«La nouvelle édition du F.T.M.»

Société Scientifique des Pharmaciens Francophones «La nouvelle édition du F.T.M.» Texte Par le Professeur L. Delattre ULg Programme 2010

2 LA NOUVELLE EDITION DU FORMULAIRE THERAPEUTIQUE MAGISTRAL PROFESSEUR L.DELATTRE Université de Liège Département de Pharmacie L.Delattre@ulg.ac.be La nouvelle édition du FTM comprend une mise à jour de l édition 2003 et environ 80 nouvelles formules magistrales appartenant aux autres classes thérapeutiques. Dermatologie La mise à jour de l édition 2003 décrit de nouveaux excipients : Une formule de pommade absorbant l eau la pommade émulsifiante anhydre dont le pouvoir d absorption d eau est dû à la présence d un émulsif H/E, le sulfate de cétostéaryle sodium. Cette pommade a les avantages des pommades grasses anhydres (effet occlusif) sans leurs inconvénients («lavabilité» difficile) ce qui l indique pour le traitement de dermatoses hyperkératosiques des zones pileuses (p.ex. le cuir chevelu). L excipient de cette pommade entre dans la composition de la pommade émulsifiante anhydre à 5% d acide salicylique. Pommade émulsifiante anhydre Alcool cétostéarylique émulsifiant type A* Paraffine liquide Vaseline blanche 30 g 20 g 50 g * Mélange d'alcool cétostéarylique et de sulfate de cétostéaryle sodique (Ph. Eur. 01/2008:0801). Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 2

3 Deux formules de crèmes lipophiles du type E/H 1. la vaseline au monostéarate de glycérol hydratée et 2. le cérat réfrigérant : 1. comme les risques d'allergie au sesquioléate de sorbitan ne sont pas à exclure, il a été jugé opportun de décrire une formule de crème lipophile dans laquelle le monostéarate de glycérol est l émulsif E/H qui remplace le sesquioléate de sorbitan. Compte tenu de la consistance solide du monostéarate de glycérol, une partie de la vaseline blanche a été remplacée par de la paraffine liquide légère. Vaseline au monostéarate de glycérol hydratée Vaseline blanche Paraffine liquide légère Monostéarate de glycérol 40 55 type II Acide sorbique Eau purifiée q.s. ad 27 g 27 g 6 g 0,150 g 100 g 2. dans la seconde composition, l excipient ne renfermant aucun agent conservateur, il doit être préparé extemporanément. Dans sa composition on trouve une huile neutre appelée «Triglycérides à chaîne moyenne» qui remplace l'huile d'arachide et l'huile de ricin, constituants de l'onguent réfrigérant de la P.B. V. Cette nouvelle formule de cérat réfrigérant est recommandée en cas d'allergie à l'huile d'arachide et à l'huile de ricin. L utilisation de ce cérat réfrigérant seul ou renfermant de l urée semble donner des bons résultats dans la prise en charge de l eczéma atopique afin de lutter contre la xérose. Néanmoins, l'émulsion du cérat réfrigérant est instable et peut casser lors de l'addition de certaines substances actives. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 3

4 Cérat réfrigérant Cire d'abeille blanche Cire d'esters cétyliques USP* Triglycérides à chaîne moyenne Eau purifiée 8 g 10 g 62 g 20 g *Le palmitate de cétyle 15 (Monographie de la Ph. Eur. 01/2008:1906) peut être utilisé pour la préparation. Plusieurs nouvelles formules de pâtes lipophiles renfermant notamment des triglycérides à chaîne moyenne en remplacement de l huile de sésame raffinée ainsi que le monostéarate de glycérol permettant l incorporation d une certaine quantité d eau. Pâte lipophile Vaseline blanche Triglycérides à chaîne moyenne Oxyde de zinc 50 g 20 g 30 g Pâte lipophile au monostéarate de glycérol Vaseline blanche Paraffine liquide Monostéarate de glycérol 40 55 type II Oxyde de zinc 48 g 20 g 2 g 30 g Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 4

5 Parmi les nouvelles préparations renfermant des substances actives, on trouve : Le gel hydrophile à 5% de benzoyle peroxyde et 3% d érythromycine : ce gel indiqué dans le traitement de l acné, renferme les mêmes substances actives aux mêmes concentrations que dans la spécialité BENZADERMINE R. En application locale, l'érythromycine combinée au peroxyde de benzoyle semble réduire les effets irritants de ce dernier. De plus la littérature mentionne une synergie entre ces deux principes actifs. Cette association aurait également l'avantage de diminuer les risques de résistance du Propionibacterium acnes vis à vis de l'érythromycine. La préparation a été difficile à mettre au point : elle a nécessité l utilisation d une autre variété de carbomère (CARBOPOL 974P) qui remplace le carbomère 980 utilisé dans le gel au carbomère FTM ; pour éviter l incompatibilité entre l érythromycine et le carbomère, il n y a pas d addition d éthanol pour dissoudre l érythromycine. L érythromycine est surdosée de 20% pour compenser les pertes par dégradation. Pour le benzoyle peroxyde hydraté, on tient compte d une teneur de 75% en benzoyle peroxyde dans la matière première hydratée et d un surdosage de 10% pour compenser les pertes par dégradation. La quantité de gel hydrophile à préparer est majorée de 10 % pour compenser les pertes dues au passage à la lamineuse à pommade. Une validité de 2 mois est garantie à condition de conserver la préparation à une température comprise entre 2 C et 8 C. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 5

6 GEL HYDROPHILE A 5% DE BENZOYLE PEROXYDE ET 3% D ERYTHROMYCINE Rp/ Erythromycine 1,98 g* Benzoyle peroxyde hydraté Laurilsulfate de sodium Carbomère 974P Trométamol Propylèneglycol Eau purifiée q.s. ad 4,03 g** 55 mg 0,385 g 0,33 g 5,5 g 55 g * L érythromycine est surdosée de 20 % pour compenser les pertes par dégradation. ** Pour tenir compte d une teneur de 75 % de benzoyle peroxyde dans la matière première hydratée et d un surdosage de 10 %. La crème hydrophile à 0,05 % de trétinoïne : la trétinoïne n'est plus disponible en spécialité mais peut être prescrite en magistrale, p. ex. sous forme de crème à 0,05 %. Les indications de cette crème sont le traitement de l'acné pustuleuse superficielle et le traitement palliatif de l'hyperpigmentation tachetée et des petites rides provoquées par l'exposition chronique au soleil. La préparation de cette crème à 0,05% nécessite la préparation préalable d une crème concentrée à 2% de trétinoïne dont il faut peser 1,25 g pour réaliser 50 g de crème à 0,05%. Compte tenu du caractère irritant de la trétinoïne, la crème concentrée à 2% ne peut en aucun cas être appliquée telle quelle. Pour la préparation de la crème à 0,05% de trétinoïne, il faut observer certaines précautions : travailler si possible à l abri de la lumière, éviter le contact avec une spatule métallique et tenir compte des propriétés irritantes et du caractère tératogène de la trétinoïne. Conservation: à une température comprise entre 2 C et 8 C. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 6

7 CREME HYDROPHILE A 0,05 % DE TRETINOÏNE Rp/ Trétinoïne 25 mg* Butylhydroxytoluène q.s. Crème hydrophile anionique q.s. ad 50 g * soit 1,25 g d une crème concentrée à 2,0 % de trétinoïne. La pommade émulsifiante anhydre à 5% d acide salicylique : traitement des formes hyperkératosiques du psoriasis et de l'eczéma au niveau du cuir chevelu. Contrairement à la pommade hydrophobe, cette préparation peut être appliquée sur des zones pileuses, par exemple le cuir chevelu, et être ensuite éliminée facilement par lavage à l'eau. L excipient de cette pommade absorbant l eau renferme 30% alcool cétostéarylique émulsifiant type A, 20% paraffine liquide et 50% vaseline blanche. La crème hydrophile à 5 20% coaltar saponiné : les dermatologues ont souhaité pouvoir prescrire des préparations à base de goudron de houille (coaltar), qui renferme des substances complexes auxquelles on attribue des effets cytostatiques, antiinflammatoires, antiprurigineux et légèrement antiseptiques. Le goudron modifie la kératinisation; son effet thérapeutique serait dû à des acides phénoliques de point d'ébullition élevé. Le coaltar saponiné est préparé à partir de 24,0 g de goudron de houille et 76,0 g de teinture de quillaya. La crème hydrophile à 5 20% coaltar saponiné est préparée par simple addition du coaltar saponiné à la crème hydrophile anionique La poudre antiprurigineuse : cette préparation est intéressante en cas de varicelle avec prurit intense car elle possède un pouvoir asséchant et légèrement antiseptique. Sa composition est proche de celle de la spécialité PRURISEDINE R. Le gel à 0,1% triamcinolone acétonide était la seule préparation décrite dans le FTM 1 ère éd. 2003 avec comme indication «antiprurigineux». Cette indication a disparu dans la nouvelle édition à cause des risques d atrophie cutanée causés par le triamcinolone acétonide. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 7

8 POUDRE ANTIPRURIGINEUSE Rp/ Ichtammol 2,0 g Eau purifiée Silice colloïdale anhydre Chlorobutanol hémihydraté Oxyde de zinc Trisilicate de magnésium Talc 0,5 g 1,0 g 2,0 g 4,0 g 2,5 g 38,0 g La solution hydro alcoolique à 4% de minoxidil : dans le FTM édition 2003, seule la solution hydro alcoolique à 2% était décrite. En cas d échec thérapeutique avec la solution à 2% dans le traitement de l alopécie androgénique, des solutions plus concentrées peuvent être appliquées. A la concentration de 4%, le minoxidil ne se dissout pas complètement dans le véhicule de la solution hydro alcoolique à 2 %; la proportion de propylèneglycol a du être augmentée, ce qui permet une dissolution complète du minoxidil en environ 30 minutes. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 8

9 SOLUTION HYDRO ALCOOLIQUE A 2% DE MINOXIDIL Rp/ Minoxidil 1,00 g Alcool isopropylique 31 g Propylèneglycol 4,2 g Eau purifiée q.s. ad 50 g SOLUTION HYDRO ALCOOLIQUE A 4% DE MINOXIDIL Rp/ Minoxidil 2,00 g Alcool isopropylique 25 g Propylèneglycol 10 g Eau purifiée q.s. ad 50 g Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 9

10 Autres classes thérapeutiques L édition actuelle du FTM a été non seulement mise à jour en révisant les compositions existantes, mais elle a surtout été complétée par des préparations appartenant aux autres classes thérapeutiques en utilisant les mêmes principes et la même structure. Les préparations magistrales appartenant aux autres classes thérapeutiques sont groupées par chapitre sur la base de leurs propriétés pharmacologiques et thérapeutiques, en concordance avec le Répertoire Commenté des Médicaments. Chaque chapitre débute par une introduction générale exposant de manière succincte et non exhaustive les principales propriétés, indications, contre indications, ainsi que les effets indésirables des principes actifs. Les préparations magistrales sont ensuite décrites comme des monographies: indications spécifiques, composition, mode opératoire, mode de conservation, mode de délivrance, durée de validité, durée limite d'utilisation et posologie. Une fiche de préparation est disponible pour chaque préparation magistrale. LES GELULES Le remplissage se fait volumétriquement (les gélules sont remplies en volume et non en poids) par arasement (en tassant éventuellement après chaque arasement); en effet, la quantité de poudre doit occuper un volume apparent exactement égal au volume des corps de gélules à remplir. Certaines poudres sont volumineuses et cohésives et posent des problèmes de remplissage : Paracétamol poudre doit être remplacé par Paracétamol cristaux pour pouvoir réaliser des gélules renfermant 500 mg de paracétamol : contrairement au paracétamol en cristaux, le paracétamol en poudre fine ne convient pas pour la préparation de gélules de 250 mg à 500 mg de paracétamol car le volume apparent de cette poudre fine est trop élevé pour permettre le remplissage par simple arasement de gélules n 00 ou 000. Chlorhydrate de ranitidine : maximum 150 mg/gélule 00. A cause du volume apparent élevé de cette poudre, il n est pas possible de préparer des gélules dosées à 300 mg de chlorhydrate de ranitidine. Simvastatine : bien que la simvastatine soit une poudre collante et cohésive, la préparation de gélules dosées entre 5 et 40 mg ne pose pas de problèmes. Furosémide: poudre collante et très cohésive ne permettant pas la préparation magistrale de gélules renfermant un haut dosage (500 mg) de furosémide. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 10

11 Le chlorhydrate de mébévérine est une poudre assez cohésive. Pour la préparation de 30 gélules à 135 mg, le volume occupé par le mélange de poudre non tassée renfermant 1 g d excipient diluant A, 0,30 g de silice colloïdale anhydre et 4,05 g de HCl mébévérine est d environ 22 ml. Il n est pas nécessaire de rajouter une quantité supplémentaire de l excipient diluant A car le volume de calibration de 30 gélules n 0 est 0,67 ml x 30 = 20,1 ml. Il faudra donc tasser légèrement la poudre dans les gélules n 0. Triturations Quand la dose unitaire de substance active est très faible, la quantité totale de substance active à peser pour réaliser le nombre total de gélules prescrit peut être insuffisante pour effectuer une pesée précise. En plus l uniformité de teneur sera difficile à garantir. C est pour cette raison que des triturations, préparées à l aide d oxyde rouge de fer ou de riboflavine, sont utilisées. A noter que les triturations utilisées dans le chapitre DERMATOLOGIE, par exemple les triturations renfermant certains corticostéroïdes, ne renferment pas de traceur coloré. On prépare des triturations de la substance active dans un diluant approprié en ajoutant une faible concentration d un colorant autorisé comme traceur d homogénéité. Si on doit préparer des gélules renfermant moins de 100 µg de substance active, on peut utiliser une trituration à 1:500 ou à 1:1000. Le traceur coloré recommandé est la riboflavine, à une concentration de 0,1 %. Si on doit préparer des gélules renfermant entre 0,1 mg et 5 mg de substance active, on peut utiliser une trituration à 1:50 ou à 1:100. Le traceur coloré recommandé est l oxyde de fer rouge, à une concentration de 0,1 %. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 11

12 Les triturations décrites dans le FTM sont les suivantes : Trituration à 10% de furosémide: gélules de 1 à 10 mg Trituration à 2% lopéramide HCl: gélules à 2 mg Trituration à 10% de triamcinolone acétonide: suspension nasale à 0,1% Trituration à 10% prednisolone phosphate Na: solution nasale à 0,14% Trituration à 2% d ergotamine tartrate: gélules et suppositoires ERGOCAFEINE Trituration à 0,2% de fludrocortisone acétate: gélules de 25 à 100 µg Trituration à 2% d acide folique: gélules à 0,4 et à 4 mg Trituration à 10% de ménadione Na bisulfite: gélules de 1 à 3 mg Le mode opératoire des gélules et suppositoires renfermant ces triturations prévoit un surdosage de 5% lors de la pesée de ces triturations pour compenser les pertes lors de la préparation. Exemples : MÉNADIONE SODIUM BISULFITE: 60 gélules de 1 mg à 3 mg Pesez la quantité requise (0,63 g à 1,89 g) de trituration à 10 % de ménadione sodium bisulfite (en ce compris un surdosage de 5 % pour compenser les pertes lors de la préparation). Pour préparer 60 gélules à 1 mg: [(60 x 1 mg) x 10] + 5% = 630 mg FLUDROCORTISONE ACÉTATE: 30 gélules à 0,05 mg (50 µg) Pesez 0,788 g de trituration à 0,2 % de fludrocortisone acétate (en ce compris un surdosage de 5 % pour compenser les pertes lors de la préparation). Pour préparer 30 gélules à 50 µg : [(30 x 0,05 mg) x 500] + 5% = 787,5 mg Gélules de méthadone Les gélules doivent être absorbées par voie orale uniquement. Chaque gélule contient 50 mg d un agent gélifiant particulier (guar) qui empêche sa transformation en un Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 12

13 liquide injectable. Les autres agents gélifiants communément utilisés (carboxyméthylcellulose Na, gomme xanthane,..) ne conviennent pas soit parce que le contenu de la gélule ne gonfle pas assez rapidement au contact du liquide soit parce que l agent gélifiant (notamment la carboxyméthylcellulose sodique) perd ses propriétés par addition d un acide ce qui permet alors le mésusage de la méthadone par l injection de la solution. Gélules à enrobage gastro résistant En officine les gélules à enrobage gastro résistant sont généralement préparées en recouvrant des capsules à enveloppe dure d une couche gastro résistante. L utilisation de gélules n 2 ou n 1 est recommandée parce que des gélules de taille inférieure entraînent un risque de contact de la couche en plastique de l appareil employé, avec la solution d acétophtalate de cellulose. D autre part l enrobage de gélules gastro résistantes de taille supérieure au n 1 est déconseillé car les formes monolithiques de grande taille peuvent séjourner dans l estomac jusqu'à 12 heures et davantage en période digestive. A noter qu aucune préparation magistrale de gélules à enrobage gastro résistant n est décrite dans le FTM. Néanmoins, comme la prescription «hors FTM» reste autorisée, certaines préparations de gélules «entériques» renfermant des AINS, des substances utilisées en aromathérapie doivent parfois être réalisées à l officine. Cas particulier des vitamines liposolubles CWS En général, chez les patients souffrant de mucoviscidose, les vitamines liposolubles devraient être administrées avec des enzymes pancréatiques au cours d'un repas contenant des matières grasses. Il faut administrer des doses suffisantes pour atteindre et maintenir des concentrations sanguines normales. Le risque de surdosage est faible avec les vitamines E et K, mais la prudence s'impose avec les vitamines A et D; le dosage des concentrations sériques est conseillé au moins une fois l'an, tous les 3 ou 6 mois après chaque modification de la posologie. Dans le FTM, on décrit des gélules renfermant chacune des vitamines liposolubles avec comme indication la prévention et le traitement de carences dues à une malabsorption (p.ex. en cas de mucoviscidose). Pour pallier les inconvénients de la mauvaise absorption de ces vitamines sous forme huileuse, les gélules de vitamine A, D et E renferment ces substances actives sous la forme Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 13

14 d'une poudre dispersible dans l'eau (CWS = «cold water soluble»). Afin d éviter des problèmes de dé mélange lors de la préparation de gélules renfermant ces poudres CWS, l excipient diluant doit être adapté à leur granulométrie : c est la raison pour laquelle l excipient diluant recommandé pour les gélules renfermant la vitamine A CWS ou la Vitamine D3 CWS n est pas le lactose monohydraté «très fin» habituellement utilisé mais le lactose monohydraté «poudre modérément fine». La vitamine K est utilisée sous forme d'un dérivé hydrosoluble, la ménadione sodium bisulfite. LES SOLUTIONS Les solutions pour administration orale sont principalement destinées à l usage pédiatrique. Dans le FTM, on trouve notamment des préparations pédiatriques renfermant la ranitidine, des antitussifs (codéine, dextrométhorphane), la dexaméthasone, des antibiotiques tels que la phénoxyméthylpénicilline potassique. Des solutions orales renfermant la morphine, la méthadone, le chlorure de potassium sont également décrites. Cas particuliers Solution pédiatrique de furosémide à 2 mg/ml : le furosémide est un diurétique de l anse qui augmente la perte de potassium. Sous forme de solution orale qui n est pas disponible en spécialité, il est utilisé en particulier en pédiatrie, en milieu hospitalier, dans le but de traiter les malformations cardiaques et vasculaires lorsque la chirurgie n'est pas possible, les œdèmes d'origine cardiaque, rénale ou hépatique. La solubilité dans l eau du furosémide est augmentée par addition d une substance alcaline, le trométamol et par utilisation d eau chauffée à une température supérieure à 90 C. La solution de furosémide à 2 mg/ml a une valeur de ph d environ 7,4. Le mauvais goût du furosémide et des parabens est atténué par addition de saccharine sodique. Le furosémide étant photosensible, la solution doit être conditionnée dans un flacon en verre brun. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 14

15 SOLUTION PEDIATRIQUE DE FUROSEMIDE A 2 MG/ML Rp/ Furosémide Trométamol Saccharine sodique Eau conservante q.s. ad 100 mg 50 mg 50 mg 50 g (= 50 ml) Sirop sans sucre à 32,5 mg/ml (ou 50.000 U.I./ml) de PHENOXYMETHYLPENICILLINE POTASSIQUE : cette solution orale est surtout utilisée contre les infections pharyngées à streptocoques bêta hémolytiques du groupe A. Il n existe plus de spécialités renfermant cette pénicilline sur le marché belge d où l intérêt de la préparation magistrale. A l officine, la difficulté de cette préparation ne réside pas dans la mise en solution de la substance active mais plutôt dans les précautions à observer pour empêcher la propagation de particules de pénicilline et éviter les risques de contamination croisée. La mise en garde suivante a été insérée dans la monographie de cette préparation : Le sirop sans sucre de phénoxyméthylpénicilline potassique doit être préparé à l écart de toute autre préparation, de préférence dans un local séparé et sous hotte aspirante afin d éviter les risques d inhalation ainsi que la propagation de particules. Une fois que la phénoxyméthylpénicilline potassique est dissoute, il ne faut plus prendre des précautions. A noter que cette solution qui doit être conservée au frigo, a une durée de validité limitée à 2 semaines. Des modèles de hotte aspirante destinée à protéger l opérateur et l environnement sont décrits dans la littérature spécialisée. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 15

16 SIROP SANS SUCRE A 50.000 U.I./ML DE PHENOXYMETHYLPENICILLINE POTASSIQUE Rp/ Phénoxyméthylpénicilline potassique Arôme de banane Saccharine sodique Eau conservante Sorbitol liquide non cristallisable q.s. ad 3,25 g* 100 mg 10 mg 50 ml 100 ml (= 113,5 g) * 3,25 g = 5.000.000 U.I. L intérêt d un agitateur magnétique chauffant est évident lors de la préparation de plusieurs solutions décrites dans le FTM. L agitateur magnétique permet un gain de temps lors de la mise en solution de substances qui se dissolvent lentement dans le véhicule de la préparation : c est le cas du bromhydrate de dextrométhorphane, du bicarbonate de sodium, du chlorhydrate de méthadone, du minoxidil. Dans certains cas la solubilisation est accélérée par augmentation de la température (furosémide, méthadone, ). A noter que la mise en solution du bicarbonate de sodium en augmentant la température comporte le risque de la transformation du bicarbonate en carbonate qui communique un ph élevé à la préparation. L agitateur magnétique est également utile quand il faut disperser sans grumeau des agents gélifiants tels que l hydroxypropylcellulose (solutions hydro alcooliques de corticostéroïdes) ou l hydroxypropylméthylcellulose (bain de bouche à la nystatine) dans un véhicule liquide. GELS POUR APPLICATION CUTANEE ET GELS BUCCAUX GELS POUR APPLICATION CUTANEE Dans le dernier chapitre du FTM, on trouve la composition de 3 formules de gels pour application cutanée renfermant un AINS : l ibuprofène, l acide flufénamique ou l indométacine. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 16

17 Ces gels sont indiqués dans le traitement symptomatique local de certains processus inflammatoires: affections articulaires ou péri articulaires douloureuses ou de certains traumatismes: contusions, luxation, foulures. L activité de la préparation est limitée à la zone d application. Rp/ Ibuprofène Gel au carbomère anhydre q.s. ad 5,0 g 100 g Rp/ Acide flufénamique Gel au carbomère anhydre q.s. ad 3,0 g 100 g Rp/ Indométacine Gel au carbomère anhydre q.s. ad 1,00 g 100 g La particularité de la composition de ces 3 gels est l utilisation d un excipient particulier : le gel au carbomère anhydre. Rp/ Propylèneglycol Carbomère 980 Ethanol à 96 % V/V, dénaturé q.s. ad 12 g 3 g 100 g En effet, la préparation de gels de carbomère renfermant ces AINS comporte plusieurs difficultés : il n est pas possible de préparer un gel transparent car ces substances actives qui sont assez peu solubles dans l eau, ne deviennent plus solubles que quand la teneur en alcool du gel est élevée (souvent > 50%) ; cette teneur élevée en alcool est incompatible avec le gel au carbomère FTM car ce gel neutralisé par le trométamol peut supporter au maximum un titre alcoolique d environ 45 % V/V. Le caractère acide bien Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 17

18 que faible de ces AINS, complique encore davantage la réalisation d un gel transparent puisque les gels au carbomère sont incompatibles avec les substances acides. Le moyen le plus simple pour obtenir un gel transparent consiste à utiliser un gel au carbomère anhydre renfermant comme seuls solvants le propylèneglycol et l éthanol dénaturé qui sont gélifiés par le carbomère 980 sans ajout d une substance alcaline. Après la préparation du gel au carbomère anhydre, il suffit de saupoudrer la quantité prescrite d AINS puis de mélanger pour homogénéiser. Grâce à la teneur élevée en éthanol, la substance active se dissout très rapidement et on obtient un gel transparent. Dans le même chapitre est décrite une préparation appelée gel à 1% d oléorésine de capsicum et 1% de menthol dont la composition est mentionnée ci dessous : Rp/ Oléorésine raffinée et quantifiée de piment de cayenne Lévomenthol Propylèneglycol Polysorbate 80 Sorbitan oléate Gel au carbomère 1,0 g 1,0 g 6,0 g 0,20 g 0,20 g 91,6 g Cette préparation est utilisée en application locale pour contribuer à échauffer et assouplir les muscles avant l'effort et soulager rapidement les contractures, courbatures et faux mouvements. La présence de 2 substances actives à caractère lipophile l oléorésine de capsicum et le lévomenthol nécessite l ajout de tensioactifs pour émulsionner ces substances dans la phase aqueuse du gel de carbomère. Le mélange de ces tensioactifs polysorbate 80 + sorbitan oléate oriente l émulsion dans le sens H/E et permet d obtenir un gel homogène de couleur brun clair. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 18

19 Gel à 10 % de teinture d ARNICA Ce gel est indiqué en usage externe uniquement, l arnica étant traditionnellement utilisé dans le traitement des blessures et des hématomes, des entorses, des contusions, des oedèmes, des douleurs musculaires et articulaires. C est aussi un antiseptique en cas de furonculose et un anti inflammatoire pour soigner les piqûres d'insectes et les inflammations veineuses superficielles. Selon le Répertoire Commenté des Médicaments, l efficacité de cette préparation n'est pas prouvée. La composition du gel à 10% de teinture d arnica est particulière à cause de la stabilité étroite de la préparation : la formule du gel de carbomère a été modifiée par rapport à celle du gel de carbomère décrit dans le FTM. La quantité de trométamol a été diminuée à 0,8 % afin de ne pas dépasser un ph de 5,5. A cause de l interférence du propylparaben au niveau du dosage des constituants actifs de la teinture d arnica, le propylparaben a été supprimé et la concentration du méthylparaben a été augmentée et portée à 0,12 %. GEL A 10% DE TEINTURE D ARNICA Rp/ Teinture d arnica Propylèneglycol Carbomère 980 Edétate disodique Trométamol Méthylparaben Eau purifiée q.s. ad 10,0 g 9,0 g 0,90 g 90 mg 0,72 g 0,11 g 100 g Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 19

20 GELS BUCCAUX Gel oral à 1 % d hydrocortisone acétate et à 5 % de lidocaïne chlorhydrate : indiqué dans le traitement de l aphtose buccale. Rp/ Lidocaïne chlorhydrate Hydrocortisone acétate Phosphate disodique dihydraté Glycérol Huile essentielle de menthe poivrée Saccharine sodique Hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose) 4000* Eau conservante q.s. ad 5,00 g 1,00 g 50 mg 17,0 g 2 gouttes 100 mg 3,0 g 100 g * Variété d hydroxypropylméthylcellulose qui, à une concentration de 2 % (m/v) dans l eau, donne à 20 C une viscosité comprise entre 3.000 et 5.600 mpa.s. Gel oral à 2 % de miconazole : indiqué dans le traitement des candidoses des muqueuses bucco pharyngées. Rp/ Miconazole Glycérol Huile essentielle de menthe poivrée Hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose) 4000 2,00 g 17,0 g 2 gouttes 3,0 g Eau conservante q.s. ad 100 g Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 20

21 Gel oral à 2 % de miconazole et à 5 % de lidocaïne chlorhydrate : indiqué dans le traitement des candidoses des muqueuses bucco pharyngées. Rp/ Lidocaïne chlorhydrate Miconazole Glycérol Huile essentielle de menthe poivrée Hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose) 4000 5,00 g 2,00 g 17,0 g 2 gouttes 3,0 g Eau conservante q.s. ad 100 g Le point commun entre ces 3 formules de gels buccaux est l utilisation d hydroxypropylméthylcellulose 4000 à 3% comme agent gélifiant non ionique. Le gel de carbomère ne peut être utilisé car il est incompatible avec le HCl de lidocaïne et avec le miconazole. La préparation de ces gels est assez facile grâce à la trituration de l agent gélifiant (Hypromellose 4000) avec le glycérol avant d ajouter l eau conservante. Ce mode opératoire permet d obtenir un gel exempt de grumeaux. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 21

22 SUSPENSIONS Les principales formules de suspensions sont des préparations pédiatriques destinées au traitement d infections diverses. La formulation des suspensions repose sur les principes suivants: 1. ajout d un agent viscosifiant (gomme xanthane, cellulose dispersible, hypromellose, ) 2. ajout d un agent mouillant si la substance active est hydrophobe (polysorbate 80) 3. le sédiment de la suspension doit être facilement redispersible (apposer une étiquette «Agiter la bouteille»). Les agents viscosifiants utilisés dans le FTM sont : la gomme xanthane : hétéropolysaccharide synthétisé par une bactérie «Xanthomonas campestris», la gomme xanthane est un polymère anionique incompatible avec les cations et les substances de nature cationique. A la concentration d environ 0,2 à 0,3%, elle permet l obtention d une viscosité suffisante pour stabiliser la plupart des suspensions. La préparation de dispersions de gomme xanthane sans grumeaux nécessite l utilisation d un homogénéisateur disperseur ou la trituration préalable de la gomme avec un liquide non solvant miscible à l eau (p.ex. le glycérol). Elle est utilisée dans la suspension pédiatrique à 2% de rifampicine, indiquée pour la prévention: - de la méningite méningococcique chez les enfants qui ont été en contact étroit avec un patient souffrant de cette affection; - des infections méningées à Haemophilus influenzae type B (HIB). Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 22

23 Rp/ Rifampicine Polysorbate 80 Métabisulfite de sodium Saccharine sodique Gomme xanthane Arôme de banane Eau conservante q.s. ad 1,00 g 10 mg 50 mg 10 mg 0,15 g q.s. 50 g et dans la suspension pédiatrique à 50 mg/ml de triméthoprime, indiquée dans le traitement d infections urinaires dues à des germes Gram-positifs et Gram-négatifs (même les anaérobies). Infections dues notamment à Escherichia coli. Rp/ Triméthoprime Polysorbate 80 Gomme xanthane Arôme de banane Eau conservante Sorbitol liquide non cristallisable q.s. ad 1,00 g 100 mg 0,15 g q.s. 50 g 100 ml (= 110 g) Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 23

24 Dans ces deux compositions de suspension, le caractère hydrophobe des substances actives nécessite l addition d un agent mouillant le polysorbate 80 qui est efficace à une faible concentration. La cellulose dispersible (dénomination officielle de la Ph.Eur. : cellulose microcristalline et carmellose sodique) dont la dispersion aqueuse possède des propriétés thixotropes (visqueuse au repos, fluide par agitation). Pour pouvoir tirer profit des propriétés viscosifiantes de cet excipient, on l utilise sous forme d une dispersion aqueuse à 4% selon la composition décrite dans le FTM : DISPERSION DE CELLULOSE MICROCRISTALLINE ET DE CARMELLOSE SODIQUE Rp/ Cellulose microcristalline et carmellose sodique* Eau conservante 4,0 g 96,0 g *Avicel RC 581 MODE OPERATOIRE Pesez séparément les différents constituants. Dans un becher de 400 ml, introduisez 96,0 g d eau conservante. Dispersez y à froid, à l aide d un homogénéisateur disperseur, pendant 3 minutes, 4,0 g de cellulose microcristalline et carmellose sodique. Conditionnez la dispersion aqueuse dans un récipient à large goulot. Cette dispersion à 4% est utilisée dans les 3 suspensions suivantes : Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 24

25 1. Suspension pédiatrique à 30 mg/5 ml de NITROFURANTOINE Rp/ Nitrofurantoïne macrocristalline Dispersion de cellulose microcristalline et de carmellose sodique Glycérol Arôme de banane Eau conservante 0,420 g 52,5 g 7,0 g 3 gouttes ad 70 ml (= 71 g) Indiquée dans le traitement d infections urinaires dues à des germes Gram-positifs et Gramnégatifs (même les anaérobies). Infections dues notamment à Escherichia coli. Les effets indésirables gastro intestinaux de la nitrofurantoïne sont moindres si on utilise la nitrofurantoïne sous forme macrocristalline et si on l administre au repas. Le mode opératoire décrit dans le FTM insiste sur la nécessité d une agitation modérée afin d éviter de casser les agglomérats particulaires de la nitrofurantoïne macrocristalline et d augmenter les risques d effets indésirables gastro intestinaux. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 25

26 2. Suspension pédiatrique à 200 mg de métronidazole/5 ml de METRONIDAZOLE BENZOATE Rp/ Métronidazole benzoate Benzoate de sodium Polysorbate 80 Dispersion de cellulose microcristalline et de carmellose sodique Saccharine sodique 6,44 g* 100 mg 100 mg 75 g 0,20 g Teinture forte d épicarpe et de mésocarpe d orange amère Eau purifiée q.s. ad 5,0 g 100 ml (= 101,4 g) * équivalent à 4,00 g de métronidazole. Utilisée comme antiprotozoaire notamment contre Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica et Giardia intestinalis (lamblia), comme antibactérien contre les germes anaérobies stricts, à l exception des actinomycètes. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 26

27 3. Suspension pédiatrique à 400 mg/5 ml) d ACICLOVIR Rp/ Aciclovir Propylèneglycol Sorbitol liquide non cristallisable Dispersion de cellulose microcristalline et carmellose sodique Arôme de banane Eau conservante q.s. ad 8,00 g 2,00 g 50,0 g 35,0 g 100 mg 111,4 g (= 100 ml) Traitement du zona ophtalmique et de la varicelle en cas de risque élevé de complications. Traitement préventif et curatif de l herpès génital fréquemment récidivant, de l encéphalite herpétique et de l herpès néonatal. Dans le cas de la suspension pédiatrique à 2 mg/ml d oméprazole dont la composition est mentionnée ci dessous, aucun agent viscosifiant n est ajouté. Seul le polysorbate 80 est utilisé pour faciliter le mouillage des particules hydrophobes d oméprazole. Rp/ Oméprazole Bicarbonate de sodium Polysorbate 80 Eau purifiée q.s. ad 0,200 g 8,4 g 100 mg (3 gouttes) 100 ml Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 27

28 L hydroxypropylméthylcellulose 4000 (ou hypromellose 4000 ou HPMC 4000) est un polymère cellulosique non ionique utilisé comme agent viscosifiant dans la formulation de la suspension nasale à 0,1% de triamcinolone acétonide et du bain de bouche hydrocortisone, lidocaïne HCl, nystatine. Son caractère non ionique le rend compatible avec le chlorure de benzalkonium, agent conservateur dans la suspension nasale à 0,1% de triamcinolone acétonide et avec le sulfate de néomycine, parfois prescrit comme anti infectieux complémentaire dans le bain de bouche hydrocortisone, lidocaïne HCl, nystatine. Suspension nasale à 0,1 % de TRIAMCINOLONE ACETONIDE Rp/ Triamcinolone acétonide Sodium chlorure Solution de benzalkonium chlorure/hpmc ad 10 mg* 75 mg 10 ml (= 10 g) * soit 100 mg de trituration à 10 % de triamcinolone acétonide. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 28

29 Bain de bouche à la nystatine hydrocortisone et lidocaïne Rp/ Nystatine Hydrocortisone Lidocaïne chlorhydrate 3.000.000 U.I. 0,200 g 0,400 g Hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose) 4000 Glycérol Huile essentielle de menthe poivrée Ethanol à 96 pour cent Eau conservante q.s. ad 5,0 g 7,5 g 50 mg 4,0 g 500 g Un dernier aspect important concernant la formulation des suspensions est mentionné dans la Ph.Eur. : Les suspensions peuvent présenter un sédiment, qu il est facile de disperser par agitation de façon à obtenir une suspension suffisamment stable pour permettre l administration de la dose voulue. Un sédiment est donc autorisé à condition qu il soit facilement «redispersible». Une étiquette «Agiter la bouteille» doit d ailleurs être apposée sur toute préparation (émulsion, suspension) pouvant présenter des signes de séparation des phases. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 29

30 SUPPOSITOIRES Le FTM ne décrit que 2 préparations sous forme de suppositoires : les suppositoires au collargol destinés à être administrés en vue d une action locale et les suppositoires «ERGOCAFEINE» en vue d une action systémique. Les suppositoires à 150 mg de collargol sont indiqués dans le traitement antibactérien des muqueuses telles les hémorroïdes enflammées. Le collargol est une combinaison d argent métallique colloïdal et de protéines. Il contient 70,0 à 80,0 % de Ag, calculé par rapport à la substance desséchée. Le collargol possède des propriétés antibactériennes dues à la libération de faibles quantités d argent ionisé. Suppositoires à 150 mg de collargol Rp/ Collargol Glycérol Eau purifiée 150 mg 75 mg 75 mg Glycérides hémi-synthétiques avec polysorbate* q.s. pf 1 suppo dt X * Suppocire AS2X. Les principales difficultés rencontrées lors de la préparation de ces suppositoires sont la répartition uniforme du collargol dans le mélange avant la coulée dans les alvéoles du moule à suppositoires ainsi que la température et l agitation continue pendant la coulée afin d obtenir des suppositoires homogènes. Pour garantir une répartition homogène, le collargol est «solvaté» dans un mélange eau glycérol pendant au moins 24 heures. Les suppositoires sont préparés en pesant la quantité du mélange collargol eau glycérol correspondant à la dose de 150 mg de collargol par suppositoire. Ce mélange aqueux ne Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 30

31 peut être dispersé efficacement dans l excipient lipophile du suppositoire que si on choisit l excipient «Adeps solidus avec polysorbate» correspondant à SUPPOCIRE AS2X. Les suppositoires ERGOCAFEINE renferment le tartrate d ergotamine, substance active faiblement dosée et peu stable ainsi que la caféine anhydre, substance active se présentant sous la forme d une poudre renfermant des agglomérats particulaires. La caféine doit être broyée puis tamisée séparément avant la préparation du mélange. L excipient pour suppositoires est l Adeps solidus H15. Le tartrate d ergotamine est utilisé sous la forme d une trituration à 2% renfermant de l acide tartrique qui évite l isomérisation de l ergotamine. Trituration à 2% de tartrate d ergotamine Ergotamine tartrate Acide tartrique Oxyde de fer rouge Excipient diluant B q.s. ad 1,00 g 1,0 g 50 mg 50,0 g Suppositoires ERGOCAFEINE Rp/ Ergotamine tartrate 2 mg* Caféine** Glycérides hémi-synthétiques H15 q.s. 100 mg pf 1 suppo dt X * sous forme d une trituration à 2 % d ergotamine tartrate ** correspond à la caféine anhydre Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 31

32 SOLUTION OPHTALMIQUE La seule préparation ophtalmique décrite dans le FTM est la solution ophtalmique à 5 % de povidone, solution de suppléance lacrymale utilisée dans le traitement symptomatique de la sécheresse oculaire due à une insuffisance lacrymale (syndrome de l'oeil sec). En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, la solution ne doit pas être instillée pendant le port de lentilles de contact hydrophiles. On doit éviter de mettre l'embout du flacon en contact avec l'oeil. L'application correcte du produit peut nécessiter une aide, notamment chez une personne handicapée ou âgée. Le flacon de 10 ml ne doit pas être conservé plus de 4 semaines après une première utilisation. Une vision trouble pouvant survenir après l'instillation de la solution ophtalmique, il est recommandé de ne pas conduire ni utiliser de machines dangereuses tant que la vision n'est pas claire. On peut noter occasionnellement une légère sensation de brûlure, une sensation transitoire de brouillard visuel, d œil collé après l instillation. On a rarement observé des irritations ou des réactions d hypersensibilité à l un des composants de la solution ophtalmique. La povidone (synonyme : polyvidone, polyvinylpyrrolidone) est un homopolymère synthétique hydrosoluble de la vinylpyrrolidone (1 éthényl pyrrolidin 2 one). Les différents types de povidone se caractérisent par leur viscosité en solution, exprimée par la constante K. La povidone K 30 est une des variétés de povidone la plus utilisée pour ses propriétés filmogènes et viscosifiantes dans la préparation de solutions ophtalmiques. La viscosité de la solution ophtalmique à 5 % de povidone K 30 est de 2,7 mpa.s après filtration à travers le filtre membrane de 0,22 µm. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 32

33 Solution ophtalmique à 5 % de povidone pour 1 flacon de 10 ml pour 5 flacons de 10 ml Rp/ Povidone K 30 Phosphate monosodique dihydraté Phosphate disodique anhydre Sodium chlorure Edétate disodique Benzalkonium chlorure Eau purifiée q.s. ad 0,50 g 21 mg 78 mg 44 mg 5 mg 0,5 mg 10 ml 2,50 g 0,105 g 0,390 g 0,220 g 25 mg 2,5 mg 50 ml Afin d éviter des erreurs de pesée dues aux faibles quantités de certains constituants, le mode opératoire est prévu pour la préparation de 5 flacons de 10 ml. La solution ophtalmique doit être stérile : le mode opératoire utilise la filtration stérilisante selon un mode opératoire nécessitant des conditions d hygiène très strictes si un banc à flux d air laminaire n est pas disponible. Ce mode opératoire inspiré du D.A.C. (formulaire magistral allemand) est décrit dans l introduction générale du FTM. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 33

34 Le présent fascicule fait partie du programme 2010 de la formation post-universitaire, mis au point par le Collège des Experts de la Société Scientifique des Pharmaciens Francophones Rue des Dames Blanches, 1 B-5000 Namur. Le programme de cette formation a été déterminé en tenant compte d une part, des attentes des pharmaciens d officine et, d autre part des recommandations du Comité Consultatif Européen pour la Formation Continue des Pharmaciens. Editeur responsable : Pharmacien M. Libert Rue des Dames Blanches, 1 5000 Namur Tous droits de traduction, d adaptation et de reproduction, même partielle, par tous procédés, y compris la photographie et le microfilm, sont réservés pour tous pays. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 2 34