+ Flore digestive et Impact des antibiotiques Pr JPh Lavigne CHU Carémeau INSERM U1047 Nîmes
+ Le microbiote intestinal humain! Le microbiote intestinal est l ensemble de la microflore résidant dans l intestin.! 10 14 bactéries dans l intestin et le colon :! 10 fois le nombre de cellules de l organisme! 500 à 1000 espèces réparties le long du système digestif! 99,9% bactéries anaérobies strictes! 0,1% bactéries anaérobies facultatives
+ Le microbiote intestinal humain! La flore bactérienne varie le long du tube digestif! La diversité bactérienne est maximale dans le gros intestin! Fonctions du microbiote:! Protection: Barrière microbiologique contre l invasion par les micro-organismes pathogènes! Structure: Maturation de la barrière épithéliale (consolidation des systèmes de jonction épithéliales et du système vasculaire de la muqueuse)! Maturation des organes lymphoïdes intestinaux! Capacité métabolique +++, équivalent à celle du foie, assurant des fonctions métaboliques non disponibles (hydrolyse des polyosides végétaux, production d acides gras à chaines courtes, de vitamines, d enzymes de détoxification des xénobiotiques )
+ Principaux phyla du microbiote intestinal Phylum Bacteroïdes 30 40% Phylum Proteobacteria <1% Phylum Firmicutes 60-75% Phylum Actinobacteria 1-5%
+ Dynamique du microbiote intestinal! A la naissance, le tube digestif est stérile! La colonisation commence à l accouchement! Cinétique d implantation:! Bactéries aérobies (entérobactéries, entérocoques, staphylocoques)! Bactéries anaérobies strictes et microaérobies (Clostridium, Bacteroides)! Le microbiote est mature à l âge de 2-4 ans Koenig et al., PNAS 2011
+ Dynamique du microbiote intestinal L implantation du microbiote est très dépendant de facteurs environnementaux (alimentation, fièvre, hygiène, antibiotique ) Koenig et al., PNAS 2011
+ Dynamique du microbiote intestinal! Le microbiote intestinal varie au cours de l âge Ottman et al., Front Cell Infect Microbiol 2012
+ Dynamique du microbiote intestinal Adulte Personne Agée Personne Agée ayant eu des traitements antibiotiques Le microbiote intestinal varie au cours de l âge et même en fin de vie Woodmansey et al., Appl Environ Microbiol 2011
+ Variations inter-individus du microbiote! La proportion des différents phyla est relativement conservée entre les individus! Les familles bactériennes varient fortement entre les individus Nam et al. PLoS One 2011
+ Microbiote intestinal = carte d identité?! Variabilité d'un individu à l'autre! Microbiote relativement stable chez un même individu! Environ 2/3 des espèces retrouvées à quelques années d'écart! La plupart des espèces sont stables sur des décennies Le microbiote est quasiment une caractéristique de l'individu acquise tôt et pas une banale conséquence de son alimentation de la veille Faith JJ et al. Science 2013
+ Les modifications du microbiote Médicaments Antibiotiques Génotype de l hôte Pathologies MICROBIOTE INTESTINAL Physiologie de l hôte (âge, État nutritionnel, mode de vie, alimentation) Environnement Bactéries en transit Système immunitaire
+ Effet des modifications du microbiote sur l incidence des désordres immunitaires Intestin: site majeur d immunomodulation du corps humain " Tissu lymphoïde +++ et bactéries +++ Bach, NEJM 2002
+ Microbiote intestinal et Obésité Les sujets obèses ont une flore digestive modifiée avec: o Augmentation du % des Firmicutes o Baisse du % de Bacteroidetes Mêmes observations chez les souris obèses L obésité induite par l alimentation est associée à la même modification du microbiote Ley et al., Nature 2006; Raoult et al., PLoS One 2009; Blaser et al., Int J Obesity 2012
+ Microbiote intestinal et Obésité La transplantation d un microbiote «obèse» induit une prise poids supérieure Turnbaugh et al, Nature 2006; Everard et al., PNAS 2013 Rôle des bactéries: Akkermansia muciniphila: # Abondance inversement proportionnelle à la corpulence de l'organisme hébergeur # Se nourrit de mucine et s'installe dans la couche mucineuse qui recouvre l'épithélium intestinal Utilisation de probiotiques (oligofructose) pour favoriser l'abondance de cette bactérie
+ Microbiote intestinal et Obésité et Antibiotiques! Rôle des Antibiotiques! Exposition de > 10.000 enfants à un traitement antibiotique dans les 6 premiers mois de la vie entraîne une augmentation de poids significative au 38 ème mois! L antibiothérapie dans les 1ers mois de vie entraîne un surpoids Trasande et al., Int J Obesity 2012
+ Microbiote intestinal et Diabète sucré de type 1! Incidence du diabète est affectée par le microbiote: Sans bactérie, incidence du diabète chez souris: 40 " 80%! Prévention du diabète chez souris NOD (non obèse diabétique) par l exposition à des stimuli microbiens (mycobactéries, extraits bact., virus ) Bach, NEJM 2002; Wen et al., Nature 2008
+ Microbiote intestinal et Diabète sucré de type 1! Les souris NOD et KO pour MyD88 (adaptateur pour de multiples récepteurs de l immunité innée) ne développent pas de diabète sauf en environnement axénique! Les souris NOD entraînent des changements spécifiques dans la composition du microbiote intestinal! Ratio Firmicutes/Bacteroidetes plus faible! ATB annule cette différence de ratio Wen et al., Nature 2008
+ Hypothèse?! Déclin des maladies infectieuses = Inadaptation d un système immunitaire préservé de la stimulation régulière par les pathogènes " Augmentation des maladies chroniques! Rôle des Antibiotiques?
+ Antibiotiques et microbiotes! Hôpital : Lieu où sont particulièrement utilisés les antibiotiques! Services les plus affectés: Unités de réanimations médicales et chirurgicales, hémato-oncologie, néonatologie! Antibiotiques = inducteurs de dysbioses digestives (déséquilibre du microbiote)! Conséquences: Diarrhées et Diarrhées post-antibiotiques (toxines de Clostridium difficile)
+ Antibiotiques et microbiotes: conséquences! Sélection de résistances au sein des flores! chez les bactéries autochtones (au sein des microbiotes) et environnementales (allochtones),! Transfert de gènes de résistance entre ces 2 groupes puis aux bactéries pathogènes! Dissémination de la résistance: bactéries commensales et pathogènes! Production et distribution industrielle des denrées alimentaires! Nourriture! Sujets porteurs : Translocation bactérienne de bact. pathogènes ou dissémination dans l environnement hospitalier
+ Antibiotiques et microbiotes: conséquences! Observations:! Des entérobactéries résistantes ont été retrouvées dans la flore intestinale de populations n ayant été soumises à aucune antibiothérapie! La fréquence des entérobactéries résistantes beaucoup plus faible chez les sujets n ayant eu aucune antibiothérapie / aux sujets ayant eu une antibiothérapie! Association entre prise d antibiotiques et colonisation intestinale par des entérobactéries résistantes a été démontrée! Rôle du Monde vétérinaire:! Transmission croisée entre monde animal et homme de BMR! Dans un élevage n utilisant aucun antibiotique, les entérobactéries résistantes sont moins fréquentes mais présentes! Rôle contradictoire de l environnement: Les résidus d antibiotiques, qui peuvent contaminer certains aliments d origine animale, ne seraient pas en concentration suffisante pour favoriser les résistances chez l homme
+ Fréquence du portage de bactéries intestinales résistantes! Volontaires sains Antibiotiques Ampicilline 81% Tetracycline 79% Chloramphenicol 58% Kanamycine 53% Gentamicine 5% Ceftazidime 6% Taux de R des entérobactéries Hypothèses: *Persistance Pression de sélection due aux ATB utilisés en Médecine vétérinaire et agriculture *Association de résistances au sein d une bactérie Chachaty et al., Res Microbiol 2005
+ Origine des bactéries résistantes! Externe++++! Manuportage++! Densité de bactéries résistantes très faible dans les fèces si alimentation stérile! Variation d un jour à l autre: apports extérieurs répétés/ variation de l excrétion donc plusieurs prélèvements pour dépister les bactéries résistantes! Effet d un ATB sur la flore est transitoire :! Augmentation de la R n est plus présente 1 mois après le traitement! Variable en fonction des bactéries et des R: Persistance prolongée pour ERG
+ Pouvons nous influencer l évolution de la résistance bactérienne?! Prévention de la sélection des bactéries R au sein des foyers infectieux :! Association des ATB! Meilleure utilisation des molécules! Modalités d administration! Prévention de la transmission inter-individus :! Mesures d hygiène! SHA! Prévention de la sélection des bactéries R :! Réduire la conso des ATB «Bon usage des ATB»
+ Peut-on modifier la microflore intestinale? Utilisation dans les dysbioses digestives! L alimentation: Non mais apport alimentaire des entérobactéries et entérocoques! Les probiotiques: controversé Ex. Clostridium difficile! Traitement par Saccharomyces boulardii! Traitement par transplantation fécale! Les antibiotiques: la décontamination NON
+ Conclusions! Microbiote intestinal : un «Monde» qui commence à révéler ses secreets! Rôle majeur de la colonisation du tube digestif dans la dissémination de la résistance! 3 précautions :! une grande prudence dans l usage des antibiotiques,! une protection des personnes à risque (soins intensifs, immunodéprimés) contre les contaminations par des bactéries opportunistes résistantes,! la mise en place des mesure d hygiène.