METABOLISME DES GLUCIDES

Aspect général g du métabolisme m des glucides Deux parties dans ce métabolisme : Métabolisme énergétique du glucose Glucose, glycogène, galactose, fructose Biochimie structurale des glucides Métabolisme des autres oses et des osides

METABOLISME GLUCIDIQUE PLAN I-INTRODUCTION II- TRANSPORT DU GLUCOSE III- VOIES D UTILISATION DU GLUCOSE A- GLYCOLYSE B-VOIE DES PENTOSES C- INTERCONVERSION DES OSES D- DEVENIR DU PYRUVATE IV- METABOLISME DU GLYCOGENE IV- VOIES DE FORMATION DU GLUCOSE A- NEOGLUCOGENESE B- CYCLE DE CORI ; CYCLE DE FELIG V- REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE

I-INTRODUCTION FRUITS LEGUMES LAITAGES CEREALES FECULENTS APPORTS GLUCIDIQUES NUTRITION 250Gr DE GLUCIDES 50% DE LA RATION ENERGETIQUE

FRUCTOSE AMIDON CELLULOSE SACCHAROSE LACTOSE Lumière intestinale MALTOSE ISO-MALTASE CELLULOSE entérocyte FRUCTOSE GLUCOSE GALACTOSE *CERVEAU *MUSCLES *HEMATIES *GRAISSES CIRCULATION SANGUINE FOIE

Métabolisme énergétique ou oxydatif du glucose Principales caractéristiques Le glucose est un combustible de premier rang, immédiatement disponible. Métabolisme ancestral, cytoplasmique. Métabolisme ubiquitaire.

METABOLISME OXYDATIF DU GLUCOSE Principales caractéristiques Le métabolisme du glucose est seul capable de donner de l'énergie en l'absence d'oxygène (fermentation). Certains tissus dépendent étroitement du métabolisme anaérobie du glucose (cerveau, hématie) D'autres occasionnellement (muscle strié durant l'effort court et violent).

ASPECT GENERAL DU METABOLISME OXYDATIF DU GLUCOSE Principales caractéristiques Le foie a un rôle central dans le métabolisme du glucose. C'est le premier organe traversé. Il stocke le glucose en glycogène. Il synthétise du glucose à partir des autres oses, et de précurseurs non glucidiques (néoglucogénèse). C'est le seul organe (avec le rein) capable de libérer du glucose dans le sang (moteur de la glycémie).

Intestin Osides 1 Glucose Autres oses 2 7 5 Foie Glycogène 3 G6P 4 6 Pyruvate 5 Sang Glucose ala Lactate Acides Aminés 2 5 Muscle Glycogène 3 G6P 4 6 Pyruvate Protéines Cycle des citrates Autres tissus VUE D ENSEMBLE DU METABOLISME GLUCIDIQUE Glucose 2 3 G6P 4 6 Pyruvate Cycle des citrates

VUE D ENSEMBLE DU METABOLISME GLUCIDIQUE HYDROLYSE INTESTINALE DES GLUCIDES 1 TRANSPORTS MEMBRANAIRES 2 GLYCOGENOGENESE / GLYCOGENOLYSE 3 GLYCOLYSE 4 NEOGLUCOGENESE 5 VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE 6 INTERCONVERSION DES OSES 7

II- TRANSPORT DU GLUCOSE * Notion de flux * Glycémie * Transport membranaire * Entrée du glucose dans la cellule * Sortie du glucose de la cellule

intestin glucides NOTION DE FLUX glucose glucose glycogène triglycérides glucose foie Voie «aller» post- prandiale stimulée par l insuline cerveau glucose CAC muscle glucose glycogène CAC Voie «retour»: jeûne/diabète stimulée par glucagon et cortisol foie précurseurs glucose glycogène Gln Ala lactate glucose glucose CAC protéines lactate glycogène glucose cerveau muscle

LA GLYCEMIE Equilibre homéostatique entre deux flux : Ex-flux hépatique Le foie stocke le glucose alimentaire sous forme de glycogène, et le libère selon les besoins (fonction glycogénique) Il peut transformer l excès de glucose en lipides (néolipogénèse) In-flux périphérique (muscle strié, cerveau). Le muscle stocke le glucose en glycogène Il ne l utilise que pour ses besoins énergétiques.

LA GLYCEMIE La régulation de la glycémie est assurée par 2 systèmes hormonaux : Hyperglycémiant (glucagon, adrénaline, cortisol) Hypoglycémiant (insuline) Perturbation dans les diabètes

ENTREE ET SORTIE DU GLUCOSE DES CELLULES A - Transporteurs transmembranaires B - Entrée du glucose dans les cellules C - Sortie du glucose des cellules

A-Transport transmembranaire des oses Trois aspects physiologiques Ce sont des transports passifs facilités : Cotransport avec le Na + Simple échange Transport activé par l'insuline

A-Transport transmembranaire des oses Cotransport avec le Na + Caractérisé par ses propriétés «enzymatiques»: Spécifique pour le galactose et glucose Couplé avec l'atpase Na+/K+ dépendante Localisé dans les bordures en brosse : Entérocyte de l'intestin grêle Cellule du tube contourné proximal du rein

A-Transport transmembranaire des oses Simple échange Caractérisé par ses propriétés «enzymatiques» : Accepte les aldohexoses ( pas le fructose) Inhibé par la phlorétine et la cytochalasine B Localisé dans les membranes plasmiques de la plupart des organes (en particulier baso-latérale) : muscles, hématies, tissus adipeux, cerveau, foie, pancréas, rein, intestin, etc..

A-Transport transmembranaire des oses Transport activé par l'insuline L'insuline active l'entrée du glucose dans l'adipocyte et la fibre musculaire squelettique. C'est la V MAX (capacité) qui est augmentée. Il y a translocation de transporteurs du RE à la membrane plasmique. Semblable au transport d eau dans le rein (ADH), et la sécrétion d HCl gastrique (histamine).

A-Transport transmembranaire des oses Deux familles moléculaires Les transporteurs transmembranaires Les cotransporteurs des bordures en brosses

A-Transport transmembranaire des oses Les transporteurs transmembranaires ont des structures apparentées. 12 hélices transmembranaires Les unes forment une palissade hydrophobe. Les autres constituent un domaine hydrophile central, étanche et flexible. Transconformation entre deux positions, in et out (trans et cis régulation de type allostérique).

A-Transport transmembranaire des oses Les échangeurs simples GLUcose Transporter - GLUT 1: globule rouge, ubiquitaire; forte affinité (Glc;Gal) - GLUT 2 :foie, pancréas, intestin, rein; faible affinité (Glc;Gal;Fru) - GLUT 3: cerveau; forte affinité (Glc; Gal). - GLUT 4: adipocyte, muscle trié. Forte affinité (Glc); insulino-sensible - GLUT 5: intestin (tube proximal); faible affinité (fructose).

A-Transport transmembranaire des oses Les cotransporteurs des bordures en brosses SGLUT Apparentés au transporteur PRO/Na + de E. Coli. Plusieurs types : Au moins deux rénaux Plusieurs intestinaux (dont SGLUT 1)

B- Entrée du glucose dans les cellules Elle est suivie de phosphorylation du glucose sous forme de glucose 6 phosphate Le G6P est une forme du glucose piégée dans la cellule. Carrefour G6P vers des destins divers : Glycogène, glycolyse, voie des pentoses, glucose. Entrée et phosphorylation du glucose sont considérés comme 2 opérations couplées.

B- Entrée du glucose dans les cellules Phosphorylation du glucose Réaction irréversible Glucose Glucose-6-phosphate CH 2 OH O ATP Mg ++ ADP CH 2 O-PO 3 -- O Hexokinases

Hexokinases 4 isoenzymes, en 2 groupes : HK I, II, et III Bas K M, inhibées allostériquement par le G6P faible spécificité pour tous les hexoses HK IV ou glucokinase Haut K M, non inhibé par le G6P Assez forte spécificité pour le glucose

B- Entrée du glucose dans les cellules Localisation des hexokinases I à III différentes : HK I ubiquitaire (cerveau, myocarde, érythrocyte) Liée à la mitochondrie A destin catabolique HK II moins ubiquitaire (adipocyte, muscles striés) Non lié à la mitochondrie Supplée la précédente, et a un destin anabolique. HK III moins connue (pores nucléaires).

Glucokinase Rôle dans le foie Son haut K M permet une adaptation aux repas. Induite par l insuline. Impliquée dans l insulino-sécrétion «signal» Cellules β des îlots de Langhérans du pancréas. Mutation de son gène dans certains diabètes (MODY).

B- Entrée du glucose dans les cellules B - Couplages GLUT et HK 3 groupes : GLUT 1 - HK I ubiquitaire (cerveau, érythrocyte, myocarde, muscle strié), et à visée catabolique. GLUT 4 - HK II (adipocyte et muscle strié), activé par l insuline, à visée adaptative et anabolique. GLUT 2 - glucokinase induits par l insuline, anabolisme hépatique et insulino-sécrétion.

C- Sortie du glucose des cellules Restreinte à certains organes : Ceux qui maintiennent la glycémie : Foie (glycogénolyse, néoglucogénèse) Accessoirement rein (néoglucogénèse). Les entrées et sortie de l organisme : Intestin (absorption) Rein (réabsorption)

C- Sortie du glucose des cellules pour le maintien de la glycémie Le glucose doit être préalablement libéré à partir du G6P par l action de la glucose 6 phosphatase. Il sort de la cellule par GLUT 2 En principe, seul le foie libère le glucose dans le sang à partir du glycogène.

C- Sortie du glucose des cellules Lors du maintien de la glycémie Hydrolyse du glucose-6-phosphate Glucose-6-phosphate Glucose CH 2 O-PO 3 -- H2O Pi CH 2 OH O O Glucose-6-phosphatase

C- Sortie du glucose des cellules Lors du maintien de la glycémie Réaction irréversible. Enzyme spécifique du foie, accessoirement du rein et de l intestin. Induit par le cortisol dans le jeûne. Son absence congénitale donne une glycogénose hépatique (maladie de von Gierke).

Système de la glucose 6 phosphatase Cytoplasme SP Membrane ER T1 G6Pase T2 T3 Glucose 6 phosphate Lumière ER Pi + glucose

Dans l intestin : C- Sortie du glucose des cellules Les entrées et sortie de l organisme Couplage vectoriel de la SGLUT 1, et de la GLUT 2 Le déficit congénital de la SGLUT 1 donne la malabsorption glucose/galactose du nourrisson. Dans le rein : Couplage d une SGLUT indéterminée, et de la GLUT 2. Le déficit congénital de la GLUT 2 donne la maladie de Fanconi- Bickel (diabète rénal et glycogénose rénale).

Intestin Osides 1 Glucose Autres oses 2 7 5 Foie Glycogène 3 G6P 4 6 Pyruvate 5 Sang Glucose ala Lactate Acides Aminés 2 5 Muscle Glycogène 3 G6P 4 6 Pyruvate Protéines Cycle des citrates Autres tissus VUE D ENSEMBLE DU METABOLISME GLUCIDIQUE Glucose 2 3 G6P 4 6 Pyruvate Cycle des citrates

A- GLYCOLYSE Vue d'ensemble Etapes Régulation Spécificité tissulaire

Vue d'ensemble Principales caractéristiques Scission oxydative de la molécule de glucose en deux molécules de pyruvate. Voie cytoplasmique, universelle et ubiquitaire. Deux modalités : Fermentation lactique, seule voie capable de produire de l'atp en l'absence d O 2. Oxydation mitochondriale complète du pyruvate.

Le précurseur direct de la glycolyse est le G6P, qui peut provenir de deux sources : Le glycogène Muscle squelettique pendant l'effort intense et bref (fibres blanches, type IIa. Le glucose circulant. Fermentation dans l'hématie (2 ATP/glucose). Oxydation complète dans le cerveau, myocarde, et fibres musculaires pendant l'effort modéré et prolongé (38 ATP/glucose, fibres rouges, type I.

Equation réactionnelle globale 2 NAD + 2 NADH 2 2 ADP 2 ATP 2 Pi 2 H 2 O Glucose HOH 2 C HOHC HOHC CHO CHOH CHOH 2 pyruvates CH 3 2 CO COO -

Glucose Glucose 6 phosphate deux phases 2 ATP Fructose 6 phosphate Préparation des hexoses à la scission aux dépens de l'atp. Fructose 1-6 biphosphate 4 ATP NADH 2 triose phosphate 2 2 H 2 O 2 Pi Scission en trioses, et oxydation en pyruvate avec production d'atp et de NADH 2. Fermentation alcoolique Ethanol 2 pyruvate Oxydation aérobie CAC Fermentation lactique Lactate C R CO 2 + H 2 O

A- GLYCOLYSE Vue d'ensemble Etapes Régulation Spécificité tissulaire

A- GLYCOLYSE * 9 ETAPES A PARTIR DU GLUCOSE * 3 REACTIONS IRREVERSIBLES; 6 REACTIONS A L EQUILIBRE * LOCALISATION CYTOPLASMIQUE * EN AEROBIE: OXYDATION COMPLETE CO 2 ET H 2 O 38 ATP * EN ANAEROBIE 2 PYRUVATE 2 ATP - muscle lors d un effort prolongé - globule rouge ( pas de mitochondrie)

Glucokinase; hexokinase P-hexose isomérase P-fructokinase 1 aldolase Glycéraldéhyde-3-P déshydrogénase P-glycérate kinase P-glycérate mutase énolase Pyruvate kinase Pi, NAD + ATP ADP NADH,H + ATP GLUCOSE ADP FRUCTOSE-6P FRUCTOSE-1-6 BP GLYCERALDEHYDE-P 1,3-BISPHOSPHOGLYCERATE ADP ATP 3-PHOSPHOGLYCERATE 2-PHOSPHOGLYCERATE PHOSPHOENOLPYRUVATE ADP ATP GLUCOSE-6P PYRUVATE isomerase GLYCOLYSE DIHYDROXYACETONE-P BILAN 2 ATP ; 1 NADH,H +

A- GLYCOLYSE BILAN ATP ATP 1 GLUCOSE mitochondrie Chaine respiratoire Phosphorylation oxydative GA3P DHAP 2 NADH,H + 2 ATP 6 ATP 2 ATP O 2 2 PYRUVATES 38 ATP CO 2 + H 2 O 30 ATP 2 ATP 36 ATP

Fermentation lactique NADH 2 NAD + Pyruvate Lacticodeshydrogénase (LDH) Le pyruvate, produit terminal de la fermentation, accepte les éléments réducteurs. Le NAD + est régénéré. Lactate Le lactate est libéré dans la circulation, et recyclé par le foie.

Fermentation alcoolique CH 3 -CO-COO - 3 Pyruvate Pyruvate décarboxylase CO 2 NADH 2 NAD + CH -CHO CH3 -CH2 OH Acétaldéhyde Ethanol Alcool deshydrogénase Décarboxylation préalable du pyruvate. L'acétaldéhyde accepte les éléments réducteurs.

Etapes Aspects particuliers POTENTIEL REDUCTEUR GLUCOSE G6P METABOLISME DU GLYCOGENE GLYCOGENE Carrefour métabolique La glycolyse est en principe irréversible et unidirectionnelle. Mais ses intermédiaires sont aussi précurseurs de nombreux métabolismes. NADPH RIBOSE METABOLISME DES NUCLEOTIDES F6P F1-6BP FRUCTOSE MANNOSE INTERCONVERSION DES OSES GA3P PDHA GLYCEROL-3P 1-3DPG 3PG 2PG PEP 2-3DPG SER GLY METABOLISME DES LIPIDES REGULATION Hb (O 2 ) METABOLISME DES ACIDES AMINES PYRUVATE LACTATE ALA

A- GLYCOLYSE régulation Ce sont les besoins énergétiques tissulaires qui déterminent le rythme de la glycolyse. L'intensité de l'activité métabolique du tissu concerné. Le rendement énergétique de la glycolyse. Faible dans la fermentation Forte après oxydation complète du glucose La disponibilité de précurseur. Glycogène Glucose circulant

A- GLYCOLYSE régulation adapter la vitesse aux besoins énergétiques de la cellule 4 NIVEAUX DE CONTRÔLE - Entrée du glucose - Phosphorylation du glucose - Phosphorylation du F6P - Production du pyruvate Deux régulateurs principaux ATP Fructose 2-6 diphosphate

LES ENZYMES A REGULATION COVALENTE Implications dans la transduction du signal Glucagon Adrénaline SYSTEME TRANSDUCTEUR Adénylate cyclase PROTEINE KINASE inactive AMPc + PPi ATP ADP PYRUVATE KINASE PHOSPHORYLEE (inactive) H 2 O PROTEINE KINASE active ATP PYRUVATE KINASE DEPHOSPHORYLEE (active) Phosphoprotéine Phosphatase Pi

A- GLYCOLYSE régulation FRUCTOSE-2,6BP PFK2 F2,6BPase GLUCOSE-6P FRUCTOSE-6P HK GLUCOSE PFK1 PROTEINE KINASE ADP ATP FRUCTOSE-1,6BP ATP PEP PKinactive PKactive H 2 O Pi PYRUVATE

A- GLYCOLYSE anomalies MUTATION DU GENE GLUCOKINASE foie DIMINUTION DE L ACTIVITE GLUCOKINASE RALENTISSEMENT DU FLUX GLYCOLYTIQUE NIVEAU GLYCEMIQUE SOUS EVALUE pancréas FAIBLE REPONSE INSULINIQUE foie GLYCOGENOGENESE NEOGLUCOGENESE HYPERGLYCEMIE DIABETE MODY-2

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE 2 FONCTIONS PRINCIPALES 1- PRODUCTION DE NADPH,H + ACIDES GRAS STEROIDES REDUCTION DU GLUTATHION 2- PRODUCTION DE RIBOSE-5-PHOSPHATE NUCLEOTIDES Ac. NUCLEIQUES

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE VOIE D UTILISATION DU GLUCOSE NON PRODUCTRICE D ENERGIE REACTION GENERALE 3 GLUCOSE-6P + 6 NADP + 2 GLUCOSE-6P + GLYCERALDEHYDE-3P + 6 NADPH,H + + 3 CO 2 LOCALISATION CYTOSOLIQUE

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE FOIE SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET DES STEROIDES TISSUS ADIPEUX SYNTHESE DES ACIDES GRAS GLANDE MAMMAIRE SYNTHESE DES ACIDES GRAS ( au cours de la lactation ) TISSUS STEROÏDOGENES SYNTHESE DE STEROIDES ( testicules, ovaires,corticosurrénales, placenta ) GLOBULES ROUGES REDUCTION DU GLUTATHION

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE 6 GLUCOSE 6-P 3 PHASES IRREVERSIBLE - PHASE OXYDATIVE 6 NADPH,H+ + 6 RIBULOSE-5P REVERSIBLE - PHASE D ISOMERISATION DU RIBULOSE-5P RIBOSE-5P - PHASE NON-OXYDATIVE DE RECOMBINAISON DES PENTOSES PHOSPHATE REVERSIBLE HEXOSES PHOSPHATE

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE GLUCOSE 6-P-GLUCONATE GLUCOSE-6P NADPH,H + RIBULOSE-5P FRUCTOSE-6P DHAP GLYCERALDEHYDE-3P RIBOSE-5P PYRUVATE

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE PHASE OXYDATIVE 6-P.GLUCONATE DHase 6 CO 2 6.P-GLUCONATE LACTONASE 6 NADP + 6 NADPH,H + 6 RIBULOSE-5P 6 GLUCONOLACTONE-6P G-6PDH 6 NADPH,H + 6 NADP + 6 GLUCOSE-6P 1 GLUCOSE-6P 5 FRUCTOSE-6P PHASE NON-OXYDATIVE 5 GLUCOSE-6P

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE PHASE D ISOMERISATION 2 REACTIONS RIBULOSE-5P RIBULOSE-5P-EPIMERASE RIBULOSE-5P-ISOMERASE XYLULOSE-5P RIBOSE-5P FRUCTOSE-6P NUCLEOTIDES Ac.NUCLEIQUES

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE PHASE NON OXYDATIVE XYLULOSE-5-P RIBOSE-5-P XYLULOSE-5-P TRANSCETOLASE GLYCERALDEHYDE-3-P TRANSALDOLASE SEDOHEPTULOSE-7-P X 2 FRUCTOSE-6-P ERYTHROSE-4-P TRANSCETOLASE FRUCTOSE-6-P GLYCERALDEHYDE-3-P GLUCOSE-6-P GLUCOSE-6-P 1/2 GLUCOSE-6-P

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE BILAN PHASE NON OXYDATIVE 6 RIBULOSE-5-P 4 FRUCTOSE-6-P 2 GLYCERALDEHYDE-3P GLYCOLYSE 5 GLUCOSE-6-P 1 GLUCOSE-6-P VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE NADPH,H+ ET OXYDATION DU GLUTATHION DANS LE GLOBULE ROUGE VOIE DES PENTOSES P NADP + FAD GLUTATHION REDUCTASE NADPH,H + 2 G-SH SELENIUM G-S-S-G H 2 O 2 GLUTATHION PEROXYDASE H 2 O

B -VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE ANOMALIES DEFICIT GENETIQUE EN GLUCOSE-6-PDHase DIMINUTION DU POOL DE NADPH,H + DIMINUTION DU GLUTHATION REDUIT GLOBULE ROUGE ANEMIE HEMOLYTIQUE

METABOLISME GLUCIDIQUE PLAN I-INTRODUCTION II- TRANSPORT DU GLUCOSE III- VOIES D UTILISATION DU GLUCOSE A- GLYCOLYSE B-VOIE DES PENTOSES C- INTERCONVERSION DES OSES IV- METABOLISME DU GLYCOGENE V- VOIES DE FORMATION DU GLUCOSE A- NEOGLUCOGENESE B- CYCLE DE CORI ; CYCLE DE FELIG V- REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE

C- INTERCONVERSION DES OSES FRUCTOSE SACCHAROSE AMIDON LACTOSE CELLULOSE Lumière intestinale MALTOSE ISO-MALTASE CELLULOSE entérocyte FRUCTOSE GLUCOSE GALACTOSE *CERVEAU *MUSCLES *HEMATIES *GRAISSES CIRCULATION SANGUINE FOIE

C- INTERCONVERSION DES OSES GALACTOSE GALACTOSE-1-P UDP-GAL UDP-GLU Gal.KINASE P. GLUCOMUTASE UDP-GAL-1-P URIDYL-TRANSFERASE UDP-GAL-EPIMERASE GLYCOLYSE GLUCOSE-6-P FRUCTOSE-6-P FRUCTOSE-1,6-BP GA-3-P FRUCTOSE HK FRUCTOKINASE FRUCTOSE-1-P FRUCTOSE-1-P.ALDOLASE DHAP + GA GLUCOSE-1-P P-GLUCOMUTASE G-6P TRIOSE KINASE GLYCOGENE PYRUVATE

ANOMALIES FRUCTOSE INGESTION MASSIVE ACTIVATION DE LA LIPOGENESE HYPERLIPIDEMIE DEFICIT EN FRUCTOKINASE FRUCTOSURIE SANS COMPLICATION METABOLIQUE DEFICIT EN ALDOLASE (chez le nourisson) INTOLERANCE HEREDITAIRE AU FRUCTOSE ACCUMULATION DE FRUCTOSE-1-P TOXICITE HEPATIQUE SERIEUSE AMAIGRISSEMENT CORRECTION : REGIME ALIMENTAIRE EXCLUANT LE SACCHAROSE ET LE FRUCTOSE

IV- METABOLISME DU GLYCOGENE A - Vue d'ensemble B - Etapes C - Régulation D - Glycogénoses

GLYCOGENOGENESE ALIMENTATION GLUCOSE TISSUS GLUCO- DEPENDANTS Glc FOIE Glc MUSCLES Glc Glc-6P Glc-6P GLYCOLYSE Glc-1P GLYCOLYSE Glc-1P GLYCOLYSE GLYCOGENE GLYCOGENE

Vue d'ensemble du métabolisme du glycogène Le glycogène Réserve animale de glucose. Polymères de résidus glycosylés liés en α(1 4) avec des branchements serrés en α(1 6). Apparaissant dans les cellules : au microscope optique sous forme de plaques. au microscope électronique sous forme de granules. Ubiquitaire, mais surtout foie et muscle strié.

Localisations Foie (10% de la masse hépatique) Pour l organisme entier (environ 180 g, réserve d un jour - Fonction Glycogénique). Il tire son origine du glucose alimentaire, ou de la néoglucogénèse (lactate, glycérol, a. aminés). Muscle strié squelettique ( 300gr) Pour ses besoins énergétiques propres. Il provient essentiellement du glucose circulant.

GLYCOGENE α 1-4 α 1-6

CARACTERISTIQUES Taille variable (100 à 400 Å). Particules α ou β. Le glycogène est attaché à une amorce protéique :la glycogénine ( liaison à un résidutyr). Noyau stable par opposition à la structure labile ( l enchainement de résidus glucose). La pression osmotique d une molécule de glycogène est équivalente à celle d une molécule de glucose Son stockage et sa libération assure l équilibre glycémique

METABOLISME DU GLYCOGENE GLYCOGENE TISSULAIRE CATABOLISME DIGESTIF GLYCOGENOGENESE GLYCOGENOLYSE GLUCOSE

METABOLISME DU GLYCOGENE INTESTIN GLUCIDES ALIMENTAIRES GLUCOSE FOIE GLYCOGENE G-6P G-1P AUTRES TISSUS MUSCLES GLUCOSE GLUCOSE GLYCOGENE G-6P G-6P G-1P GLYCOLYSE GLYCOLYSE

ANABOLISME DU GLYCOGENE amorce UDP Tyr g GLYCOGENINE Glycogène synthase Tyr g Enzyme branchante Tyr g

ANABOLISME DU GLYCOGENE 1 GLUCOSE- 6P GLUCOSE-1P PHOSPHOGLUCOMUTASE 2 GLUCOSE-1P UDP-GLUCOSE UDP-Glc-PYROPHOSPHORYLASE 3 g ( GLUCOSE ) n g ( GLUCOSE ) n + 1 GLYCOGENE SYNTHASE GLYCOGENE élongation de la chaine α ( 1 4 ) 4 ramification α ( 1 6 ) ENZYME BRANCHANT élongation de la chaine α ( 1 4 )

Les 2 voies Glycogénolyse GLYCOGENE Adrénaline Glucagon + + Ca + ++ Dégradation du glycogène GLUCOSE-1P Glycogène phosphorylase Enzyme débranchant Phosphoglucomutase Glucose Glucose-6P Glucose-6Pase Glucose (foie) Précurseurs non glucidiques Glycolyse Lactate (muscle)

CATABOLISME DU GLYCOGENE Tyr g Phosphorylase Tyr g Glucane transférase Tyr g Enzyme débranchant Tyr g

GLUCOSE GLUCOSE-6P G-6Pase GLYCOGENE CATABOLISME DU GLYCOGENE GLUCOSE-1P PHOSPHORYLASE g ( GLUCOSE ) n - 1 Hydrolyse de la liaison α ( 1, 4 ) g ( GLUCOSE ) x Transfert d un trisaccharide ENZYME DEBRANCHANT g ( GLUCOSE ) x Hydrolyse d un G-1P ENZYME DEBRANCHANT g ( GLUCOSE ) x - 1

Les 2 voies Glycogénogénèse Insuline + Synthèse du glycogène Glycogène synthase enzyme branchant UDPG pyrophosphorylase Glucose UDP-GLC Glucokinase hexokinase GLYCOGENE GLUCOSE-1P Phosphoglucomutase Glucose-6P Néoglucogénèse Précurseurs non glucidiques

Les 2 voies Glycogénogénèse Insuline + Glycogène Glycogénolyse Adrénaline Glucagon + Glycogene synthase Glycogène phosphorylase Dégradation Synthèse Carrefour G6P enzyme branchant UDPG pyrophosphorylase Glucose circulant UDPG Glucokinase Héxokinase Néoglucogénèse (Foie) Précurseurs non glucidiques Glucose 1 phosphate Phosphoglucomutase Glucose-6P Glucose-6Pase Glycolyse (muscle) Lactate enzyme débranchant Glucose (foie)

Métabolisme du Glycogène I - Vue d'ensemble II - Etapes III - Régulation IV - Glycogénoses

Etapes A - Glycogénolyse Dépolymérisation du glycogène Phosphorolyse par la glycogène phosphorylase Débranchement Enzyme débranchant Isomérisation du G1P en G6P Phosphoglucomutase Hydrolyse du G6P Glucose 6 phosphatase

1 ) Dépolymérisation du glycogène CH 2 OH CH 2 OH O O O O - O P O H O - CH 2 OH O O - O P O - O Glycogène phosphorylase + CH 2 OH O Attaque des extrémités non réductrices des chaînes par phosphorolyse de la liaison α(1-4). Glycogène (n) + Pi Glycogène (n-1) + G1P

2 ) Débranchement L enzyme débranchant est bifonctionnelle, avec 2 activités: Oligoglucane α(1 4) - α(1 4) transférase Dès qu une chaîne branchée est suffisamment raccourcie, transfère les 3 résidus glucosyl restants sur la chaîne principale. Amylo α(1 6) glucosidase Détache le résidu restant au point de branchement.

3 ) Isomérisation du G1P CH 2 OH O O - O P O - O Phosphoglucomutase O - CH 2 O P O - O O C est un transfert intra-moléculaire Réaction réversible, commune à la dégradation et à la synthèse du glycogène.

4 ) Hydrolyse du G6P Glucose 6 phosphatase G6P + H 2 O Glucose + Pi Réaction spécifique du foie et du rein Commune à la glycogénolyse et à la neoglycogénèse. Couplée avec la sortie cellulaire par la GLUT 2.

5 ) Dégradation lysosomiale du glycogène Maltase acide C est une α glucosidase. Elle dégrade le glycogène dans le lysosome lors du renouvellement des composants cellulaires. Son déficit congénital est cause de la glycogénose de type II, mortelle (maladie de Pompe).

II - Etapes B - Glycogénogénèse Isomérisation du G6P en G1P Phosphoglucomutase Activation du G1P en UDPG UDPG pyrophosphorylase Polymérisation du glycogène Glycogène synthétase Branchements Enzyme branchant

1 ) Synthèse de l UDPG UDPG pyrophosphorylase CH 2 OH UTP PPi CH 2 OH O O - Mg++ O O P O - O UDP O Le PPi est hydrolysé par une pyrophosphatase. Rend irréversible l attachement de l UMP.

2 ) Polymérisation du glycogène Glycogène synthétase L enzyme attache le nouveau résidu en α(1 4) d un glucose, côté non réducteur du glycogène. La liaison se fait par l activation du glucose par l UDP (liaison riche en énergie). Glycogène (n) + UDPG Glycogène (n+1) + UDP

3 ) Branchements Enzyme branchant L enzyme transfère un fragment de 7 à 9 résidus tous les 4 à 5 résidus, par une liaison α(1-6). C est une oligoglucane α(1-4) - α(1-6) transférase.

Métabolisme du Glycogène I - Vue d'ensemble II - Etapes III - Régulation IV - Glycogénoses

Régulation Glycogénogénèse pénétration du glucose ( transport, phosphorylation), synthétase. Glycogénolyse phosphorylase, sortie du glucose (G6Pase dans le foie) Dans le foie régie par les conditions nutritionnelles (repas, jeûne) Dans le muscle en fonction des besoins énergétiques (exercice, anoxie)

REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE GLYCEMIE ACTIVITE PHYSIQUE CONTROLE GLYCOGENOLYSE GLYCOGENOGENESE 2 ETAPES LIMITANTES GLYCOGENE PHOSPHORYLASE GLYCOGENE SYNTHASE

REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE GLYCOGENE INSULINE HYPERGLYCEMIE GLYCOGENOGENESE GLYCOGENE SYNTHASE camp PHOSPHORYLASE GLUCAGON ADRENALINE GLYCOGENOLYSE HYPOGLYCEMIE GLUCOSE

REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE HYPOGLYCEMIE GLUCAGON AMPc GLYCOGENE SYNTHASE ATP GLYCOGENE SYNTHASE ADP P PROTEINE kinase P PHOSPHORYLASE KINASE ATP ADP PHOSPHORYLASE KINASE GLYCOGENE PHOSPHORYLASE ATP ADP GLYCOGENE PHOSPHORYLASE P SYNTHESE DE GLYCOGENE GLYCEMIE DEGRADATION DU GLYCOGENE

REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE Adrénaline foie/muscle Glucagon foie camp 5 -AMP Inhibiteur-1 Inhibiteur-1P Glycogéne Σase a Phosphorylase kinase b Protéine-Pase-1 Protéine kinase Protéine Pase-1 UDP-Glc Glycogène Σase b Cycle du glycogène GLYCOGENE Phosphorylase a Phosphorylase kinase a Phosphorylase b Glc-1P Protéine-Pase-1 glucose foie glucose glucose muscle lactate

Mise en jeu de la régulation Elle est différente dans le foie et les autres organes Dans le foie, elle est conditionnée par les conditions nutritionnelles, repas ou jeûne. Elle assure le maintien de la glycémie (fonction glycogénique). Dans les autres organes, elle dépend des fonctions spécifiques

BUT DE LA REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE * PERIODE POST-PRANDIALE: FOIE ET MUSCLES RECONSTITUENT LES RESERVES *PERIODE DE JEUNE: LE FOIE REDISTRIBUE LE GLUCOSE AUX TISSUS *PERIODE D ACTIVITE PHYSIQUE: LE MUSCLE UTILISE SON GLYCOGENE

Mise en jeu de la régulation dans le foie Période post-prandiale La glycogénolyse est verrouillée Le foie reconstitue ses réserves de glycogène à partir du glucose alimentaire (zone péri-veineuse).

REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE HYPERGLYCEMIE INSULINE GLYCOGENE PHOSPHORYLASE PHOSPHORYLASE KINASE GLYCOGENE SYNTHASE P P P PROTEINE PHOSPHATASE - 1 ADP ATP GLYCOGENE PHOSPHORYLASE PHOSPHORYLASE KINASE GLYCOGENE SYNTHASE GLYCEMIE Dégradation du glycogène SYNTHESE DE GLYCOGENE

Jeûne court Le cortisol favorise à la fois la glycogénogénèse ( pour limiter la diminution du stock de glycogène ) et active la néoglucogénèse (production de glucose à partir de précurseurs non glucidiques). Le glucagon Glycogène Phosphorylase active Glycogénolyse active L effet persistant du glucagon fait qu il y a simultanément synthèse et dégradation du glycogène ( cycle «futile» ).

Jeûne long GLUCOSE GLYCOGENE PHOSPHORYLASE GLYCOGENOGENESE INHIBEE GLYCOGENOLYSE ACTIVEE GLUCAGON GLYCOGENE SYNTHASE PROTEINE KINASE A et INHIBITEUR-1

Muscle squelettique EFFORT MUSCULAIRE Phosphorylase kinase inactive Ca ++ Adrénaline Phosphorylase kinase active Phosphorylase active Phosphorylase inactive GLYCOGENE GLUCOSE GLYCOGENOLYSE

Glycogénogénèse Après un repas La synthèse de glycogène musculaire est la principale utilisation du glucose sanguin (>80%). Elle nécessite l insuline par un mécanisme double : «push» (activation de la GLUT 4 et induction de l héxokinase ). «pull» (activation de la glycogène synthétase)

ANOMALIES DU METABOLISME DU GLYCOGENE GLYCOGENOSES MALADIES D EMMAGASINAGE DU GLYCOGENE DEFICIT ENZYMATIQUE A CARACTERE HEREDITAIRE DEFAUT DE «STOCKAGE» 2 SITUATIONS STRUCTURE ANORMALE STRUCTURE NORMALE

Phosphorylase inactive Phosphorylase kinase Type IX GLYCOGENOSES Phosphorylase inactive GLYCOGENE G-1P G-6P Phosphorylase hépatique Type VII E. débranchante G-6Pase Type III GLUCOSE Type I Type VII F-6P F-1-6BP PhosphoFructoKinase PYRUVATE

GLYCOGENOSES déficit * Type I: glucose-6 phosphatase maladie de VON GIERKE * Type II α-(1 4) ; α-(1 6) glucosidase maladie de POMPE * Type III enzyme débranchante maladie de FORBES ou CORI * Type IV enzyme branchante maladie d ANDERSEN * Type V phosphorylase (muscle) syndrome de Mc ARDLE * Type V I phosphorylase (hépatique) maladie de HERS * Type V II phosphofructokinase maladie de TARUI * Type VIII phosphorylase kinase hépatique

NEOGLUCOGENESE I II III IV - Vue d ensemble - Etapes - Précurseurs - Régulation

I - Vue d'ensemble Définition La néoglucogénèse (NGG) est la biosynthèse de glucose à partir de précurseurs non glucidiques. Entre les repas, lactate, alanine et glycérol sont les précurseurs les plus abondants. Lors d'un jeûne plus long, ce sont les acides aminés glucoformateurs.

I - Vue d'ensemble Localisation Le foie est le lieu principal de cette synthèse, et exclusif entre les repas. Dans la zone péri-portale du lobule hépatique. Ce n'est que lors de jeûne prolongé ( au moins glucidique) que le rein y participe notablement.

I - Vue d'ensemble Circonstances Cette voie intervient pendant le jeûne : Ordinaire entre les repas de manière intense dans le jeûne court (< 15 jours). Plus atténué dans le jeûne long (>15 jours). Son exacerbation pathologique est la principale caractéristique métabolique du diabète.

- Vue d'ensemble Hormones régulatrices La NGG est un processus physiologique qui participe à la régulation de la glycémie, et obeit à ses influences hormonales. Stimulé par les hormones hyperglycémiantes : Essentiellement glucagon et cortisol. Inhibé par l'insuline, hypoglycémiante.

Vue d'ensemble Retentissements métaboliques Elle s'accompagne en général de cétogénèse Stimulée par le glucagon qui provoque une lipolyse, et inhibée par l'insuline). Elle peut être précédée de protéolyse Stimulée par le cortisol dans le cadre de sa fonction métabolique "glucido-protidique").

Vue d'ensemble Equation réactionnelle Le précurseur direct est le pyruvate. C'est une voie endergonique 6 équivalents ATP consommés par molécule de glucose. 2 pyruvates 2 CH 3 CO COO - 2 NADH 2 4 ATP 2 GTP 6 H 2 O 2 NAD + 4 ADP 2 GDP 6 Pi Glucose HOH 2 C CHO HOHC CHOH HOHC CHOH

NEOGLUCOGENESE I II III IV - Aspect global - Etapes - Précurseurs - Régulation

GLUCOSE NEOGLUCOGENESE Glucose-6Pase GLUCOSE-1P Fructose-6P GLYCOGENE oxaloacétate Fructose-6bPase PEPCarboxyKinase Fructose 1,6BP GlycérAldéhyde-3P 1,3 BisPhosphoGlycérate 3 PhosphoGlycérate 2 PhosphoGlycérate PhosphoEnolPyruvate DiHydroxyAcétoneP GLYCEROL-3-P GLYCEROL TRIGLYCERIDES GLYCOLYSE MDH L-malate L-malate MDH pyruvate oxaloacétate CAC pyruvate mitochondrie

Etapes 3 enzymes différentes de celles de la glycolyse O- CO 2 GTP GDP COO - O OC COO - Mg ++ O P H 2 C COO - CH Phosphoénolpyruvate 2 carboxykinase O - Oxaloacétate Phosphoénolpyruvate F1-6 BP H 2 O Pi Fructose 1-6 biphosphatase F6P H 2 O Pi G6P Glucose 6 P Glucose phosphatase

3 ETAPES DESICIVES LIBERATION Fructose 1-6 bispase HYDROLYSE Glucose-6Pase GLUCOSE Glucose-6P Fructose-6p Fructose-1-6BP 3 points de recyclage métabolique. 3 points de régulation couplée. PEP.Carboxykinase PhosphoEnolPuryvate Précurseurs non glucidiques DECLENCHEMENT Oxalo-Acétate Pyruvate Pyruvate carboxylase

NEOGLUCOGENESE I II - Aspect global - Etapes III - Précurseurs IV - Régulation

Précurseurs Glucose DHAP Tissu adipeux Glycérol Ser 3 PGA PEP muscles Lactate Ala Lactate, alanine, glycérol. Acides aminés glucoformateurs. Tyr Phe Val Met Ile Thymine propionate Mal Fum Cys Ser Gly Thr Asn Asp O.A Suc pyruvate His Pro Arg Gln Glu SucCoA Acétyl CoA Cit IsoCit α CétoGlu

Précurseurs Glycérol en deux étapes Glycérol kinase ATP ADP CH 2 OH CHOH CH 2 OH Glycérol CH 2 OH CHOH CH 2 O Glycérol-3P 3 glycérophosphate deshydrogénase NAD + NADH,H + CH 2 OH CO PO 3 H - CH 2 O PO 3 H - DiHydroxyAcétoneP Lactate par la LDH, et ALA par l'alat.

Précurseurs Acides aminés glucoformateurs Expérience nutritionnelle classique On rend un rat diabétique par l'alloxane, on lui fait absorber l'acide aminé testé, et on analyse ses urines: Un acide aminé est glucoformateur quand il augmente la glycosurie. Un acide aminé est cétogène lorsqu'il augmente la cétonurie.

Précurseurs Acides aminés glucoformateurs Glucoformateurs Ala Gln Ser Pro Gly His Cys Arg Asp Val Asn Met Glu Thr Cétogènes Leu Ile Tyr Phe Ni l'un, ni l'autre Lys Trp

Précurseurs Acides aminés glucoformateurs Réalité physiologique La majorité de la NGG s'effectue à partir d'acides aminés fréquents et de petite taille (Ala, Ser, Gly, Cys, Pro, Val, Thr). Seule Leu est véritablement cétogène. Ile, Tyr, et Phe sont dits à la fois glucoformateurs et cétogènes. Trp, Met, et Lys ne sont pas glucoformateurs.

Précurseurs Partage inter-organes Le lactate produit dans le muscle lors d un exercice physique est recyclé dans le foie. FOIE SANG MUSCLE GLUCOSE GLUCOSE GLUCOSE PYRUVATE LDH LACTATE PYRUVATE LACTATE PYRUVATE LACTATE CYCLE DE CORI

Précurseurs Partage inter-organes Par transamination du pyruvate alanine transport de NH3 vers le foie puis transamination de l alanine pyruvate FOIE SANG MUSCLE GLUCOSE GLUCOSE GLUCOSE PYRUVATE ALANINE ALAT PYRUVATE ALANINE PYRUVATE ALAT ALANINE CYCLE DE FELIG

NEOGLUCOGENESE I II III IV - Aspect global - Etapes - Précurseurs - Régulation

REGULATION GLUCOSE GLUCAGON AMPc F6-P NEOGLUCOGENESE PROTEINE KINASE AMPc ATP F-2-6Pase active PFK-2 inactive P F-2-6Pase inactive PFK-2 active GLYCOLYSE Pi Pi F-1,6Pase PROTEINE PHOSPHATASE F-2-6BP F-1,6BP PYRUVATE citrate ATP PFK-1 ADP

Régulation A court terme Cycle Glucose/G6P L'induction de la glucokinase par l'insuline est rapide (minutes).

REGULATION ADRENALINE GLYCOGENE Insuline Favorise Phosphorylation Glycolyse Glycogénogénèse Inhibe NGG Glycogénolyse Glucagon Favorise GLUCOSE GLUCAGON G-1P G-6P F-6P F-2,6P GLUCOSE INSULINE NGG F-1,6P Glycogénolyse Inhibe PEP Glycolyse Glycogénogénèse PYRUVATE

BILAN ENERGETIQUE La néoglucogenèse est énergétiquement coûteuse. Le bilan des réactions de biosynthèse conduisant du pyruvate au glucose est : 2 pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H 2 O Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + + 2 H + Ce coût énergétique est nécessaire pour assurer l'irréversibilité de la néoglucogenèse.

Régulation Période inter-prandiale Glycogénolyse hépatique Néoglucogénèse à partir du lactate, alanine et glycérol Jeûne court Le recyclage des résidus du glucose disparaît néoglucogénèse à partir des acides aminés (120 g/j) Protéolyse Jeûne long Limitation sévère de la néoglucogénèse (34 g/j) Participation importante du rein

Anomalies Diabète Mauvaise utilisation du glucose Hyperglycémie Glycosurie Néoglucogénèse plus ou moins intense Protéolyse dans le diabète "maigre" (DID, type I) Modérée dans le diabète "gras", (DNID, type II) Troubles congénitaux de la NGG Pyruvate carboxylase Lactacidémie congénitale ( déficit en F1,6BPase)

REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE DISPONIBILITE DU SUBSTRAT - apport nutritionnel - mobilisation des réserves DIFFUSION TRANSMEMBRANAIRE DU GLUCOSE - gradient intra / extra-cellulaire - expression des transporteurs du glucose INTRODUCTION DANS LES VOIES METABOLIQUES - phosphorylation du glucose CONTRÔLE DES REACTIONS METABOLIQUES - expression des enzymes du métabolisme - modifications des activités catalytiques

REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE FOIE PANCREAS: CELLULE β GENE GK GENE INSULINE ARN Ca ++ ARN INSULINE GlucoKinase G-6P Glucose GLUT2 GLUT2 GlucoKinase Glucose G-6P Glucose

REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE ENZYME ACTIVITE MECANISME Mécanisme de l AMPc Phosphodiéstérase Protéine kinase (AMPc dépendante) Augmentation diminution Phosphorylation Association des sous unités Métabolisme du glycogène Glycogène synthase Phosphorylase Kinase Phosphorylase Augmentation Diminution Diminution Déphosphorylation Déphosphorylation Déphosphorylation Glycolyse et Néoglucogénèse Pyruvate Déshydrogénase Pyruvate Kinase PFK-2 Fructose-2,6Pase Augmentation Augmentation diminution diminution Déphosphorylation Déphosphorylation Déphosphorylation Déphosphorylation

REGULATION DU METABOLISME GLUCIDIQUE GLUCOSE OXYDE ( g/h ) 40 20 GLYCOLYSE GLYCOGENOLYSE NEOGLUCOGENESE 4 H 24 H 2 J 16 J 40 J ALIMENTATION JEÛNE JEÛNE PROLONGE

ETAT NUTRITIONNEL ET METABOLISME DU GLUCOSE AU COURS DU REPAS Le foie: - oxyde le glucose pour produire de l énérgie qui lui est nécessaire. - stocke le glucose en excès sous la forme de glycogène. - transforme le glucose en excès en acides gras et glycérol formant des triglycérides relargués dans la circulation sanguine sous la forme de VLDL EN PERIODE DE JEÛNE COURT Diminution de la glycémie et de l insulinémie; augmentation du glucagon sanguin Le foie libère dans le sang: - le glucose ( glycogènolyse et néoglucogénèse) - les corps cétoniques (cétogénèse) Le tissu adipeux libère les triglycérides sous forme 1) d acides gras que le foie utilise pour former des corps cétoniques; 2) du glycérol qui constitue un précurseur de la néoglucogénèse EN PERIODE DE JEÛNE PROLONGE Le muscle réduit sa consommation de corps cétoniques; le cerveau les utilise préférentiellement.. La néoglucogénèse ralentit avec pour conséquence une épargne des protéines musculaires.