Rachitismes hypophosphatémiques SFEIM agnes.linglart@svp.aphp.fr Endocrinologie pédiatrique St-Vincent de Paul, Paris Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore
RACHITISME Vitamine D 1.Carence 2.Pathologie moléculaire HYPOPHOSPHATEMIE 1. Tubulopathie: Dent, Lowe, cystinos tyrosinémie, toxiques 2. Pathologie moléculaire du contrôle hormonal de la phosphatémie 3. (carence)
mm La phosphatémie 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Naissance J1 M1 M5 M12 Adulte
Adaptation aux variations de la phosphatémie: Le seuil rénal du phosphate Débit de P mm/min P filtré P excrété TmP P réabsorbé TmP/DFG P plasma
PTHR1 Le transport rénal du Phosphate Basolatéral Apical Phosphate PTH Diminue expression des transporteurs de phosphate AMPc NaPi2c Na Stimule la 1-hydroxylase NaPi2a 1a-hydroxylase
PTHR1 FGF23 contrôle le transport rénal du Phosphate Basolatéral Apical Phosphate PTH AMPc NaPi2c Na FGFR1 FGF23 MAPK/ERK NaPi2a
PTHR1 FGF23 contrôle le transport rénal du Phosphate Basolatéral Apical Phosphate PTH AMPc NaPi2c Na FGF23 MAPK/ERK NaPi2a Diminue expression des transporteurs de phosphate 1a-hydroxylase Freine la 1-hydroxylase
FGF23 FGF-like domain FGF-like domain E11.5 Images de B. Lanske, Harvard Med School E12.5
Kits de dosages du FGF23 FGF-like domain FGF-like domain E11.5 Images de B. Lanske, Harvard Med School E12.5
PTHR1 Squelette Rein FGF23 PHEX Basolatéral PTH FGF23 Apical Phosphate NaPi2c Na NaPi2a PTHR1 1a-hydroxylase Ostéoblastes Ostéocytes FGF23 PHEX FGF23 substrat de PHEX
PTHR1 Les pathologies moléculaires du métabolisme du phosphate Basolatéral Apical Phosphate PTH NHERF NaPi2c PHEX FGF23 FGFR1 klotho NaPi2a
Rachitisme hypophosphatémique Historique 1937: Rickets resistant to vitamin D, Fuller Albright 1952-1968: Traitement avec de fortes doses de Vit D Rachitisme dominant lié à l X 1975: Début du traitement avec 1,25-OHD 1995: identification de PHEX
Rachitisme hypophosphatémique Physiopathologie 3 1 2 Défaut de synthèse de 1.25 OH 2 D Fuite tubulaire de phosphates Rachitisme Retard de croissance Troubles dentaires Craniosténose Chiari Exostoses
Le Rachitisme Déformation des MI Élargissement des poignets et chevilles Chapelet costal Déformation du crâne, craniosténose Fatigue Douleurs osseuses Exostoses D0.5 D24 Don de Y. Sabbagh
La croissance 25-OH D et phosphates 25-OH D et phosphates 200 180 160 140 +2DS -2DS 200 180 160 140 +2DS -2DS 120 120 100 100 80 80 60 40 Taille finale: 1,55 m 60 40 Taille finale: 1,45 m 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 N=29: série SVP N=32: série SVP
Le Rachitisme hypophosphatémique -atteinte dentaire-
Rachitisme hypophosphatémique Physiopathologie Hypophosphatémie Excrétion tubulaire des Phosphates 1 2 Défaut de synthèse de 1.25 OH 2 D Hypocalciurie 1.25-OH vit D Phosphatases alcalines PTH normale +/- FGF23 Fuite tubulaire de phosphates
FGF 23 (RU/ml) 600 Plasma FGF 23 according to age 500 400 300 200 100 0 0 5 10 15 20 Age (years)
Rachitisme hypophosphatémique héréditaire Diagnostic génétique (118 probants) n (%) Mutation Phex familiale sporadique 49/56 (87%) 44/62 (71%) Phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome Os Cartilage de croissance Dents
Rachitisme hypophosphatémique héréditaire Diagnostic génétique (120 probants) n (%) Mutation Phex familiale sporadique 49/56 (87%) 44/62 (71%) Tous types de mutations: faux-sens, stop, epissage, insertions, délétions Réparties dans le gène 78 mutations jamais décrites Quelques cas de germinales Phénotype filles/garçons dit «comparable»
Rachitisme hypophosphatémique héréditaire Traitement 1,25-(OH) 2 D Phosphates Correction des déformations Croissance Phosphates 1,25-(OH) 2 D 1,25-(OH) 2 D Phosphates Hypercalciurie Nephrocalcinose Hyperparathyroidie
Début du traitement: si possible dès 8-12 mois Objectif Traitement: N est pas de normaliser la phosphatémie +++++ Normalisation des phosphatases alcalines Reprise croissance (±1 DS) Correction déformations (1cm/6mois) Ca/créat U < 1mmol/mmol (< 0.6 après 4 ans) 6-12 mois 1 an 2-3 ans
Rachitisme hypophosphatémique héréditaire Traitement Enfant Unalfa microg/j 1,4 (1-2) Phosphore mg/kg/j 64 (40-70) Adolescent 2,2 (1-3) 36 (30-50) Adulte 0 1,4 (0,5-2) 0 27 (20-35)
Rachitisme hypophosphatémique héréditaire Résultats du traitement correction des déformations osseuses normalisation de l état dentaire (Miller, J Pediatr 2003) faible risque de néphrocalcinose faible risque d hyperparathyroïdie secondaire Date de naissance Traitement n Intervention orthopédique Denture permanente (CAOD) Nephrocalcinose Hyperparathyroïdie < 1970 D+P 23 19 (83%) 20 (N<5) 2 4 (17%) >1975 Unalfa+P 18 2 (11%) 2 (N<5) 2 0
Traitement du rachitisme hypophosphatémique Effet sur la croissance 25-OH D et phosphates 1.25(OH) 2 D et phosphates 200 180 160 +2DS -2DS 200 180 160 +2DS -2DS 140 140 120 120 100 100 80 60 Taille finale: 1,55 m 80 60 Taille finale: 1,60 m 40 40 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 N=29: série SVP
Taille (DS) Traitement du retard statural par GH 0,5 Pré-puberté Puberté 0-0,5 0 1 an 2 ans -1-1,5-2 -2,5-3 -3,5-4
COURBES DE CROISSANCE
Les autres rachitismes hypophosphatémiques n (%) Laboratoire Mutation FGF23 2 (1.6%) M.Nguyen/ V. Mariot Phénotype identique Sauf ostéoporose et fractures FGF23 est effondré Mutation RXXR hétérozygote
PTHR1 Les anomalies des transporteurs de phosphates Défaut primitif: perte de phosphate 1. La synthèse de FGF23 est freinée 2. Levée de l inhibition de CYP27B1 Bergwitz, AJHG 2006 Lorenz-Depiereux, AJHG 2006 Rachitisme Hypophosphatémie Baisse de réabsorption des P Hypercalciurie / néphrocalcinose Phosphate NaPi2c NaPi2a 1a-hydroxylase Prié, NEJM 2002
Conclusions et perspectives Le traitement optimal par unalfa et phosphates fait gagner 1 DS de taille, corrige les déformations osseuses et évite la chirurgie chez la plupart des patients Difficultés de managment à la puberté Le traitement par GH dans le RVR est efficace en période pré-pubertaire Phex est le gène majoritairement en cause mais d autres gènes sont impliqués (transmission différente) Les perspectives -proposer un diagnostic précoce grâce à l accès facile à la génétique -traitement dés les premiers mois de vie, traitement des mères enceintes -Ac antifgf23?
Remerciements C Silve M Garabédian P Bougnères A Rothenbuhler C. Gaucher Et tous mes collaborateurs en France Laboratoires NovoNordisk
Traitement du rachitisme hypophosphatémique Effet sur la croissance 25-OH D et phosphates 1.25(OH) 2 D et phosphates 200 200 180 160 140 +2DS -2DS 180 160 140 +2DS -2DS 120 120 100 100 80 80 60 40 Taille finale: 1,45 m 60 40 Taille finale: 1,53 m 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 N=32: série SVP
Traitement du rachitisme hypophosphatémique Effet sur la croissance
Traitement du retard statural par GH 1 0-0,6 ± 1,6 Prépuberté Puberté -1-2 -2,3 ± 0,9-1,6 ± 0,7-3 -4-2,5 ± 1,1-2,1 ± 1-2,2 ± 1 M0 M12 M24
Taille (SDS) Croissance et génotype du promoteur du VDR chez les patients hypophosphatémiques traités Age (années) 0-1.0 1 2 4 6 10 16 20 * *** *** *** *** *** *** -2.0 Pol+ Pol- -3.0 Jehan et coll. J Clin Endocrinol Metab, 2008
Données de la littérature 55 µg/kg/j 33-50 µg/kg/j -2,4 ± 0,5-3,4 ± 0,5 N=6 Haffner Pediatrics 2004 Baroncelli J of Pediatrics 2001
Rachitisme hypophosphatémique croissance et GH 40 % ont une taille finale < -2 DS Identification «précoce» des sujets à risque de petite taille = pas de rattrapage >1DS malgré un traitement optimal par Un- Alpha et Phosphore Expérience chez quelques enfants La littérature est «discutable»
Autres résultats Aucun effet secondaire Pas d accentuation du degré de disproportion tronc/membres (taille/taille assise) Pas d effet sur la réabsorption tubulaire de phosphore (TRP) Augmentation transitoire du taux de PAL Augmentation des besoins en Unalfa