Lymphomes et infection HIV

Lymphomes et infection HIV Eric Oksenhendler Hôpital Saint-Louis, Paris

La part croissante des Tumeurs dans la prise en charge Pré cart Post cart Infections opportunistes Cachexie Encéphalite VIH Kaposi Lymphomes non-hodgkiniens Dysplasies du col utérin Cancer ano-rectal Hodgkin? Problèmes métaboliques Problèmes cardiovasculaires Hépatites Kaposi Lymphomes non-hodgkiniens Cancer du col utérin Cancer ano-rectal Hodgkin Cancers non classants

Lymphomes et Infection HIV Le Risque? La Tumeur? Le Patient? Le Traitement? Le Pronostic? Les Cas particuliers? La Prise en charge?

Evolution depuis l introduction des cart Cohorte Suisse Ledergerber et al. BJM 1999

Risque de LNH La diminution de l incidence est surtout liée à la diminution du nombre de patients très immunodéprimés Le facteur de risque principal reste le taux de CD4 (< 100) LNH systémiques Diminution incidence : 60% LNH cérébraux Diminution incidence : 80% Besson et al. Blood 2001 DMI2: 73 336 pts

cart : protection retardée EuroSIDA: 26764 PA La mise sous cart diminue le risque de LNH Cette «protection» n est pas immédiate Délais sous trithérapie Avant trithérapie 12.9 / 1000 pa 12 mois de trithérapie 8.8 > 24 mois de trithérapie 4.5 Et reste incomplète Kirk et al. Blood 2001

Le diagnostic Choix de l examen diagnostique Biopsie sous scanner Parallèlement bilan préthérapeutique rapidement, sans retarder le début du traitement et se limiter aux examens susceptibles d influencer les choix thérapeutiques.

La tumeur? Données de l anatomopathologie Lymphomes agressifs. > 95 % type «B» correspondant aux groupes: Morphologie IHC Virus Cytogénétique Clonalité Diffus, grandes cellules Burkitt Lymphome à différenciation plasmocytaire (25 à 30 %) (35 à 40 %) Immunoblastique (25 à 30 %) Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables.

Impact des cart sur l incidence des différents types de LNH US 1990-95 / 1996-2002 N= 325,516 / 1,862 LNH RR 95%CI Cerebral 0.27 0.21-0.33 Grandes cellules 0.45 0.38-0.52 Burkitt 0.92 0.64-1.33 Biggar et al. JNCI 2007

Quel patient? Le plus souvent Non traité En échec CD4 < 100 Mais proportion importante de patients avec Réplication virale < 50 copies Restauration immunitaire CD4 < 200 : 24 CD4 > 500 : 8 29 % Saint-Louis (96-03)

LNH c /o patients à charge virale indétectable N = 107 / 345 63% dans les 18 mois suivant le contrôle VIH Saint-Louis 1997-2007

Evaluation préthérapeutique Extension du lymphome Retentissement clinique et immunologique de l infection VIH Evaluer les possibilités thérapeutiques ultérieures Etat général du patient ECOG Signes généraux

Chimiothérapie classique des lymphomes : CHOP Cyclophosphamide 750 mg/m 2 j 1 Doxorubicine 50 mg/m 2 j 1 Vincristine 1,4 mg/m 2 j 1 Prednisone 60 mg j 1 à j 5 R-super CHOP super CHOP R-CHOP 14 CHOP 14 CHOP 21 R-CHOP 21

Evolution des stratégies thérapeutiques Pre - cart n = 164 Post - cart n = 199 None Low dose Standard Intensive Immuno CR : 52 % CR : 70 % Saint-Louis (1990-2003)

Traitement des lymphomes HIV Sortie des années noires 82-88 Echec des chimiothérapies classiques 88-96 Low-dose fait aussi «bien» que standard! Chimiothérapie intensive «possible» 96-2001 On se rapproche des traitements «classiques» Amélioration de la survie 2008 Place du rituximab?

Place du Rituximab? Un essai randomisé Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Médiane CD4 = 133 /mm 3 R-CHOP RC : 58% vs 48% décès par infection : 14% vs 2% (p=.02) survie médiane identique : 138 vs 121 sem. PFS OS OS Intérêt sur la RC probable Surmortalité infectieuse?!? Kaplan et al. Blood 2005

Place des antirétroviraux? Améliore la réponse au traitement Améliorent la survie Doivent être maintenus 80 70 Taux RC.19.006.04 Pas de suspensions Interactions (RTV, ATV) 60 50 40 NS No HAART HAART 30 20 10 0 Vaccher Navarro Hoffman Gérard

Nouveaux facteurs pronostiques? Déficit immunitaire antérieur? manifestations cliniques nadir CD4 durée Possibilités de contrôle de l infection HIV de reconstitution immunitaire Pronostic du lymphome (IPI)

Survie Le Pronostic? Transformé depuis cart: Probabilité de Survie: + 20% 1 1 Naïfs CV> 2.7 log Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log,8,6,4,2 Post-cART n=200 Pre-cART n=165,8,6,4,2 n= 58 n= 72 n= 68 0 P = 0.0001 0 0 20 40 60 80 100 120 Mois 140 160 180 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03) (1996-2003) Gérard et al. JAIDS 2002

LNH et Infection HIV Survie globale 70 60 50 Survie 2 ans Survie 5 ans 40 30 20 10 0 1984 1990 1996 2002 2008

Cas particuliers Burkitt Lymphomes associés à HHV8 Lymphome primitif cérébral Hodgkin

Atteinte viscérale par extension rapide Syndrome de lyse Lymphome de Burkitt diagnostic en urgence examen cytologique prise en charge en milieu spécialisé Corticothérapie Chimiothérapie intensive indispensable RC de bonne qualité Rechutes après 18 mois exceptionnelles

LAL3 - Burkitt Atteinte médullaire et neurologique (V 3 ) Syndrome de lyse Urgence diagnostique et thérapeutique Chimiothérapie intensive

Survie globale Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+ Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM) Médiane des CD4: 239 /mm3 Moelle + : 55 (80%) Neuro + : 48 (76%) LDH > 500% : 28 (44%) Suivi médian : 66 mois (6 à 165) RC : 44 (70%) Survie à 2 ans : 47.1 % 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Facteurs pronostiques : CD4 < 200 /mm 3 ECOG > 2 0 50 100 150 Mois Galicier et al. Blood 2007

Burkitt _ non-burkitt _ Burkitt Présentation Burkitt Morphologie: Grandes cellules Translocation de type Burkitt Lignée initiale Lignée tardive Culture Nappe Clusters Morphologie Burkitt Grandes cellules EBV EBNA1 EBNA1,2,3,4 LMP1,2 HLA-I ± ++ Mol. Activation ± ++ Mol. Adhésion ± ++ t(8;14) + + Rgt IgH idem

Lymphomes associés à HHV8 Lymphome primitif des séreuses (5% LNH-HIV) : PEL grandes cellules immunoblastiques/anaplasiques B phénotype non-b non-t activé HHV8+ 100%, coinfection EBV >85% caryotype complexe PEL «solides» Lymphomes associés à une maladie de Castleman

PEL - 30 patients KS: 20 MCD: 10 Extracavitaire: 12 Survie globale RR PS> 2 63% 4.83 0.005 Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02 SALH 30% 0.58 CD4<100 47% 0.87 HAART+ 57% 0.39 0.036 CV<200 42% 0.15 MTXHD 43% 0.30 0.01 p Boulanger et al. J Clin Oncol 2006

Traitement des lymphomes primitifs cérébraux cart Corticothérapie à forte dose Mono-chimiothérapie methotrexate aracytine Poly-chimiothérapie CHOP-MTX Radiothérapie? encéphale < 20 Gy surdosage sur la lésion

Traitement des lymphomes primitifs cérébraux Patients non traités avec CD4 < 50 cart intensive Brève corticothérapie Mono-chimiothérapie (HD-MTX) Wait and See

Lymphome de Hodgkin Incidence accrue ( x 5-10) Médiane des CD4 au diagnostic : 200 /mm3 Association à l EBV: 100% vs 50% Cellularité mixte: 60% vs 20% Stade IV: 60% vs 15% Assez mauvais pronostic

Lymphome de Hodgkin L incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas DMI2-62 hôpitaux - 332 000 pt.années Herida et al. J Clin Oncol 2004

Proportion alive Traitement du Lymphome de Hodgkin ABVD 1.0 Chimiothérapie intensive BEACOPP 0.8 0.6 0.76 (0.65-0.87) Intensification Auto-greffe 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 Months Xicoy et al. Haematologica 2007

Survie Pronostic des lymphomes de Hodgkin Transformé depuis cart 1,8,6 Post-cART n=63,4,2 P = 0.02 Pre-cART n=51 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Mois Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03)

Traitement des lymphomes HIV Le traitement de «référence» doit être celui proposé aux patients HIV- Base: CHOP / R-CHOP / HD-CHOP Respect Dose-Intensité (dose/semaine) CHOP14 IPI et Histologie redeviennent pronostiques Traitements intensifs Intérêt de certaines drogues Auto-greffe Amélioration du «supportive care» ARVx, prophylaxies et G-CSF

Prise en charge Hématologie Liaison avec anatomo-pathologie expérimentée Expérience des molécules de chimiothérapie Respect de la Dose-Intensité Prise en charge des complications de l aplasie Réactivité/décision Modification/intensification du schéma Infectiologie ARVx : maintien, optimisation, introduction Gestion des interactions Aspect psychologique / équipe référente