement articulaire. Ces proportions ont été similaires dans la population Per-Protocol. Le TAH médian sous prophylaxie a été de 1,90 (0 à 59,6), pour l ensemble des hémorragies, de 0,0 (0 à 55,9) pour les hémorragies spontanées et de 0,0 (0 à 59,6) pour les hémorragies articulaires. Efficacité pour le traitement des épisodes hémorragiques (population FAS) Au total 591 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI : - groupe prophylaxie : 230 épisodes survenus chez 75 patients, - groupe traité à la demande : 361 épisodes, avec au moins 1 épisode rapporté pour l ensemble des patients. Environ 62% de ces épisodes hémorragiques ont été spontanés et près des trois-quarts articulaires. Environ 6% (n=37/591) des saignements traités étaient sévères. Le traitement par ADYNOVI visant à contrôler le saignement a été considéré comme un succès pour 96% des saignements traités (efficacité hémostatique jugée excellente ou bonne selon l échelle prédéfinie au protocole). Le taux de succès a été similaire chez les adultes et les adolescents. Le traitement a été jugé totalement inefficace pour 2,2% des saignements dans le groupe prophylaxie et 0,6% des saignements dans le groupe traité à la demande, en particulier 8,6% des saignements sévères dans la population PP (n=3/35). Près de 96,2% des 591 saignements ont été contrôlés par 1 ou 2 injections d ADYNOVI et 85,4% par une seule injection. La dose moyenne totale nécessaire pour résoudre un saignement a été de 39,6 UI/kg dans le groupe sous prophylaxie et de 26,4 UI/kg dans le groupe traité à la demande. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/26
8.1.2 Efficacité en péri-opératoire : étude 261204 10 8.1.2.1 Méthodologie Type d étude Objectifs Etude de phase III, prospective, en ouvert, multicentrique, non contrôlée. L étude a été menée dans 11 centres, aucun n était situé en France. Principal : évaluer l efficacité hémostatique d ADYNOVI administré au décours d une intervention chirurgicale programmée ou réalisée en urgence. Secondaires : évaluer la tolérance et le profil pharmacocinétique. Patients participants à une autre étude Etaient notamment inclus les patients participants ou ayant participé à l étude pivotale 261201, l étude de suivi 261302 ou à l étude pédiatrique 261202 et requérant une intervention chirurgicale majeure ou mineure, extraction dentaire ou autres procédure invasive. Critères de sélection Pour les nouveaux patients : Principaux critères d inclusion : - patients âgés de 12 à 75 ans atteints d hémophilie A sévère (activité du FVIII 1%), - intervention chirurgicale majeure (non urgente), - patients préalablement traités par un concentré de FVIII recombinant au moins 150 jours, - score de Karnofsky 60. Principaux critères de non-inclusion : - urgence chirurgicale majeure, - antécédent connu d inhibiteurs du facteur VIII ou taux d inhibiteurs VIII 0,4 UB, - troubles congénitaux ou acquis de la coagulation autres que l hémophilie A, - historique dans une autre étude BAXALTA ou détection d une récupération incrémentale <1,5 UI/Dl:UI/Kg, - complications thrombo-emboliques, fibrinolyse ou coagulation intravasculaire disséminée, - maladie hépatique active (taux d ALAT/ASAT > 5 fois la LSN), INR > 1,5, maladie rénale sévère, - Traitement immunomodulateur autre qu une chimiothérapie antirétrovriale. Période pré-opératoire Une évaluation des paramètres pharmacocinétiques était réalisée chez les patients bénéficiant d une chirurgie majeure. Dans les 60 minutes précédant la chirurgie, une dose de charge d ADYNOVI était administrée afin d obtenir une activité du facteur VIII comprise entre 80 et 100 % (UI/dl) de la valeur normale pour les chirurgies majeures et 30 à 60% pour les chirurgies mineures. La fréquence et la dose par perfusion étaient déterminées conformément aux recommandations suivantes définies dans le protocole : Tableau 4: fréquence d administration et dose par perfusion Traitement Type d intervention Chirurgie mineure, incluant une extraction dentaire Taux de facteur VIII nécessaire (%) (UI/dL) 30-60 Chirurgie majeure 80-100 Fréquence d administration / Durée du traitement Toutes les 8 à 24 heures, au moins 1 jour, jusqu à la guérison. Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures pour maintenir l activité du facteur VIII au-dessus de 80 % durant les premières 72 heures puis au-dessus de 50% durant les jours 4 à 7 et a minima de 30% du jour 8 jusqu à la sortie de l hôpital Après la dose de charge, l activité du facteur VIII et le temps de céphaline activée (TCA) étaient mesurés. Le TCA devait être obtenu et normalisé avant de débuter la chirurgie. Le niveau d activité du facteur VIII devait être déterminé dans les 4 heures suivant l administration puis la posologie ajustée en conséquence. Une dose de charge 10 Brand b. et al. Efficacy and safety of pegylated full-length recombinant factor VIII with extended half-life for perioperative haemostasis in haemophilia A patients, Haemophilia 2016;22:251-258. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/26
supplémentaire pouvait être administrée par l investigateur si le TCA ou le niveau de facteur VIII souhaité n étaient pas obtenu. Toutes les administrations suivantes devaient être précédées de la détermination de l activité du facteur VIII et la dose ajustée en conséquence. L ajustement posologique basé sur les valeurs de la TCA n était pas autorisé. Critère de jugement principal Principaux critères secondaires Nombre de sujets nécessaires Populations analysées Période intra et post-opératoire Dès le 1 er jour post-opératoire (soit 24h après l administration de la dose de charge) des prélèvements sanguins pré et post administration devaient être réalisés afin de déterminer l activité du facteur VIII et le TCA. Des ajustements de la posologie selon le niveau d activité pré-administration pouvaient être réalisés. Score d évaluation globale hémostatique (score GHEA) composé de 3 critères : - Efficacité hémostatique per opératoire (à la fin de l intervention), - Efficacité hémostatique post-opératoire (à J1, soit 24h après la fin de l intervention), - Efficacité hémostatique à la sortie de l hôpital ou à J14. Ces évaluations étaient faites par l investigateur. Efficacité hémostatique en période péri-opératoire (24 heures) et en post-opératoire : survenue d un nouvel épisode hémorragique et nécessité d une intervention chirurgicale supplémentaire, nécessité de transfusion sanguine. La taille de l échantillon n était pas basée sur des considérations statistiques mais déterminée par le nombre de patients participant à l étude pivot (261201), l étude de suivi (261203) ou l étude pédiatrique (261202) qui bénéficiaient d une chirurgie. Il était prévu que 50 interventions chirurgicales soient réalisées chez 40 patients, dont au moins 10 chirurgies majeures réalisées chez 5 patients uniques. L analyse des paramètres d efficacité hémostatique devait être réalisée sur les populations : - FAS (Full Analysis Set) : tous les patients ayant des données pour l évaluation de l efficacité hémostatique, - PPAS (Per-Protocol Analysis Set) : tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement sans déviation majeure au protocole. 8.1.2.2 Résultats finaux Au total l évaluation d ADYNOVI a porté sur 21 patients ayant subi un total de 26 interventions chirurgicales (population FAS). Il s agissait de 21 interventions majeures (17 patients) dont 14 chirurgies orthopédiques et 5 interventions mineures (4 patients). L âge moyen des patients était de 34 ans (16 à 61 ans). Seul un adolescent (âge < 18 ans) a été inclus). La majorité des patients était d origine caucasienne (n=19/21 patients ; 90,5%). Le poids moyen était de 82 kg. Une arthropathie était présente à l inclusion pour 19 patients. Critère de jugement principal L efficacité hémostatique d ADYNOVI selon le score GHEA a été évaluée pour 24 des 26 interventions. Pour l ensemble de ces chirurgies, l efficacité hémostatique a été considérée «excellente» et donc le traitement un succès. Critères de jugement secondaires Cinq transfusions sanguines (concentrés de globules rouges) ont été administrées en postopératoire pour 4 chirurgies chez 3 patients : 3 transfusions pour 3 chirurgies orthopédiques majeures (2 patients uniques) et 2 transfusions pour une chirurgie majeure non orthopédique (1 patient). Aucune transfusion n a été requise pendant l intervention. Entre le début de l intervention et la sortie de l hôpital, il a été rapporté un total de 5 épisodes hémorragiques chez cinq patients : 3 épisodes étaient d intensité légère, 1 modéré et 1 sévère. Deux ont nécessité l administration de FVIII. Ces 5 saignements ont été considérés comme d origine traumatique et non spontanée. Aucun des patients inclus dans la population FAS n a nécessité une nouvelle intervention chirurgicale. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/26
08.2 Tolérance 8.2.1 Données issues des études de phase III chez les patients 12 ans Les données de tolérance présentées ci-après sont issues de l analyse de la population Safety Analysis Set (SAS), c est à dire les patients ayant été exposés à ADYNOVI, au cours des études de phase III : - Etude 261201 : n=137 patients ; - Etude 261204 : n=22 patients uniques (29 inclusions). Durant l étude 261201, 73 patients (53,3%) ont rapporté un total de 171 événements indésirables (EI) en majorité d intensité faible (64,3%) ou modérée (31,6%). Durant l étude 261204, 8 patients (36,4%) ont rapporté un total de 18 EI, 5 étaient d intensité faible, 10 d intensité modérée et 3 d intensité sévère. EI graves Durant ces études, aucun EI grave n a été considéré comme lié à ADYNOVI : - étude 261201 : quatre patients (5,5%, n=4/73) ont rapporté chacun un EI grave (ostéoarthrose, atteinte neurologique due au virus de l herpès, fracture de l humérus, hémorragie musculaire et carcinome neuroendocrinien), - étude 261204 : deux patients (n=2/22) ont rapporté un total de 5 EI graves (3 gastroparésies diabétiques, ulcères œsophagiens et infections liées au dispositif). EI liés au traitement Durant l étude 261201, huit EI non graves rapportés chez sept patients (n=7/137 ; 5,1%) ont été considérés par l investigateur comme liés à ADYNOVI. Ces événements étaient : diarrhée, nausée, douleur au site d injection (2), hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases, arthralgie, rougeur. Durant l étude 261204, deux EI non graves ont été considérés par l investigateur comme liés à ADYNOVI (élévation des enzymes hépatiques ALAT et une migraine). EI thrombotique Un événement thrombotique non grave (complication en lien avec le dispositif médical) a été rapporté lors de l étude 261201. L événement était d intensité légère et a été résolu. Décès Un décès considéré comme non lié au traitement par ADYNOVI a été rapporté lors de l étude 261201(patient présentant une tumeur neuroendocrine). EI ayant conduit à l arrêt du traitement Quatre patients (3%, n=4/137) sont sortis de l étude 261201 et un patient de l étude 261204 en raison d un EI (arthralgie, hémorragie musculaire, fracture de l humérus et réaction de l hépatite C). Seule l arthralgie a été considérée probablement imputable à ADYNOVI par l investigateur. Immunogénicité Aucun patient traité n a développé d anticorps inhibiteur du FVIII défini par un taux à 0,6 UB dans ces deux études. A noter que d après l analyse combinée de tolérance présentée dans le rapport d évaluation du CHMP (EPAR), prenant en compte l ensemble des études cliniques disponibles (3 terminées et 4 en cours), cinq patients (3 dans l étude pédiatrique 261202 et 2 dans l étude de suivi 261302) ont eu un test de détection des anticorps non neutralisants positif à la fin de l étude, lors de visite d évaluation ou à la date de clôture des données (mars 2016). Cependant, les données disponibles lors de l évaluation de l EMA ne permettaient pas de déterminer la nature transitoire ou persistante de ces anticorps non neutralisants. Sur la base des données actualisées, l anticorps HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/26
non neutralisant a été transitoire pour deux d entre eux. Pour les trois autres, aucune conclusion n a été tirée sur la nature transitoire ou persistante de cet anticorps. Réactions d hypersensibilité Aucune réaction d hypersensibilité grave ou réaction anaphylactique n a été rapportée dans ces études. A noter que d après l analyse combinée de tolérance présentée dans le rapport d évaluation du CHMP (EPAR) prenant en compte l ensemble des études cliniques disponibles, trois réactions allergiques non graves ont été rapportées chez 2 patients, toutes chez des patients de moins de 12 ans (hors AMM). Deux ont été considérés comme liés au traitement par ADYNOVI. 8.2.2 Données issues du RCP Résumé du profil de sécurité «Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure : angioedème, brûlures et picotements douloureux au site d injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissement, sibilances) ont été observées dans de rares cas et peuvent parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc). Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADYNOVI. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.» Récapitulatif des effets indésirables «La sécurité d ADYNOVI a été évaluée chez 243 patients précédemment traités, présentant une hémophilie A sévère (taux de facteur VIII inférieur à 1 % de la normale) et ayant reçu au moins une dose d ADYNOVI dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert, terminées et de 2 études cliniques en cours. Le nombre médian de jours d exposition à ADYNOVI par patient était de 103,5 (min-max : 1-278).» Les effets indésirables mentionnés au RCP sont les suivants : - fréquents : nausées, rash, diarrhée, céphalée, - peu fréquents : hypersensibilité, bouffée congestive, inhibition du facteur VIII (fréquence déterminée d après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d hémophilie A sévère précédemment traités). «Description de certains effets indésirables Hypersensibilité L événement d hypersensibilité observé était un rash non grave, d intensité légère et transitoire, survenu chez un patient âgé de 2 ans ayant précédemment présenté un rash pendant un traitement par ADYNOVI.» 8.2.3 Données liées à la présence de PEG Le développement pré-clinique des médicaments pédiatriques pégylés fait l objet de recommandations particulières de l EMA 11 depuis qu il a été observé des cas de dépôts de PEG dans les tissus, en particulier au niveau du plexus choroïde 12 au cours de différentes études chez l animal. 11 CHMP Safety Working Party s response to the PDCO regarding the use of PEGylated drug products in the paediatric population. EMA/CHMP/SWP/647258/2012. 16 November 2012. 12 Le plexus choroïde est une structure cérébrale dont la principale fonction est la sécrétion de liquide céphalo-rachidien. Il a également un rôle endocrine (IGF-II, leptine, prolactine, ). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/26