La recherche en Pharmacologie Pr Anny CUPO Le 5 mars 2009 anny.cupo@polytech.unice.fr 1
Qu est ce que la Pharmacologie? La pharmacologie étudie : Le mécanisme d action des médicaments. Les effets indésirables des médicaments. 2
Qu est ce qu un médicament? Un médicament (du grec pharmakon) est : «une substance chimique biologiquement active» 3
Origine des médicaments 4 Végétale : les alcaloïdes (quinine, morphine, strychnine, réserpine, ) Animale : produits sanguins (fibrinogène, prothrombine), Enzymes (trypsine), Kinases (urokinases). Synthétique : synthèse totale ou hémi synthèse (pénicilline). Biogénétique: protéines recombinantes (à partir de cellules vivantes) hormones (insuline, leptine, hormone de croissance), cytokines (interférons), facteurs de coagulation (facteur VIII).:
Fonctions du Médicament Fonctions thérapeutiques : Préventive individuelle et collective: Prophylaxie vaccinations, chimio-prophylaxie (paludisme, méningites, tuberculose,..). Curative : Étiologique (s attaque à la cause de la maladie) Substitutive (apporte l élément manquant à l organisme) Symptomatique (s attaque aux manifestations de la maladie, sans traiter la cause). 5
Fonctions du Médicament Fonctions diagnostiques : produits permettant des explorations fonctionnelles (opacifiants, traceurs radioactifs, ) 6
Historique du développement des Médicaments 7
«Préhistoire» et Antiquité Observations des effets bénéfiques ou non de produits végétaux (chaman, sorciers, guérisseurs, moines). Hippocrate (450 avant JC) bases rationnelles de la médecine : cause naturelle à chaque maladie (nombreuses préparations médicamenteuses ). Gallien (II siècle): consigne les formules connues à cette époque. 8
Le XVI et le XVII siècles. T. B von Hohenheim (Paracelse): un médicament spécifique par maladie. Le médicament est une molécule chimique. De nouveaux médicaments «exotiques» d Amérique du sud (quinquina, coca, ipéca, ). 9
10 Le XIX siècle: Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie Isolement des principes actifs des végétaux à l état pur: morphine (Sertürner,1817), caféine (Runge, 1819), quinine (Pelletier, 1820) Synthèse de substances artificielles (chloroforme 1832, aspirine 1899, )
Du pavot à la morphine Pâte obtenue à partir des capsules du pavot. Extraction alcoolique (teinture) des alcaloïdes Purification de la morphine (Sertürner) Détermination de la structure et synthèse chimique 11
12 Le XIX siècle: Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie Magendie fonde la physiologie expérimentale Claude Bernard utilise des substances toxiques (curare) Pasteur pose les bases de la microbiologie et de la vaccinologie. Buchheim : étude systématique du mode d action des médicaments.
13 Claude Bernard La médecine expérimentale (utilisation des animaux) Démontre que le curare qui paralyse les muscles agit en empêchant l influx nerveux d exciter le muscle (jonction neuromusculaire). «La connaissance médicale découle de l exploration rationnelle des phénomènes spontanés ou provoqués. Tout phénomène biologique est régi par des lois naturelles et prévisibles». Notions de rigueur, doutes et hypothèses
14 Le XIX siècle: Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie Magendie fonde la physiologie expérimentale Claude Bernard utilise des substances toxiques (curare) Pasteur pose les bases de la microbiologie et de la vaccinologie. Buchheim : étude systématique du mode d action des médicaments.
Le XIX siècle: les concepts de la pharmacologie moderne Concept d un principe actif. Concept d une relation nette entre la dose d un médicament et son effet. Concept de la relation Structure- Activité (interaction médicamentcible moléculaire) 15
Le XX siècle Anesthésiques ( novocaïne) Barbituriques (véronal) Antipaludiques Sulfamides Antibiotiques (pénicilline) Antihistaminiques Neuroleptiques Antidépresseurs Cardiotoniques, hypertenseurs,vasodilatateurs, β bloquants, Antiviraux (antiprotéases HIV) 16
Le XXI siècle : Médicaments issus des Biotechnologies. Les protéines recombinantes. Les vaccins recombinants, à ADN nu. Les anticorps thérapeutiques. Les cellules souches. La pharmacogénétique. 17
Pénétration des médicaments dans l organisme Les barrières à franchir (galénique) La peau (épiderme, derme) Les épithéliums (gastro-intestinal) Les endothéliums (vaisseaux) Les muqueuses (pulmonaires,rectales, nasales) La pénétration dans le système nerveux central Les membranes 18 cellulaires
Pénétration des médicaments dans l organisme Par transport passif Substances non ionisées sont liposolubles (diffusion passive) Par transport actif Saturable Nécessite de l énergie (ATP) Peut être inhibé Compétition 19
Distribution dans l organisme Eau plasmatique Liaison aux protéines plasmatiques. Eau des Liquides interstitiels (lymphe) Eau cellulaire Liaison aux protéines cellulaires 20
Transformation des Médicaments dans l organisme Absorption ( M. liposolubles) Biotransformation (cytochromes) Oxydation, réduction,hydrolyse décarboxylation Conjugaison, acétylation Elimination (hydrosolubles) 21
Mécanismes d action des Médicaments Mécanismes moléculaires : La notion de récepteur : Cas des Opiacés Les différents types de récepteurs Les ligands des récepteurs Mécanismes effecteurs : couplage des récepteurs L arrêt du signal 22
Mécanismes d action des Médicaments Mesure des sites de liaison Saturable Déplaçable Stéréospécifique 23
Mécanismes d action des Médicaments Mécanismes physiologiques Test in vitro sur organes isolés Test in vivo sur animal Agonistes et antagonistes 24
La Pharmacovigilance Dépistage rapide Modification des conditions d utilisation Restriction de la mise sur le marché Retirer le médicament du marché 25
La dépendance psychique et physique. Antidépresseurs, tranquillisants, analgésiques, Toxicomanie Opiacés, excitants, somnifères 26
Les effets secondaires des Médicaments 27
Atteintes hépatiques Atteintes rénales Accidents hématologiques Allergies médicamenteuses 28
La Thalidomide (1960) Le Distilbène (1970) Les Statines (anticholestérol) Le Viox 29
Inconfort (nausées, vomissements, problème cutanée) Altérations fonctionnelles réversibles Atteintes fonctionnelles permanentes (lipodystrophie, diabète, hyperlipidémie) Décès (maladies cardiovasculaires) 30
31 Essais cliniques
Etude du mode d action du médicament et de sa toxicologie. Modèle cellulaire Organes isolés Animaux de laboratoires 32
Evaluation de l efficacité thérapeutique Détermination des paramètres pharmacocinétiques : formes galéniques, doses,. Evaluation du mécanisme d action Evaluation de la sécurité d emploi (Pharmacovigilance) 33
Phase I : Premiers essais sur volontaires sains (étude multicentrique) Evaluation des doses thérapeutiques et de la tolérance du produit Effets pharmacologiques Etudes pharmacocinétiques 34
Essais cliniques des médicaments Phase II : essais sur malades volontaires Confirmer l efficacité thérapeutique Recherche des effets indésirables Interactions médicamenteuses Contre-indications 35
Essais cliniques des Médicaments Phase III : Précède la commercialisation Comparaison de l efficacité du nouveau médicament par rapport à celui de référence Echantillonnage important de patients Autorisation de mise sur le marché (AMM) 36
Phase IV : suit la commercialisation du produit Affiner les connaissances, le domaines des indications,la posologie, les formes galéniques, la pharmacocinétique, la pharmacovigilance,. 37
Approches actuelles pour trouver de nouveaux médicaments Modélisation (modification ligand) Drug design (protéase HIV) Criblage haut débit systématique Récepteurs orphelins Ligands orphelins 38
Les protéines recombinantes. Les vaccins recombinants, à ADN nu. Les anticorps thérapeutiques. Les cellules souches. La pharmacogénétique. 39
Les anticorps thérapeutiques 40
V H Site de liaison à l antigène C H V L C L Souris Chimère Humanisé 41
Site de liaison à l antigène Visualisation en rubans d un fragment Fab 42
Maladie de Crohns (Remicade, anticorps anti-tnfa) Lymphome non-hodkinien (Rituxan, lie l antigène CD20 sur les cellules B cancéreuses et induit leur lyse) Rejection de transplantations rénales (Simulect, lie le récepteur à l interleukine-2 qui active la prolifération de certains lymphocytes T) 43
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Conclusions 45
La pharmacologie comporte : Un versant «fondamental» : conception du produit, détermination de sa structure chimique, mise au point des procédés de fabrication, de purification, de dosage, de présentation et d administration Expérimentations in vitro sur organe, sur cellules et in vivo chez l animal. 46
Cette discipline comporte : Un versant «clinique» : essais cliniques,suivi thérapeutique (détermination des concentrations sanguines, relation doses effets ) et pharmacovigilance (effets secondaires). 47
Les métiers associées Recherche et développement Propriété industrielle ( brevet et veille ) Contrôle qualité Recherche clinique Marketing scientifique Sécurité personnel et environnement Aspects financiers et économiques Direction du personnel. 48