L HEPCIDINE, LA GRANDE DAME DU FER par S. VAULONT* L hepcidine est un petit peptide hormonal produit par le foie, distribué dans le plasma et excrété dans les urines. Ce peptide constitue le régulateur central de l équilibre du fer dans l organisme. Il agit en contrôlant l'absorption intestinale de fer et la réutilisation du fer par le système réticulo-endothélial. Le mode d action du peptide vient tout juste, quatre ans après sa découverte, d être décrypté. L hepcidine agit en empêchant l export du fer des entérocytes, site de l absorption intestinale du fer alimentaire, et des macrophages, site de recyclage du fer de l hémoglobine. Pour cela, l hepcidine se lie à l exporteur du fer présent à la membrane de ces cellules, la ferroportine, en induisant son internalisation et sa dégradation [1], (fig. 1). Comme cela est prévisible pour une hormone dont le rôle est de limiter la quantité de fer dans l organisme, la production d hepcidine est augmentée par le fer permettant de limiter l accumulation du métal qui peut produire des lésions tissulaires irréversibles en favorisant la production de radicaux libres. À l inverse, l hepcidine est diminuée dans toutes les situations nécessitant une quantité accrue de métal comme les situations de deficit, d anémie, et d hypoxie. De même, chez la mère en fin de gestation, l hyperabsorption intestinale de fer est assurée par une diminution de l hepcidine pour permettre de suppléer les demandes importantes du fœtus en croissance. Ainsi, l hepcidine se présente-t-elle comme le «ferrostat» de notre organisme permettant d ajuster les quantités de fer aux demandes de l organisme [2]. Il est aujourd hui bien démontré qu un certain nombre de pathologies sont directement associées à la dérégulation de la production du peptide, avec, d une part, les maladies de surcharge, associées à un défaut de production d hepcidine, et d autre part, les anémies de l inflammation avec des taux trop élevés d hepcidine (fig. 2). * Institut Cochin, Paris. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2006 (www.medecine.flammarion.com)
224 S. VAULONT Hepcidine DMT1 alimentaire Entérocyte Synthèse d hepcidine? recyclé GR HFE RTf2 HJV sérique Macrophage GR Globule Rouge DMT1 Divalent metal transporter1 Hepcidine roportine Interraction ferroporine/hepcidine conduisant à l internalistaion et la dégradation de la ferroportine FIG. 1. Boucle de régulation de la production hépatique d hepcidine et de la quantité de fer circulante. FER HEPCIDINE Homéostasie Absorption intestinale de fer Recyclage du fer macrophagique Hémochromatoses juvénile hemojuvéline hepcidine classique HFE RTf2 Anémie inflammatoire Phénotype biochimique Surcharge sévère Surcharge modérée Déficit FIG. 2. Implication de l hepcidine dans les maladies liées à des désordres du métabolisme du fer.
L HEPCIDINE, LA GRANDE DAME DU FER 225 HEPCIDINE ET SURCHARGES EN FER On oppose généralement aux surcharges acquises (apport excessif de fer, syndrome métabolique, maladies chroniques du foie, maladies hématologiques ) les surcharges primaires (hémochromatoses) qui désignent des maladies génétiques touchant des gènes impliqués directement dans le métabolisme du fer [3]. La maladie se caractérise par une absorption intestinale de fer anormalement élevée entraînant l accumulation progressive du métal dans les tissus. Les conséquences biochimiques de cette hyperabsorption de fer sont une augmentation de la saturation de la transferrine et de la ferritine sérique. Il s agit d une maladie extrêmement fréquente, mais de pénétrance incomplète. Les patients développent une symptomatologie très variée, comprenant cirrhose, hépatocarcinome, diabète, cardiomyopathie, arthrite et autres complications. Depuis la découverte en 1996 du premier gène de l hémochromatose, le gène HFE, la liste des gènes responsables de cette maladie n a cessé de croître (HJV, RTf2, hepcidine) faisant de l hémochromatose une maladie hétérogène [4]. Il existe néanmoins un point commun entre toutes ces formes qui est un défaut d activation de l hepcidine et aujourd hui tout laisse à penser que la gravité et la précocité de la maladie sont directement liées aux niveaux d hepcidine résiduels. L hepcidine apparaît donc comme le déterminant commun des hémochromatoses mettant en lumière le rôle déterminant du peptide dans la physiopathogénie de la maladie. Notons que dans le modèle des souris hémochromatosiques Hfe knockout, il a été montré que la surcharge pouvait être prévenue par un apport d hepcidine laissant suggérer la possibilité d un traitement thérapeutique préventif de l hémochromatose héréditaire par l hepcidine [5]. Il existe une autre forme particulière d hémochromatose liée à des mutations de la ferroportine [6]. Cette maladie se transmet suivant un mode autosomique dominant (contrairement aux autres formes d hémochromatose) et présente une certaine hétérogénéité dans la description des signes cliniques. Des travaux récents sur les conséquences fonctionnelles des mutations de la ferroportine sur l export cellulaire de fer propose de classer ces mutations en deux catégories permettant d expliquer ces différences phénotypiques. D une part, des mutations perte de fonction où la ferroportine perd ses capacités d export de fer, et d autre part, des mutations type gain de fonction qui ne modifient pas cette activité, mais confèrent à la ferroportine une résistance à l hepcidine [7, 8]. HEPCIDINE ET INFLAMMATION-INFECTION L hepcidine est très fortement induite dans les situations d infection et d inflammation [9-11] faisant de cette molécule un bon candidat pouvant rendre compte de l hyposidérémie et de l anémie que l on retrouvent souvent associées aux syndromes inflammatoires, infectieux, et cancéreux, connues sous le nom d anémie chronique inflammatoire, ou anémie de l inflammation [12]. En effet, les signes cliniques de cette anémie, qui sont une diminution du fer sérique, une rétention du fer dans les macrophages et une augmentation de l absorption intestinale de fer, sont tous compatibles avec une augmentation d hepcidine. De fait, la térébentine (qui déclenche une inflammation locale aiguë) administrée à des souris déficientes
226 S. VAULONT en hepcidine, n entraîne plus de diminution du fer sérique [10]. Chez plusieurs patients développant une anémie chronique inflammatoire, des taux élevés d hepcidine ont été détectés [9, 13]. Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle central dans l induction du gène hepcidine à l inflammation, en particulier les cytokines IL-1 et IL-6 [11, 14]. HEPCIDINE ET INSUFFISANCE RÉNALE Si la question de déterminer les taux d hepcidine chez les patients atteints d'insuffisance rénale semble pertinente, elle ne trouve malheureusement pas encore de réponse claire aujourd hui. La majorité des patients qui souffrent d insuffisance rénale avancée souffrent aussi d anémie dont l origine est complexe et probablement multifactorielle. Si l insuffisance relative d'érythropoïétine (EPO) est un facteur déterminant conduisant à un défaut de stimulation de l érythropoïèse, il est aujourd hui également clairement établi que «l'urémie» est un état inflammatoire chronique, conduisant à terme à la mise en place d une anémie de type inflammatoire. Ainsi, les patients insuffisants rénaux présentent-ils une activation de diverses cellules de l immunité et une augmentation de la production des cytokines proinflammatoires telles que IL-1, IL-6 et TNF-α. Seules trois études ont été publiées à ce jour sur des petites cohortes d insuffisants rénaux [15-17]. Les résultats de ces études montrent une augmentation de la pro-hepcidine (l hepcidine est synthétisée dans le foie sous le forme d un pré-propeptide de 84 acides aminés, comportant en N-Ter un peptide signal, puis une prorégion, et en C-ter le peptide mature de 25 acides aminés tel que l on retrouve dans le sang et dans l urine) chez les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés et traités à l éryhtropoïétine [15, 17] et chez les patients n ayant reçu aucun traitement [16]. Les auteurs soulignent que cette augmentation des taux de pro-hepcidine pourrait s expliquer par la forte production de cytokines due à la réaction inflammatoire et ainsi contribuer au déficit fonctionnel que l on observe chez ces patients. Ces résultats sont toutefois à considérer avec précaution. Il faut savoir en effet qu à ce jour, il n existe pas de kit commercialisé dosant l hepcidine mature. Seule une équipe aux États-Unis a mis au point un immunodosage de l hepcidine mature urinaire [9]. Dans les études citées précédemment, les auteurs utilisent un kit de dosage qui mesure, non pas l hepcidine mature urinaire, mais la pro-hepcidine sérique (kit DRG International ), et l intérêt physiologique du dosage de la pro-hepcidine reste à établir. L apport d EPO constitue un traitement de choix pour l anémie de l insuffisance rénale et son efficacité est d autant plus grande que le fer est en quantité suffisante pour permettre à l EPO de stimuler de façon optimale l érythropoïèse. Il est aujourd hui souvent envisagé l association de l EPO avec des injections de fer par voie intraveineuse avec un suivi strict de la ferritinémie pour éviter les surcharges secondaires. Notons que de façon intéressante, il a été montré que l injection d EPO provoquait, chez la souris, une inhibition de l expression de l hepcidine, ce qui pourrait contribuer à l efficacité du traitement à l EPO permettant une meilleure disponibilité du fer [18]. Dans ces conditions, une mauvaise réponse au traitement à l EPO observée chez certains patients pourrait s expliquer par la persistance de taux trop élevés d hepcidine après traitement.
L HEPCIDINE, LA GRANDE DAME DU FER 227 CONCLUSION L hepcidine est au cœur des mécanismes de régulation nécessaires au maintien de l homéostasie du fer dans l organisme. Les perspectives diagnostiques et thérapeutiques sont très importantes et constituent une étape déterminante dans le domaine des maladies de l homéostasie du fer (surcharges et anémies chroniques inflammatoires) qui touchent des dizaines de millions de personnes dans le monde. BIBLIOGRAPHIE 1. GANZ T. Hepcidin-a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol, 2005 ; 18 : 171-182. 2. FLEMING RE. Advances in understanding the molecular basis for the regulation of dietary iron absorption. Curr Opin Gastroenterol, 2005 ; 21 : 201-206. 3. PIETRANGELO A. Hereditary hemochromatosis-a new look at an old disease. N Engl J Med, 2004 ; 350 : 2383-2397. 4. PIETRANGELO A. Non-HFE hemochromatosis. Hepatology, 2004 ; 39 : 21-29. 5. NICOLAS G, VIATTE L, LOU DQ et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet, 2003 ; 34 : 97-101. 6. PIETRANGELO A. The ferroportin disease. Blood Cells Mol Dis, 2004 ; 32 : 131-138. 7. SCHIMANSKI LM, DRAKESMITH H, MERRYWEATHER-CLARKE AT et al. In vitro functional analysis of human ferroportin (FPN) and hemochromatosis-associated FPN mutations. Blood, 2005 ; 105 : 4096-4102. 8. DRAKESMITH H, SCHIMANSKI LM, ORMEROD E et al. Resistance to hepcidin is conferred by hemochromatosis-associated mutations of ferroportin. Blood, 2005 ; 106 : 1092-1097. 9. NEMETH E, VALORE EV, TERRITO M et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood, 2003 ; 101 : 2461-2463. 10. NICOLAS G, CHAUVET C, VIATTE L et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest, 2002 ; 110 : 1037-1044. 11. NEMETH E, RIVERA S, GABAYAN V et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest, 2004 ; 113 : 1271-1276. 12. WEISS G, GOODNOUGH LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med, 2005 ; 352 : 1011-1023. 13. KEMNA E, TJALSMA H, LAARAKKERS C et al. Novel urine hepcidin assay by mass spectrometry. Blood, 2005 ; 106 : 3268-3270. 14. LEE P, PENG H, GELBART T et al. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005 ; 102 : 1906-1910. 15. KULAKSIZ H, GEHRKE SG, JANETZKO A et al. Pro-hepcidin : expression and cell specific localisation in the liver and its regulation in hereditary haemochromatosis, chronic renal insufficiency, and renal anaemia. Gut, 2004 ; 53 : 735-743. 16. TAES YE, WUYTS B, BOELAERT JR et al. Prohepcidin accumulates in renal insufficiency. Clin Chem Lab Med, 2004 ; 42 : 387-389. 17. MALYSZKO J, MALYSZKO JS, HRYSZKO T et al. Is hepcidin a link between anemia, inflammation and liver function in hemodialyzed patients? Am J Nephrol, 2005 ; 25 : 586-590. 18. NICOLAS G, VIATTE L, BENNOUN M et al. Hepcidin, A New Iron Regulatory Peptide. Blood Cells Mol Dis, 2002 ; 29 : 327-335.