Démystifier les médicaments biosimilaires Guide à l intention. des rédacteurs scientifiques

Démystifier les médicaments biosimilaires Guide à l intention des rédacteurs scientifiques

A v a n t - p r o p o s Quand on pense que nos ancêtres se servaient dʼorganismes vivants pour fabriquer leur pain, leur bière, leur vin et leur fromage, on peut dire que la «biotechnologie», dʼune certaine façon, remonte aussi loin que lʼhistoire de lʼhumanité. Nombre dʼannées plus tard, la médecine biologique qui permet aujourdʼhui de traiter de nombreuses maladies graves a également su tirer profit des organismes vivants. Ce nʼest quʼau début du 20 e siècle que le terme «biotechnologie» a été utilisé pour la première fois. Dʼabord destinée à améliorer la production de denrées alimentaires, la biotechnologie a étendu son champ dʼapplication au domaine médical dans les années 1940, avec lʼavènement de la pénicilline, issue dʼun procédé de fermentation profonde. Tout comme la pénicilline a permis de sauver un nombre incalculable de vies il y a plus dʼun demi-siècle, les médicaments biologiques dʼaujourdʼhui revêtent une importance fondamentale pour les patients atteints de graves maladies. Les scientifiques et ingénieurs qui œuvrent dans ce domaine des plus stimulants sʼefforcent dʼexploiter le processus naturel des cellules, des virus et dʼautres micro-organismes vivants en vue de modifier leur patrimoine génétique et dʼen tirer des résultats précis. Lorsque viennent à échéance les brevets qui protègent les médicaments biologiques, de nouveaux fabricants peuvent concevoir leurs propres versions des produits biologiques dʼorigine et les mettre sur le marché. On donne à ces produits le nom de biosimilaires (ou produits biologiques ultérieurs). Des médicaments génériques font leur apparition après lʼexpiration du brevet des médicaments à petites molécules (synthétiques); il faut cependant savoir que les biosimilaires ne sont pas des copies exactes de produits dʼorigine et ne peuvent donc être considérés comme des produits biologiques génériques. Les médicaments biologiques sont fabriqués à partir de cellules vivantes. Comme pour le vin ou le pain, les conditions dans lesquelles ils sont fabriqués peuvent modifier considérablement les caractéristiques des produits finis qui seront administrés aux patients. Les biosimilaires nʼétant pas identiques aux produits biologiques dʼorigine, ils ne doivent pas être considérés interchangeables avec ces derniers. Le médecin qui a la responsabilité dʼétablir un schéma thérapeutique approprié pour ses patients est la personne la mieux placée pour choisir le produit qui convient le mieux à chacun dʼeux. Le présent guide vise à «démystifier les médicaments biosimilaires». Nous espérons faire profiter le lecteur de données les plus récentes possible sur cette spécialité de lʼavenir quʼest la médecine biologique, de même que sur le rôle confié à son dernier-né : le biosimilaire. BIOTECanada

Table des matières Démystifier les médicaments biosimilaires Lʼavènement des médicaments biologiques 1 Les médicaments biologiques diffèrent des médicaments synthétiques 1 La production des médicaments biologiques est plus complexe 2 Entrée des biosimilaires sur le marché 2 Les biosimilaires ne sont pas des «produits biologiques génériques» 3 La substitution peut être préjudiciable pour les patients 3 La pharmacovigilance et la traçabilité 3 Fabrication des biosimilaires et approvisionnement 4 Le choix du patient et du médecin 4 Conclusion 4 Guide de référence rapide 5 Questions et réponses 6 Ce que les patients doivent savoir au sujet des médicaments biologiques 6 Ce que les patients doivent savoir au sujet des biosimilaires 7 Glossaire et liste des acronymes 9 Ressources 10 Références 11

Lʼavènement des médicaments biologiques Les progrès révolutionnaires réalisés dans le domaine de la biotechnologie ont donné naissance à une nouvelle classe de médicaments dits biologiques. La fabrication de ces produits fait appel à des cellules vivantes que lʼon utilise pour synthétiser des protéines qui serviront à traiter une maladie donnée. Lʼinsuline est un exemple de médicament biologique. Avant 1982, lʼinsuline utilisée dans le traitement des personnes diabétiques était extraite du pancréas de vaches ou de porcs, puis purifiée. Par la suite, les scientifiques ont découvert comment modifier les cellules en laboratoire de façon quʼelles expriment de lʼinsuline, ce qui a mené à la fabrication dʼinsuline à lʼaide de cette méthode 1. Depuis une trentaine dʼannées, les médicaments biologiques offrent des options de traitement aux personnes atteintes de maladies très graves. On peut désormais traiter efficacement des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le cancer, les hémopathies rares, la sclérose en plaques, le diabète, lʼinfection par le VIH et le sida, et offrir une meilleure qualité de vie aux patients. Aujourdʼhui, on compte plus de 200 produits biologiques et vaccins sur le marché à lʼéchelle mondiale 2. La plupart de ces produits sont des protéines thérapeutiques. Lʼétat de santé des patients sʼest amélioré de façon remarquable. Dans le domaine de lʼoncologie par exemple, le traitement faisant appel à ce type de médicaments a réduit de moitié la mortalité chez les personnes atteintes dʼun lymphome non hodgkinien 3. Les médicaments biologiques ont ralenti la progression de la polyarthrite rhumatoïde chez les personnes atteintes en freinant lʼusure des articulations 4. Même les employeurs en profitent, puisque le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des produits biologiques se traduit par une réduction du nombre de jours de travail perdus et une hausse de la productivité 5. Plus de 900 médicaments et vaccins issus de la biotechnologie sont présentement en voie dʼélaboration 6. Les médicaments biologiques pourraient représenter notre plus grand espoir de concevoir des traitements efficaces contre de nombreuses maladies pour lesquelles il nʼen existe encore aucun. Les médicaments biologiques diffèrent des médicaments synthétiques Comme ils sont fabriqués à partir de cellules vivantes (animal, bactérie, levure) et sont sensibles au moindre changement dans le processus de fabrication, les médicaments biologiques sont beaucoup plus complexes à produire que les médicaments à petites molécules (synthétiques). Tout comme la vigne cultivée dans des régions différentes produira des vins au goût différent, les petites variations dans la fabrication des médicaments biologiques peuvent modifier considérablement la nature du produit fini et son mode dʼaction dans lʼorganisme. Avant de soumettre un produit biologique à Santé Canada aux fins dʼautorisation de la vente au public, il faut recueillir suffisamment de preuves scientifiques de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité 7. Les exigences ne sont pas les mêmes pour les produits biologiques que pour les autres médicaments utilisés chez lʼêtre humain : des données plus détaillées sur la composition chimique et la fabrication du médicament doivent être fournies en plus de lʼinformation requise pour les autres médicaments. Cela est nécessaire pour sʼassurer de la pureté et de la qualité du produit, et pour prévenir une éventuelle contamination par un microorganisme nuisible ou une autre substance biologique. Sʼil existe suffisamment de données permettant dʼappuyer les allégations relatives à lʼinnocuité, à lʼefficacité ou à la qualité du produit faisant lʼobjet dʼune présentation de drogue nouvelle (PDN) ou dʼun supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN), Santé Canada émet un avis de conformité (AC) et un numéro dʼidentification (DIN), indiquant que la vente du produit biologique est autorisée au Canada. Santé Canada surveille aussi les effets indésirables des produits biologiques, enquête sur les plaintes et les rapports sur les problèmes, assure une surveillance suivant l'approbation du produit et gère les rappels, si besoin est. Plus de 900 médicaments et vaccins issus de la biotechnologie sont présentement en voie dʼélaboration. Les médicaments biologiques pourraient représenter notre plus grand espoir de concevoir des traitements efficaces contre de nombreuses maladies pour lesquelles il nʼen existe encore aucun. Les médicaments se divisent en produits synthétiques et en produits biologiques. Les médicaments synthétiques tel ce produit bien connu quʼest Aspirin (acide acétylsalicylique) sont fabriqués à partir dʼingrédients chimiques simples, et on les qualifie de «petites molécules». Les médicaments biologiques sont faits à partir de protéines beaucoup plus grosses et complexes. Contrairement aux médicaments synthétiques, les médicaments biologiques ne pénètrent pas facilement les membranes cytoplasmiques et sont instables dans lʼestomac et lʼintestin (le tube digestif). Cʼest pourquoi ils sont en général administrés par injection intraveineuse. 1

La production des médicaments biologiques est plus complexe Le processus de fabrication des médicaments biologiques est généralement plus complexe que celui des médicaments synthétiques classiques. Il y a plusieurs raisons à cela, particulièrement la sensibilité des organismes à partir desquels sont conçus les médicaments biologiques, de même que la multitude de facteurs qui influencent le comportement de ces organismes. Une extrême précision sʼimpose pour sʼassurer de reproduire un produit identique, dʼune fois à lʼautre. Les cellules génétiquement modifiées constituent les «ingrédients de base» de la plupart des médicaments biologiques. Après avoir sélectionné et modifié une cellule qui permettra de produire une protéine utile sur le plan médical, les scientifiques reproduisent cette cellule de façon à créer une lignée cellulaire unique. Voici les principales étapes intervenant dans la fabrication des médicaments biologiques : lʼapprobation du produit par Santé Canada. Dans le cadre du processus de présentation de drogues nouvelles, les fabricants de produits biologiques doivent aussi soumettre des renseignements sur les installations spécifiques aux produits fabriqués qui décrivent en détail la méthode de fabrication du produit biologique. Qui plus est, une inspection de l'installation de fabrication, désignée sous le nom dʼévaluation sur place (EP), est effectuée afin d'évaluer le processus de fabrication et l'installation. Quelques-uns des plus importants médicaments issus de la biotechnologie ont perdu ou perdront sous peu la protection que leur confère leur brevet et pourront être développés et fabriqués par dʼautres entreprises. Les médicaments ainsi produits seront appelés biosimilaires. Entrée des biosimilaires sur le marché Quelques-uns des plus importants médicaments issus de la biotechnologie ont perdu ou perdront sous peu la protection que leur confère leur brevet et pourront être développés et fabriqués par dʼautres entreprises. Les médicaments ainsi produits seront appelés biosimilaires ou produits biologiques ultérieurs (PBU). Santé Canada utilise le terme «produit biologique ultérieur [PBU]», mais le terme «biosimilaire» est dʼusage courant partout dans le monde, y compris au Canada. Dʼautres termes, tel «follow on biologics» (produits biologiques suivants) ont également été utilisés. Un biosimilaire est la copie dʼun médicament biologique; elle est toutefois semblable, mais non identique au médicament dʼorigine. Selon la définition de Santé Canada, un produit biologique ultérieur est «un médicament biologique qui fait son entrée sur le marché après une première version déjà autorisée au Canada et qui présente une similarité établie avec un médicament biologique de référence» 9. Le moindre changement apporté durant la production, comme une légère modification de lʼéquipement utilisé ou des conditions environnementales, risque dʼaltérer lʼefficacité, lʼinnocuité ou la biodisponibilité du produit final. Les médicaments biologiques soulèvent une inquiétude particulière sur le plan de lʼinnocuité du fait quʼils sont susceptibles de provoquer une réponse immunitaire non souhaitée chez les patients. Le processus de fabrication peut notamment avoir un effet sur la substance active, de même que sur la nature et la quantité des impuretés produites, tous des déclencheurs potentiels dʼune réponse immunitaire. Chacune des étapes de la fabrication des médicaments biologiques commande une surveillance et un contrôle rigoureux afin dʼassurer la qualité et la constance du produit final. De façon générale, un médicament biologique est soumis à quelque 250 tests en cours de fabrication, comparativement au médicament chimique, qui nʼen subit quʼune cinquantaine 8. Ce souci du détail dans la fabrication se poursuit jusquʼà Les médicaments biosimilaires sont offerts depuis plusieurs années dans les pays de lʼunion européenne. Le cadre législatif requis pour les biosimilaires a été mis en place en 2005 10 dans ces pays, et les premiers médicaments biosimilaires (facteur de croissance humain) ont été approuvés par la Commission européenne en avril 2006 11. Les lignes directrices de Santé Canada concernant les biosimilaires ont été élaborées en 2010 12. Santé Canada précise que les PBU (biosimilaires) ne sont pas considérés comme des produits biologiques «génériques», et que, même approuvé, le produit biosimilaire nʼest pas déclaré équivalent au produit dʼorigine 13. À ce jour, un seul biosimilaire a été approuvé et peut être utilisé au Canada. Santé Canada a émis un avis de conformité pour le produit Omnitrope MC de Sandoz Canada Inc. en 2009 14. Lʼingrédient médicinal contenu dans Omnitrope est la somatropine, une hormone de croissance humaine recombinante. 2

Les biosimilaires ne sont pas des «produits biologiques génériques» Comme les médicaments biologiques sont produits à partir de cellules vivantes, la moindre variation peut avoir une incidence sur leur innocuité et leur efficacité. Ces variations peuvent nʼêtre détectées que dans le cadre dʼessais cliniques chez lʼêtre humain. Contrairement aux médicaments génériques (voir plus bas), les biosimilaires, comme leur nom lʼindique, sont semblables, mais non identiques au produit dʼorigine. Lʼentreprise qui présente des données cliniques appuyant lʼefficacité et lʼinnocuité de son produit peut être autorisée à vendre ce produit, mais une telle autorisation de commercialisation ne signifie pas que le biosimilaire peut être utilisé de façon interchangeable avec le produit biologique dʼorigine. Comprendre les molécules de synthèse et leurs génériques L'interchangeabilité et de substitution: Théoriquement, n'importe quel médicament générique est bioéquivalent au médicament original. Il peut donc être interchangé avec celui-ci. Bioéquivalence: les fabricants doivent réaliser des études afin de déterminer si leur version est bioéquivalente avec le médicament d'origine. Il faut savoir si la version générique libère son ingrédient actif (le médicament) dans le sang à la même vitesse et en même quantité que le médicament original. Les biosimilaires sont similaires mais non identiques au médicament dʼorigine La substitution peut être préjudiciable pour les patients Lorsque le brevet vient à échéance, on prévoit souvent le remplacement des médicaments de marque à petites molécules (synthétiques) par leurs versions génériques. Cette pratique ne peut être appliquée aux médicaments biosimilaires, qui ne sont pas des médicaments biologiques génériques et qui, par conséquent, ne sont pas considérés interchangeables. Rappelons que la substitution de produits biologiques (ou le remplacement dʼun produit biologique par un biosimilaire) risque de modifier la réponse du patient au médicament. Lʼincidence de la substitution sur les résultats obtenus chez le patient doit être prise en compte, et les biosimilaires ne doivent être prescrits que si le médecin le juge opportun. Les politiques réglementaires à lʼéchelle du globe sont unanimes quant à la nécessité de solliciter la participation du médecin dans le processus décisionnel. LʼAgence européenne des médicaments a indiqué que «les médicaments biosimilaires et biologiques de référence nʼétant pas identiques, la décision de traiter le patient au moyen dʼun médicament de référence ou dʼun biosimilaire doit être prise suivant lʼavis dʼun professionnel de la santé qualifié». La FDA, quant à elle, a annoncé quʼelle «compte élaborer des normes visant à prévenir la substitution par inadvertance dʼun produit de référence à des produits qui ne sont pas jugés interchangeables sans le consentement du prescripteur» 15. Bien que Santé Canada ne soit pas en faveur du remplacement dʼun médicament biologique dʼorigine par un biosimilaire, il incombe à chaque province de décider si elle autorise la substitution. Les médicaments biologiques sont des produits complexes, et même une légère différence entre deux produits peut donner des résultats imprévus chez le patient qui passe de lʼun à lʼautre. La substitution risque dʼaltérer la réponse du patient au médicament. Dans de rares cas, des réactions immunitaires indésirables peuvent exercer des effets néfastes sur la santé du patient. Il arrive ainsi que lʼon doive augmenter la dose du médicament, dʼoù une hausse du coût du traitement. Il se peut aussi que lʼorganisme commence à percevoir la protéine biologique et la protéine endogène (produite par le corps humain) comme des substances étrangères et commande au système immunitaire de détruire ces «intrus». Une telle éventualité présente un risque important pour la santé des patients et vient appuyer la nécessité de consulter le médecin prescripteur lorsque lʼon envisage la substitution dʼun médicament biologique. Comme nous lʼavons mentionné, les changements entre produits dʼorigine et biosimilaires présentent des difficultés particulières et encore mal comprises, tel le risque de réactions immunogènes. En général, les réponses immunogènes aux médicaments biologiques sont complexes et peuvent varier considérablement en fonction du temps et du mode dʼexpression après la mise en route du traitement. Pour toutes ces raisons, les pharmaciens ne doivent pas prendre la décision de substituer sans obtenir le consentement du médecin prescripteur 16. La pharmacovigilance et la traçabilité Il est particulièrement important, dans le cas des médicaments biologiques, de mettre en œuvre un programme efficace de pharmacovigilance. Ces produits sont complexes et, à mesure que sʼaccroît lʼexpérience acquise avec ceux-ci, leur profil dʼinnocuité se précise et devient mieux connu du fabricant et des organismes de réglementation. Cʼest pour cette raison que la surveillance ou les études post-commercialisation sont essentielles à lʼélargissement des connaissances relatives à lʼinnocuité du produit. À titre dʼexemple spécifique dʼun médicament biologique, précisons que des effets immunologiques rares, mais significatifs, peuvent échapper à la détection au cours des essais cliniques dʼenvergure traditionnelle menés avant la commercialisation du produit. Lʼexpérience acquise avec Eprex (époétine alfa) en Europe témoigne de ces difficultés et met en évidence lʼimportance dʼavoir un système efficace de pharmacovigilance. Dans ce cas particulier, on a signalé en nombre inattendu un effet immunogène grave appelé érythroblastopénie chronique acquise. Même si seulement trois agents stimulateurs de lʼérythropoïèse étaient approuvés en Europe à ce moment, il a fallu plusieurs mois de recherche médico-légale pour retracer le produit responsable. La fréquence accrue dʼérythroblastopénie chronique acquise a finalement été attribuée à un changement (de stabilisant) apporté à la préparation. Lʼarrivée des biosimilaires sur le marché signifie 3

quʼun plus grand nombre de produits par classe seront commercialisés et quʼil sera plus difficile de retracer lʼorigine des effets indésirables. Le domaine des biosimilaires étant en période dʼémergence, les conventions dʼappellation font encore lʼobjet de nombreuses discussions. En Europe, le produit dʼorigine et le biosimilaire ont parfois le même nom en vertu de la DCI (dénomination commune internationale). Cette pratique pourrait créer de la confusion au moment dʼattribuer un effet indésirable au médicament responsable et de sʼassurer que les patients reçoivent bien le médicament qui leur a été prescrit. Le dialogue se poursuit entre Santé Canada, lʼorganisation mondiale de la Santé et les organismes de réglementation dʼautres pays pour trouver des solutions aptes à répondre aux besoins de traçabilité et de sécurité. encore quʼaux premiers stades du processus à lʼéchelle canadienne, des études fondées sur lʼexpérience acquise dans dʼautres pays laissent entendre que la différence de prix entre les médicaments biologiques dʼorigine et les biosimilaires nʼest pas aussi grande que celle quʼon observe entre les médicaments synthétiques de marque et leurs versions génériques. Ainsi, bien quʼon observe des différences sʼélevant jusquʼà 80 % entre le prix dʼacquisition des médicaments dʼorigine et celui des médicaments génériques traditionnels, on peut sʼattendre à ce que les différences de prix entre produits biologiques dʼorigine et biosimilaires se situent entre 15 et 30 % 18. Les données scientifiques et la sécurité du patient et non le coût doivent figurer en tête des éléments à considérer dans le choix du médicament biologique approprié. Fabrication des biosimilaires et approvisionnement Chaque produit biologique est fabriqué suivant un ensemble unique de procédés faisant appel à des cellules vivantes et constitué de plusieurs étapes. Un seul petit changement risque dʼaltérer le médicament et son effet particulier dans lʼorganisme. Le moindre écart au processus établi peut influer sur lʼefficacité, lʼinnocuité ou la biodisponibilité du médicament biologique produit. Seule une expérience approfondie du procédé de fabrication permet de déterminer lesquels de ces écarts portent à conséquence. Lʼexemple dʼeprex fourni précédemment illustre bien à quel point toute modification du processus de fabrication peut influer sur lʼissue clinique du traitement. Les procédés de fabrication, le contrôle de la qualité et les variances sont la propriété du fabricant du produit dʼorigine. Cette information ne devient pas publique une fois le brevet expiré, si bien que lʼentreprise qui souhaite fabriquer un biosimilaire devra développer ce produit de manière indépendante. Il est donc fort probable que le procédé de fabrication dʼun biosimilaire ne soit pas en tous points identique à celui du médicament dʼorigine et que le produit final soit semblable, mais tout de même différent. Il est donc essentiel de maintenir un approvisionnement fiable. Les fabricants ont la responsabilité de mettre en place des stratégies visant à réduire au minimum le risque de problèmes dʼapprovisionnement. Cette règle sʼapplique à tous les médicaments, mais revêt une importance critique dans le cas des produits biologiques ou biosimilaires. Les biosimilaires diffèrent invariablement des produits dʼorigine dont ils sont dérivés, et ces différences peuvent influer sur la posologie, la pharmacocinétique, lʼimmunogénicité et les effets indésirables. Les biosimilaires enrichissent lʼarsenal thérapeutique, mais nʼoffrent pas de nouveau traitement. Ces produits doivent être soumis à un processus réglementaire minutieux afin de sʼassurer quʼils sont sûrs et efficaces pour être utilisés dans un contexte approprié et adéquatement surveillé. Le choix du patient et du médecin Les fabricants de biosimilaires doivent investir dans le développement clinique, un procédé de fabrication complexe et des programmes de pharmacovigilance post-homologation semblables à ceux des médicaments dʼorigine, ce qui représente des sommes considérables. Sʼil est vrai que nous nʼen sommes 4

Guide de référence rapide Faits importants sur les médicaments biologiques et les biosimilaires Un médicament biologique est un médicament fabriqué à partir de cellules ou dʼorganismes vivants. Depuis une trentaine dʼannées, les médicaments biologiques offrent des options de traitement aux personnes atteintes de maladies très graves. On peut désormais traiter des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le cancer, les hémopathies rares, la sclérose en plaques, le diabète, lʼinfection par le VIH et le sida, alors quʼaucun traitement efficace nʼexistait auparavant. Le processus de fabrication des médicaments biologiques présente un degré de variabilité plus important que celui des médicaments à petites molécules (synthétiques); la structure du produit final est également plus complexe. Le processus de fabrication des médicaments biologiques est complexe, et les moindres changements peuvent modifier le produit final et sa façon de se comporter dans le corps humain. Un biosimilaire est la copie dʼun médicament biologique; elle est toutefois semblable, mais non identique au médicament dʼorigine. Santé Canada utilise le terme «produit biologique ultérieur (PBU)», mais le terme «biosimilaire» est dʼusage plus courant. Dʼautres termes, tel «follow on biologics» (produits biologiques suivants) ont également été utilisés. Selon la définition de Santé Canada, «un produit biologique ultérieur est un médicament biologique qui fait son entrée sur le marché après une première version déjà autorisée au Canada et qui présente une similarité établie avec un médicament biologique de référence 19». Contrairement aux génériques, qui sont des copies de médicaments à petites molécules (synthétiques), les biosimilaires ne sont pas identiques au médicament biologique dʼorigine. Un biosimilaire est la copie dʼun médicament biologique; elle est toutefois semblable, mais non identique au médicament dʼorigine. Sites Web de référence Santé Canada Lignes directrices à lʼintention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-de mande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php BIOTECanada sert de porte-parole national pour le secteur de la biotechnologie et se consacre au développement commercial durable de la biotechnologie au Canada. http://www.biotech.ca 5

Questions et réponses Ce que les patients doivent savoir au sujet des médicaments biologiques Q. Quʼest-ce quʼun médicament biologique? R. On conçoit les médicaments biologiques en manipulant les processus biologiques intervenant dans les cellules vivantes. Les médicaments classiques à petites molécules sont élaborés par synthèse chimique et sʼad-ministrent habituellement par voie orale. Fabriqués à partir de cellules vivantes, les médicaments biologiques se composent quant à eux de molécules plus grosses et plus complexes, et sont généralement administrés par injection. Les médicaments biologiques offrent de nouvelles options de traitement aux personnes atteintes de maladies graves, comme le cancer, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, alors quʼaucun traitement efficace nʼexistait auparavant. Q. Comment agissent les médicaments biologiques? R. Les médicaments chimiques traitent habituellement les symptômes dʼune maladie (p. ex., Aspirin soulage la douleur); les médicaments biologiques ciblent quant à eux la cause sous-jacente de la maladie. Certains médicaments biologiques peuvent notamment remplacer des protéines manquantes ou non fonctionnelles dans lʼorganisme. Voici quelques exemples de médicaments biologiques et les affections contre lesquelles ils sont indiqués : lʼinsuline pour traiter le diabète, le facteur de remplacement pour pallier un déficit en hormones de croissance, le facteur de coagulation pour traiter lʼhémophilie et les protéines de remplacement pour traiter la maladie de Gaucher, la maladie de Fabry et dʼautres troubles rares de la surcharge lysosomale. Certains médicaments biologiques sont des anticorps qui ciblent des cellules pathogènes très spécifiques, comme celles qui sont responsables de la polyarthrite rhumatoïde et de quelques formes de cancer. Par ailleurs, un interféron mis au point par génie génétique (interféron bêta) est capable de renforcer le système immunitaire pour lui permettre de lutter contre un grand nombre de maladies, comme le cancer, les hépatites B et C, et la sclérose en plaques. Q. Comment sont fabriqués les médicaments biologiques? R. Les médicaments biologiques sont fabriqués à partir de copies (génétiquement identiques) dʼune cellule primaire. On commence par isoler la «séquence génétique» (ADN) de la protéine dʼintérêt (facteur, anticorps, cytokine ou autre substance biologique), laquelle constitue lʼingrédient actif du médicament biologique. Le gène est inséré dans une cellule hôte, habituellement une cellule de hamster ou de souris. Cette cellule synthétise la protéine désirée à partir de son code génétique; la cellule ainsi obtenue est mise en culture pour permettre sa multiplication. La nouvelle lignée cellulaire est transférée dans une grande cuve (bioréacteur) où elle est traitée et contrôlée dans des conditions très précises, jusquʼà lʼobtention de la quantité de protéine voulue. La protéine est extraite du milieu de culture, puis purifiée et stabilisée. Comparativement à un médicament chimique, un médicament biologique est fabriqué à partir dʼune molécule beaucoup plus grosse et plus complexe. La fabrication dʼun produit biologique nécessite le recours à un organisme vivant. Pour faire du vin, on utilise des levures; dans le cas dʼun médicament biologique, il peut sʼagir dʼune levure ou dʼune bactérie, mais le plus souvent dʼune cellule de hamster ou de souris. Peu importe le produit fabriqué, il importe de respecter lʼexactitude des ingrédients et des conditions de fabrication en vue dʼobtenir les résultats souhaités. Toute variation des ingrédients de base et/ou des procédés peut modifier considérablement les caractéristiques du produit final. Enfin, comme il existe toujours un risque de variation entre les lots, chacun dʼeux doit être soumis à des tests avant dʼêtre libéré afin dʼassurer que le produit satisfasse aux normes de qualité. Q. Quels sont les avantages des médicaments biologiques? Dans quelles circonstances pourrait-on prescrire un médicament biologique? R. les médicaments biologiques sont destinés à travailler de manière très spécifiques de sorte qu'ils sont non seulement potentiellement plus efficace contre la maladie, possédent potentiellement moins des effets secondaires. Par exemple, la chimiothérapie (médica ments chimiques) agit en ciblant les cellules en division active, mais parce que son action est «non spécifique», elle interfère aussi bien avec les cellules saines que can céreuses. Les médicaments biologiques, tels que les an ticorps monoclonaux, régularise la fonction des cellules défectueuses qui causent la croissance du cancer sans interférer avec les cellules saines. Q. Quels sont les risques liés aux médicaments biologiques? Qu'est-ce qu'un patient devrait savoir? R. Comme les protéines sont digérées dans le tube digestif, la plupart dʼentre elles ne peuvent être administrées par voie orale. De façon générale, les médicaments biologiques sʼadministrent par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Après lʼinjection, les patients présentent communément des réactions cutanées, comme de la rougeur, un œdème ou une douleur au point dʼinsertion de lʼaiguille, de gravité et de fréquence variables. 6

Étant donné que les médicaments biologiques sont fabriqués à partir de molécules plus grosses et plus complexes que les médicaments chimiques, lʼorganisme est plus susceptible de les percevoir comme des «intrus» et de déclencher une réaction immunitaire. Dans la majorité des cas, les symptômes sont légers et disparais sent après quelque temps. La prise de médicaments biologiques peut entraîner la production dʼanticorps «neutralisants», réaction très rare, mais grave. Dans ce cas, lʼorganisme fabrique des anticorps qui détruisent non seulement le médicament biologique (la protéine obtenue par génie génétique), mais aussi toute trace de la protéine naturelle reproduite par le médicament. Ce phénomène peut menacer le pronostic vital du fait que la protéine en question nʼest plus accessible à lʼorganisme sous aucune forme. Q. Comment les patients peuvent-ils être certains que leur médicament biologique est sûr et efficace? R. Santé Canada évalue lʼinnocuité et lʼefficacité de tout médicament biologique avant dʼen autoriser la commercialisation. Comme ces produits sont différents des médicaments chimiques, ils doivent obtenir lʼapprobation dʼune autorité distincte, soit la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG). De plus, tout effet indésirable à un médicament doit être signalé au fabricant et à Santé Canada (par le patient et le médecin). Le fabricant doit analyser et soumettre les rapports reçus à Santé Canada. Dans certains cas, les patients pourront obtenir un traitement de leurs effets indésirables et continuer de recevoir le médicament biologique; il arrive aussi que les réactions provoquées soient graves au point de commander lʼinterruption du traitement, de façon temporaire ou permanente. Dans tous les cas, la décision de poursuivre ou non le traitement doit être prise dʼun commun accord entre le médecin et son patient, en fonction des risques et des bienfaits éventuels, de même que des traitements de remplacement existants. Q. Les médicaments biologiques sont-ils aussi sûrs dʼemploi que les médicaments chimiques? R. Tous les médicaments offerts sur le marché doivent avoir reçu lʼapprobation de Santé Canada, prouvant ainsi quʼils satisfont à des normes strictes en matière dʼinnocuité, dʼefficacité et de qualité. Les usines où sont fabriqués les médicaments biologiques sont également inspectées pour garantir que leurs installations répondent aux critères établis. Enfin, lʼorganisme de réglementation mandatée examine tous les lots de médicaments biologiques afin de sʼassurer que chacun dʼeux se conforme aux normes de qualité prédéfinies, notamment au point de vue de la pureté et de la puissance du produit. Ce que les patients doivent savoir au sujet des biosimilaires Q. Quʼest-ce quʼun biosimilaire? R. Lorsque vient à échéance le brevet dʼun médicament biologique, dʼautres fabricants ont le droit de produire et de vendre des copies de ce médicament. Pour obtenir lʼapprobation de vendre un biosimilaire, le fabricant doit démontrer quʼil sʼagit dʼun «produit biologique médicinal semblable» à un médicament biologique déjà homologué (le médicament dʼorigine). Il revient à Santé Canada de déterminer la «similitude» de chacun des produits qui lui est présenté aux fins dʼexamen. Lʼorganisme utilise le terme «produit biologique ultérieur (PBU)», mais le terme «biosimilaire» est dʼusage courant partout dans le monde, y compris au Canada. Dʼautres termes, tel «follow on biologics» (produits biologiques suivants) ont également été utilisés. Q. Pourquoi les biosimilaires ne sont-ils pas considérés comme des versions génériques du médicament biologique dʼorigine? R. Lorsque vient à échéance le brevet dʼun médicament à petites molécules (synthétique), dʼautres fabricants ont le droit de produire des versions génériques de ce médicament à partir de la même formule. Un médicament générique est fabriqué à partir des mêmes ingrédients et possède la même structure chimique que le médicament dʼorigine. Pour faire homologuer un produit générique, il nʼest pas nécessaire de le soumettre à des essais cliniques (études réalisées chez des patients afin de démontrer lʼefficacité et lʼinnocuité du produit). Il suffit de prouver que la version générique libère son ingrédient actif dans lʼorganisme à la même vitesse et en même quantité que le médicament dʼorigine. La version générique est généralement considérée comme étant bioéquivalente (identique dans la façon dont elle agit dans lʼorganisme) au médicament dʼorigine. Un biosimilaire nʼest PAS une copie générique du médicament biologique dʼorigine et ne lui est pas bioéquivalent, et ce, pour plusieurs raisons. Comparativement à un médicament chimique, un médicament biologique est fabriqué à partir dʼune molécule beaucoup plus grosse et plus complexe. Dans le cas des produits biologiques, il nʼy a pas que la structure chimique de la protéine qui détermine son mode dʼaction; la façon dont la molécule est enroulée im porte aussi. Le procédé de fabrication des produits biologiques est si complexe quʼil est pratiquement impossible de produire un biosimilaire identique au médicament biologique dʼorigine. 7

Q. Les biosimilaires et les médicaments biologiques dʼorigine sont-ils interchangeables? Peut-on substituer un biosimilaire à un produit biologique dʼorigine? R. Des médicaments sont considérés interchangeables lorsquʼun peut en substituer un à lʼautre parce quʼon sʼattend à ce quʼils produisent le même effet (bienfait pour la santé) et quʼils soient identiques sur le plan de lʼinnocuité (effets indésirables ou issues défavorables à longue échéance). De nombreuses versions génériques des médicaments chimiques sont considérées interchangeables avec le médicament breveté dʼorigine, bien que ça ne soit pas toujours le cas pour tous les génériques et tous les patients. La substitution est une pratique répandue qui consiste à remplacer un médicament par un autre, souvent pour des questions de coût ou dʼapprovisionnement. La substitution générique peut être effectuée par un médecin, un pharmacien ou par le gestionnaire dʼun régime dʼassurance médicaments (celui qui paie pour le médicament). modifier le risque dʼimmunogénicité que comporte le biosimilaire en comparaison du médicament biologique dʼorigine. Q. Les biosimilaires coûtent-ils moins cher que les médicaments biologiques dʼorigine? R. Étant donné quʼun seul biosimilaire a été lancé au Canada jusquʼici, il est difficile de se prononcer quant à la façon dont les fabricants de biosimilaires établiront le prix de leurs produits. Cela dit, un biosimilaire est beaucoup plus complexe à produire quʼune version générique dʼun médicament à petites molécules et requiert des coûts de développement plus élevés. Il est donc peu probable que les économies soient de même échelle. Contrairement aux médicaments chimiques génériques, les biosimilaires ne sont pas considérés bioéquivalents au médicament dʼorigine. Les organismes de réglementation dʼeurope (Agence européenne des médicaments) et du Canada (Santé Canada) nʼévaluent pas et ne déclarent pas lʼinterchangeabilité ou la substituabilité par rapport au médicament biologique dʼorigine. Q. Quels facteurs doit-on prendre en considération au moment de choisir entre un biosimilaire et le médicament biologique dʼorigine? R. Un biosimilaire est approuvé par les autorités réglementaires en fonction des similitudes cliniques et non cliniques quʼil présente par rapport au médicament dʼorigine. Toutefois, un biosimilaire nʼest pas une copie exacte du médicament biologique dʼorigine, si bien quʼil revient au médecin prescripteur et au patient de choisir celui qui convient le mieux en fonction de facteurs per sonnels tels que la cause de la maladie, lʼétat de santé du patient et sa manière de réagir à la maladie, de même que sa perception de la tolérabilité et de la com modité du traitement et de son incidence sur son fonctionnement et sa qualité de vie. Un médicament biologique peut provoquer une réaction immune à lʼingrédient actif, à un stabilisant ou à un autre ingrédient, ou encore à une impureté issue du procédé de fabrication. Le profil dʼinnocuité du médicament dʼorigine peut ne pas se retrouver dans le biosimilaire, notamment en ce qui a trait à lʼimmunogénicité. Le moindre écart au procédé original peut se traduire par des variations importantes du produit final, ce qui peut 8

Glossaire Acide aminé : Type de molécules qui sʼassemblent en chaîne pour former les protéines. Au total, 20 acides aminés différents entrent dans la composition des protéines. ADN (acide désoxyribonucléique) : Acide nucléique qui contient lʼinformation génétique nécessaire au développement et au fonctionnement de tous les organismes cellulaires. Des systèmes moléculaires interprètent la séquence des acides nucléiques pour produire des protéines. Agence européenne des médicaments (AEM) : Organisme responsable de lʼévaluation des demandes visant lʼapprobation de la commercialisation des produits médicinaux dans les pays de lʼunion européenne. Anticorps : Les anticorps (également appelés immunoglobulines [Ig]) sont des protéines présentes dans le sang et dʼautres liquides organiques. Ils sont utilisés par le système immunitaire pour repérer et neutraliser les corps étrangers tels que les bactéries et les virus. ARN (acide ribonucléique) : Acide nucléique qui joue un rôle fondamental dans la synthèse des protéines. Avis de conformité (AC) : Avis envoyé au fabricant pour lʼaviser que sa demande répond aux exigences des sections pertinentes du Règlement sur les aliments et drogues. Un avis de conformité est délivré après lʼexamen réussi du dossier. Un médicament ne peut être vendu au Canada sans avis de conformité. Bioéquivalence : Les fabricants de médicaments synthétiques (à petites molécules) doivent mener des études pour déterminer si leur version dʼun médicament est bioéquivalente au médicament dʼorigine, cʼest-à-dire si la version générique libère son ingrédient actif (le médicament) dans la circulation sanguine à la même vitesse et en même quantité que le médicament dʼorigine 20. Biologique : Se dit dʼun produit dérivé dʼun organisme vivant (de source animale ou dʼautre source biologique) quʼon utilise dans le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies. Les protéines recombinantes, les antiallergiques injectables, les vaccins et les facteurs de croissance hématopoïétiques sont des exemples de médicaments biologiques. Biosimilaire : Terme désignant un produit qui tente de reproduire un médicament biologique novateur homologué au terme dʼun processus réglementaire, et dont la présentation aux autorités peut sʼaccompagner dʼun ensemble de données abrégées. Le nom complet qui lui a été donné dans lʼunion européenne est «produit médicinal biologique similaire». Biotechnologie : Technologie reposant sur la biologie quʼon utilise plus particulièrement dans les domaines de lʼagriculture, des sciences alimentaires et de la médecine. La Convention des Nations Unies sur la biodiversité définit la biotechnologie comme suit : toute application technologique faisant appel à des systèmes biologiques, à des organismes vivants ou à des dérivés de ceux-ci pour fabriquer ou modifier des produits ou processus à des fins précises. Dénomination commune internationale (DCI) : La dénomination officielle non exclusive ou le nom générique donné à une substance pharmaceutique, tel quʼapprouvé par lʼorganisation mondiale de la Santé (OMS). Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG) : Organisme fédéral canadien faisant partie de Santé Canada qui est responsable de la réglementation des produits biologiques (dérivés de sources vivantes) et radiopharmaceutiques à usage humain au Canada, quʼils soient ou non fabriqués au Canada. Effet indésirable : Manifestation indésirable, désagréable ou mettant en danger la vie du patient survenant en réaction à un produit médicinal. Efficacité : Incidence souhaitée dʼun médicament ou dʼun traitement administré à un être humain. Essai clinique : Période dʼexpérimentation durant laquelle on administre un médicament à des êtres humains dans le but de déterminer comment il se comporte dans lʼorganisme et de mesurer la nature et lʼampleur des conséquences attendues et inattendues. Exclusivité des données : Terme désignant la période suivant lʼapprobation dʼun médicament novateur au cours de laquelle un fabricant ne peut sʼappuyer sur les données dʼessais cliniques réalisés par la société innovante pour faire approuver une copie du médicament original. Interchangeabilité : Des médicaments sont considérés interchangeables lorsquʼun peut en substituer un à lʼautre parce quʼon sʼattend à ce quʼils produisent le même effet (bienfait pour la santé) et quʼils soient identiques sur le plan de lʼinnocuité (effets indésirables ou issues défavorables à longue échéance). De nombreuses versions génériques des médicaments chimiques sont considérées interchangeables avec le médicament breveté dʼorigine, bien que ça ne soit pas toujours le cas pour tous les génériques et tous les patients. Lignes directrices : Document émis par un organisme de réglementation pour fournir une interprétation dʼune loi quʼil est responsable dʼadministrer et/ou de faire appliquer, et formuler des recommandations visant à orienter les décisions sur des points particuliers. Médicament à petites molécules : Composé chimique qui possède une structure et des caractéristiques bien définies. Médicament chimique : Médicament quʼon fabrique sans avoir recours à des organismes vivants. 9

Pharmacovigilance : Volet scientifique pharmacologique qui sʼintéresse à la détection, à lʼévaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables, et plus particulièrement des effets indésirables à long et à court termes des médicaments. Présentation de drogue nouvelle (PDN) : Demande dʼapprobation visant la commercialisation dʼun nouveau médicament biologique au Canada présentée à Santé Canada. La demande doit être accompagnée dʼun dossier incluant une description des essais cliniques et des résultats de ces essais, la formulation, la posologie, la durée de conservation du produit, les protocoles de fabrication, les renseignements sur le conditionnement et dʼautres données. Santé Canada : Organisme fédéral responsable de lʼamélioration et du maintien de la santé des Canadiens dans le respect des circonstances et des choix individuels. Substitution : Remplacement par le pharmacien dʼun médicament de marque ou novateur par un médicament générique ou biosimilaire sans avoir reçu lʼapprobation du médecin prescripteur. Système immunitaire : Ensemble des mécanismes du corps ayant pour rôle de le protéger contre la maladie en repérant et en attaquant les substances qui lui sont étrangères. La réponse immunitaire désigne la façon dont lʼorganisme reconnaît et neutralise les bactéries, les virus et les substances qui lui paraissent inconnues et nuisibles. Vaccin : Préparation biologique utilisée pour conférer ou améliorer lʼimmunité à une maladie donnée. Liste des acronymes AC Avis de conformité ADN Acide désoxyribonucléique AEM Agence européenne des médicaments ARN Acide ribonucléique DIN Numéro dʼidentification du médicament DPBTG Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (Santé Canada) OMS Organisation mondiale de la Santé PDN Présentation de drogue nouvelle R.-D. Recherche et développement Ressources BIOTECanada 1, rue Nicholas, bureau 600 Ottawa ON K1N 7B7 www.biotech.ca info@biotech.ca 613-230-5585 Santé Canada http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/index-fra.php LA RÉALISATION DE CE DOCUMENT A ÉTÉ RENDUE POSSIBLE GRÂCE À UNE SUBVENTION ACCORDÉE PAR Amgen Canada 10

Références 1 Yuwiler, Janice M. Insulin. Detroit: Lucent Books, 2005. Version imprimée. Great Medical Discoveries. 2 Guilford-Blake R, Strickland D. Guide to Biotechnology. Biotechnology Industry Organization: 2. 3 G. A. Salles, J. F. Seymour, P. Feugier, F. Offner, A. Lopez-Guillermo, R. Bouabdallah, L. M. Pedersen, P. Brice, D. Belada, L. Xerri, Rituximab maintenance for 2 years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl.; résumé 8004). 4 Aslam Anis, Wei Zhang, Paul Emery, Huiying Sun, Amitabh Singh, Bruce Freundlich, Reiko Sato, The effect of etanercept on work productivity in patients with early active rheumatoid arthritis: results from the COMET study. Rheumatology 2009;48:1283-1289. 5 Lacaille Diane. Work Loss in Rheumatoid Arthritis: Can We Prevent It? Int J Adv Rheumatol 2010;7(4):107-13. 6 PhRMA, 2001 Report: Medicines in Development Biotechnology. Document PDF consulté le 27 octobre 2012. 7 Santé Canada. Produits biologiques et radiopharmaceutiques et thérapies génétiques. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/index-fra.php. 8 Amgen U.S. An Introduction to Biologics and Biosimilars p. 20. Site Web :http://wwwext.amgen.com/pdfs/misc/an_introduction_on_ Biologics_and_Biosimilars.pdf, consulté le 14 septembre 2012. 9 Santé Canada. Lignes directrices à lʼintention des promoteurs : t Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). Site Web : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-fra.php. 10 Committee for Medicinal Products for Human Use, Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04 (Oct. 30, 2005) (E.U. Guidelines). 11 Site Web : http://www.egagenerics.com/faq-biosimilars.htm 12 Santé Canada. Lignes directrices à lʼintention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). Site Web : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-fra.php. 13 Lettre de Santé Canada aux directeurs de régimes dʼassurance médicaments provinciaux et territoriaux, 29 juillet 2010. 14 Santé Canada. Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur OmnitropeMC. www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drugmed/sbd_smd_2009_omnitrope_113380-fra.php. 15 Steven Kozlowski, M.D., Janet Woodcock, M.D., Karen Midthun, M.D., and Rachel Behrman Sherman, M.D., Developing the Nation's Biosimilars Program. M.P.H. N Engl J Med 2011;365:385-388. Site Web http://www.nejm.org/action/showimage?doi=10.1056%2fnejmp1107285&iid=f02. 16 Authenticated U.S. Government Information. Safe and affordable biotech drugs: the need for a generic pathway. Hearing Before the Committee on Oversight and Government Reform, House of Representatives 110th Cong. 33 (2007). Statement of Janet Woodcock, M.D., then Deputy Commissioner and Chief Medical Officer, FDA. 17 Kuhlmann M, Marre M. Lessons learned from biosimilar epoetins and insulins, British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2010;10(2):90 97. 18 Simoens S, Biosimilar medicines and cost-effectiveness, Clinicoecon Outcomes Res, 2011;3:29 36. 19 Santé Canada. Lignes directrices à lʼintention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). 5 mars 2010. 20 The Merck Manual Home Health Handbook. Site Web : www.merckmanuals.com/home, consulté le 28 juin 2012. 11